CN101287829A - 治疗孤独症的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

提供了可有效地用于减轻由碳水化合物消化酶不足产生的症状的组合物，和治疗特征为此类不足的疾病，例如孤独症的方法。该组合物优选包括分离自黑曲霉的转葡萄糖苷酶。

Description

治疗孤独症的组合物和方法
技术领域
本发明涉及治疗孤独症及其他特征为一种或多种消化酶不足的疾病的方法和组合物。更具体地说，本发明涉及通过施用帮助消化的营养补剂治疗此类疾病的方法。
背景技术
孤独症(也称为孤独谱系障碍，或ASD)是一种严重削弱个体机能的疾病。其特征为自吸收、与外部世界交流或对外部世界反应的能力的降低、仪式行为(rituals)和强迫症现象、智力迟钝。孤独症个体还会增加发生疾病发作，例如癫痫的危险。一般而言到3岁时在男孩中诊断出孤独症要比女孩更普遍大约2-5倍，并且其发病率似乎在增加。虽然孤独症的实际原因是未知的，但是似乎包括一种或多种遗传因素，如同卵双胎比异卵双胎发病率更高的事实所表明的，并且还可能涉及免疫和环境因素，例如饮食，有毒化学品和感染。
人肠道包含7种将食物二糖裂解为游离单糖的酶：
·海藻糖酶(EC3.2.1.28)，作用于来自真菌和酵母的海藻糖；
·乳糖酶(EC3.2.1.23)，作用于乳糖；葡萄糖苷脂酰鞘氨醇酶(EC3.2.1.45和46)；根皮苷水解酶(EC 3.2.1.62)，其全部被β-萄萄糖苷酶复合物包含；
·淀粉糖化酶复合物(EC 3.2.1.20；也称为淀粉糖化酶1加淀粉糖化酶2，或者热稳定麦芽糖酶1加热稳定麦芽糖酶2)；和
·蔗糖酶(EC 3.2.1.48；也称作热不稳定麦芽糖酶)和异麦芽糖酶(EC3.2.1.10)，二者被蔗糖酶-异麦芽糖酶复合物包含。
在20世纪90年代后期之前，孤独症被认为可能的特征只是蛋白质而不是碳水化合物的不完全消化。在90年代早期，孤独症儿童的尿分析表明与正常个体相比肽水平显著增加，特别是外啡肽(exorphins)酪吗啡(casomorphin)和gluteomorphin(Reichelt等，J.Applie Nutr.，42：1-11(1990))。在乳制品的主要蛋白质酪蛋白的消化和代谢过程中形成酪吗啡，而在小麦产品的主要蛋白质谷蛋白的消化和代谢过程中形成gluteomorphins。这些外啡肽已经显示对身体具有阿片型(opiatetype)作用并且在包括精神分裂症和注意力缺陷障碍的许多人类疾病中涉及。更具体地说，阿片样肽可以刺激T细胞，诱导肽特异性T细胞的响应和异常水平的细胞因子产生，这又可导致炎症、自身免疫反应和神经免疫联系中断。已经证明通过坚持严格的不含小麦和乳品的饮食而减少来自饮食的谷蛋白和酪蛋白能够极大改善孤独症儿童的症状。但是，完全从饮食中消除谷蛋白和酪蛋白难以达到，因此可改善孤独症个体蛋白质消化的营养补剂很令人感兴趣(参见。例如US专利6,251,391和6,783,757)。
在1999年，Horvath等人公布了发现在孤独症患者中碳水化合物消化不良(J.Pediatrics，135：559-563，1999)。在36个孤独症儿童的临床研究中，发现58％的儿童碳水化合物消化酶活性在正常以下。Horvath等确定双糖酶和/或淀粉糖化酶出现问题。在随后对112个孤独症患者的研究中，Horvath和Perman发现超过一半的患者具有与消化不良一致的症状，这再次提供了碳水化合物消化不良的证据(Horavth和PermanCurrOpin.In Pediatrics 14：583-587(2002))。特别地，他们在58％的患者中鉴别了乳糖酶、麦芽糖酶、蔗糖酶、palatinase和葡萄糖淀粉酶不足。Palatinase(也称作异麦芽糖酶)特别重要，因为它在肠粘膜相同的腺管中表达为二肽基肽酶4(DPP 4)，其是负责消化许多外啡肽的肽酶(Gorvel等.，Gastroenterology 101：618-625(1991)；Misumi和Ikahara，在Handhook of Proteolytic Enzymes中，Barrett，Rawlings和Woessner编辑，Acadmic Press，p.387-382(1998))。
更近一些，Massachusetts General Children′s Hospital的Kushak和Buie报告了对超过100个孤独症个体的肠活组织检查的发现，他们发现60-65％的个体具有弱的乳糖酶活性，25-45％具有弱的异麦芽糖酶/Palatinase活性，表明许多孤独症个体这些酶不足。但是，食品级的异麦芽糖酶无法大量商购获得，因此无法容易获得以用作消化助剂(digestive aid)。因此仍然需要容易获得的对患有异麦芽糖酶及其他消化酶不足的个体，例如孤独症患者有利的营养补剂。
发明概述
本发明提供可有效地用于减轻由碳水化合物消化酶不足产生的症状的组合物，和治疗特征为此类不足的疾病的方法。可使用本发明组合物治疗的疾病包括但不局限于，孤独症(也称为为孤独谱系障碍，或ASD)、炎性肠病、克罗恩病、肠易激综合征和溃疡性结肠炎。
如下详述，本发明确定可有效使用转葡萄糖苷酶(特别地是由黑曲霉获得的转葡萄糖苷酶)来弥补异麦芽糖酶(也称为palatinase)的不足，并因此可用于治疗孤独症。本发明的组合物因此包括转葡萄糖苷酶，优选地由黑曲霉分离的转葡萄糖苷酶。其它可在本发明组合物中有效使用的转葡萄糖苷酶的来源包括霉菌、细菌和酵母。本发明的组合物还可以包含一种或多种另外的被认为在治疗特征为其他碳水化合物消化酶不足的疾病中有益的组分。优选地，此类组分选自：葡萄糖淀粉酶、乳糖酶、转化酶、淀粉酶、麦芽糖酶和麦芽淀粉糖化酶(maltdiastase)。
在某些实施方案中，本发明的组合物另外地包括一种或多种被认为在治疗特征为食物中通常存在的蛋白质、脂类和/或其他非碳水化合物材料的不完全消化的疾病中有益的组分。优选地，此类组分选自：肽酶、蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶(例如菠萝蛋白酶和木瓜蛋白酶)，肌醇六磷酸酶、α-半乳糖苷酶、纤维素酶、木聚糖酶、脂肪酶及其联合。
在其他的方面，本发明提供治疗选自以下疾病的方法：孤独症；炎性肠病；克罗恩病；肠易激综合征；溃疡性结肠炎，此类方法包括施用一种或多种本发明的组合物。优选地将该组合物配制成片剂或胶囊形式，并与膳食(meals)一起服用。
当参考以下详细说明和附图时本发明的这些及其他方面将变得显而易见。因此将此处公开的所有参考文献全部通过参考引入，好象将其分别引入一样。
附图简述
图1显示了增加的黑曲霉转葡萄糖苷酶浓度对由异麦芽糖释放葡萄糖的影响。
图2显示了通过固定的转葡萄糖苷酶浓度随时间由帕拉金糖释放的葡萄糖的量。
图3显示了通过固定的转葡萄糖苷酶浓度由不同浓度帕拉金糖释放的葡萄糖的量。
发明详述
如上所论，本发明提供了克服在患有孤独症的患者中鉴别出的碳水化合物消化酶不足的配制组合物。在优选的实施方案中，该组合物包括被认为可克服异麦芽糖酶不足的组分和被认为可克服一种或多种选自：乳糖酶、麦芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶和葡萄糖淀粉酶不足的组分。
麦芽糖是由一个分子的葡萄糖与另一个分子的葡萄糖通过1→4糖苷键连接组成的二糖。在消化过程中通过麦芽糖酶(也称作α-萄糖苷酶；EC 3.1.1.20)使该键断裂产生两个分子的葡萄糖。异麦芽糖是由一个分子的葡萄糖与另一个分子的葡萄糖通过1→6糖苷键连接组成的二糖。在消化过程中通过异麦芽糖酶(EC3.2.1.10；糊精-6-α-D-葡萄糖水解酶)使1→6糖苷键断裂得到两个分子的葡萄糖。麦芽糖酶不能代替异麦芽糖酶。帕拉金糖(有时称为异麦芽酮糖)是由一个分子的葡萄糖与一个分子的果糖(呋喃果糖)通过1→6糖苷键连接组成的二糖。异麦芽糖酶还可断裂该1→6键以产生一个分子的葡萄糖和一个分子的果糖。
转葡萄糖苷酶(EC 2.4.1.24)是由真菌植物黑曲霉的培养肉汤提取得到的α-葡萄糖苷酶。它是在粮食加工和酿造中使用的食品级酶，并且已知具有某些异麦芽糖酶活性(McCleary等，Carbohydrate Research185：147-162(1989))。但是，以前对于其在帕拉金糖消化中的明确活性没有文献记载，并且其在营养补剂中使用之前，必须通过如下实施例1详述的测试来消除转葡萄糖苷酶促进不需要的逆反应的能力。
乳糖酶(亦称β-半乳糖苷酶；EC 3.2.1.23)是将乳糖(milk sugar)分解成其组成糖果糖和半乳糖的双糖酶。在本发明的组合物中包括乳糖酶能够使乳糖不耐受的人利用该组合物并增加获得的半乳糖的量。
转化酶(EC 3.2.1.26；由酵母获得)是作用于蔗糖产生葡萄糖和果糖，并水解其他包含果糖的复糖如β-D-呋喃果糖苷的双糖酶。它在助消化补剂(digestive aid supplements)中用来代替蔗糖酶，因为实际食品级的人蔗糖酶类似物无法商购获得。
淀粉酶(由蔬菜(vegetable)胰酶获得)和葡萄糖淀粉酶(EC 3.2.1.3；由黑曲霉分离)是将淀粉断裂为小的多糖、二糖或葡萄糖本身的酶。麦芽淀粉糖化酶的特征在于其水解直链淀粉及其他多糖的能力。该酶与淀粉酶和葡萄糖淀粉酶协同起作用以消化富含碳水化合物的食物，特别是那些由谷物制备的食物。
除包含克服碳水化合物消化酶不足的组分之外，本发明组合物还可以包括克服其他消化酶，例如在蛋白质和/或脂类消化中重要的酶不足的组分。在某些实施方案中，此类组合物包括至少一种选自：肽酶；蛋白酶；半胱氨酸蛋白酶，例如菠萝蛋白酶；肌醇六磷酸酶；α-半乳糖苷酶；纤维素酶；脂肪酶；和木聚糖酶的组分。
在一个实施方案中，包括呈现内肽酶和外肽酶活性的肽酶浓缩物组分。在可选择的实施方案中，在本发明组合物中包括的肽酶浓缩物模拟二肽基肽酶(DPPIV；EC 3.4.14.5)的活性，因此提供进一步的外啡肽消化(参见，例如，美国专利6,783,757)。
本发明的组合物优选地包括至少一种具有高度地酸和/或碱稳定性并在胃中发挥作用将大的蛋白质水解成小肽的蛋白酶。此类蛋白酶优选地由植物，例如藤梨(kiwi)分离。可在本发明组合物中包括的酸稳定蛋白酶组分是Protease 3.0，可以从National Enzyme公司(Forsyth，MO)获得。可在本发明组合物中有效使用的蛋白酶组分的另一个实例是Protease 6.0，也可以从National Enzyme公司获得，其是显示内肽酶和外肽酶活性的具有高度底物特异性的酸性、中性和碱性蛋白酶的混合物。
为进一步帮助蛋白质消化，本发明组合物优选地包括半胱氨酸蛋白酶。菠萝蛋白酶和木瓜蛋白酶是可在该组合物中有效使用的半胱氨酸蛋白酶的实例。菠萝蛋白酶比木瓜蛋白酶更优选是因为据信菠萝蛋白酶比木瓜蛋白酶具有更广的特异性和功能。还已经证明菠萝白酶可有效抗炎，显著减少孤独症个体的“肠漏(leaky gut)”特征。
由于其消化植物例如玉米、米、小麦、大豆及其他豆类中肌醇六磷酸的能力，优选地加入肌醇六磷酸酶。肌醇六磷酸可以对矿物质例如锌、钙、镁、铜、锰和铁的吸收有不利影响。因此包括肌醇六磷酸酶可使这些矿物质的生物利用度更高。
α-半乳糖苷酶的特征在于其水解在蔬菜和豆类中通常发现的蜜二糖、蜜三糖、和木苏糖的α-1-6连接的能力。这些糖不能容易地被人消化，导致相当多的消化不适。因此包括该酶减少了消化不适并为人提供了正常无法获得的营养源。
木聚糖酶水解难以消化的植物纤维组分木聚糖。因为人缺乏消化植物纤维所需的这种内源性酶，包括木聚糖酶提供了另外的营养源。类似地，本发明组合物优选地包括纤维素酶以改善在植物食物中存在的纤维素的消化。
在本发明组合物中包括的组分可容易地商购获得。它们优选地以干燥的形式提供，然后混合并包封以提供适于口服递送的制剂。所得胶囊或片剂优选与膳食一起服用。本领域技术人员将会认识到可以使用其他递送方法而不会背离本发明。在本发明组合物中包括的组分的具体浓度可以变化，但一般与在商购获得的营养补剂中通常使用的那些浓度相当。另外，可以包括无活性的组分例如，但不限于微晶纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅、米糠和矿物油。
在第一个优选的实施方案中(称为制剂I)，每个胶囊包含以下活性成分：
葡萄糖淀粉酶            100AGU
黑曲霉转葡萄糖苷酶      100mg
麦芽淀粉糖化酶          800DP
乳糖酶                  2000ALU
转化酶                  1000SU
淀粉酶                  200DU
其中，AGU＝淀粉葡萄糖苷酶单位，DP＝糖化力，SU＝Sumner单位，DU＝糊精化单位，ALU＝乳糖酶单位(也称为LAU)。
在第二优选的实施方案中(称为制剂II)，每个胶囊包含以下活性成分：
肽酶                    2500HUT
黑曲霉转葡萄糖苷酶      50mg
Protease3.0             50SAPU
菠萝蛋白酶              640,000FCCPU
木瓜蛋白酶              1,000,000FCCPU
α-半乳糖苷酶           25GaIU
转化酶                  200SU
纤维素酶                100CU
木聚糖酶                50XU
淀粉酶                  50DU
Protease6.0(conc)        875HUT
麦芽淀粉糖化酶           13DP
n＊zimesPATM＊           55mg
n＊zimesTM＊             269mg
(＊由National Enzyme公司(Forsyth，MO)获得的脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶的专卖混合物(proprietary blends))
其中，HUT＝血红蛋白单位酪氨酸，SAPU＝分光光度计测量的酸性蛋白酶单位，FCCPU＝食物化学Codex木瓜蛋白酶单位，GaIU＝半乳糖苷酶单位(也称作AGSU)，CU＝纤维素酶单位，和XU＝木聚糖酶单位。
这些制剂各自的优选剂量是将一个至两个胶囊(在制剂II的情况下，50或100mg转葡萄糖苷酶)与膳食一起服用，剂量随膳食的数量和/或患者的体重而变。对于幼儿，可以将半个胶囊与每份膳食一起服用。
提供以下实施例作为解释而不是作为限制。
实施例1
转葡萄糖苷酶体外活性的测定
已知黑曲霉转葡萄糖苷酶具有某些异麦芽糖酶活性。但是，为了使转葡萄糖苷酶适于治疗异麦芽糖酶不足，例如孤独症个体中的不足，其必须具有以下功能性质：
(a)它必须能够将一个分子的异麦芽糖裂解为两个分子的葡萄糖；
(b)它必须能够将一个分子的帕拉金糖裂解为一个分子的葡萄糖和一个分子的果糖；
(c)当只有葡萄糖，或葡萄糖和果糖时它必须不激活存在的(a)或(b)的逆转；和
(d)它必须不将麦芽糖转化为异麦芽糖。
为了测试这些性质，在接近体温的肉汤中将不同量的黑曲霉转葡萄糖苷酶(TG)与异麦芽糖反应以证实异麦芽糖确实被转化为葡萄糖并测定需要何种浓度的转葡萄糖苷酶用于转化。本研究的结果在图1中显示。这些结果表明TG将异麦芽糖转化为葡萄糖，需要等于或大于40μg/ml的浓度。发现70μg/ml以上的的浓度几乎不提供额外的益处。观察到异麦芽糖几乎100％转换为葡萄糖。这些结果表明对于这种转化40-70μg/ml之间的TG浓度是最佳的。
通过测量由包含100μg/mlTG的肉汤释放的葡萄糖研究了TG将帕拉金糖转化为葡萄糖和果糖的能力。已知与异麦芽糖的转化相比帕拉金糖的转化需要更多的TG。图2显示了在100μg/ml的浓度通过TG随时间由帕拉金糖释放的葡萄糖(测量的是转化为葡萄糖百分数).图3显示了使用不同浓度TG后90分钟帕拉金糖转化为葡萄糖的百分数。发现TG将帕拉金糖转化为葡萄糖和果糖，虽然与异麦芽糖转化为葡萄糖相比较慢，在180分钟时所完成的转化刚刚超过50％。
在测试使用TG将葡萄糖转化回异麦芽糖的试验中，由测试肉汤没有发现葡萄糖损失，表明没有形成异麦芽糖、麦芽糖或任何的其他的复糖。以测试浓度的TG(达到120μg/ml)在测试使用TG将麦芽糖转化为异麦芽糖的研究中，没有检测到麦芽糖转化为异麦芽糖。
根据以上测试，确定黑曲霉转葡萄糖苷酶，EC 2.4.1.24在性质上适合作为异麦芽糖酶EC 3.2.1.10.的替代物。因为帕拉金糖是果实和蔬菜中非常少量的的二糖组分，进行了进一步的测试以确定帕拉金糖转换如何随其浓度而变化。确定其转化为浓度依赖性的，对于给定的TG浓度和培养时间，帕拉金糖越少，转化为葡萄糖和和果糖的更高。
如体外测试所确定的，作为适于异麦芽糖的消化酶，这些研究表明黑曲霉转葡萄糖苷酶具有令人满意的活性。虽然黑曲霉TG对帕拉金糖的活性较小，但帕拉金糖在碳水化合物食物中是非常少量的糖，因此尽管转化速率较慢，但含有TG的饮食补剂是令人满意的。
实施例2
包含转葡萄糖苷酶的组合物的体内活性
为了评价本发明组合物治疗孤独症的效力，给先前诊断患有孤独症的个体提供如上所述的制剂I或制剂II，或制剂I和制剂II的胶囊，向其说明将1-2个胶囊与每份膳食一起服用。要求患者和/或其医生提供关于胃肠不适、对食物总的耐受、刺激(stimming)、活动过度、情绪、注意力、睡眠、目光接独、言语、社会活动和强迫症的变化信息，以及关于任何不需要的副作用或敏感型反应，例如变态反应或皮疹的信息。
结果表明这些制剂可被患者很好耐受，几乎没有不良反应，并从患者获得了鼓舞人心的关于益处的报告。
根据前述，将会认识到虽然为了解释的目的此处对本发明的具体实施方案进行了描述，但是所做出的各种改进并不背离本发明的精神和范围。

Claims (20)

1、一种组合物，包括转葡萄糖苷酶和至少一种另外的碳水化合物消化酶。
2、权利要求1的组合物，其中转葡萄糖苷酶来自于黑曲霉。
3、权利要求1的组合物，其中该组合物有可效弥补个体的异麦芽糖酶或palatinase的不足。
4、权利要求1的组合物，其中至少一种另外的碳水化合物消化酶选自：葡萄糖淀粉酶；麦芽糖酶；麦芽淀粉糖化酶；乳糖酶；转化酶；和淀粉酶。
5、权利要求1的组合物，进一步包括至少一种非碳水化合物消化酶。
6、权利要求5的组合物，其中非碳水化合物消化酶选自：肽酶；蛋白酶；半胱氨酸蛋白酶；肌醇六磷酸酶；α-半乳糖苷酶；纤维素酶；脂肪酶；和木聚糖酶。
7、权利要求6的组合物，其中肽酶是二肽基肽酶IV。
8、权利要求6的组合物，其中半胱氨酸蛋白酶选自：菠萝蛋白酶；和木瓜蛋白酶。
9、一种组合物，包括转葡萄糖苷酶和至少一种选自：葡萄糖淀粉酶；麦芽糖酶；麦芽淀粉糖化酶；乳糖酶；转化酶；和淀粉酶的酶。
10、权利要求9的组合物，其中该组合物包括转葡萄糖苷酶、葡萄糖淀粉酶、麦芽淀粉糖化酶、乳糖酶、转化酶和淀粉酶。
11、一种组合物，包括：
(a)转葡萄糖苷酶；
(b)至少一种选自：葡萄糖淀粉酶；麦芽糖酶；麦芽淀粉糖化酶；乳糖酶；转化酶；和淀粉酶的组分；和
(c)至少一种选自：肽酶；蛋白酶；半胱氨酸蛋白酶；肌醇六磷酸酶；α-半乳糖苷酶；纤维素酶；脂肪酶；和木聚糖酶的组分。
12、权利要求11的组合物，其中该组合物包括：转葡萄糖苷酶、淀粉酶、麦芽淀粉糖化酶、乳糖酶、转化酶、淀粉酶、肽酶、蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、α-半乳糖苷酶、纤维素酶、和木聚糖酶。
13、一种治疗特征为患者异麦芽糖酶不足的疾病的方法，包括给该患者施用包括转葡萄糖苷酶的组合物。
14、权利要求13的方法，其中转葡萄糖苷酶来自于黑曲霉。
15、权利要求13的方法，其中特征为异麦芽糖酶不足的疾病选自：孤独症；炎性肠病；克罗恩病；肠易激综合征；和溃疡性结肠炎。
16、权利要求13的方法，其中该组合物进一步包括至少一种另外的碳水化合物消化酶。
17、权利要求16的方法，其中至少一种另外的碳水化合物消化酶选自：葡萄糖淀粉酶；麦芽糖酶；麦芽淀粉糖化酶；乳糖酶；转化酶；和淀粉酶。
18、权利要求13的方法，其中该组合物进一步包括至少一种非碳水化合物消化酶。
19、权利要求18的方法，其中非碳水化合物消化酶选自：肽酶；蛋白酶；半胱氨酸蛋白酶；肌醇六磷酸酶；α-半乳糖苷酶；纤维素酶；脂肪酶；和木聚糖酶。
20、权利要求19的方法，其中肽酶是二肽基肽酶IV。
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