CN101264081B - 治疗肺纤维化的化合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了结构式I的化合物在制备用于预防和\或治疗哺乳动物肺纤维化药物中的用途。所述药物可以配制成选自片剂、胶囊、粉末、颗粒、晶体、溶液、悬液、汤、糖浆、酏剂、茶和咀嚼剂的口服给药剂型，还可以配制成选自鼻腔喷雾剂、滴鼻剂、悬液、凝胶、软膏、乳霜、乳液和粉末的吸入或吹入、鼻内、透皮或局部给药剂型。

Description

治疗肺纤维化的化合物

技术领域

本发明涉及结构式I的化合物(5-[(4-ethoxycarbonyl)piperidyl]-1-4-(chlorophenyl)-1-penten-3-one，C₁₉H₂₄O₃NCl)在制备用于预防或治疗肺纤维化药物中的用途。

背景技术

中国专利申请No.2004100705282中公开了化合物化学式C₁₉H₂₄O₃NCl其制备工艺及包含它的药物组合物，以及其用于治疗或预防炎症方面的应用。在抗炎症动物实验中采用的有效剂量为10-100mg.kg^-1。

结构式I

但是该申请中并没有提到该化合物可以用于治疗其他疾病，也没有这方面的暗示。

发明内容

本发明人经过大量实验研究，发现该化合物在预防或治疗肺纤维化方面有很大的潜力。

因此，本发明的目的是提供上述式I化合物在制备用于预防或治疗哺乳动物肺纤维化药物中的用途。

在本发明的一个实施方案中，提供上述式I化合物在制备用于预防或治疗肺纤维化药物中的用途。

根据本发明的用途，上述药物可以配制成口服给药剂型，选自片剂、胶囊、粉末、颗粒、晶体、溶液、悬液、汤、糖浆、酏剂、茶和咀嚼剂。

根据本发明的用途，上述药物配制成吸入或吹入、鼻内、透皮或局部给药剂型。所述的吸入或吹入、鼻内、透皮或局部给药剂型选自鼻腔喷雾剂、滴鼻剂、悬液、凝胶、软膏、乳霜、乳液和粉末。

根据本发明的用途，式I化合物和其他药物活性成分联合使用。

附图说明

图1所示为式I化合物对博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化病理变化的影响。HE染色结果：(A)正常组；(B)模型组；(C)高剂量式I化合物组。

图2所示为式I化合物对博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化病理变化的影响。Masson染色结果：(A)正常组；(B)模型组；(C)高剂量式I化合物组。

具体实施方式

肺纤维化病变主要表现在肺脏指数增加，纤维组织增生，炎性细胞浸润，肺部通气功能下降，同时伴有一些生化物质含量的变化。本实施方式表明式I化合物可抑制降低肺纤维化模型动物肺脏指数的增加，改善肺纤维化和炎性细胞浸润，改变转化生长因子β(TGFβ)和其它生化物质的含量，有利于预防和治疗肺纤维化。

因此，本发明提供了上述式I化合物在制备用于预防或治疗哺乳动物肺纤维化药物中的用途。

在本发明所述的用途中，式I化合物的具体剂量的选择取决于多种因素，如化合物的药代动力学特征以及用药模式和途径；患者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；当前治疗种类、治疗频率和所期望的治疗效果。

上述剂量是指游离形式化合物的剂量。式I化合物还可以其可药用盐的形式存在。式I化合物的可药用盐包括使用许多酸所形成的药学上相容的盐，所述的酸包括但不局限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、双羟萘酸、3-羟基-2-萘羧酸和苯磺酸等。式I化合物的可药用盐也可以是氨基酸的盐，例如精氨酸、赖氨酸的盐。盐在水或其他合适溶剂中更易于溶解。

在本发明的药物组合物中，作为有效成分的式I化合物可以单独使用，或者和其他药物活性成分组合使用，这些活性成分的种类和用量是本领域技术人员公知的，取决于患者的病情、年龄、体重等多种因素。

使用一种或多种可药用载体，以传统方式配制根据本发明所述的药物组合物。本文所用术语“可药用载体”是指适合施用于人类或其他哺乳动物如狗、猫、马、牛、绵羊或山羊的一种或多种相容性固体或液体填料、稀释剂或包封物质。术语“载体”是指与活性成分组合时有利于其应用的天然或合成的有机或无机成分。所述载体应能够与本发明的制剂相互混合，并且二者之间不存在明显影响所期望药物功效或稳定性的相互作用。载体的选择和用量是本领域技术人员公知的，例如可以从Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa中找到。

根据本发明的用途，上述药物可以配制成口服给药的剂型。例如，可以通过将活性化合物和本领域人员所熟知的可药用载体组合在一起来配制。这种载体使得式I化合物配制成片剂、胶囊、粉末、颗粒、晶体、溶液、悬液、汤、糖浆、酏剂、茶和咀嚼剂等。适当的载体包括赋形剂，如糖之类的填充物，包括乳糖、蔗糖、甘露糖和/或山梨糖醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入促崩解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠盐。

糖衣丸芯提供有适当的包衣。为了达到该目的，可以使用浓缩的糖溶液，该糖溶液任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛；其溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。可以往片剂或糖衣丸包衣中添加染剂或色素，以便鉴别或分析活性化合物剂量的不同组合。

胶囊包括由明胶制成的承插式胶囊，以及由明胶和塑形剂，如甘油或山梨糖醇组成的软的、密封的胶囊。承插式胶囊所含有的活性成分可以和填充物，如乳糖；粘合物，如淀粉；和/或润滑剂，如滑石粉或硬脂酸镁；任选的稳定剂相混合。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在适当的液体中，如溶解或悬浮在脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外还可以加入稳定剂。

片剂可以是以传统方式配制的片剂。可以使用适当的包衣以增加口感或延迟吸收。

咀嚼剂例如可以是有效治疗药剂存在于口香糖中的形式。可以在本领域技术人员公知的口香糖制备工艺中引入有效治疗药剂。

至于含水制剂，可以包括螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂、等渗剂和防腐剂中的一种或多种。螯合剂包括：乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物、柠檬酸及其衍生物、烟酰胺及其衍生物和去氧胆酸钠及其衍生物。

缓冲剂包括：柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷酸钠和磷酸、抗坏血酸钠、酒石酸、马来酸、甘氨酸、乳酸钠、乳酸、抗坏血酸、咪唑、重碳酸钠和碳酸、琥珀酸钠和琥珀酸、组氨酸以及苯甲酸钠和苯甲酸，及其组合。

抗氧化剂包括：选自抗坏血酸衍生物、丁羟茴醚、丁羟甲苯、没食子酸烷基酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、巯基乙醇酸钠、甲醛次硫酸氢钠、生育酚及其衍生物、硫代甘油和亚硫酸钠的抗氧化剂。优选的抗氧化剂是硫代甘油。

等渗剂包括：选自氯化钠、甘露醇、乳糖、葡萄糖、甘油和山梨糖醇的等渗剂。

可与本发明药物一起使用的防腐剂包括苯甲醇、对羟基苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇和苯扎氯铵等。通常，防腐剂以至多约2重量％的浓度存在于药物组合物中。然而，防腐剂的确切浓度将根据预期用途而变化，本领域的技术人员可以容易地确定。

作为替代方案，本发明中的药物还优选配制成适于吸入或吹入、鼻内、透皮或局部给药剂型，所述剂型选自鼻腔喷雾剂、滴鼻剂、悬液、凝胶、软膏、乳霜、乳液和粉末。

对于吸入给药来说，可以使用适当的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，方便地将根据本发明使用的化合物通过加压包装或喷雾器以气雾方式施用。使用加压气体的情况下，可以通过提供一个阀门来确定剂量单位，以便按规定量施用。吸入器具内胶囊和明胶软片的配方包含化合物的粉末混合物和适当的粉末主剂，如乳糖或淀粉。

可用于本发明的鼻部递送体系可采取包括含水制剂、非含水制剂及其组合的多种形式。含水制剂包括例如水凝胶、水悬浮液、脂质体水分散液、含水乳液、含水微乳液及其组合。非含水制剂包括例如非水凝胶、非水悬浮液、脂质体非水分散液、非含水乳液、非含水微乳液及其组合。各种形式的鼻腔递送体系可以包括用以保持pH的缓冲剂、药学上可接受的增稠剂和润湿剂。可以选择缓冲剂的pH以最优化治疗药经鼻腔粘膜的吸收。

就非含水鼻腔配方而言，可以选择合适形式的缓冲剂，使得当将所述配方递送到哺乳动物的鼻腔中时，与例如鼻粘膜接触而在其中达到预选的pH范围。在本发明中，组合物的pH应保持为约2.0-约6.0。期望的是，组合物的pH应不会在施用时对患者的鼻粘膜产生明显刺激。

可以使用药学上可接受的增稠剂使本发明药物的粘度保持在所期望的水平。根据本发明可用的增稠剂包括甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、阿拉伯胶、脱乙酰壳多糖及其组合。增稠剂的浓度将取决于所选试剂和所期望的粘度。该试剂还可用在上述粉末配方中。

本发明的药物还可包括减少或预防粘膜干燥的润湿剂，以防止其刺激。可用于本发明的合适的润湿剂包括山梨糖醇、矿物油、植物油和甘油；润肤剂；膜调理剂；甜味剂；及其组合。本组合物中润湿剂的浓度将随所选试剂而变化。

对于凝胶、软膏、乳霜、乳液等剂型，可局部涂覆于患者皮肤并可透皮吸收的组合物是优选的。这类剂型也可以用本领域技术人员所公知的技术制备。

可以使用缓释系统，如包含治疗药剂的固态疏水性多聚物的半透性基质来施用化合物。已经确立了多种缓释物质，这些缓释物质是本领域的熟练技术人员所熟知的。

另外，可以使用本领域中公知的手段使组合物到达靶器官才释放并得以吸收，或组合物能够定时释放。

本领域的熟练技术人员能够认识到：虽然可以采用多种形式给药，但一种特定的给药途径将比其他的途径产生更直接、更有效的反应。

药物组合物可以方便地以单位剂量形式存在，可以通过药学领域所熟知的任何方法制备。这些方法都包括使治疗药剂与构成一种或多种辅助成分的载体相组合的步骤。通常，通过使治疗药剂与液体载体、微细固体载体或二者均匀、紧密结合而制备组合物。然后，根据需要使产品成型。

以下仅通过用本发明化合物的盐酸盐形式所做的实验具体说明本发明的各个方面和特征。本领域的技术人员应该理解，这些实验只是用于说明目的，而不限制本发明的范围。本发明的保护范围只受权利要求书的限制。在不背离权利要求书范围的条件下，本领域的技术人员可以对本发明的各个方面进行各种修改和改进，这些修改和改进也属于本发明的保护范围。

另外，需要注意的是，除非特别指明，下面实施例中所用的各种材料和试剂都是本领域中常用的材料和试剂，可以通过常规的商业途径获得；所用方法均为本领域技术人员公知的常规方法。

实施例1：式I化合物对博莱霉素引起小鼠肺纤维化的影响

正常ICR小鼠，采用博莱霉素气管滴注造肺纤维化模型，三天后开始每日给药一次，至22天，称肺组织和体重测定肺脏指数，并进行病理形态学观察。结果表明：式I化合物可明显降低造模后引起的肺脏指数的增加。见表1。造模后动物发生中度肺纤维组织增生，并伴有局灶性炎性细胞浸润。式I化合物对博莱霉素诱导的肺纤维化和炎性细胞浸润有较好的改善作用。见图1、图2。

表1.式I化合物对博莱霉素引起肺纤维化小鼠肺脏指数的影响

##P<0.01，vs正常组^**P<0.01，vs模型组

实施例2：式I化合物对博莱霉素引起肺纤维化小鼠羟脯氨酸、丙二醛和谷胱甘肽 含量的影响

正常ICR小鼠，博莱霉素气管滴注造模，三天后开始每日给药一次，至22天，取肺组织用试剂盒测定羟脯氨酸(HYP)含量，用TBA方法测定丙二醛(MDA)含量，用试剂盒测定谷胱甘肽(GSH)含量。结果表明：造模后引起肺组织HYP含量升高，式I化合物可降低被升高的HYP含量。见表2。造模后引肺组织MDA含量升高，式I化合物可降低被升高的MDA含量。见表3。造模后引起肺组织GSH的含量降低，式I化合物可升高被降低的GSH的含量。见表4。

表2.式I化合物对博莱霉素引起肺纤维化小鼠肺组织HYP含量的影响

##p<0.01，vs对照组，^**p<0.01，vs模型组。

表3.式I化合物对博莱霉素引起肺纤维化小鼠肺组织MDA含量的影响

##p<0.01，vs对照组，^*p<0.05，^**p<0.01，vs模型组

表4.式I化合物对博莱霉素引起肺纤维化小鼠肺组织GSH含量的影响

##p<0.01，vs对照组，^*p<0.05，^**p<0.01，vs模型组

实施例3：式I化合物对博莱霉素引起肺纤维化小鼠转化生长因子β含量的影响

转化生长因子β(TGFβ)在肺纤维化的发病过程中起重要的作用，故观察式I化合物对肺组织中TGFβ含量的影响。正常ICR小鼠，博莱霉素气管滴注造模，三天后开始每日给药一次，至22天，取肺组织制成10％匀浆，离心取上清液。按TGFβ试剂盒说明测定其含量。式I化合物可降低被升高的TGFβ的含量。见表5。

表5.式I化合物对博莱霉素引起肺纤维化小鼠肺组织TGFβ含量的影响

#p<0.05，vs对照组，^**p<0.01，vs模型组

Claims (7)

1.式I化合物在制备用于预防和\或治疗哺乳动物肺纤维化药物中的应用。

2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的肺纤维化包括博莱霉素引起的肺纤维化。

3.根据权利要求1或2中任一所述的应用，其特征在于，所述药物配制成口服给药剂型。

4.根据权利要求3的应用，其特征在于，其中所述的口服给药剂型选自片剂、胶囊、粉末、颗粒、晶体、溶液、悬液、汤、酏剂、茶和咀嚼剂。

5.根据权利要求4的应用，其特征在于，所述的溶液选自糖浆。

6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物配制成吸入或吹入、鼻内、透皮或局部给药剂型。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，其中所述的吸入或吹入、鼻内、透皮或局部给药剂型选自鼻腔喷雾剂、滴鼻剂、悬液、凝胶、软膏、乳霜、乳液和粉末。

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