CN101272810B - 放射性表面源及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

公开了放射疗法用放射性表面源的制备方法。所述方法包括：(a)提供具有表面的结构；(b)将所述结构放入至少一种放射性核的流场中，以将所述至少一个放射性核的原子收集在所述表面上或下方；和(c)对所述表面进行处理，使得所述原子插入所述表面但在放射衰变后反冲出所述表面。本发明各示例性实施方案中，本方法还包括用至少一层聚合物材料对所述表面进行涂布，从而将原子收集到所述聚合物材料中。

Description

放射性表面源及其制备方法
发明领域和背景
本发明涉及放射疗法，更具体地讲，涉及能发射放射性核的衰变链核的放射性表面源。
癌症是现代世界中的主要死因。癌症的有效治疗大多容易在恶性肿瘤的早期发现后实现。用于治疗癌症的大多数技术(除了化学疗法)针对器官(如脑部、胸部、卵巢、结肠等)中确定的肿瘤位置。
当大量异常细胞结合并足够大时，由于目标容易确认和定位，外科切除、采用加热、冷却、辐射破坏肿瘤块或化学消融成为可能。特别合适的是放射治疗或称为放射疗法，其用于治疗癌症及其它身体疾病。放射疗法特别适合治疗具有明确空间轮廓的实体瘤。这种瘤存在于胸部、肾和前列腺癌及脑部、肺和肝脏的次生生长中。
大多数放射疗法以远距离放射疗法进行，其中放射源远离目标。这种治疗通常采用电离辐射、深层组织穿透射线，其可与病态细胞发生物理和化学反应以消灭它们。每个疗程有一定的辐射计量，其由各治疗周期用的辐射类型和量、治疗周期的频率和周期总数确定。
短距离放射疗法是一种放射疗法，其中将放射球或种子植入待治疗目标组织内或附近。最引人注意的实例是前列腺癌，其中实际上整个器官受到辐射。短距离放射疗法的并发症最少且更容易发生在经尿道前列腺切除的病人上。然而，经过经会阴植入的病人表现出优异生活质量。因为用于短距离放射疗法中的放射源将其所有吸收剂量存放在该放射源几毫米内，因此可排列该放射源使输送到相邻正常组织的辐射剂量最少化而输送到癌组织本身的剂量最大化。
通常，放射疗法用作辅助使用方式，如在外科手术中打开人体、切除恶性肿瘤并缝合人体后，通过暴露于辐射剂量的外源，或在缝合相关身体部分之前将辐射剂量直接照射到残余肿瘤细胞来治疗那些残余、未完全切除的肿瘤细胞。
众所周知不同类型的辐射杀死细胞的效率大不相同。γ和β射线效率较低。相比之下，α粒子及其它重荷带电粒子能传递较大能量，从而特别有效。某些条件下，单一重粒子传递的能力足够消灭一个细胞。此外，目标细胞周围正常组织的非特定照射大大减小或不存在，因为重粒子可辐射几个细胞直径的距离。
另一方面，在人组织的范围不到0.1毫米的事实限制了可使用重粒子的方法的数目。更具体地讲，当肿瘤在皮肤表面上时，常规α粒子放射疗法通常在外部进行。
Kelson等的国际专利申请-公开号WO 2004/096293公开了一种放射疗法，其中将放射性核如镭223、镭224、氡219或氡220放在接近肿瘤和/或肿瘤内部预定时间。放射性核给予肿瘤治疗剂量的衰变链核及α粒子。通过给予主体放射性核在溶剂中的溶液或通过放射设备(其中放射性核(通常镭223或镭224)在该装置表面的上或下方)将放射性核放在肿瘤附近和/或肿瘤内部。
放射治疗设备的用途是将放射性核在其整个使用寿命内限制于该设备内同时防止其远离肿瘤。然而，知道镭(镭223和镭224)在水中活性高。当使该设备接触组织时，放射性原子与体液反应，将过早从该装置移走，导致输送到肿瘤的辐射剂量减小，而另一方面输送到不需位置的辐射剂量增加。
此外，为了这种设备有效运行，放射性原子必须离设备外表足够近以使其衰变产物以足够高的几率从该装置中反冲出来从而提供肿瘤所需α剂量。
本发明通过提供放射性表面源及其制备方法来提供现有放射治疗技术相关问题的解决方法。
发明简述
本发明一方面提供用于放射疗法的放射性表面源的制备方法。所述方法包括：(a)提供具有表面的结构；(b)将所述结构放入至少一种放射性核的流场中，以将所述至少一种放射性核的原子收集在所述表面上或下方；和(c)对所述表面进行处理，使所述原子插入所述表面但在放射衰变后从所述表面反冲出。
下述本发明优选实施方案的另一特征是对所述表面进行热处理。
所述优选实施方案另一特征是所述方法还包括用流体对所述表面进行处理，以将所述至少一种放射性核的残余原子从所述表面除去。
所述优选实施方案另一特征是热处理包括将所述表面加热到足够导致原子在表面下扩散的预定温度。
所述优选实施方案另一特征是所述方法在步骤(b)之前还包括用至少一层聚合物材料对所述表面进行涂布，使得所述原子被收集到所述至少一层中。在此实施方案中，将所述表面加热到足够使聚合物材料熔融的预定温度，以将所述原子插入所述聚合物材料中。
所述优选实施方案另一特征是所述对表面进行涂布通过选自如下的方法进行：浸渍、纺丝、薄膜吹塑和注塑。
所述优选实施方案另一特征是所述方法还包括用流体对所述聚合物材料层进行处理，以将所述放射性核的残余原子从所述层除去。
本发明另一方面提供用于放射疗法的放射性表面源的制备方法。所述方法包括：(a)提供由绝缘材料形成的结构；(b)用至少一金属层对所述结构进行至少部分涂布，从而形成金属表面；和(c)将所述结构放在至少一种放射性核的流场中，从而将所述至少一种放射性核的原子收集在所述表面上或下方。
下述本发明优选实施方案另一特征是所述绝缘材料包括生物吸收材料。
下述本发明优选实施方案另一特征是本发明方法还包括用流体对所述金属表面进行处理，从而将所述至少一种放射性核的残余原子从所述表面除去。
所述优选实施方案另一特征是所述方法还包括保护涂层对所述金属表面进行至少部分涂布。
所述优选实施方案另一特征是所述方法还包括用流体对所述保护涂层进行处理以将所述至少一种放射性核的残余原子从所述保护涂层除去。
下述本发明优选实施方案另一特征是重复用流体进行处理，直到残余原子量低于预定水平，以确保当聚合物材料表面、保护涂层接触所述流体时基本防止了将原子从所述表面除去。
所述优选实施方案另一特征是通过将所述表面连接到负极电源来收集所述至少一种放射性核的原子。
所述优选实施方案另一特征是通过直接植入真空中来收集所述至少一种放射性核的原子。
所述优选实施方案另一特征是将所述结构放入所述至少一种放射核的流场中是在气体环境中进行的。所述优选实施方案中另一特征是选定气体环境的压力和电源的电压，使原子速度降低到热速度。
本发明另一方面提供用于放射疗法的放射性表面源。所述表面源包括具有表面的结构和至少一种放射性核的原子，所述原子插入所述表面但在放射衰变后从所述表面上反冲出。所述表面源具有一个优点：当其接触流体，例如水或血液时基本防止了将所述原子从所述表面除去。
下述本发明优选实施方案另一特征是放射性表面源还包括至少一层聚合物材料，所述聚合物层对所述表面涂布，其中所述至少一种放射性核的原子插入所述聚合物材料。
本发明另一方面提供一种组合物，所述组合物包括聚合物材料和至少一种放射性核的原子，其中所述原子被插入所述聚合物材料但在放射衰变后从所述聚合物材料中反冲出。
本发明另一方面提供用于放射疗法的放射性表面源。所述放射性表面源包括由生物吸收材料形成的结构，所述结构至少部分被一种或多种具有表面的金属层涂布。所述金属层包括放射性核的原子，所述原子插入所述表面但在放射衰变后从所述表面反冲出。
下述本发明优选实施方案另一特征是所述表面源还包括保护涂层，所述保护涂层至少部分将所述金属层涂布。
所述优选实施方案另一特征是所述放射性核的原子在表面下几埃处。
所述优选实施方案另一特征是所述放射性核包括镭。所述优选实施方案另一特征是所述镭选自镭223和镭224。
所述优选实施方案另一特征是所述聚合物材料包括热塑性聚合物材料。
所述优选实施方案另一特征是所述聚合物材料包括聚甲基丙烯酸甲酯。
所述优选实施方案另一特征是放射性表面源的特征是处理组织中的辐射剂量等于约10-约100戈(Gy)。
所述优选实施方案另一特征是放射性核的放射性活度为约10毫微居里-约10微居里。
所述优选实施方案另一特征是所述原子能将衰变链核以约102-约105个核/秒流出通量从所述放射性表面源发射出来。
所述优选实施方案另一特征是放射性核的表面密度为约1010-约1013原子/cm2。
所述优选实施方案另一特征是所述结构是由金属形成。
所述优选实施方案另一特征是所述结构选自针、金属丝、珠、内诊镜末端、腹腔镜末端和成像设备末端。
本发明通过提供组合物、表面源及其制备方法而成功地解决现在已知结构的缺点。
除非另有说明，否则本文中所用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的意义。尽管与本文中所述那些类似的方法和材料可用于本发明实践或验证，合适的方法和材料如下所述。如有矛盾，将以本发明说明书(包括定义)为主。此外，所述材料、方法和实施例仅用于说明，而非限定。
附图简述
在这里，通过参考附图，对本发明作出示例性描述。现在具体参考详细附图，需强调的是显示的细节仅作为示例并仅用于说明性讨论本发明优选实施方案，且用来提供认为是对本发明原理和概念最有用和容易理解的说明。在这点上，除对本发明作出基本理解所需要的之外，再没有刻意更详细地公开本发明的细节，说明书及其附图能够使得本领域技术人员理解如何实施本发明的各种形式。
附图中：
图1-2为本发明各示例性实施方案的用于放射疗法的放射性表面源制备方法的流程图。
图3a-b为本发明各示例性实施方案的放射性表面源的示意图；和
图4是按照本发明各示例性实施方案教导，采用生物吸收线制备放射性表面源的示意图。
优选实施方案详述
本发明实施方案包括可用于放射疗法的方法、放射性表面源和组合物。具体地讲，本发明可用于在侵入或非侵入法中局部消灭肿瘤，所述方法采用放射性核的衰变链核，如但不局限于镭223、镭224、氡219和氡220。
可参考附图和说明书对用于本发明的放射疗法的方法和设备的原理和运行进行更好地理解。
在详细解释本发明的至少一个实施方案之前，应理解的是本发明的应用不局限于以下说明书中列出或附图中说明的具体结构及各组件的排列。本发明可具有其它实施方案或以各种方法实施或进行。同样，应理解的是本文中所用的用语和术语用于说明，而非限定。
辐射是亚原子或原子粒子流或波，其可在放射物质的核发生衰变过程时由所述核发射。通常有四类辐射：(i)α辐射，以氦核(同样称作α粒子)形式；(ii)β辐射，以电子或正电子形式，(iii)γ辐射，以电磁波或光子形式；和(iv)中子辐射，以中性核子形式。
放射性物质的核进行衰变和发出辐射的速率直接正比于可衰变物质的放射性核数目。因此，随着时间推移，所述物质放射性核数目减少，衰变速率降低。放射性物质的放射性核数目减少一半的时间称为该物质的半衰期。通常，放射衰变是波函数控制的量子力学过程，所述波函数的平方表示几率。在短时间内，各放射性核具有一定的衰变几率，但其是否确实衰变是随机的。当放射性核具有多个衰变通道时，某一通道中的衰变几率称为该道的分支比。
发出α粒子的核(也称为α发射体)通常为重核，其中中子与质子之比太低。α粒子(两个质子和两个中子)从这种核发出后，该比值增大且该核变得更稳定。由于原子核的质子数确定元素，α粒子的失去实际上使该原子变成了不同的元素。例如，钋-210(Po)具有126个中子和84个质子，对应比值3∶2。当Po-210的原子发出α粒子，该比值提高约1％，得到稳定的铅-206(Pb)原子，具有124个中子和82个质子。
上述四类辐射中，α粒子最重，约为电子质量的7000倍，且在人组织中的范围最短，不到0.1毫米。因此常规α粒子放射疗法仅对皮肤上或下方附近的薄肿瘤有效。
以上Kelson等教导了一种放射疗法设备，所述设备具有放射性表面源，其中将镭-223或镭-224原子收集在表面上或下方。所述镭原子发出α粒子及衰变链核和能量足够逃脱该装置并消灭或至少损伤肿瘤的原子。
本发明实施方案成功地提供了一种组合物，所述组合物可用于制备适用于放射疗法的放射性表面源。所述组合物包括聚合物材料和一种或多种放射性核的原子。所述放射性核的原子插入所述聚合物材料但在放射衰变后从所述聚合物材料反冲出。
本文中所用的“插入原子”是指外来原子，其以一定的方式结合到主体材料(host material，本发明中的聚合物材料)分子内或之间，使得所述原子和分子之间存在键能。由于这种插入状态，在某种意义上主体材料变得具有放射性，从而当发生放射衰变时，子系核或原子逸出主体材料。当放射性核原子和主体材料分子之间的键能低于放射性核的子系核或原子的天然反冲能时，在某种意义上所述插入放射性核原子反冲出主体材料。因此，本发明优选实施方案中，插入原子保持其在主体材料内的位置直到键能被原子本身和/或附近原子的放射衰变破坏。
聚合物材料优选为热塑性聚合物材料。热塑性材料通常为当在其玻璃化转变温度以上充分受热时流动而冷却时变成固体的材料。它们可为弹性或非弹性的。用于本发明实施方案的热塑性材料包括但不局限于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚烯烃(如全同立构聚丙烯、聚乙烯、聚丁烯、聚烯烃共聚物或三元共聚物，如乙烯/丙烯共聚物及其共混物)，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯-甲基丙烯酸共聚物、聚苯乙烯、乙烯-乙烯醇、聚酯(包括无定形聚酯)、聚酰胺、氟化热塑性聚合物如聚偏二氟乙烯和氟化乙烯/丙烯共聚物、卤化热塑性聚合物如卤化聚乙烯和乙烯-酰胺嵌段共聚物。
本发明组合物可通过将聚合物材料放入放射性核的流场中，将所述放射性核原子收集在所述聚合物材料表面上来制备。随后，聚合物材料可进行处理，如通过进行热处理，使得原子插入表面但当放射衰变时可反冲出表面。当进行热处理时，所述热处理优选包括加热所述表面，以使聚合物材料熔融。可加热到充分超过所述材料玻璃化转变的温度。例如，当聚合物材料为(PMMA)时，可将其加热到约180℃以上的温度约1小时。
用于本文的术语“约”是指±10％。
处理过程中，放射性核原子扩散到聚合物材料。然而，由于在聚合物材料中放射性核原子的平均自由程较短(就PMMA中镭原子而言为几纳米)，放射性核原子离表面较近。当进行热处理时，优选将聚合物材料冷却，使聚合物材料变成固体。该冷却也可采用合适冷却技术进行(如通风，采用人工冷环境等)。聚合物材料冷却后，原子插入固化材料基体中。由于离表面较近，当放射性核原子衰变时，衰变产物(α粒子和子系核或原子)逸出聚合物材料。
以下是按照本发明各示例实施方案，可用于制备放射性表面源的方法的说明。所述方法在图1和2流程图中说明。
应理解的是，除非另有说明，否则下文中描述的方法步骤可同时或以多种组合或顺序进行。具体地讲，图1和2流程图顺序不应被认为是一种限定。例如，以下说明书或流程图中以特定顺序显示的两个或多个方法步骤可以不同的顺序(如倒序)或基本同时进行。此外，以下说明书或流程图中显示的一个或多个方法步骤是任选的且用来提供本发明实施方案有用和容易理解的说明。在此方面，无意将本发明范围局限于图1和2中的方法步骤。
参考图1，所述方法从步骤10开始，继续到步骤11，其中提供一种结构。所述结构可由任何材料形成。一个实施方案中，所述材料由导电材料(如但不局限于金属，如不锈钢)形成。本发明人进行的实验中，采用316型不锈钢，但也可使用其它材料。下文中参考图2提供采用绝缘结构制备放射性表面源的优选方法。
所述结构的形状取决于制备的放射性表面源所用于的放射疗法的类型。代表性的实例包括但不局限于针、金属丝、线(如缝合线)、珠、内诊镜末端、外诊镜末端和成像设备末端。所述结构优选在某种意义上是干净从而其基本无残余粒子或灰尘。所述残余粒子或灰尘可从所述结构的表面除去，例如通过在如丙酮或其它清洁液体中超声清洁该结构。
本发明优选实施方案中，本发明方法继续到任选步骤12，其中用一层或多层聚合物材料将所述表面涂布。聚合物材料作为主体材料，放射性核原子插入其中使主体材料具有放射性。所述聚合物材料可为任意上述材料。涂布可以本领域中已知的任何方式进行。本发明一个实施方案中，通过将所述结构浸入聚合物材料和溶剂的溶液进行涂布。例如，本发明人发现PMMA在甲基异丁基酮(MIBK)中的稀溶液(如几百分比，如约3％重量)可用于对所述结构进行涂布。
适用于本发明实施方案的其它涂布技术包括但不局限于纺丝(如静电纺丝、湿法纺丝、凝胶纺丝、干纺丝、熔融纺丝、分散纺丝、反应纺丝、粘胶纺丝)、薄膜吹塑和注塑。
无论是否进行步骤12，本发明方法继续到步骤13，其中将所述结构(具有或不具有聚合物涂层)放入一种或多种放射性核的流场中，以使原子被收集在所述表面上或下方。
放射性核优选为较短寿命的放射性同位素，如但不限于镭-223或镭-224。当采用镭223时，从其中发出以下衰变链：
Ra-223(半衰期为11.4d)通过α发射衰变成Rn-219；
Rn-219(半衰期为4s)通过α发射衰变成Po-215；
Po-215(半衰期为1.8ms)通过α发射衰变成Pb-211；
Pb-211(半衰期为36m)通过β发射衰变成Bi-211；
Bi-211(半衰期为2.1m)通过α发射衰变成Tl-207；和
Tl-207(半衰期为4.8m)通过β发射衰变成稳定的Pb-207。
当采用镭224时，从其中发出以下衰变链：
Ra-224(半衰期为3.7d)通过α发射衰变成Rn-220；
Rn-220(半衰期为56s)通过α发射衰变成Po-216；
Po-216(半衰期为0.15s)通过α发射衰变成Pb-212；
Pb-212(半衰期为10.6h)通过β发射衰变成Bi-212；
Bi-212(半衰期为1h)通过α发射衰变成Tl-208(36％分支比)或通过β发射衰变成Po-212(64％分支比)；
Tl-208(半衰期为3m)通过β发射衰变成稳定的Pb-208；和
Po-212(半衰期为0.3μs)通过α发射衰变成稳定的Pb-208。
将放射性核收集在表面上可通过采用流场发生器，如流场发生表面源来实现。例如，当放射性核为Ra-224时，其流场可通过Th-228表面源产生。Th-228表面源可通过例如收集从U-232母表面源发出的Th-228原子制备。这种母表面源可通过例如在金属上涂上一薄层含U-232的酸制备。
或者，Th-228表面源可通过收集一束半衰期为39秒的Fr-228获得，其又衰变成Ra-228。Ra-228(半衰期为5.75年)衰变成Ac-228，Ac-228(半衰期为6小时)又通过β衰变衰变成Th-228。整个衰变链Fr-228、Ra-228、Ac-228和Th-228是通过β放射进行。Th-228数目在几年内缓慢增加，接近与Ra-228的放射平衡。因此，所得Th-228表面源的特征是Ra-228的5.75年半衰期，而不是其本身1.9年半衰期。
当放射性核为Ra-223时，其流场可通过Ac-227表面源产生，其与Th-227成放射平衡。Ac-227表面源可通过分离一束能量为几十keV的Fr-227离子并将所述Fr-227离子植入箔几纳米深处来获得。经过连续两个短的半衰期β衰变，Fr-227离子衰变成Ac-227，从而提供所需Ac-227表面源。
可用于分离Fr-227或Fr-228的同位素分离器包括但不局限于位于CERN，Geneva的ISOLDE或位于TRIUMF，Vancouver的ISAC。
放射性核在表面上或下方的收集可以多种方式进行。例如，一个实施方案中，通过静电力进行收集。来自流场产生器的解吸原子带正电(由于衰变本身以及通过流场发生器的各层所产生)。因此，通过在流场发生器和结构之间施加合适的负压，可将放射性核的解吸核收集到所述结构的外表面上。本发明优选实施方案中，在合适气压下进行收集以将核速度降低到热速度，从而促进其在所述结构表面的收集。所述结构和解吸原子之间的静电力使得大量(如超过95％)原子收集在所述结构表面上或下方，即使结构尺寸小于流场发生器尺寸时也是如此。此外，当所述结构的面积小于流场发生器面积，可在结构上收集高浓度的放射性核。小尺寸结构在微创医学方法中特别有利。收集的放射量取决于流场发生器的强度、流场发生器和结构之间的电场强度和几何结构。优选所述结构表面上放射性核的表面密度为约1010-约1013原子/cm2。
另一实施方案中，通过真空直接植入来收集放射性核原子。在此实施方案中，将流场发生器在真空中放于接近所述结构处。从流场发生器反冲出的核或原子穿过真空间隙而植入所述结构的表面。
另一实施方案中，可通过分离能量足够的一束放射性核并将其对准结构或将所述结构放入光束路线中来收集放射性核，从而将放射性核植入所述结构表面。可例如采用任意上述同位素分离器获得放射性核束。
本发明各示例性实施方案中，所述方法继续至步骤14，在该步骤中测量所述结构的放射性。所述测量可采用α计数设备和恒定空气流进行，所述恒定空气流带走从所述结构表面解吸的子系原子(如氡原子)。放射性核特征α粒子的测量给出所述结构的总放射性，而金属丝中的子系原子发出的α粒子的测定给出子系原子从表面解吸的几率。当所述结构没有用聚合物材料涂布时，子系原子的解吸几率为约45-55％。当所述结构用聚合物材料涂布时，解吸几率更高(约75-85％)，因为许多向内反冲的子系原子向外扩散通过半多孔、松散聚合物层。
如果所述结构的放射性太低，所述方法可回到步骤13以收集更多原子。如果所述结构的放射性太高，过多的放射性核原子可通过使所述结构接触洗涤液体如水洗去。或者，可让放射性核进行无干涉衰变直到获得所需放射性。
在将放射性核收集到所述结构表面上后，所述方法可继续到步骤15，其中所述结构表面经过处理，使得放射性核插入所述表面但在放射衰变后从该表面反冲出。
本发明各示例性实施方案中，所述处理包括热处理，其通常包括加热，然后冷却。在所述表面用聚合物材料涂布的实施方案中，进行加热以将聚合物材料熔融。这种加热导致放射性原子扩散和插入如上详细描述的聚合物材料层中。随后冷却(同时或通过主动冷却技术)导致放射性核原子插入固化聚合物材料。
没有用聚合物材料对表面涂布的实施方案中，优选加热到足够使原子在表面下扩散的选定温度，使得放射性核原子插入所述结构表面。因此，在此实施方案中，主体材料为结构本身。此实施方案的通常温度为约400℃-约500℃。
任选且优选所述方法包括用来使放射性核原子从所述结构表面的非放射性除去最低化的一个或多个步骤。
因此，本发明优选实施方案中，所述方法继续到任选步骤16，在该步骤中如上更详细所述对所述结构的放射性进行测定。在此步骤，所述结构上的放射性核的放射性基本相同，所不同的是随着时间推移呈指数式衰变。有无聚合物涂层的子系原子的解吸几率为约45-55％，这是因为抑制了子系原子扩散通过结构或固体涂层的缘故。
然后所述方法可继续到任选步骤17，在该步骤中用流体对所述表面进行处理，以将放射性核的残余原子从其上除去。所述处理可包括例如将所述结构浸入温水(约40℃)中预定时间，例如30分钟以上。
然后所述方法可回到步骤16以估计残余放射性原子的数目，残余原子在流体处理中除去。通常，第一流体处理导致放射性减少约5％-约20％。
本发明优选实施方案中，所述方法在步骤17和步骤16之间循环直到残余原子的量低于预定水平，其可对应例如流体处理过程中放射性降低不到2％。本领域中普通技术人员应理解的是这种重复确保当表面接触流体时，基本防止原子从表面除去。
任选并优选所述方法可继续到步骤18，在该步骤中所述结构表面用保护涂层涂布，其可为例如薄(例如几纳米厚，如5纳米)层钛。所述保护涂层可用于进一步防止表面以非放射性形式脱落放射性核原子。优选选定所述防护层以不阻止α粒子和其它衰变链产物从结构表面发射。进行步骤18的实施方案中，其可在没有进行以上步骤12的情况下进行。因此，本发明实施方案的方法考虑进行或忽略步骤12和18中的任一项。
所述方法至步骤19结束。
图2是本发明其它示例实施方案适合制备放射性表面源的方法的流程图。当携带放射性核的结构为绝缘结构时该方法特别有用。
所述方法以步骤20开始并继续到步骤21，在该步骤中提供一种结构。所述结构优选为绝缘的。更优选所述结构由生物吸收材料形成，其可为天然材料、合成材料或天然和合成材料的组合。生物吸收材料的代表性实例包括但不局限于胶原质和乙二醇、丙交酯、己内酯、p-二
Figure 2006800351764_0
酮、碳酸丙二醇酯的聚合物及其物理和化学组合物。
采用由生物吸收材料形成的放射性表面源的优点是其可植入目标位置附近或其中并可吸收到宿主组织中而不必在处理后将其移走。
所述方法继续至步骤22，在该步骤中所述结构用金属层至少部分涂布，所述金属层优选约5纳米-约100纳米厚。所述金属层为所述结构提供足够导电性，以便将放射性核收集到所述层上或下方。所述金属层可由任意金属或金属合金，如过渡金属、稀土金属、碱金属或两种或多种金属的合金形成。优选实施方案中，所述金属层由钛形成。本发明优选实施方案中，所述金属层将所述结构部分涂布，使得所述结构在植入后与体液相互作用。当所述结构由生物吸收材料形成时该实施方案特别有用，其中生物吸收材料的未涂布部分降解并被宿主组织吸收。
所述方法继续到步骤23，在该步骤中将所述结构放入一种或多种放射性核的流场中，以将原子收集在所述表面上或下方，详见以上描述。本发明优选实施方案中，所述方法继续到步骤24，在该步骤中对所述结构的放射性进行测量。如果所述结构的放射性太低，将所述方法回到步骤23以收集更多原子；相反，如果放射性太高，过多的放射性核原子可被洗走或衰变，详见上文描述。
所述方法继续到步骤25，在该步骤中所述金属层用保护涂层涂布，其通常为约5纳米-约20纳米厚。所述保护涂层可由适用于保护金属层不以非放射性方式脱落放射性核原子且同时不阻止α粒子和其它衰变链产物从金属层发射的任何材料形成。适用于保护涂层的材料的代表性实例包括但不限于生物稳定材料和金属，如钛。
类似于以上实施方案，所述方法任选并优选包括设计使放射性核原子从所述结构表面的非放射性除去最低化的一个或多个步骤。因此，在本发明各示例实施方案中，所述方法继续到步骤26和27，在所述步骤中对所述结构的放射性进行测定(步骤26)和用流体对所述结构进行处理以除去残余的放射性核原子(步骤27)。可重复步骤26和27直到残余原子数目低于预定水平，详见上文描述。
所述方法以步骤28结束。
上述本发明实施方案方法各选定步骤的进行成功地制备了用于放射疗法的放射性表面源，其中放射性核的原子插入表面和/或聚合物材料基体(在提供这种基体的实施方案中)，但在放射衰变后反冲出表面。
图3a-b是按照本发明实施方案教导制备的放射性表面源30的示意图。图3a所示示例实施方案中，源30包括至少部分用聚合物材料34涂布的结构32和插入聚合物材料34的一种或多种放射性核的原子36。图3b所示示例实施方案中，结构32部分涂布金属层38且原子36插入层38。当结构32由绝缘材料如生物吸收材料形成时此实施方案特别有用。如所示，结构32包括暴露部件42和涂布部件44。如所述，当结构32由生物吸收材料形成时，所述暴露部件降解并被宿主组织吸收。如图3b中所示的是保护涂层39，至少部分涂布层38。
使用过程中，使本发明实施方案表面源接近肿瘤或进入其中，放射性发射没有由于表面与主体血液或组织接触而减少。仅子系原子释放到周围环境中并通过热扩散和/或通过体液对流分散于其中。子系原子及其大量衰变产物(即α粒子和其它子系核)，或者与肿瘤细胞相互作用或者通过产生更小质量粒子继续衰变链。本领域中技术人员会理解的是，放射性核和肿瘤之间的近距离、各链中产生的大量粒子明显提高了破坏相关细胞的几率，从而可有效治疗肿瘤。
本发明实施方案表面源可用作独立的放射疗法步骤或与手术除去或消融肿瘤的常规切除步骤结合。通常的常规切除步骤中，肿瘤除去后，残余肿瘤可能仍然存在于外科除去或消融的区域周围。因此，本发明优选实施方案中，所述表面源可位于周围组织附近或内部一段预定的时间，以将衰变链核和α粒子给予周围组织。
处理组织中表面源提供给组织的放射量优选为约10-约100戈(Gy)。就粒子流量而言，本发明实施方案从表面源发出的流出衰变链流量优选为102-约105原子/秒，更优选103-约104原于/秒。
优选选定本实施方案表面源放射性以将治疗剂量给予肿瘤。表面源放射性与给予剂量之间的关系取决于许多因素，如但不局限于肿瘤的类型和尺寸、表面源插入位置的数目(当使用多个表面源时)、表面源与肿瘤之间的距离等。本实施方案表面源优选放射性为但不局限于约10毫微居里-约10微居里，更优选10毫微居里-约1微居里。
本发明实施方案的表面源可用于消灭许多肿瘤和治疗多种癌症。代表性实例通常包括，但不局限于肺癌、乳癌和脑癌。其它实例包括，但不局限于成神经细胞瘤、甲状腺瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、子宫肉瘤、良性肿瘤、结肠癌、食道癌、肝细胞癌、肝癌、淋巴瘤、浆细胞瘤、间皮瘤、胸腺瘤、腺泡状软组织肉瘤、血管肉瘤、上皮样肉瘤、骨外软骨肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性血管外皮细胞瘤、恶性间质瘤、恶性周边神经鞘肿瘤、滑膜肉瘤、黑素瘤、上皮瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、hemangiocytoma、粘液肉瘤、间皮瘤(如肺间皮瘤)、粒层细胞瘤、泡膜细胞瘤和支持-间质瘤。
因此，本发明实施方案表面源可用于治疗许多类型癌症，如但不局限于阴道癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、直肠癌、唾腺癌、喉癌、鼻咽癌、多种肺转移癌和急性或慢性白血病(如淋巴、骨髓、多毛细胞)。
考察以下实施例后，本发明其它目标、优点和新特征对本领域普通技术人员将变得显而易见，所述实施例不用来限定。此外，如上文中描述和以下权利要求书中要求保护的本发明各实施方案和方面得到以下实施例的实验支持。
实施例
现参考以下实施例，其与以上说明书对本发明进行非限定性说明。
生物吸收放射性表面源的制备
按照本发明各示例性实施方案制备原型生物可吸收放射性表面源。所述原型表面源如图4中所示。3-0规格(直径d为约0.3毫米)生物吸收缝合线42用作表面源的结构。所述线由单丝纤维glycomer(No.631；GM-332型BIOSYNTM)。
在RF溅射系统中用钛将所述线涂布以形成第一钛层44。层44的最大厚度hI为约300埃。留下所述线背侧约90度的部分46不涂布。
将4毫米长的涂布线放入从Th-228发生器反冲出的Ra-224离子流中。收集46.5小时后，测量所述源的Ra-224放射性和Rn-220解吸几率。所述测量在标准α粒子计数器中进行，采用恒定空气流除去解吸的Rn-220原子。从所述源中残余Rn-220数与Ra-224数之比确定解吸几率。总Ra-224放射性为180±7毫微居里而Rn-220解吸几率为48±4％。总放射性表示从Th-228发生器发出约80％Ra-224原子的收集效率。Rn-220解吸几率很好地符合根据表面最外层衰变的原子预计的50％理论值。
通过RF溅射将薄层48钛沉积到层44。层48用作表面源40的保护涂层。RF溅射过程中，选定线的方向以将层48排列到层44上但不排列到暴露部分46上。层48的最大厚度h2为约150埃。
将表面源浸入室温水中以除去松散的钛粒子和残余Ra-224原子。浸入40分钟后，在α粒子计数器中测量所述源Ra-224放射性和Rn-220的解吸几率。Ra-224放射性减小9％±4％，而Rn-220解吸几率为19％±4％。Rn-220解吸几率的减小是由于存在金属保护涂层48，其阻止了部分Rn-220原子从其中穿透通过。
放射性测量后，再次将原型表面源浸入室温水中19小时。在α粒子计数器中再次测量放射性。考虑由于Ra-224半衰期(3.66天)带来的细微变化，Ra-224放射性变化可忽略不计(0％±3％)而Rn-220解吸几率为26％±4％。因此证明：当本发明的放射性表面源接触水时，基本防止了原子从表面移走。
应理解的是，为了清楚的目的，在各独立实施方案中分别描述的本发明的某些特征也可在单一实施方案中一起提供。相反，为了简便的目的，在单一实施方案中描述的本发明各特征，也可分别或以合适的子组合形式提供。
尽管已结合具体实施方案对本发明进行描述，显然许多选项、改进和变化将对本领域技术人员而言是显而易见的。从而，其将包括属于附录权利要求书精神和较大范围的所有这些选项、改进和变化。本说明书提到的所有公开物、专利和专利申请将在本文中通过引用其全部内容结合到说明书中，其程度就如明确且单独地指出将通过引用各独立公开物、专利或专利申请结合于本文中。此外，本申请中的对任何参考文件的引用或标明不应理解成是对所述参考文件对于本发明而言象现有技术一样可用的认可。

Claims (14)

1.一种用于放射疗法的放射性表面源的制备方法，所述方法包括：
(a)提供由绝缘材料形成的结构，其中所述绝缘材料包括生物吸收材料；
(b)用至少一金属层对所述结构进行至少部分涂布，从而形成表面；
(c)将所述表面放在至少一种放射性核的流场中，以将所述至少一种放射性核的原子收集在所述表面上或下方，其中所述至少一种放射性核选自镭-223和镭-224，其中将所述结构放入所述至少一种放射性核的流场在气体环境中进行，其中通过将所述表面与负极电源连接以收集所述至少一种放射性核的所述原子，其中选定所述气体环境的压力和所述电源的电压使得所述原子的速度减低到热速度，其中所述至少一种放射性核的表面密度为1010-1013原子/cm2；和
(d)用保护涂层至少部分涂布所述表面；
其中所述原子能够从放射性表面源以102-105核/秒的向外流量发出衰变链核。
2.权利要求1的方法，所述方法还包括用流体对所述表面进行处理，以将所述至少一种放射性核的残余原子从所述表面除去。
3.权利要求1的方法，所述方法还包括用流体对所述保护涂层进行处理，以将所述至少一种放射性核的残余原子从所述保护涂层除去。
4.权利要求2或3的方法，所述方法还包括用所述流体重复所述处理至少一次，直到所述残余原子量低于预定阈值。
5.权利要求1的方法，其中所述至少一种放射性核的放射性为10毫微居里-10微居里。
6.权利要求1的方法，其中所述结构为缝合线。
7.一种用于放射疗法的放射性表面源，所述表面源包括由生物吸收材料形成的结构，所述结构用至少一金属层至少部分涂布，和至少部分涂布所述至少一金属层的保护涂层，所述至少一金属层具有被插入到所述至少一金属层但可在放射衰变后从所述至少一金属层反冲出的至少一种放射性核的原子，其中所述至少一种放射性核选自镭-223和镭-224，其中所述至少一种放射性核的表面密度为1010-1013原子/cm2，并且其中所述原子能够从放射性表面源以102-105核/秒的向外流量发出衰变链核。
8.权利要求7的放射性表面源，其中所述至少一种放射性核包括镭。
9.权利要求8的放射性表面源，其中所述镭选自镭-223和镭-224。
10.权利要求7的放射性表面源，其中所述放射性表面源的特征是处理组织中的辐射剂量等于10-100戈。
11.权利要求7的放射性表面源，其中所述至少一种放射性核的放射性为10毫微居里-10微居里。
12.权利要求7的放射性表面源，其中所述原子能够从放射性表面源以102-105核/秒的向外流量发出衰变链核。
13.权利要求7的放射性表面源，其中所述至少一种放射性核的表面密度为1010-1013原子/cm2。
14.权利要求1的放射性表面源，其中所述结构为缝合线。
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