CN101265273B - 亚膦酰肽及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类亚膦酰肽及其制备方法。该亚膦酰肽的结构如式(1)所示，可以作为药物、酶抑制剂、抗菌剂、制备抗体酶的半抗原等。通过氨基酸酰胺或肽酰胺、醛或酮、烷基或芳基二氯化膦三种物质在有机溶剂中反应一段时间后，在碱的存在下向反应混合物中加入氨基酸酯或肽酯或它们的盐直接进行氨解得到亚膦酰肽。该方法原料简单易得，在制备亚膦酰肽的同时合成氨基亚膦酸，是一种汇聚式的合成方法，工艺简单，合成效率高，并可用于光学活性亚膦酰肽的制备。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物、生物分子和有机合成技术领域，具体涉及亚膦酰肽及其制备方法。
背景技术
亚膦酰肽是一类含有具有四面体结构的氨基亚膦酸的多肽类化合物。由于其含有具有四面体结构的氨基亚膦酸可用于模拟酯键和酰胺键水解的过渡态，近年来广泛用于酶抑制剂研究(Moree，W.J.；van der Marel，G.A.；van Boom，J.H.；Liskamp，R.M.J.Tetrahedron1993，49，11055-11064)和抗寄生虫药物研究(Ravaschino，E.L.；Docampo，R.；Rodriguez，J.B.J.Med.Chem.2006，49，426-435)。
目前亚膦酰肽主要通过下列方法合成：通过保护的氨基亚膦酸先制备氨基亚膦酰氯，再与氨基酸酯或肽酯反应合成(Moree，W.J.；van der Marel，G.A.；van Boom，J.H.；Liskamp，R.M.J.Tetrahedron1993，49，11055-11064；Mucha，A.；Kafarski，P.；Plenat，F.；Cristau，H.-J.Tetrahedron1994，50，12743-12754)；通过保护的氨基亚膦酸与氨基酸酯或肽酯在缩合试剂存在下脱水合成(Elhaddadi，M.；Jacquier，R.；Petrus，C.；Petrus，F.Phosphorus Sulfur Silicon1991，63，255-259)；通过氨基亚膦酸酯与氨基酸酯在酶催化下反应合成(Natchev，I.A.Tetrahedron1991，47，1239-1248)。
在上述这些方法中，都需要先合成氨基亚膦酸或其酯，而且产率或几步的总产率都不十分理想。因此，寻找有效的亚膦酰肽的合成方法对于膦酰肽的研究与应用具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类亚膦酰肽及其有效制备方法，其技术方案如下：
本发明涉及的亚膦酰肽具有如下通式结构：
式(1)中：h、k代表1～10的整数；m、n、p、q＝0、1、2、3、4或5；
R1、R2和R3表示烷基、环烷基、芳基、烯基、环烷基烷基、芳烷基等；其中：R1、R2和R3可以相同，也可以不同。
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17表示氢、烷基、环烷基、芳基、烯基、芳烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、二烷氨基烷基等，其中：烷基、烷氧基烷基和二烷氨基烷基中的烷基均可以为环状；环烷基和芳基可以是骈环；芳基可以是杂环芳基，如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基等；其中：R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17可以相同，也可以不同；R4和R5、R6和R7、R8和R9、R10和R11、R12和R13、R14和R15、R16和R17还可以成环。
上述的烷基一般指具有1～15个碳原子的直链或支链烷基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基等。优选具有1～12个碳原子的直链或支链烷基，特别优选具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，最优选具有1～8个碳原子的直链或支链烷基。
上述的环烷基一般指具有3～15个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
上述的芳基一般指具有6～15个碳原子的芳基。优选为苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、取代萘基等。
上述的烯基一般指具有2～15个碳原子的烯基。优选为乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基等。
上述的芳烷基一般指具有7～15个碳原子的芳烷基。优选为苯甲基、取代苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、联苯甲基、取代萘甲基、苯乙基、取代苯乙基、1-萘乙基、2-萘乙基、联苯乙基、取代萘乙基、苯丙基、取代苯丙基、1-萘丙基、2-萘丙基、联苯丙基、取代萘丙基、苯丁基、取代苯丁基、1-萘丁基、2-萘丁基、取代萘丁基、苯戊基、取代苯戊基、1-萘戊基、2-萘戊基、取代萘戊基等。
上述的环烷基烷基一般指具有4～15个碳原子的环状烷基烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环辛基乙基、环丙基丙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基、环辛基丙基、环丙基丁基、环丁基丁基、环戊基丁基、环己基丁基、环庚基丁基、环辛基丁基、环丙基戊基、环丁基戊基、环戊基戊基、环己基戊基、环庚基戊基、环辛基戊基、环丙基己基、环丁基己基、环戊基己基、环己基己基、环庚基己基、环辛基己基等，优选环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环辛基乙基、环丙基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基、环辛基丙基、环丙基丁基、环戊基丁基、环己基丁基、环庚基丁基、环辛基丁基。
上述的烷氧基烷基一般指具有2～15个碳原子的烷氧基烷基。优选为甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、甲氧戊基、甲氧己基、1-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、乙氧戊基、乙氧己基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丙氧戊基、丙氧己基等。
上述的二烷氨基烷基一般指具有3～15个碳原子的二烷氨基烷基。优选为二甲氨甲基、1-(二甲氨)乙基、2-(二甲氨基)乙基、1-(二甲氨基)丙基、2-(二甲氨基)丙基、2-(二甲氨基)丙基、甲基乙基氨基甲基、1-(甲基乙基氨基)乙基、2-(甲基乙基氨基)乙基、1-(甲基乙基氨基)丙基、2-(甲基乙基氨基)丙基、3-(甲基乙基氨基)丙基、1-(二乙氨基)乙基、2-(二乙氨基)乙基、1-(二乙氨基)丙基、2-(二乙氨基)丙基、3-(二乙氨基)丙基、1-(二乙氨基)丁基、2-(二乙氨基)丁基、3-(二乙氨基)丁基、4-(二乙氨基)丁基、1-(二乙氨基)戊基、2-(二乙氨基)戊基、3-(二乙氨基)戊基、4-(二乙氨基)戊基、5-(二乙氨基)戊基、1-(二乙氨基)己基、2-(二乙氨基)己基、3-(二乙氨基)己基、4-(二乙氨基)己基、5-(二乙氨基)己基、6-(二乙氨基)己基、二丙氨基甲基、1-(二丙氨基)乙基、2-(二丙氨基)乙基、1-(二丙氨基)丙基、2-(二丙氨基)丙基、3-(二丙氨基)丙基、1-(二丙氨基)丁基、2-(二丙氨基)丁基、3-(二丙氨基)丁基、4-(二丙氨基)丁基、1-(二丙氨基)戊基、2-(二丙氨基)戊基、3-(二丙氨基)戊基、4-(二丙氨基)戊基、5-(二丙氨基)戊基、1-(二丙氨基)己基、2-(二丙氨基)己基、3-(二丙氨基)己基、4-(二丙氨基)己基、5-(二丙氨基)己基、6-(二丙氨基)己基、二丁基氨基甲基、二丁基氨基乙基、二丁基氨基丙基、四氢吡咯-1-基甲基、1-(四氢吡咯-1-基)乙基、2-(四氢吡咯-1-基)乙基、1-(四氢吡咯-1-基)丙基、2-(四氢吡咯-1-基)丙基、3-(四氢吡咯-1-基)丙基、4-(四氢吡咯-1-基)丁基、哌啶-1-基甲基、1-(哌啶-1-基)乙基、2-(哌啶-1-基)乙基、1-(哌啶-1-基)丙基、2-(哌啶-1-基)丙基、3-(哌啶-1-基)丙基、1-(哌啶-1-基)丁基、2-(哌啶-1-基)丁基、3-(哌啶-1-基)丁基、4-(哌啶-1-基)丁基等。
h和k代表1～10的整数，优选1～7，更优选1～4。
m、n、p和q代表0～5的整数，优选0～4，更优选0～3。
R1、R2和R3优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、苯基、对甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、苯甲基、对甲基苯甲基、对氯苯甲基、对溴苯甲基、对氟苯甲基、对甲氧基苯甲基、苯乙基、苯丙基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、苯基、对甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、苯甲基、对甲基苯甲基、对氯苯甲基、对溴苯甲基、对甲氧基苯甲基、苯乙基，最优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、对甲氧基苯基、烯丙基、2-丁烯基、2-戊烯基、苯甲基、对甲氧基苯甲基。
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丙基丁基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、苯基、对甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、苯甲基、对甲基苯甲基、对氯苯甲基、对溴苯甲基、对氟苯甲基、对甲氧基苯甲基、苯乙基、苯丙基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、苯甲基、对甲基苯甲基、对氯苯甲基、对溴苯甲基、对甲氧基苯甲基、苯乙基，最优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、苯甲基、对甲基苯甲基、对氯苯甲基、对溴苯甲基、对甲氧基苯甲基、苯乙基。
所述的亚膦酰肽，具体例如下列化合物1a～1k：
1a：h＝k＝1，m＝n＝p＝q＝0，R1＝Bn，R2＝R4＝Ph，R3＝Et，R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝H；
1b：h＝k＝1，m＝n＝p＝q＝0，R1＝Bn，R2＝Ph，R3＝Et，R4＝4-MePh，R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝H；
1c：h＝k＝1，m＝n＝p＝q＝0，R1＝Bn，R2＝Ph，R3＝Et，R4＝4-ClPh，R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝H；
1d：h＝k＝1，m＝n＝p＝q＝0，R1＝Bn，R2＝Ph，R3＝Et，R4＝nPr，R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝H；
1e：h＝k＝1，m＝n＝p＝q＝0，R1＝Bn，R2＝Ph，R3＝Et，R4＝iPr，R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝H；
1f：h＝k＝1，m＝n＝p＝q＝0，R1＝Bn，R2＝Ph，R3＝Et，R4＝Ph，R6＝Me，R5＝R7＝R8＝R9＝H；
1g：h＝k＝1，m＝n＝p＝q＝0，R1＝R8＝Bn，R2＝Ph，R3＝Me，R4＝Ph，R5＝R6＝R7＝R9＝H；
1h：h＝k＝1，m＝n＝q＝0，p＝1，R1＝Bn，R2＝Ph，R3＝Et，R4＝Ph，R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝R12＝R13＝H；
1i：h＝k＝1，m＝p＝q＝0，n＝1，R1＝Bn，R2＝Ph，R3＝Et，R4＝Ph，R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝R10＝R11＝H；
1j：h＝2，k＝1，m＝n＝p＝q＝0，R1＝Bn，R2＝Ph，R3＝Et，R4＝Ph，R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝H；
1k：h＝1，k＝2，m＝n＝p＝q＝0，R1＝Bn，R2＝Ph，R3＝Et，R4＝Ph，R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝H。
上述亚膦酰肽的制备方法如下：
反应步骤：
(1)将氨基酸酰胺或肽酰胺、醛或酮、烷基或芳基二氯化膦溶解于有机溶剂中搅拌反应6小时以上；
(2)向反应混合物中先加入碱，再加入氨基酸酯或肽酯或它们的盐，继续搅拌反应得到亚膦酰肽。
上述的制备方法，所述原料氨基酸酰胺或肽酰胺、醛或酮、烷基或芳基二氯化膦，以及氨基酸酯或肽酯均可以通过公开的商业市场渠道购买到，还可以通过文献报道的合成方法制备。
上述的制备方法，当所用的氨基酸酰胺、肽酰胺、氨基酸酯或肽酯为光活性时，能用来制备具有一定光活性的亚膦酰肽。
上述的制备方法，步骤(1)通常是在-20～100℃搅拌反应，反应时间以12小时～6天为佳。
上述的制备方法，步骤(2)中所述原料氨基酸酯或肽酯通常为氨基酸或肽与含有1～12个碳原子的醇或酚形成的酯。
上述的制备方法，步骤(2)中所述原料氨基酸酯或肽酯的盐，可以是它们的盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐，苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
上述的制备方法，步骤(2)中碱用来中和反应中产生的氯化氢，其可以为各种有机碱或无机碱，其中有机碱包括三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三己胺、三苯基胺、三苄基胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基四氢吡咯、N-甲基哌啶、吡啶、喹啉、异喹啉等；无机碱包括无水碳酸钠、无水碳酸锂、无水碳酸钾、无水碳酸铯、无水碳酸氢钠、无水碳酸氢锂、无水碳酸氢钾、无水碳酸氢铯等。
上述的制备方法，所用的溶剂为常用有机溶剂，如乙腈、丙腈、苯甲腈、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿等。
本发明的优点和积极效果：
本发明提供的亚膦酰肽因其生物活性具有潜在的药用价值，可以作为药物、酶抑制剂、抗菌剂、制备抗体酶的半抗原等，易于制备，原料易得。
本发明提供的制备亚膦酰肽方法，以简单易得的氨基酸酰胺或肽酰胺、醛或酮、烷基或芳基二氯化膦以及氨基酸酯或肽酯为原料，这些原料可以通过公开的商业市场渠道购买到或按文献报道的已知方法来制备，将氨基酸酰胺或肽酰胺、醛或酮和烷基或芳基二氯化膦反应，然后用氨基酸酯或肽酯氨解得到亚膦酰肽。该方法的特点是在制备亚膦酰肽的同时合成氨基亚膦酸，是一种汇聚式的合成方法，因此，比已有制备方法更有效和简便，并且，当所用的氨基酸酰胺、肽酰胺、氨基酸酯或肽酯为光活性时，该方法可以方便地制备具有一定光学活性的亚膦酰肽。，
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述实施例的范围之中。
实施例一
N-[N-[N-苄氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-苯甲基亚膦酰]甘氨酸乙酯(1a)的制备
将N-苄氧羰基甘氨酰胺(624mg，3mmol)和苯甲醛(371mg，3.5mmol)溶解在10mL干燥的乙腈中，在氮气保护下，滴加如苯基二氯化膦(0.48mL，0.623g，3.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时，加入乙基二异丙基胺(1.29g，10mmol)，搅拌10分钟后再加入甘氨酸乙酯(618mg，6mmol)的乙腈溶液(5mL)，反应混合物再在室温下搅拌反应1天。蒸除溶剂后，残余物用乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠，饱和盐水、0.1mol/L柠檬酸溶液，饱和盐水洗涤2～5次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后得到产物，产率67％，用乙酸乙酯和乙醚混和溶剂重结晶可以得到无色晶体产物，熔点179～180.5℃。IR(KBr)v(cm-1)：1724(C＝O)，1743(C＝O)，1673(C＝O)，1237(P＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，3.29(d，J＝6.3Hz，2H)，3.52(d，J＝6.3Hz，1H)，3.72-3.98(m，2H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，5.00(s，2H)，5.80(t，J＝10.5Hz，1H)，6.04(s，1H)，7.28-7.62(m，15H)，9.09(d，J＝8.1Hz，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ：13.9，41.4，44.0，53.1(d，JP-C＝99.3Hz)，61.4，66.6，127.5，127.9，128.0，128.3，128.7，128.8，129.2，132.1，132.3，132.8，134.7，136.3，156.1，169.0，170.8；31P NMR(121.5MHz，CDCl3)δ：30.6.
实施例二
N-[N-[N-苄氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-对甲苯甲基亚膦酰]甘氨酸乙酯(1b)的制备
按实施例一中描述的方法，用N-苄氧羰基甘氨酰胺、对甲基苯甲醛、苯基二氯化膦和甘氨酸乙酯为原料得到N-[N-[N-苄氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-对甲苯甲基亚膦酰]甘氨酸乙酯，无色晶体，熔点159～161℃，产率70％。IR(KBr)v(cm-1)：1746(C＝O)，1724(C＝O)，1675(C＝O)，1239(P＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，2.34(s，3H)，3.29(t，J＝6.9Hz，3H)，3.40-3.50(m，1H)，3.70-3.94(m，2H)，4.04(q，J＝7.2Hz2H)，4.95(d，J＝11.7Hz，1H in CH2)，5.00(d，J＝11.7Hz，1H in CH2)，5.72(t，J＝10.5Hz，1H)，6.06(d，J＝4.5Hz，1H)；7.09-7.91(m，14H)，9.01(d，J＝2.4Hz，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ：13.9，21.1，41.4，44.0，52.7(d，JP-C＝100.0Hz)，61.3，66.5，127.8，128.3，128.6，128.7，129.3，129.5，131.6，132.2，132.3，132.6，136.3，138.1，156.0，168.8(d，JP-C＝7.1Hz)，170.7；31PNMR(121.5MHz，CDCl3)δ：30.3.
实施例三
N-[N-[N-苄氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-对氯苯甲基亚膦酰]甘氨酸乙酯(1c)的制备
按实施例一中描述的方法，用N-苄氧羰基甘氨酰胺、对氯苯甲醛、苯基二氯化膦和甘氨酸乙酯为原料得到N-[N-[N-苄氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-对氯苯甲基亚膦酰]甘氨酸乙酯，无色晶体，熔点176～177℃，产率65％。IR(KBr)v(cm-1)：1737(C＝O)，1721(C＝O)，1677(C＝O)，1180(P＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，3.31(d，J＝6.0Hz，2H)，3.69-3.95(m，3H)，4.04(q，J＝6.9Hz，2H)，4.99(s，2H)，5.80(t，J＝10.5Hz，1H)，6.06(s，1H)，7.20-7.86(m，14H)，9.08(d，J＝7.5Hz，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ：13.9，41.5，44.0，52.4(d，JP-C＝99.9Hz)，61.5，66.6，127.6，128.0，128.4，128.7，130.0，130.1，131.9，132.0，132.8，133.3，134.2，136.3，156.2，169.1，170.7；31PNMR(121.5MHz，CDCl3)δ：31.2.
实施例四
N-[N-[N-苄氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-丙基亚膦酰]甘氨酸乙酯(1d)的制备
按实施例一中描述的方法，用N-苄氧羰基甘氨酰胺、丁醛、苯基二氯化膦和甘氨酸乙酯为原料得到N-[N-[N-苄氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-丙基亚膦酰]甘氨酸乙酯，无色晶体，熔点126～130℃，产率69％。IR(KBr)v(cm-1)：1737(C＝O)，1677(C＝O)，1240(P＝O)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：0.76(t，J＝6.6Hz，3H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H)，1.34(m，2H)，1.79(m，1H)，3.40(m，1H)，3.55(m，1H)，3.69-3.85(m，2H)，4.05(q，J＝8.1Hz，2H)，4.18(m，1H)，4.42(m，1H)，4.96(s，1H)，6.02(s，1H)，7.23-7.44(m，10H)，7.69(t，J＝7.5Hz，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ：13.414.0，19.2(d，JP-C＝12.5Hz)，29.7，41.4，44.3，48.2(d，JP-C＝101.3Hz)，61.3，66.8，127.8，128.0，128.4，128.5，132.3，132.5，132.7，136.1，156.4，169.7，171.0；31PNMR(121.5MHz，CDCl3)δ：35.3.
实施例五
N-[N-[N-苄氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-异丙基亚膦酰]甘氨酸乙酯(1e)的制备
按实施例一中描述的方法，用N-苄氧羰基甘氨酰胺、异丁醛、苯基二氯化膦和甘氨酸乙酯为原料得到N-[N-[N-苄氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-异丙基亚膦酰]甘氨酸乙酯，无色晶体，熔点160～162℃，产率69％。IR(KBr)v(cm-1)：1732(C＝O)，1662(C＝O)，1203(P＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，2.37(m，1H)，3.42-3.53(m，1H)，3.61-3.94(m，3H)，3.94-4.04(m，1H)，4.51(q，J＝2.4Hz，2H)，5.08(s，1H)，5.93(s，1H)，7.15-7.52(m，11H)，7.79(t，J＝7.5Hz，1H)；13CNMR(75.5MHz，CDCl3)δ：14.0，17.9，21.2(d，JP-C＝10.8Hz)，28.0，41.4，44.4，52.9(d，JP-C＝101.7Hz)，61.4，67.0，127.9，128.1，128.4，128.6，130.0，132.4，136.1，156.5，169.7，170.9；31PNMR(121.5MHz，CDCl3)δ：33.8.
实施例六
N-[N-[N-苄氧羰基丙氨酰]氨基-苯基-苯甲基亚膦酰]甘氨酸乙酯(1f)的制备
按实施例一中描述的方法，用N-苄氧羰基丙氨酰胺、苯甲醛、苯基二氯化膦和甘氨酸乙酯为原料得到N-[N-[N-苄氧羰基丙氨酰]氨基-苯基-苯甲基亚膦酰]甘氨酸乙酯，无色晶体，熔点180～182℃，产率64％。IR(KBr)v(cm-1)：1732(C＝O)，1717(C＝O)，1657(C＝O)，1194(P＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.97(d，J＝6.9Hz，3H)，1.14(t，J＝6.9Hz，3H)，3.29(m，2H)，3.50(m，1H)，4.05(q，J＝7.2Hz，2H)，4.49(t，J＝6.9Hz，1H)，4.93(d，J＝12.0Hz，1H in CH2)，5.00(d，J＝12.0Hz，1H in CH2)，5.73(t，J＝10.8Hz，1H)，5.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.92(m，15H)，8.81(d，J＝6.6Hz，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ：14.0，19.5，41.3，50.1，52.9(d，JP-C＝96.9Hz)，61.4，66.5，127.9，128.3，128.6，128.7，128.8，132.1，132.2，132.6，134.6，136.4，155.5，170.8，172.4；31P NMR(121.5MHz，CDCl3)δ：30.4.
实施例七
N-[N-[N-苄氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-苯甲基亚膦酰]-L-苯丙氨酸甲酯(1g)的制备
按实施例一中描述的方法，用N-苄氧羰基甘氨酰胺、苯甲醛、苯基二氯化膦和L-苯丙氨酸甲酯为原料得到N-[N-[N-苄氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-苯甲基亚膦酰]-L-苯丙氨酸甲酯，无色晶体，熔点179～182℃，产率68％。IR(KBr)v(cm-1)：1721(C＝O)，1672(C＝O)，1192(P＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.64-2.84(m，2H)，3.48(s，3H)，3.67(m，2H)，3.79-3.86(m，2H)，4.99(s，2H)，5.60(t，J＝15.9Hz1H)，5.57-5.81(m，2H)，6.67-7.88(m，20H)，8.84(d，J＝6.0Hz，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ：40.6，44.0，51.9，52.5(d，JP-C＝102.4Hz)，54.2，，66.6，126.5，126.7，126.9，127.9，128.3，128.6，128.9，129.2，129.4，132.0，132.1，132.3，132.5，134.6，135.7，136.4，156.1，168.9，172.9；3１P NMR(121.5MHz，CDCl3)：δ30.2
实施例八
N-［N-[N-[N-苄氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-苯甲基亚膦酰]甘氨酰]甘氨酸乙酯(1h)的制备
按实施例一中描述的方法，用N-苄氧羰基甘氨酰胺、苯甲醛、苯基二氯化膦和甘氨酰甘氨酸乙酯为原料得到N-[N-[N-[N-苄氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-苯甲基亚膦酰]甘氨酰]甘氨酸乙酯，无色晶体，熔点165～167℃，产率51％。IR(KBr)v(cm-1)：1717(C＝O)，1699(C＝O)，1655(C＝O)，1181(P＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，3.21(m，1H)，3.37(m，1H)，3.70-3.80(m，3H)，3.82-4.00(m，3H)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H)，4.98(s，2H)，5.79(t，J＝7.5Hz，1H)，5.87(s，1H)，7.14-7.62(m，15H)，7.84(m，2H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：δ14.0，41.1，42.8，44.0，53.3(d，JP-C＝97.5Hz)，61.3，66.7，126.6，127.8，128.0，128.4，128.7，128.8，131.8，131.9，132.8，134.6，156.2，168.7，169.6，170.2；31P NMR(121.5MHz，CDCl3)：δ32.4.
实施例九
N-[N-[N-[N-苄氧羰基甘氨酰]甘氨酰]氨基-苯基-苯甲基亚膦酰]甘氨酸乙酯(1i)的制备
按实施例一中描述的方法，用N-[N-苄氧羰基甘氨酰]甘氨酰胺、苯甲醛、苯基二氯化膦和甘氨酸乙酯为原料得到N-[N-[N-[N-苄氧羰基甘氨酰]甘氨酰]氨基-苯基-苯甲基亚膦酰]甘氨酸乙酯，无色晶体，熔点159～163℃，产率54％。IR(KBr)v(cm-1)：1737(C＝O)，1673(C＝O)，1241(P＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，3.34(m，2H)，3.85-4.02(m，5H)，4.08(q，J＝6.9Hz，2H)，5.08(s，2H)，5.64(t，J＝10.5Hz，1H)，6.17(s，1H)，7.12-7.71(m，15H)，8.71(s，2H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ：13.9，41.3，42.7，44.1，58.3(d，JP-C＝98.1Hz)，61.3，66.7，127.9128.1，128.3，128.5，128.7，132.1，132.5，134.6，136.5，156.7，168.7，169.6，171.0；31PNMR(121.5MHz，CDCl3)δ：31.6.
实施例十
N-[N-IN-苄氧羰基-β-丙氨酰]氨基-苯基-苯甲基亚膦酰]甘氨酸乙酯(1j)的制备
按实施例一中描述的方法，用N-苄氧羰基-β-丙氨酰胺、苯甲醛、苯基二氯化膦和甘氨酸乙酯为原料得到N-[N-[N-苄氧羰基-β-丙氨酰]氨基-苯基-苯甲基亚膦酰]甘氨酸乙酯，无色晶体，熔点160～162℃，产率60％。IR(KBr)v(cm-1)：1747(C＝O)，1702(C＝O)，1662(C＝O)，1236(P＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，2.33(m，2H)，3.26-3.82(m，5H)，4.06(d，J＝6.9Hz，2H)，5.00(s，2H)，5.59(s，1H)，5.72(t，J＝9.9Hz，1H)，7.28-7.88(m，15H)，8.39(d，J＝7.5Hz，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ：14.0，35.4，37.3，41.4，53.1(d，JP-C＝99.3Hz)，61.6，66.3，127.9，128.3，128.5，128.6，128.7，128.9，132.2，132.3，132.8，134.5，136.6，156.2，170.8，171.4；31PNMR(121.5MHz，CDCl3)δ：30.7.
实施例十一
N-[N-[N-苄氧羰基甘氨酰]氨基-苯基·苯甲基亚膦酰]-β-丙氨酸乙酯(1k)的制备
按实施例一中描述的方法，用N-苄氧羰基甘氨酰胺、苯甲醛、苯基二氯化膦和β-丙氨酸乙酯为原料得到N-[N-[N-苄氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-苯甲基亚膦酰]-β-丙氨酸乙酯，无色晶体，熔点165～167℃，产率69％。IR(KBr)v(cm-1)：1723(C＝O)，1672(C＝O)，1178(P＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，2.19(m，2H)，2.81(m，2H)，3.41(d，J＝8.1Hz，1H)，3.67-3.97(m，2H)，4.01(q，J＝7.2Hz，2H)4.98(s，2H)，5.65(t，J＝10.5Hz，1H)，5.95(s，1H)，7.25-7.91(m，15H)，9.01(d，J＝6.3Hz，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：δ14.0，35.9，36.0，44.0，53.0(d，JP－C＝100.0Hz)，60.5，66.6，127.9，128.3，128.6，128.7，1288，129.7，132.2，132.3，132.6，134.9，136.3，156.0168.8，172.0；31P NMR(121.5MHz，CDCl3)：δ30.8.
实施例十二
N-[N-[N-[N-苄氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-苯甲基亚膦酰]甘氨酰]甘氨酸乙酯(1h)的制备
按实施例一中描述的方法，用N-苄氧羰基甘氨酰胺、苯甲醛、苯基二氯化膦和甘氨酰甘氨酸乙酯盐酸盐为原料得到N-[N-[N-[N-苄氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-苯甲基亚膦酰]甘氨酰]甘氨酸乙酯，无色晶体，熔点165～167℃，产率28％。
Claims (9)
1.一类亚膦酰肽，其结构通式如下：
式(1)中：h、k代表1～4的整数；m、n、p、q＝0、1或2；R1和R3相同或不同，代表C1-C8的烷基、C3-C15的环烷基、C6-C15的芳基、C4-C15的环烷基烷基、C7-C15的芳烷基；R2代表C1-C8的烷基或C6-C15的芳基；R4、R6、R8、R10、R12、R14和R16相同或不同，表示氢、C1-C8的烷基、C3-C15的环烷基、C6-C15的芳基、C7-C15的芳烷基、C4-C15的环烷基烷基；R5、R7、R9、R11、R13、R15和R17表示氢。
2.如权利要求1所述的亚膦酰肽，其特征在于，所述亚膦酰肽选自下列化合物1a～1k中的一种：
1a：h＝k＝1，m＝n＝p＝q＝0，R1＝Bn，R2＝R4＝Ph，R3＝Et，R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝H；
1b：h＝k＝1，m＝n＝p＝q＝0，R1＝Bn，R2＝Ph，R3＝Et，R4＝4-MePh，R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝H；
1c：h＝k＝1，m＝n＝p＝q＝0，R1＝Bn，R2＝Ph，R3＝Et，R4＝4-ClPh，R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝H；
1d：h＝k＝1，m＝n＝p＝q＝0，R1＝Bn，R2＝Ph，R3＝Et，R4＝nPr，R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝H；
1e：h＝k＝1，m＝n＝p＝q＝0，R1＝Bn，R2＝Ph，R3＝Et，R4＝iPr，R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝H；
1f：h＝k＝1，m＝n＝p＝q＝0，R1＝Bn，R2＝Ph，R3＝Et，R4＝Ph，R6＝Me，R5＝R7＝R8＝R9＝H；
1g：h＝k＝1，m＝n＝p＝q＝0，R1＝R8＝Bn，R2＝Ph，R3＝Me，R4＝Ph，R5＝R6＝R7＝R9＝H；
1h：h＝k＝1，m＝n＝q＝0，p＝1，R1＝Bn，R2＝Ph，R3＝Et，R4＝Ph，R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝R12＝R13＝H；
1i：h＝k＝1，m＝p＝q＝0，n＝1，R1＝Bn，R2＝Ph，R3＝Et，R4＝Ph，R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝R10＝R11＝H；
1j：h＝2，k＝1，m＝n＝p＝q＝0，R1＝Bn，R2＝Ph，R3＝Et，R4＝Ph，R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝H；
1k：h＝1，k＝2，m＝n＝p＝q＝0，R1＝Bn，R2＝Ph，R3＝Et，R4＝Ph，R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝H。
3.权利要求1所述的亚膦酰肽的制备方法，依次包括以下步骤：
(1)将式(2)所示的氨基酸酰胺或肽酰胺、式(3)所示的醛、以及烷基或芳基二氯化膦R2PCl2溶解于有机溶剂中搅拌反应6小时以上；
(2)向反应混合物中先加入碱，再加入式(4)所示的氨基酸酯或肽酯，或者是氨基酸酯或肽酯的盐，继续搅拌反应得到亚膦酰肽；
其中：h、k代表1～4的整数；m、n、p、q＝0、1或2；R1和R3相同或不同，代表C1-C8的烷基、C3-C15的环烷基、C6-C15的芳基、C4-C15的环烷基烷基、C7-C15的芳烷基；R2代表C1-C8的烷基或C6-C15的芳基；R4、R6、R8、R10、R12、R14和R16相同或不同，表示氢、C1-C8的烷基、C3-C15的环烷基、C6-C15的芳基、C7-C15的芳烷基、C4-C15的环烷基烷基；R5、R7、R9、R11、R13、R15和R17表示氢。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氨基酸酰胺、肽酰胺、氨基酸酯或肽酯为光活性化合物。
5.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)是在-20～100℃搅拌反应12小时～6天。
6.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的氨基酸酯或肽酯是氨基酸或肽与含有1～12个碳原子的醇或酚形成的酯。
7.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述氨基酸酯或肽酯的盐选自氨基酸酯或肽酯的盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐，苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
8.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所用的碱选自：
三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三己胺、三苯基胺、三苄基胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基四氢吡咯、N-甲基哌啶、吡啶、喹啉、异喹啉、无水碳酸钠、无水碳酸锂、无水碳酸钾、无水碳酸铯、无水碳酸氢钠、无水碳酸氢锂、无水碳酸氢钾、无水碳酸氢铯。
9.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙腈、丙腈、苯甲腈、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿。
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