CN101268056A - 4-氨基吡唑衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可用作药物化合物制备中的中间体的4-氨基吡唑及其衍生物如式(C)的那些化合物的制备方法;这些方法中使用的某些化合物;以及制备所述化合物的方法。
Description
本发明涉及一种在药物化合物的制备中可用作中间体的4-氨基吡唑衍生物的制备方法,涉及该方法中使用的某些化合物,并且涉及所述化合物的制备方法。
已知乙酰苯胺取代的吡唑-氨基喹唑啉化合物抑制一种或多种极光激酶(Aurora kinase),该激酶是与人增殖性疾病有关的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(Adams等人,2001,Trends in Cell Biology.11(2):49-54;Bischoff等人,1998,The EMBO Journal.17(11):3052-3065;Adams等人,2001,Chromsoma.110(2):65-74;以及Kimura等人,1999,Journal of BiologicalChemistry.274(11):7334-40)。特别是,国际专利申请PCT/GB04/01614(公开号WO04/94410)公开了式(A)的化合物可用于治疗增殖性疾病如癌症。
WO04/94410中提供的X、R1、R2、R3、R4、和R5的定义通过引用并入本文,但特别是X为-O-、-NH-或-N(C1-4烷基)-,且R5任选地被芳基或杂芳基取代。这种化合物的具体例子是N-(3-氟苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-7-{3-[甲基(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺、N-(2,3-二氟苯基)-2-[4-({7-甲氧基-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺和2-(4-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1基)-N-(2,3-二氟苯基)乙酰胺。这些化合物可以通过涉及式(B)的化合物与式(C)的化合物的反应的方法来制备:
其中L是合适的离去基团如氯、溴、SMe等,且R1、R2、R3和R4如WO04/94410中所定义,其通过引用并入本文;
其中X和R5如WO04/94410所定义,其通过引用并入本文。该反应通常在盐酸的存在下在二氧杂环己烷中在惰性气氛下进行。
其中X是NH的式(C)的化合物可以通过两步法制备:如方案1所示,该方法包括将(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸(E)与R5NH2偶联,然后将得到的(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺衍生物(D)还原:
方案1
(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸(E)经由4-硝基吡唑得到,后者是通过酸重排而从1-硝基吡唑得到的。不幸的是,1-硝基吡唑具有爆炸性,因此这种得到式(C)的途径对于在大规模工业生产方法中使用来说是不合适的。得到4-硝基吡唑的另一种已知途径使用硝基丙二醛钠,但是这种试剂也具有爆炸性。4-氨基吡唑及其衍生物已经使用高氯酸盐制备,但是这是另一种容易遭受热不稳定的试剂(Valiullin V.A,Ivakhnenko T.E.,DokladyChemistry 2004,399,214)。因此,需要另一种能够得到式(C)的化合物且不涉及使用爆炸性试剂的途径。
Dousson等人(Dousson C.B.,Heron N.M.,Hill G.B.,Synthesis.2005,No.11,1817-1821)先前已经通过使双六氟磷酸vinamidinium盐与官能化的脒缩合而在2-官能化的5-氨基嘧啶的合成中避免了有害前体的使用。在4-位上具有氮连接的杂环取代基的吡唑也已经从vinamidinium盐制备(Adams F.,Gompper R.,Kujath E.,Angewandte Chemie.1989,101,1043;以及Gupton J.T.,Hicks F.A.,Smith S.Q.,Main A.D.,Petrich S.A.,Wilkinson D.R.,Sikorski J.A.,Katritzky A.R.,Tetrahedron.1993,49,10205)。还需要另一种得到其中4-氨基基团未被取代的4-氨基吡唑衍生物的方法。幸运的是,我们已经能够提供一种式(C)的4-氨基吡唑衍生物的制备方法,其不涉及爆炸性试剂如1-硝基吡唑、硝基丙二醛钠或高氯酸盐的使用。
我们已经发现了式(C)的化合物可以根据方案2来制备:
方案2
其中X是PF6或BF4;n是0或1;且R5任选地被芳基或杂芳基取代。
因此,本发明提供了一种包括式(G)的化合物与式(F)的化合物在碱的存在下反应的方法:
其中X是PF6或BF4;n是0或1;且R5任选地被芳基或杂芳基取代,例如任选地被1、2、或3个独立地选自下述基团的取代基取代的芳基或杂芳基:卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)NHC3-6环烷基、-C(O)NHC2-4烯基、-C(O)NHC2-4炔基、-NHC(O)H、-NHC(O)C1-4烷基、-NHC(O)C3-6环烷基、-NHC(O)C2-4烯基、-NHC(O)C2-4炔基、-S(O)pH、-S(O)pC1-4烷基、-S(O)pC3-6环烷基、-S(O)pC2-4烯基、和-S(O)pC2-4炔基,其中p是0、1或、2。
优选该反应在碱如甲醇钠、乙醇钠、N,N-二异丙基乙胺或叔丁醇钾的存在下在有机溶剂如吡啶、甲醇、乙醇、乙腈或氯仿中进行。该反应还可以在氢氧化钠的存在下在氯仿、含水的二氧杂环己烷、含水的二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中进行。特别是,该反应是在甲醇钠的存在下在吡啶中进行的。碱可以以催化量存在,但是优选使用一化学计量当量的碱。
优选该反应在-40℃到+75℃的温度下进行。更优选的温度是-40℃到+20℃。低温如-15℃到-30℃是更优选的,以便尽量减少副产品的形成。甚至更优选该反应在大约-30℃下进行。
有利的还在于使用纯化的式(G)的化合物和式(F)的化合物的化学计量的盐,以实现良好的产量。
本文所定义的式(G)的化合物中的某些形成了本发明的另一个方面;例如当R5是芳基或杂芳基时,尤其是当R5是芳基、或当R5是被1或2个卤素取代的芳基或杂芳基时。在优选的式(G)的化合物中,R5是被1或2个卤素取代的芳基,特别是被1或2个氯或氟(更特别地是氟)取代的苯基。例如,{2-[(2,3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}肼和{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧乙基}肼及其盐如甲磺酸盐是特别关注的化合物。
式(G)的化合物可以通过使式(J)的化合物与肼如肼的水合物、肼的盐酸盐、或适当保护的肼在合适的溶剂如甲醇或乙醇中反应而制备,如果需要将其脱保护:
其中L′是离去基团如卤素、甲磺酰基或甲苯磺酰基。优选L′是卤素如溴或氯,更优选溴。反应可以在中性或碱性溶液中进行,例如在碳酸氢钾或碳酸钾的存在下和在溶剂如乙酸乙酯或乙腈中进行。适用于肼的保护基是叔丁氧基羰基保护基或苄氧基氨基甲酸酯保护基。这种保护基的去除是使用常规方法如下述文件中所述的那些来进行的:John Wiley&Sons出版的Green等人的Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基),第二版。优选L′是溴,其中式(J)的化合物可以通过使R5NH2与2-溴乙酰溴在碱如氢氧化钠的存在下并中溶剂如二乙醚中反应来制备。
式(G)的化合物与式(F)的化合物的反应,得到式(H)的化合物,其中R5如本文所定义:
该化合物是一种新的中间体,并形成本发明的另一个方面。
式(H)的化合物可以水解得到式(I)的化合物,其中R5如本文所定义:
水解是通过用碱性溶液如在水中或正丙醇中的氨水来处理而适当地进行的。或者可以使用酸性条件,例如通过在有或没有一种或多种共溶剂的条件下使用无机酸、缓冲溶液、或链烷酸。无机酸的例子是盐酸和硫酸。缓冲溶液具有酸性pH值(优选pH为3-4),且优选的缓冲溶液是磷酸盐缓冲液。链烷酸的例子包括乙酸和丙酸。共溶剂的选择取决于所选的无机酸、缓冲溶液或链烷酸,但合适的共溶剂对本领域技术人员来说是已知的。共溶剂的具体例子是乙醇和四氢呋喃。水解可以通过用在有机溶剂如二氧杂环己烷中的含水碳酸钾、在有机溶剂如乙醇中的无水氯化锌、含水氯化锌、或含水硫酸处理来进行。这种转化可以在一定温度范围内进行,但是可以在环境温度或在回流条件下方便地进行。
式(I)的化合物是一种新的中间体,并形成本发明的另一个方面。
本发明还提供一种由式(I)的化合物制备式(C)的化合物的方法,该方法包括式(I)的化合物的去甲酰化。去甲酰化可以通过使用酸性条件来进行,例如通过在有或没有一种或多种共溶剂的条件下使用无机酸、缓冲溶液、或链烷酸。无机酸的例子是盐酸和硫酸。缓冲溶液具有酸性pH值(优选pH为3-4),且优选的缓冲溶液是磷酸盐缓冲液。链烷酸的例子包括乙酸和丙酸。共溶剂的选择取决于所选的无机酸、缓冲溶液或链烷酸,但合适的共溶剂对本领域技术人员来说是已知的。共溶剂的具体例子是乙醇和四氢呋喃。特别优选使用含水硫酸。或者,去甲酰化可以通过用在有机溶剂如二氧杂环己烷中的含水碳酸钾、在有机溶剂如乙醇中的无水氯化锌或含水氯化锌来进行。这种转化可以在一定温度范围内进行,但是可以在环境温度或在回流条件下方便地进行。
或者,式(C)的化合物可以直接得自式(H)的化合物。这种转化在酸性条件下进行。无机酸、缓冲溶液或链烷酸可以在有或没有一种或多种共溶剂的条件下使用。无机酸的例子是盐酸和硫酸。缓冲溶液具有酸性pH值(优选pH为3-4),且优选的缓冲溶液是磷酸盐缓冲液。链烷酸的例子包括乙酸和丙酸。共溶剂的选择取决于所选的无机酸、缓冲溶液或链烷酸,但合适的共溶剂对本领域技术人员来说是已知的。共溶剂的具体例子是乙醇和四氢呋喃。这种转化可以在一定温度范围内进行,但是可以在环境温度或在回流条件下方便地进行。
因此制备式(C)的化合物的方法包括以下步骤:
1.使式(G)的化合物与式(F)的化合物反应,得到式(H)的化合物;
2.使式(H)的化合物水解,得到式(I)的化合物;然后
3.将式(I)的化合物去甲酰化。
上述步骤2和3中描述的反应可以作为单独的连续反应步骤进行,其中式(I)的化合物被分离,或者它们可以作为一锅法反应(one potreaction)进行,即不分离式(I)的化合物。在后一种情况中,本文为每个步骤提供的试剂应该连续地被加入到反应混合物中。优选用于这后一种情况的试剂包括:在有机溶剂如二氧杂环己烷中的含水碳酸钾、在有机溶剂如乙醇中的无水氯化锌或含水氯化锌。或者,步骤2和3可以替换为步骤2′,其中式(H)的化合物直接转化为式(C)的化合物。
为免除怀疑,本文所述的关于这些反应中的每个的优选反应条件和试剂可以适当地加入到步骤1、2、3和3’中的一个或多个中。
对于式(F)的化合物以及与该化合物有关的本发明的所有方面和实施方式,X可以是PF6,其中n是0或1。优选X是PF6且n是0。另外,X可以是BF4,其中n是0或1,并优选n是1。
在本发明的所有方面和实施方式中,其中R5是任选取代的芳基或杂芳基,R5可以是任选地被1、2或3个取代基取代的芳基或杂芳基,其中该取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)NHC3-6环烷基、-C(O)NHC2-4烯基、-C(O)NHC2-4炔基、-NHC(O)H、-NHC(O)C1-4烷基、-NHC(O)C3-6环烷基、-NHC(O)C2-4烯基、-NHC(O)C2-4炔基、-S(O)pH、-S(O)pC1-4烷基、-S(O)pC3-6环烷基、-S(O)pC2-4烯基、和-S(O)pC2-4炔基,其中p是0、1或2。而且,在本发明的所有方面和实施方式中,R5可以是任选地被1或2个卤素取代的芳基。或者R5是任选地被1或2个氟或氯取代的苯基。R5还可以是任选地被1或2个氟取代的苯基。特别是,R5是2,3-二氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基或2,6-二氟苯基,更特别地,R5是2,3-二氟苯基或3-氟苯基。
我们进一步发现,式(K)的化合物可以由式(F)的化合物制备:
因此,提供了另一个方法,该方法包括式(F)的化合物与肼的反应:
其中X是PF6或BF4,且n是0或1。肼可以以无水形式、盐酸盐如单盐酸盐的形式或适当保护的形式使用。
优选该反应在碱如甲醇钠、乙醇钠、N,N-二异丙基乙胺或叔丁醇钾的存在下在有机溶剂如吡啶、甲醇、乙醇、乙腈或氯仿中进行。该反应还可以在氢氧化钠的存在下在氯仿、含水的二氧杂环己烷、含水的二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中进行。特别是,该反应是在甲醇钠的存在下在吡啶中进行的。碱可以以催化量存在,但是优选使用一化学计量当量的碱。
优选该反应在-40℃到+75℃的温度下进行。更优选的温度是-40℃到+20℃。低温如-15℃到-30℃是更优选的,以便尽量减少副产品的形成。甚至更优选该反应在大约-30℃下进行。有利的还在于使用肼和式(F)的化合物的纯化的化学计量的盐,以实现良好的产量。
式(F)的化合物与肼的反应得到如本文所定义的式(K)的化合物。该化合物是一种新的中间体,并形成本发明的另一个方面。优选该反应在碱如甲醇钠、乙醇钠、N,N-二异丙基乙胺或叔丁醇钾的存在下在有机溶剂如吡啶、甲醇、乙醇、乙腈或氯仿中进行。该反应还可以在氢氧化钠的存在下在氯仿、含水的二氧杂环己烷、含水的二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中进行。特别是,该反应是在甲醇钠的存在下在甲醇中进行的。
式(K)的化合物可以通过使其与本文所定义的式(J)的化合物反应而转化为式(H)的化合物。优选该反应在碱如甲醇钠、碳酸钾或氢化钠的存在下在有机溶剂如甲醇、二甲基甲酰胺或1,4-二氧杂环己烷中进行。更优选该反应在碱如碳酸钾或氢化钠的存在下在有机溶剂如二甲基甲酰胺或1,4-二氧杂环己烷中进行。
然后,可以将式(H)的化合物转化为本文所述的式(C)的化合物。
式(K)的化合物也可以水解得到式(L)的化合物:
水解是通过用碱性溶液如在水中或正丙醇中的氨水来处理而适当地进行的。或者可以使用酸性条件,例如通过在有或没有一种或多种共溶剂的条件下使用无机酸、缓冲溶液、或链烷酸。无机酸的例子是盐酸和硫酸。缓冲溶液具有酸性pH值(优选pH为3-4),且优选的缓冲溶液是磷酸盐缓冲液。链烷酸的例子包括乙酸和丙酸。共溶剂的选择取决于所选的无机酸、缓冲溶液或链烷酸,但合适的共溶剂对本领域技术人员来说是已知的。共溶剂的具体例子是乙醇和四氢呋喃。水解可以通过用在有机溶剂如二氧杂环己烷中的含水碳酸钾、在有机溶剂如乙醇中的无水氯化锌、含水氯化锌、或含水硫酸处理来进行。这种转化可以在一定温度范围内进行,但是可以在环境温度或在回流条件下方便地进行。
式(L)的化合物是一种新的中间体,并形成本发明的另一个方面。
将式(L)的化合物去甲酰化,得到4-氨基吡唑。去甲酰化可以使用酸性条件进行,例如通过在有或没有一种或多种共溶剂的条件下使用无机酸、缓冲溶液、或链烷酸。无机酸的例子是盐酸和硫酸。缓冲溶液具有酸性pH值(优选pH为3-4),且优选的缓冲溶液是磷酸盐缓冲液。链烷酸的例子包括乙酸和丙酸。共溶剂的选择取决于所选的无机酸、缓冲溶液或链烷酸,但合适的共溶剂对本领域技术人员来说是已知的。共溶剂的具体例子是乙醇和四氢呋喃。优选使用含水硫酸。或者,去甲酰化可以通过用在有机溶剂如二氧杂环己烷中的含水碳酸钾、在有机溶剂如乙醇中的无水氯化锌或含水氯化锌来进行。这种转化可以在一定温度范围内进行,但是可以在环境温度或在回流条件下方便地进行。
或者,式(K)的化合物可以在酸性条件下直接转化为4-氨基吡唑,例如通过在有或没有一种或多种共溶剂的条件下使用无机酸、缓冲溶液或链烷酸。无机酸的例子是盐酸和硫酸。缓冲溶液具有酸性pH值(优选pH为3-4),且优选的缓冲溶液是磷酸盐缓冲液。链烷酸的例子包括乙酸和丙酸。共溶剂的选择取决于所选的无机酸、缓冲溶液或链烷酸,但合适的共溶剂对本领域技术人员来说是已知的。共溶剂的具体例子是乙醇和四氢呋喃。特别优选使用含水硫酸。这种转化可以在一定温度范围内进行,但是可以在环境温度或在回流条件下方便地进行。
在本说明书中,术语烷基在单独使用或作为后缀或前缀使用时包括含有碳和氢原子的直链和支链饱和结构。提到个别的烷基如丙基时具体仅指其直链形式,且提到个体支链烷基如叔丁基时具体仅指其支链形式。类似的规定适用于其它一般术语如烯基和炔基。C1-4烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基,C2-4烯基的例子包括乙烯基、烯丙基和丁-2-烯基,且C2-4炔基的例子包括乙炔基、炔丙基和丙-1-炔基。
环烷基是单环的烷基。C3-6环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
Cm-n烷基及其它术语中的前缀Cm-n(其中m和n是整数)表示存在于该基团中的碳原子的范围,例如C1-3烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)和C3烷基(丙基或异丙基)。
术语卤素包括氟、氯、溴和碘。
芳基是芳族碳环,其可以是单环的或双环的。特别是,芳基是苯基或萘基。
除非另有说明,杂芳基是含5-10个原子的单环或二环的芳香环,其中1、2、3、或4个环原子选自氮、硫或氧,其中环中的氮或硫可以是氧化的。特别是杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、喹唑啉基和喹啉基。
本说明书还使用若干复合术语来描述含有多于一个官能团的基团。这种术语如本领域所理解的那样来解释。例如Cm-n烷基氨基包括被Cm-n烷基取代的氨基,而-NHC(O)C3-6环烷基包括通过氮连接的-NHC(O)R官能团,其中R是C3-6环烷基。
当任选的取代基选自1或2个基团或取代基或者选自1、2或3个基团或取代基时,其应被理解为该定义包括所有取代基选自指定基团之一,即所有取代基是相同的;或者取代基选自指定基团中的两个或更多个,即取代基不是相同的。
除非明确声明,基团的结合原子可以是基团的任何原子,例如丙基包括丙-1-基和丙-2-基。
本发明的化合物借助于计算机软件(ACD/Name8.0版)命名。
在本发明中,应该理解,当本发明的某些化合物由于一个或多个不对称碳原子或硫原子而可能以光学活性或外消旋形式存在时,本发明在其定义中包括任何任选的活性或外消旋形式。光学活性形式的合成可以通过本领域公知的有机化学标准技术来进行,例如通过由光学活性起始物质合成或者通过拆分外消旋形式。类似地,上述活性可以使用本文所述的标准实验室技术来评估。
在本发明中,应该理解,本文所定义的化合物可以显示互变现象,且本说明书中的分子式图仅能表示可能的互变异构形式之一。应该理解,本发明包含任何互变异构形式,并非仅限制为分子式图中所示的任何一个互变异构形式。
本文所述的化合物也可以作为其盐存在。盐可以包括例如本发明化合物的酸加成盐,当本文所定义的化合物的碱性足以形成这种盐时。这种酸加成盐包括但不限于富马酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐和顺丁烯二酸盐、以及与磷酸和硫酸形成的盐。此外,当本发明的化合物具有足够的酸性时,盐是碱盐,且例子包括但不限于碱金属盐如钠或钾盐;碱土金属盐如钙或镁盐;或者有机胺盐如三乙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、二苄胺盐、或氨基酸盐如赖氨酸盐。
还应意识到,在本文提到的一些反应中,可能必需/合意地保护化合物中的任何敏感基团。必需或合意进行保护的情况和合适的保护方法是本领域技术人员已知的。传统的保护基可以根据常规作法使用(例如,参见T.W.Green,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley和Sons,1991)。因此,如果反应物包括基团如氨基、羧基或羟基,在本文提到的一些反应中可能需要对这些基团加以保护。
适用于氨基或烷基氨基的保护基是,例如,酰基如烷酰基例如乙酰基;烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基;芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基;或者芳酰基如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必需根据所选择的保护基来改变。因此,例如,酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基可以是通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去。或者,酰基如叔丁氧羰基可以例如通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来除去,且芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基可以例如通过经催化剂如钯/碳氢化来除去、或者用路易斯酸如三氟化硼或三(三氟醋酸)硼处理来除去。适用于伯氨基的另一种可选保护基是例如邻苯二甲酰基,其可以通过用烷基胺如二甲基氨基丙胺或用肼处理来除去。
适用于羟基的另一种可选保护基是,例如,酰基,例如烷酰基如乙酰基、芳酰基如苯甲酰基、或者芳基甲基如苄基。上述保护基的脱保护条件必需根据所选择的保护基而改变。因此,例如,酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基可以通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去。或者,芳基甲基如苯甲基可以例如通过经催化剂如碳载钯氢化来除去。
适用于羧基的保护基是例如酯化基团,例如甲基或乙基,其可以通过用碱如氢氧化钠水解来除去;或例如叔丁基,其可以例如通过用酸如有机酸如三氟乙酸处理来除去;或者例如苯甲基,其可以例如通过经催化剂如钯/碳氢化来除去。
保护基可以在合成的任何方便阶段使用化学领域公知的传统方法除去。
实施例
以下实施例说明本发明,其中标准技术是熟练化学家已知的,且技术与其中所述的那些类似。在实施例中,除非另外声明:
(i)蒸发是通过在真空中旋转蒸发来进行的,且工作程序是在通过过滤除去残余固体如干燥剂之后进行的;
(ii)除非声明,或者除本领域技术人员将在惰性气体如氩气氛下以另外的方式操作之外,操作是在环境温度下(通常为18-25℃)和空气中进行的;
(iii)柱色谱(通过快速程序)和中压液相色谱(MPLC)是在Merck Kieselgelsilica(Art.9385)上进行的;
(iv)产量仅为了解释给出,其未必是可得到的最大产量;
(v)式(I)的终产品的结构通常通过核(一般是质子)磁共振(NMR)和质谱技术确定;质子核磁共振化学位移值使用以下四种仪器之一在氘化二甲基亚砜(DMSO d6)(除非另有说明)中在δ刻度(delta scale)(ppm低磁场四甲基硅烷)上测量:
-Varian Gemini 2000光谱仪,在300MHz的场强下运行
-Bruker DPX300光谱仪,在300MHz的场强下运行
-JEOL EX 400光谱仪,在400MHz的场强下运行
-Bruker Avance 500光谱仪,在500MHz的场强下运行峰的多重性如下所示:s,单峰;d,双峰;dd,双重双峰;t,三重峰;q,四重峰;qu,五重峰;m,多重峰;br s,宽单峰。
(ix)制备级高效液相色谱(HPLC)是在下述之一上进行的:
-Water制备级LCMS仪,保留时间(RT)以分钟测量:
柱: β-basic Hypercil(21×100mm)5μm
溶剂A: 水/0.1%碳酸铵
溶剂B: 乙腈
流速: 25ml/min
运行时间: 10分钟,其中7.5分钟为0-100%B的梯度运行
波长: 254nm,带宽10nm
注入量: 1-1.5ml
质量检测器: Micromass ZMD
-Gilson制备级HPLC仪保留时间(RT)以分钟测量:
柱: 21mm ×15cm Phenomenex Luna2C18
溶剂A: 水+0.2%三氟乙酸
溶剂B: 乙腈+0.2%三氟乙酸
流速: 21ml/min
运行时间: 20分钟,其中各10分钟为5-100%B的梯度运行
波长: 254nm,带宽10nm
注入量: 0.1-4.0ml
(vi)中间体通常不完全表征,纯度通过薄层色谱法(TLC)、HPLC、红外(IR)、MS或NMR分析来估算。
本发明的方法已经用于制备2-(4-{[7-(3-氯丙氧基)-喹唑啉-4基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2,3-二氟苯基)乙酰胺盐酸盐
N-(3-(二甲基氨基)-2-{[(二甲基氨基)亚甲基]氨基}丙-2-烯-1-亚基)-N-二甲铵(methylmethanaminium)二(六氟磷酸)氢盐
将三氯氧化磷(70毫升,0.75摩尔)在10℃下逐滴加入二甲基甲酰胺(150毫升)中,然后将混合物在20℃下搅拌20分钟。溶液冷却到5℃,分次加入粉末状的甘氨酸盐酸盐(27.9克,0.25摩尔);反应混合物的温度保持在20℃。然后,将混合物加热到80±2℃(内部温度)。固体迅速消失,并且出现轻微冒泡。4小时之后,将仍然热的暗褐色溶液以细流直接倒入水中(400毫升),预冷却到5℃,用干冰/异丙醇浴将温度保持在低于20℃。将溶液搅拌5分钟之后,冷却到-5℃,在塑料容器中用60%六氟磷酸水溶液(74毫升,0.5摩尔)处理。立即形成稠密的沉淀物,将其滤出,用乙醇(500毫升)洗涤,并经2小时风干到恒重。然后将产品处理到含有至多0.2额外当量(extra equivalent)的六氟磷酸。
产量:73.1克(60%);灰白色固体,熔点165-185℃,减压装置。
1H NMR(DMSO d6):δ=10.15(d,J=12Hz,1H);8.05(d,J=12Hz,1H);7.67(s,2H);3.27(m,9H);3.15(m,9H).
13C NMR(DMSO d6):δ=161.11,158.53,100.85,49.17,43.96,~40(在DMSO下),36.97.
MS:m/z=197(M+).
计算值:C10H22N4.PF6.1.2HPF6:C,23.2;H,4.29;N,10.82.实测值:C,23.46;H,4.26;N,10.60.
N-(3-(二甲基氨基)-2-{[(二甲基氨基)亚甲基]氨基}丙-2-烯-1-亚基)-N-二甲铵单六氟磷酸氢盐
将粗品N-(3-(二甲基氨基)-2-{[(二甲基氨基)亚甲基]氨基}丙-2-烯-1-亚基)-N-二甲铵二(六氟磷酸)氢盐(10克,19.3毫摩尔)在乙醇(80毫升)中的悬浮液用三乙胺(8毫升,58毫摩尔)处理并加热到70℃,得到透明溶液,立即将其冷却。将溶液冷却到-20℃,并滤出奶油色重固体,用非常冷的乙醇和乙醚洗涤,并在氮气覆盖层下风干。
产量:6.6克(94%).
1H NMR(DMSO d6):δ=7.33(s,2H);3.16(s,12H);2.95(s,3H);2.89(s,3H).
MS:m/z=197(M+).
计算值:C10H21N4PF6:C,35.09;H,6.18;N,16.37.实测值:C,35.1;H,6.17;N,16.1.
2-溴-N-(2,3-二氟苯基)乙酰胺
2,3-二氟苯胺(12.9克,100毫摩尔)在二乙醚(100毫升)中的溶液用1M的NaOH水溶液(98毫升,98毫摩尔)处理并剧烈搅拌,同时在5℃下经20分钟逐滴加入溴乙酰溴(23.7克,117毫摩尔)在二乙醚(500毫升)中的溶液。使混合物经1小时回暖到20℃,分层,有机相用20%的KHCO3水溶液(50毫升)洗涤,干燥并浓缩,得到白色固体,将其溶于热四氢呋喃(30毫升)中,用环己烷(300毫升)和异己烷(100毫升)稀释,蒸发到250毫升并冷却。将产品2-溴-N-(2,3-二氟苯基)乙酰胺滤出。产量:22.69克,(91%);亮白色片状。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=10.34(br s,1H),7.67(m,1H),7.18(m,2H),4.14(s,2H).
MS:m/z=250(M-).
计算值:C8H6BrF2NO:C,38.43;H,2.42;N,5.60.实测值:C,38.3;H,2.27;N,5.37.
2-{2-[(2,3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}肼甲酸叔丁酯
2-溴-N-(2,3-二氟苯基)乙酰胺(20克,80毫摩尔)在乙酸乙酯(100毫升)中的溶液用20%的KHCO3水溶液处理,并搅拌1分钟,然后用肼基甲酸叔丁酯(tert-butyl carbazate)(21.12克,160毫摩尔)在乙酸乙酯(75毫升)中的溶液处理,并加热回流4小时。分层,有机相用盐水(30毫升)洗涤,经MgSO4干燥,蒸发到固体,将其在环己烷(100毫升)中沸腾1分钟,冷却并过滤,得到2-{2-[(2,3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}肼甲酸叔丁酯。
产量:20.68克,(86%);白色晶体。
1H NMR(DMSO-d6):δ=9.97(br s,1H),8.46(br s,1H),7.79(m,1H),7.16(m,2H),5.36(m,1H);3.29(d,J=3.7Hz),1.36(s,9H).
MS:m/z=301(M-).
计算值:C13H17F2N3O3:C,54.72;H,4.92;N,22.79.实测值:C,51.9;H,5.66;N,13.9.
{2-[(2,3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}肼二甲磺酸盐
将2-{2-[(2,3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}肼甲酸叔丁酯(3.01克,10毫摩尔)在乙酸乙酯(70毫升)中的溶液用甲磺酸(1.92克,20毫摩尔)经2分钟逐滴处理。所得淤浆(slurry)加热回流100分钟,冷却,滤出稠密的沉淀物,用乙酸乙酯(100毫升)和二乙醚(100毫升)洗涤,并风干。产量:3.87克,(98%);白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=10.20(s,1H),7.70(m,1H),7.21(m,2H),3.82(s,2H);2.41(s,6H).
MS:m/z=201(M-).
计算值:C8H9F2N3O.C2H8O6S2:C,30.53;H,4.36;N,10.68.实测值:C,30.2;H,4.37;N,10.6.
N-(2,3-二氟苯基)-2-(4-{[(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
将N-(3-(二甲基氨基)-2-{[(二甲基氨基)亚甲基]氨基}丙-2-烯-1-亚基)-N-二甲铵单六氟磷酸氢盐(3.76克,11毫摩尔)在干吡啶(20毫升)中的溶液在氮气下冷却到-25℃,并用{2-[(2,3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}肼二甲磺酸盐(3.93克,10毫摩尔)在干甲醇(30毫升)和吡啶(30毫升)中的溶液经5分钟在-15到-30℃下处理。然后在-27到-30℃下经5分钟向所得淤浆中加入30%w/v甲醇性甲醇钠(methanolic sodiummethoxide)(5.66克,31毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的溶液。使所得黄色溶液经1小时回暖到室温,然后加热到60℃并保持15分钟,冷却,用乙酸(3毫升)处理,蒸发到黑色残渣,将其与甲苯(2×50毫升)共沸以除去吡啶,然后用沸水(125毫升,50毫升)萃取两次,水溶液通过C盐过滤。滤液用20%的KHCO3水溶液碱化到pH 7-8,用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取,合并的有机溶液用盐水(3×20毫升)萃取,用MgSO4干燥,蒸发成固体,其是N-(2,3-二氟苯基)-2-(4-{[(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺和N-(2,3-二氟苯基)-2-[4-(甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺的90%纯的混合物。用乙酸乙酯和叔丁基甲基醚的1∶1混合物研磨,然后由乙酸乙酯重结晶,得到分析纯样品。
产量(作为混合物):2.62克(71%左右);分析试样灰白色针状体。
1H NMR(DMSO-d6):δ=10.15(s,1H);7.78(s,1H);7.71(m,1H);7.44(s,1H);7.29(s,1H);7.18(m,1H);4.98(s,2H);2.89(s,6H).
MS:m/z=308(M+).
计算值:C14H15F2N5O:C,54.72;H,4.92;N,22.79.实测值:C,54.5;H,4.83;N,22.6.
同样的产品还可以如下制备:
N,N-二甲基-N′-1H-吡唑-4-基亚氨基甲酰胺(152毫克,1.1毫摩尔)在二甲基甲酰胺(0.5毫升)和1,4-二氧杂环己烷(0.5毫升)中的溶剂用氢化钠的60%油分散体(40克,1.0毫摩尔)处理,并搅拌20分钟。将褐色溶液冷却到5℃,并逐滴加入2-溴-N-(2,3-二氟苯基)乙酰胺(251毫克,1.0毫摩尔)在1,4-二氧杂环己烷(0.5毫升)中的溶液。溶液在室温下搅拌30分钟,然后用乙酸(3毫升)处理,并在氮气流下蒸发。残渣在二氧化硅上通过色谱纯化,用100∶6到100∶20的二氯甲烷∶甲醇洗脱,得到褐色胶状的产品。产量(带有杂质)40毫克(13%)。
1H NMR(DMSO-d6):δ=10.18(s,1H);7.86(s,1H);7.71(m,1H);7.49(s,1H);7.33(s,1H);7.19(m,1H);5.00(s,2H);2.91(s,6H).
MS:m/z=308(M+).
2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(2,3-二氟苯基)乙酰胺
将N-(2,3-二氟苯基)-2-(4-{[(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(2.44克,8毫摩尔)溶于水(50毫升)和正丙醇(10毫升)的沸腾混合物中,使其冷却到50℃,并用浓NH4OH水溶液(1.33毫升,24毫摩尔)逐滴处理。溶液加热回流20分钟,使其冷却到70℃,用5M的硫酸水溶液(c.0.5毫升)、再用4.8毫升(24毫摩尔)同样的酸酸化到pH 7。在70℃下90分钟后,冷却溶液,用NH4OH水溶液碱化到pH 7.5,并蒸发到60毫升。产品萃取入乙酸乙酯(3×50毫升)中,有机相用MgSO4干燥,并蒸发为油,将其在硅胶上用100∶3到100∶8的CH2Cl2∶甲醇洗脱而通过色谱纯化。
产量:762毫克(45%);浅粉色固体。
1H NMR(DMSO-d6):δ=10.07(br s,1H);7.71(m,1H);7.18(m,2H);7.09(s,1H);6.98(s,1H);4.91(s,2H);3.86(br s,2H).
MS:m/z=252(M+).
计算值:C11H10F2N4O:C,52.38;H,4.00;N,22.21.实测值:C,52.2;H,3.86;N,22.0.
本发明的方法已经用于制备N,N-二甲基-N′-1H-吡唑-4-基亚氨基甲酰胺。
N,N-二甲基-N′-1H-吡唑-4-基亚氨基甲酰胺
将N-((2Z)-3-(二甲基氨基)-2-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}丙-2-烯-1-亚基)-N-二甲铵六氟磷酸盐(3.76克,11毫摩尔)在干吡啶(20毫升)中的溶液在-25℃下在氮气下搅拌,同时在-20到-30℃下经5分钟加入30%w/v甲醇性NaOMe(methanolic NaOMe)(6.30克,35毫摩尔)与1M的肼/THF(10毫升,10毫摩尔)在无水甲醇(5ml)中的混合物。经30分钟使所得溶液回暖到室温,然后加热到60℃并保持20分钟,冷却,用乙酸(3毫升)处理,蒸发到残渣,将其与甲苯(2×50毫升)共沸以除去吡啶。将残渣倒入100∶25∶2的二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH水溶液(100毫升)中,并通过100g二氧化硅(烧结)过滤。蒸发得到残渣,其在二氧化硅上用由含3%增加到含15%的甲醇和氨水的10∶1混合物的二氯甲烷梯度洗脱而通过色谱纯化。得到油状的N,N-二甲基-N′-1H-吡唑-4-基亚氨基甲酰胺,195毫克(14%)。
1H NMR(DMSO-d6):δ=7.74(s,1H),7.32(s,1H),2.86(s,6H).
MS:m/z=138(M+).
Claims (19)
3.根据权利要求2所述的方法,其进一步包括将如权利要求1所定义的式(I)的化合物去甲酰化以得到式(C)的化合物,其中R5如权利要求1所定义
8.根据前述权利要求中任何一项所述的方法,其中R5是任选地被1或2个卤素取代的芳基。
10.根据权利要求9的化合物或其盐,其选自{2-[(2,3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}肼和{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧乙基}肼。
18.一种包括将式(L)的化合物去甲酰化以得到4-氨基吡唑的方法:
19.一种包括在酸性条件下将如权利要求14所定义的式(K)的化合物转化为4-氨基吡唑的方法。
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