CN101255123A - 氨基酸衍生的异丙酚前药、其组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了氨基酸衍生的异丙酚前药、其组合物和应用。该异丙酚前药及含有它的药物组合物可以用于治疗或预防例如偏头痛和化疗后或手术后恶心和呕吐。

Description

氨基酸衍生的异丙酚前药、其组合物和应用
本申请是申请日为2004年1月28日、申请号为200480002967.8、发明名称为“氨基酸衍生的异丙酚前药、其组合物和应用”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明提供异丙酚前药，制备异丙酚前药的方法，异丙酚前药的药物组合物，和应用异丙酚前药及其药物组合物来治疗或预防例如偏头痛以及化疗后或手术后恶心和呕吐的疾病或障碍的方法。
背景技术
异丙酚(2，6-二异丙基苯酚)，(1)是一种低分子量苯酚，其在哺乳动物的麻醉和/或镇静的诱导和维持中被广泛地用作静脉内镇静-催眠剂。异丙酚作为麻醉剂的优点包括麻醉的快速起效、快速清除和最小副作用(Langley等，Drugs 1988，35，334-372)。异丙酚可以通过与GABAA受体复合物-一种杂-低聚物配基门控的氯离子通道相互作用来介导催眠作用(Peduto等，Anesthesiology 1991，75，1000-1009.)。
Figure A20071019334200081
异丙酚(1)
异丙酚在哺乳动物体内被快速代谢，该药物主要作为异丙酚的葡糖苷酸化和硫酸化的缀合物和4-羟基异丙酚被排泄(Langley等，Drugs 1988，35，334-372)。异丙酚清除率超过了肝血流量，这表明肝外组织贡献了药物的全面代谢。在体外人肠粘膜异丙酚葡糖苷酸盐和大鼠的口服给药研究表明大约90％的所给药物经历了首过代谢，肠粘膜的提取解释了大量的这种体循环前排除(Raoof等，Pharm.Res.1996，13，891-895)。由于它的广泛首过代谢，通过注射或静脉内输注和口服给予异丙酚不被认为是治疗有效的。
异丙酚具有广泛的生物和医疗应用，其在亚麻醉剂量下是明显的并包括治疗和/或预防顽固性偏头痛(Krusz等，Headache 2000，40，224-230；Krusz，国际公布号WO 00/54588)。异丙酚，当用于维持麻醉时，当与普通吸入麻醉剂比较时，引起更低的术后恶心和呕吐(“PONV”)的发生率并且众多对照临床研究支持了异丙酚的镇吐活性(Tramer等，Br.J.Anaesth.1997，78，247-255；Brooker等，Anaesth.Intensive Care 1998，26，625-629；Gan等，Anesthesiology 1997，87，779-784)。当与化疗化合物联合使用时，异丙酚也已经显示具有镇吐活性(Phelps等，Ann.Pharmacother.1996，30，290-292；Borgeat等，Oncology 1993，50，456-459；Borgeat等，Can.J.Anaesth.1994，41，1117-1119；Tomioka等，Anesth.Analg.1999，89，798-799)。由多种化疗剂(例如顺铂、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、蒽环类药物等等)诱发的恶心、干呕和/或呕吐已经通过给对用常规镇吐药(例如5-羟色胺拮抗剂和皮质类固醇)预防抗拒的患者输注低剂量异丙酚来控制。
异丙酚也已经被用于治疗具有难治状态的癫痫的患者(Brown等，Pharmacother.1998，32，1053-1059；Kuisma等，Epilepsia 1995，36，1241-1243；Walder等，Neurology 2002，58，1327-1332；Sutherland等，Anaesth.Intensive Care 1994，22，733-737))。此外，以亚麻醉剂量在大鼠效能模型中也已经证明了异丙酚的抗惊厥作用(Holtkamp et al.，Ann.Neurol.2001，49，260-263；Hasanet al.，Pharmacol.Toxicol.1994，74，50-53)。
异丙酚也已经被用作抗氧化剂(Murphy et al.，Br.J Anaesth.1992，68，613-618；Sagara et al.，J.Neurochem.1999，73，2524-2530；Young et al.，Eur.J.Anaesthesiol.1997，14，320-326；Wang et al.Eur.J.Pharmacol.2002，452，303-308)。异丙酚在通常用于手术麻醉的剂量，在人身上具有可观察到的抗氧化作用(Dela Cruz et al.，Anesth.Analg.1999，89，1050-1055)。在各种神经变性疾病中发病机制或后续损伤通路涉及活性氧簇，并且因此可以用抗氧化剂治疗或预防(Simonian et al.，Pharmacol.Toxicol.1996，36，83-106)。可以用抗氧化剂治疗或预防的具体神经变性疾病的例子包括但不限于弗里德赖希氏病、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、亨延顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(″ALS ″)、多发性硬化(″MS″)、皮克病、炎性疾病和由炎性介体例如肿瘤坏死因子(TNF)和IL-1引起的疾病。
异丙酚的制剂和应用的明显问题是水溶性差。因此，异丙酚必须特别地在应用增溶剂或乳化剂的含水介质中制剂(Briggs等，Anaesthesia 1982，37，1099-1101)。例如，在现有商业产品(
Figure A20071019334200101
Astra-Zeneca)中一种水包油乳剂(乳化剂是卵磷脂混合物
Figure A20071019334200102
)被用于配制异丙酚(Picard等，Anesth.Analg.2000，90，963-969)。不幸地是，该水包油乳剂制剂引起不适及注射部位疼痛。
避免使用添加剂、增溶剂或乳化剂以及伴随的注射部位疼痛的对异丙酚水溶性差的一个潜在解决方式是水可溶的、稳定的异丙酚前药，它在体内转化成异丙酚(Hendler等，国际公布号WO 99/58555；Morimoto等，国际公布号WO00/48572；Hendler等，美国专利号6,254,853；Stella等，美国专利申请号US 2001/0025035；Hendler，美国专利号6,362,234；Hendler，国际公布号WO 02/13810；Sagara等，J.Neurochem.1999，73，2524-2530；Banaszczyk等，Anesth.Analg.2002，95，1285-1292；Trapani等，Int.J.Pharm.1998，175，195-204；Trapani等，J.Med.Chem.1998，41，1846-1854；Anderson等，J.Med.Chem.2001，44，3582-3591；Pop等，Med.Chem.Res.1992，2，16-21)。这些存在的异丙酚前药的明显问题是它们在体内的高稳定性。这一稳定性阻止有治疗意义浓度的异丙酚的释放，特别是当该前药是口服给予时。
因此，存在对异丙酚前药的需求，其在生理条件下是充分不稳定的，以便提供治疗有效浓度的异丙酚，特别是当口服给予该前药时。
概要
本文公开的是异丙酚前药，制备异丙酚前药的方法，异丙酚前药的药物组合物和应用异丙酚前药来治疗或预防疾病或障碍例如偏头痛、神经变性疾病和化疗后或手术后恶心和呕吐的方法，其满足了上述需求。在一个具体实施方案中，异丙酚前药和它们的药物组合物是口服给药的。在另一个具体实施方案中，异丙酚前药通过与排列在胃肠道的肠细胞内表达的转运蛋白相互作用而被转运跨过胃肠粘膜。
在第一个方面，提供结构式(I)的化合物：
Figure A20071019334200111
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，其中：
X选自由键、-CH2-，-NR11-，-O-和-S-组成的组；
m是1或2；
n是0或1；
R1选自由氢、[R5NH(CHR4)pC(O)]-、R6-、R6C(O)-和R6OC(O)-组成的组；
R2是-OR7或-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]；
P和q独立地为1或2；
R3选自由氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基和杂芳基烃基组成的组；
每个R4独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、酰基、取代的酰基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基组成的组，或者任选地，当R4和R5与临近的原子连接时，R4和R5与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；
R5选自由氢、R6、R6C(O)-和R6OC(O)-组成的组；
R6选自由烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基和杂芳基烃基组成的组；
R7选自由氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基和杂芳基烃基组成的组；
R8选自由氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基和杂芳基烃基组成的组；
每个R9独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、酰基、取代的酰基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基组成的组，或者任选地，当R8和R9与临近的原子连接时，R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；
R11选自由氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基和杂芳基烃基组成的组；
条件是：
当R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-时，R2是-OR7；
并且当R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]时，R1不是[R5NH(CHR4)pC(O)]-。
在另一方面，提供结构式(II)的化合物：
Figure A20071019334200131
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，其中：
R10是氢或[R5NH(CHR4)pC(O)]-；
N是0或1；
P和q独立地为1或2；
R3、R4、R5、R8和R9各自如上所描述；
条件是当R10是氢时n是1。
在另一方面，提供药物组合物。本文公开的药物组合物通常包含一种或多种式(I)-(XVIII)的化合物，以及药学上可接受的载体，例如稀释剂、载体、赋形剂或辅剂。稀释剂、载体、赋形剂和辅剂的选择将取决于，除其它因素外，希望的给药模式。在一个具体实施方案中，给药模式是口服。
在还另一方面，提供治疗不同疾病或障碍的方法。本文公开的方法通常包括给药一种或多种式(I)-(XVIII)的化合物，以便在患者的血液和/或组织中获得治疗有效浓度的异丙酚。所述方法适用于治疗或预防疾病或障碍，该疾病或障碍包括但不限于偏头痛、化疗后或手术后恶心和呕吐以及神经变性障碍(例如癫痫、弗里德赖希氏病、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、亨延顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、皮克病等等)。该方法通常包括给予需要此治疗或预防的患者治疗有效量的一种或多种式(I)-(XVIII)的化合物，或包含一种或多种式(I)-(XVIII)的化合物的药物组合物。
在还另一方面，提供诱导和/或维持哺乳动物麻醉或镇静的方法。该方法通常包括给予需要此麻醉或镇静诱导和/或维持的患者治疗有效量的一种或多种式(I)-(XVIII)的化合物，或者包含一种或多种式(I)-(XVIII)的化合物的药物组合物。
详细说明
定义
“烃基”自身或作为另一取代基的部分指通过从母体烷、烯或炔的单个碳原子除去一个氢原子衍生的饱和的或不饱和的、支链的、直链或环状一价烃基。典型的烃基基团包括但不限于甲基；乙基类例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基类例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基类例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。
术语“烃基”特别意指包括具有任何饱和度或饱和水平的基团，即仅具有单个碳-碳键的基团，具有一个或多个双碳-碳键的基团，具有一个或多个三碳-碳键的基团和具有单、双和三个碳-碳键的混合物的基团。当意指饱和的具体水平，使用“烷基”、“烯基”和“炔基”的表述方式。优选地，烃基基团包含1-20个碳原子，更优选地，1-10个碳原子，甚至更优选1-6个碳原子。“C1-6烃基”指包含1-6个碳原子的烃基基团。
“烷基”自身或作为另一取代基的部分指通过从母体烷的单个碳原子去掉一个氢原子衍生的饱和支链的、直链或环状烃基基团。典型的烷基基团包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基类例如丙烷-1-基、丙烷-2-基(异丙基)、环丙-1-基等；丁烷基类例如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔丁基)、环丁烷-1-基等等。
“烯基”自身或作为另一取代基的部分指通过从母体烯的单个碳原子除去一个氢原子衍生的具有至少一个碳碳双键的不饱和支链的、直链或环状烃基基团。关于双键该基团可以是顺式或反式构象。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基；丙烯基类例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基类例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等等。
“炔基”自身或作为另一取代基的部分指通过从母体炔的单个碳原子除去一个氢原子衍生的具有至少一个碳碳三键的不饱和支链的、直链或环状烃基基团。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基；丙炔基类例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基类例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等等。
“酰基”自身或作为另一取代基的部分指基团-C(O)R30，其中R30是如本文所定义的氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基。有代表性的例子包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“烃氧基”自身或作为另一取代基的部分指基团-OR31，其中R31代表如本文所定义的烃基或环烃基基团。有代表性的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基等。
“烃氧基羰基”自身或作为另一取代基的部分指基团-C(O)OR31，其中R31是如上所定义。
“芳基”自身或作为另一取代基的部分指从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子衍生的一价芳烃基团。典型的芳基基团包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、
Figure A20071019334200151
、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、二氢化茚、茚、萘、并八苯、octaphene、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、二苯并菲、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、9，10-苯稠菲、三萘和类似的基团的基团。优选地，芳基基团包含6-20个碳原子，更优选6-12个碳原子。
“芳基烃基”自身或作为另一取代基的部分指非环状的烃基基团，其中与碳原子，通常是末端或sp3碳原子键合的氢原子中的一个被芳基基团取代。典型的芳基烃基基团包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。当意指具体的烃基部分，使用术语芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。优选地，芳基烃基基团是(C6-C30)芳基烃基，例如芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C10)且芳基部分是(C6-C20)，更优选地，芳基烃基是(C6-C20)芳基烃基，例如芳基烃基基团的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C8)且芳基部分是(C6-C12)。
“氨甲酰基”自身或作为另一取代基的部分指基团-C(O)N(R32)R33，其中R32和R33独立地是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、杂芳基或取代的杂芳基，如本文所定义。
本文使用的“化合物”指被本文公开的通式包含的化合物并且包括在其结构被在本文公开的那些结构式内的任何具体化合物。这些化合物可以通过它们的化学结构和/或化学名称来鉴别。当化学结构和化学名称冲突时，化学结构对于化合物的鉴定是决定性的。这些化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，因此可以作为立体异构体存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映体。因此，当没有具体说明在手性中心的立体化学时，本文描述的化学结构包括在那些手性中心的所有可能的构型，包括立体异构纯的形式(例如几何纯、对映体纯或非对映体纯)以及对映体和非对映体混合物。对映体和非对映体混合物可以采用对于技术人员公知的分离技术或手性合成技术被拆分成它们的成分对映体或非对映体。这些化合物也可以以包括烯醇式、酮式和它们的混合物在内的多种互变异构形式存在。因此，本文描述的化学结构包括举例的化合物的所有可能的互变异构形式。这些化合物也包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有与在自然中常规发现的原子质量不同的原子质量。可以被结合到该化合物中的同位素的例子包括但不限于2H、3H、13C、14C，15N、17O和18O。化合物可以以非溶剂化的形式以及溶剂化的形式存在，包括水合的形式和作为N-氧化物。通常，水合的、溶剂化的和N-氧化物形式在本发明的范围内。某些化合物可以以多晶型或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本文考虑的应用是等同的并且预期在本公开的范围内。此外，应该理解，当举例说明化合物的部分结构时，括号指部分结构与分子的其余部分结合的点。
“环烃基”自身或作为另一取代基的部分指饱和的或不饱和的环状烃基基团。当意指饱和的具体程度，采用术语“环烷基”或“环烯基”。典型的环烃基基团包括但不限于从环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等衍生的基团。优选地，环烃基基团是(C3-C10)环烃基，更优选(C3-C7)环烃基。
“环杂烃基”自身或作为另一取代基的部分指饱和的或不饱和的环状烃基基团，其中一个或多个碳原子(和任何结合的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代。取代碳原子的典型的杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。当意指饱和的具体水平，采用术语“环杂烷基”或“环杂烯基”。典型的环杂烃基包括但不限于衍生自环氧化物、氮杂环丙烯、硫杂丙环、咪唑烷(imidazoidine)、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、喹核碱等的基团。
“杂烃基、杂烷基、杂烯基和杂炔基”自身或作为另一取代基的部分分别指烃基、烷基、烯基和炔基基团，其中一个或多个碳原子(以及任何结合的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子基团替代。可以包括在这些基团中的典型的杂原子基团，包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR34R35-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR36R37、-PR38-、-P(O)2-、-POR39-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR40R41-等，其中R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40和R41独立地是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基。
“杂芳基”自身或作为另一取代基的部分指通过从母体杂芳环系统的单个原子除去一个氢原子衍生的一价杂芳基团。典型的杂芳基基团包括但不限于衍生自吖啶、砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、1，5-二氮杂萘、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、二氮菲、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪酰胺、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、pyrrolizine、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹噁啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、夹氧杂蒽等的基团。优选地，杂芳基基团是5-20元杂芳基，更优选5-10元杂芳基。优选的杂芳基基团是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪酰胺的那些。
“杂芳基烃基”自身或作为另一取代基的部分指非环状烃基，其中与碳原子，典型的是末端或sp3碳原子键合的氢原子中的一个被杂芳基基团取代。当意指具体的烃基部分，采用术语杂芳烷基、杂芳烯基和/或杂芳炔基。在优选的具体实施方案中，杂芳基烃基基团是6-30元的杂芳基烃基，例如杂芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是1-10元的且杂芳基部分是5-20元的杂芳基，更优选6-20元的杂芳基烃基，例如杂芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是1-8元的且杂芳基部分是5-12元的杂芳基。
“母体芳环系统”指具有共轭π电子系统的不饱和的环状或多环状环系统。特别包括在“母体芳环系统”定义内的是稠合环系统，其中一个或多个环是芳香族的并且一个或多个环是饱和的或不饱和的，例如芴、二氢化茚、茚、phenalene等。典型的芳环系统包括但不限于醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、
Figure A20071019334200181
、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、二氢化茚、茚、萘、并八苯、octaphene、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、二苯并菲、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、9，10-苯稠菲、三萘等。
“母体杂芳环系统”指其中一个或多个碳原子(以及任何结合的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子替代的芳环系统。典型的替代碳原子的杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。特别包括在“母体杂芳环系统”定义内的是稠合的环系统，其中一个或多个环是芳香族的并且一个或多个环是饱和的或不饱和的，例如砷杂茚、苯并二噁烷、苯并呋喃、色烷、色烯、吲哚、二氢吲哚、夹氧杂蒽等。典型的杂芳环系统包括但不限于砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、1，5-二氮杂萘、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、二氮菲、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪酰胺、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、pyrrolizine、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹噁啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、夹氧杂蒽等。
“药物组合物”指至少一种式(I)或(II)的化合物和药学上可接受的载体，该化合物与所述载体一起被给予患者。
“药学上可接受的盐”指式(I)或(II)的化合物的盐，其拥有母体化合物的希望的药理活性。这样的盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸形成的，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的，例如醋酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸，3-苯基丙酸、三甲基醋酸、叔丁基醋酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等；或(2)当存在于母体化合物中的酸质子被金属离子取代的形成的盐，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱的配合物例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺等。
“药学上可接受的载体”指稀释剂、辅剂、赋形剂和载体，式(I)或(II)的化合物与其一起给予。
“患者”包括人类。术语“人类”和“患者”在本文中是互换使用的。
“PEPT1”指在某些组织例如肠中通常吸收二肽和三肽(和相关结构)的寡肽转运蛋白(Adibi，S.A.，Gastroenterology 1997，113，332-340；Leibach等，Ann.Rev.Nutr.1996，16，99-119)。
“预防”指减少获得疾病或障碍的风险(即，使疾病的至少一种临床症状在患者中不产生，其可能遭受或感染疾病但还没有经历或显示该疾病的症状)。
“前药”指药物分子的衍生物，其需要在体内转化以释放活性药物。前药通常，但不是必需，在被转化成母体药物前是无药理活性的。包含羟基的药物例如可以被转化成酯、碳酸酯、酰氧基烃基或磺酸酯前药，其可以在体内水解以提供羟基化合物。功能基团不同于上面列出那些的药物的前药对于技术人员是公知的。
“前部分(promoiety)”指保护基团的形式，该保护基团当用于掩盖药物分子内功能基团时，将药物转化成前药。通常，该前部分将通过键与药物连接，所述键在体内通过酶或非酶方式被裂解。
“保护基团”指一团原子，当在分子中与反应性功能基团连接时它掩盖、减少或防止功能基团的反应性。保护基团的例子可以在Green等″Protective Groups in Organic Chemistry″，(Wiley，第二版1991)和Harrison等″Compendium of Synthetic Organic Methods″，第1-8卷(John Wiley and Sons，)1971-1996中找到。代表性的氨基保护基团包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(″CBz″)、叔丁氧基羰基(″Boc″)、三甲基甲硅烷基(″TMS″)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(″SES″)、三苯甲基和取代的三苯甲基基团、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(″FMOC″)、硝基-藜芦氧基羰基(″NVOC″)等。有代表性的羟基保护基团包括但不限于羟基被酰化或烷基化的那些，例如苄基和三苯甲基醚以及烃基醚、四氢吡喃基醚、三烃基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“取代的”指其中一个或多个氢原子独立地被相同或不同的取代基取代的基团。典型的取代基包括但不限于-M、-R60、-O-、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61和-C(NR62)NR60R61，其中M独立地是卤原子；R60、R61、R62和R63独立地是氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或任选地R60和R61与它们键合的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；且R64和R65独立地是氢、烃基、取代的烃基、芳基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或任选地R64和R65与它们键合的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。优选地，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝NO2、＝N2、-N3、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-NR62C(O)NR60R61，更优选-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-，最优选-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)O-，其中R60、R61和R62是如上所定义。
“被PEPT1转运蛋白转运”指跨表达PEPT1转运蛋白的细胞膜的分子的转运。该转运通过与转运蛋白相互作用发生，并且通过跨膜的H+的协同转运供能。
任何疾病或障碍的“治疗”指下述的一种或多种：(1)改善疾病或障碍(即阻止或减少疾病或它的至少一种临床症状的发展)；(2)改善至少一种身体参数，其可能不被患者识别；(3)抑制该疾病或障碍，身体地(例如稳定可识别的症状)、生理地(例如稳定身体参数)或两者；和(4)延迟疾病或障碍的发病。
“治疗有效量”指化合物或组合物的量，当给予患者时，其足以达到理想的治疗。该“治疗有效量”将随着化合物、被治疗的患者的疾病及其严重程度和年龄、体重等变化。
现在将对某些优选的化合物和制备以及给药这些化合物的方法给出详细的参考。本发明不限于那些优选的化合物和方法，而是通过后面提出的权利要求进行限定。
化合物
本文公开的化合物是异丙酚的前药。第一类异丙酚前药包括结构式(I)的化合物：
Figure A20071019334200221
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，其中：X选自由键、-CH2-、-NR11-、-O-和-S-组成的组；
M是1或2；
n是0或1；
R1选自由氢、[R5NH(CHR4)pC(O)]-、R6、R6C(O)-和R6OC(O)-组成的组；
R2是-OR7或-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]；
P和q独立地为1或2；
R3选自由氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基和杂芳基烃基组成的组；
每个R4独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、酰基、取代的酰基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基组成的组，或者任选地，当R4和R5与临近的原子连接时，R4和R5与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；
R5选自由氢、R6、R6C(O)-和R6OC(O)-组成的组；
R6选自由烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基和杂芳基烃基组成的组；
R7选自由氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基和杂芳基烃基组成的组；
R8选自由氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基和杂芳基烃基组成的组；
每个R9独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、酰基、取代的酰基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基组成的组，或者任选地，当R8和R9与临近的原子连接时，R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；
R11选自由氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基和杂芳基烃基组成的组；
条件是：
当R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-时，R2是-OR7；
并且当R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]时，R1不是[R5NH(CHR4)pC(O)]-。
在一个具体实施方案中，式(I)化合物衍生自α-氨基酸(例如[H2N(CHR4)C(O)OH]和/或[HNR8(CHR9)C(O)OH])包括但不限于20个遗传编码的氨基酸和非编码的氨基酸，例如2，3-二氨基丁酸、2，4-二氨基丁酸、羟基赖氨酸、高丝氨酸、高精氨酸、高酪氨酸、高半胱氨酸、高苯丙氨酸、瓜氨酸、肌氨酸、orthinine、N-甲基亮氨酸、犬尿素、青霉胺、4-氨基苯丙氨酸、3-(2-萘基)丙氨酸、3-(1-萘基)丙氨酸、蛋氨酸砜、蛋氨酸亚砜、叔丁基丙氨酸、4-羟基苯基甘氨酸、氨基丙氨酸、1，2，3，4四氢异喹啉-3-羧酸、乙烯基丙氨酸、炔丙基甘氨酸、1，2，4-三唑-3-丙氨酸、4，4，4-三氟-苏氨酸、甲状腺氨酸、6-羟基色氨酸、5-羟基色氨酸、3-羟基犬尿素、3-氨基酪氨酸、三氟甲基丙氨酸、(2-(4-吡啶)乙基)半胱氨酸、3，4-二甲氧基-苯丙氨酸、3-(2-噻唑基)丙氨酸、鹅膏蕈氨酸、使君子氨酸、3-三氟甲基苯丙氨酸、4-三氟甲基苯丙氨酸、叔丁基甘氨酸、环戊基甘氨酸、环己基甘氨酸、苯基甘氨酸、环己基丙氨酸、硫代组氨酸、3-甲氧基酪氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、别异亮氨酸、硫代脯氨酸、脱氢脯氨酸、羟基脯氨酸、异3-哌啶甲酸、高脯氨酸、N-乙酰基赖氨酸、氨基苯基丁酸、在苯基部分的邻、间或对位用如下基团的一种或多种取代的苯丙氨酸：(C1-C4)烃基、(C1-C4)烃氧基、卤素或硝基，或用亚甲二氧基基团、β-2-和3-噻吩丙氨酸、β-2-和3-呋喃丙氨酸、2-、3-和4-吡啶丙氨酸、β-(苯并噻吩基-2-和3-基)丙氨酸、β-(1-和2-萘基)丙氨酸、酪氨酸的O-硫酸酯、O-磷酸酯和O-羧酸酯、3-硫代-酪氨酸、3-羧基-酪氨酸、3-磷酸基-酪氨酸、酪氨酸的4-甲烷磺酸酯、酪氨酸的4-甲烷磷酸酯、3，5-二碘酪氨酸或3-硝基酪氨酸取代的。
在式(I)化合物的一个具体实施方案中，n是1且R3是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基。优选地，R3是氢、烃基或取代的烃基，更优选地，R3是氢或C1-4烃基，甚至更优选R3是氢或甲基。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，n是1且R3是氢、芳基或取代的芳基。优选地，R3是氢、苯基或取代的苯基。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，n是1且R3是氢、芳基烃基或取代的芳基烃基。优选地，R3是氢、苄基或取代的苄基。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是氢或[R5NH(CHR4)pC(O)]-，其中p是1。优选地，R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，或任选地R4和R5与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氢且R4是氢、烷基或环烷基。优选地，R4是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氢，且R4是取代的烷基。优选地，R4是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氢，且R4是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或杂芳基烷基。优选地，R4是苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，且R4和R5与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。优选地，R4和R5与它们键合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶环。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，R5是R6-、R6C(O)-或R6OC(O)-且R6是烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基或杂芳基烃基。优选地，R6是C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。
在式(I)化合物的另一个具体实施方式中，R1是氢或[R5NH(CHR4)pC(O)]-，其中p是2。优选地，R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，或任选地，当R4和R5与相邻的原子连接时，R4和R5与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(I)化合物的另一个具体实施方式中，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是2且R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。优选地，R4是氢、C1-4烃基、环戊基、环己基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。
在式(I)化合物的另一个具体实施方式中，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是2，R5是氢，且R4是氢、C1-4烃基、环戊基、环己基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。
在式(I)化合物的另一个具体实施方式中，R2是-OR7且R7是氢、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。
在式(I)化合物的另一个具体实施方式中，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1，R7是氢、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。
在式(I)化合物的另一个具体实施方式中，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1，R8是氢且R9是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。优选地，R7是氢、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基，更优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。
在式(I)化合物的另一个具体实施方式中，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1，R7是氢、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基，R8是氢且R9是氢、烷基或环烷基。优选地，R9是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。
在式(I)化合物的另一个具体实施方式中，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1，R7是氢、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基，R8是氢且R9是取代的烷基。优选地，R9是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。
在式(I)化合物的另一个具体实施方式中，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1，R7是氢、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基，R8是氢且R9是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或杂芳基烷基。优选地，R9是苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。
在式(I)化合物的另一个具体实施方式中，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1，R7是氢、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基且R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。优选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成吖丁啶，吡咯烷或哌啶环。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。
在式(I)化合物的另一个具体实施方式中，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是2，R7是氢、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基且R9是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。优选地，R8是氢且R9是氢、C1-4烃基、环戊基、环己基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。
在式(I)化合物的另一个具体实施方式中，m是1，n是0，X是键，R1是[R5NH(CH R4)pC(O)]-，p是1，R5是氢，R2是-OR7，R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基且R7是氢、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基，更优选地，R7是氢。
在式(I)化合物的另一个具体实施方式中，m是1，n是0，X是键，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氢且R2是-OH，以提供式(III)化合物：
其中R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
在式(III)化合物的一个具体实施方案中，R4是氢、烷基或环烷基。优选地，R4是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。
在式(III)化合物的一个具体实施方案中，R4是取代的烷基。优选地，R4是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(III)化合物的一个具体实施方案中，R4是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或杂芳基烷基。优选地，R4是苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(III)化合物的另一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(III)化合物的另一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(III)化合物的另一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(III)化合物的另一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(III)化合物的一个具体实施方案中，N-和C-末端氨基酸残基的α-碳都是L-构型的。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是2，n是0，X是键，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氢，R2是-OR7，R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基且R7是氢、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基，更优选地，R7是氢。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是2，n是0，X是键，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氢且R2是-OH，以提供式(IV)化合物：
Figure A20071019334200291
其中R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
在式(IV)化合物的一个具体实施方案中，R4是氢、烷基或环烷基。优选地，R4是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。
在式(IV)化合物的一个具体实施方案中，R4是取代的烷基。优选地，R4是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(IV)化合物的一个具体实施方案中，R4是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或杂芳基烷基。优选地，R4是苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(IV)化合物的另一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(IV)化合物的另一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(IV)化合物的另一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(IV)化合物的另一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(IV)化合物的另一个具体实施方案中，N-和C-末端氨基酸残基的α-碳都是L-构型的。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是1，n是0，X是-O-，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氢，R2是-OR7，R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基且R7是氢、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基，更优选地，R7是氢。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是1，n是0，X是-O-，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氢且R2是-OH以提供式(V)化合物：
Figure A20071019334200311
其中R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
在式(V)化合物的另一个具体实施方案中，R4是氢、烷基或环烷基。优选地，R4是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。
在式(V)化合物的一个具体实施方案中，R4是取代的烷基。优选地，R4是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(V)化合物的另一个具体实施方案中，R4是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或杂芳基烷基。优选地，R4是苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(V)化合物的另一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(V)化合物的另一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(V)化合物的另一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(V)化合物的另一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(V)化合物的另一个具体实施方案中，N-和C-末端氨基酸残基的α-碳都是L-构型的。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是1，n是0，X是-S-，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氢，R2是-OR7，R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基且R7是氢、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基，更优选地，R7是氢。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是1，n是0，X是-S-，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氢且R2是-OH，以提供式(VI)的化合物：
Figure A20071019334200321
其中R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
在式(VI)化合物的一个具体实施方案中，R4是氢、烷基或环烷基。优选地，R4是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。
在式(VI)化合物的另一个具体实施方案中，R4是取代的烷基。优选地，R4是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(VI)化合物的另一个具体实施方案中，R4是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或杂芳基烷基。优选地，R4是苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(VI)化合物的另一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(VI)化合物的另一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(VI)化合物的另一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(VI)化合物的另一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(VI)化合物的另一个具体实施方案中，N-和C-末端氨基酸残基的α-碳都是L-构型的。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是1，n是1，X是键，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氢，R2是-OR7，R3是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基，R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基且R7是氢、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基。优选地，R3是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。更优选地，R3是氢或甲基。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基，更优选地，R7是氢。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，m是1，n是1，X是键，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氢且R2是-OH，以提供式(VII)化合物：
Figure A20071019334200331
其中R3是氢或甲基且R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
在式(VII)化合物的一个具体实施方案中，R4是氢、烷基或环烷基、优选地，R4是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。
在式(VII)化合物的另一个具体实施方案中，R4是取代的烷基。优选地，R4是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(VII)化合物的另一个具体实施方案中，R4是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或杂芳基烷基。优选地，R4是苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(VII)化合物的另一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(VII)化合物的另一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(VII)化合物的另一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(VII)化合物的另一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(VII)化合物的另一个具体实施方案中，N-和C-末端氨基酸残基的α-碳都是L-构型的。在式(VII)化合物的另一个具体实施方案中，R3是氢。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是2，n是1，X是键，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氢，R2是-OR7，R3是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基，R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基且R7是氢、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基。优选地，R3是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基，更优选地，R3是氢或甲基。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基，更优选地，R7是氢。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是2，n是1，X是键，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氢且R2是-OH，以提供式(VIII)化合物：
Figure A20071019334200351
其中R3是氢或甲基且R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
在式(VIII)化合物的一个具体实施方案中，R4是氢、烷基或环烷基。优选地，R4是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。
在式(VIII)化合物的另一个具体实施方案中，R4是取代的烷基。优选地，R4是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(VIII)化合物的另一个具体实施方案中，R4是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或杂芳基烷基。优选地，R4是苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(VIII)化合物的另一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(VIII)化合物的另一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(VIII)化合物的另一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(VIII)化合物的另一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(VIII)化合物的另一个具体实施方案中，N-和C-末端氨基酸残基的α-碳都是L-构型的。在式(VIII)化合物的另一个具体实施方案中，R3是氢。在式(VIII)化合物的另一个具体实施方案中，R3是氢。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是1，n是0，X是键，R1是选自由氢、R6-、R6C(O)-和R6OC(O)-组成的组，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1，R6是烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基，R7是烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基，R8是氢或烃基，R9是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，或任选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。优选地，R1是氢。优选地，R6是C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基，更优选地，R7是氢。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是1，n是0，X是键，R1是氢，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1，R7是氢、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基，R8是氢或烃基，R9是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，或任选地，R8和R9与它们键合的原子一个形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基，更优选地，R7是氢。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是1，n是0，X是键，R1是氢，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1且R7是氢，以提供式(IX)的化合物：
Figure A20071019334200361
其中R8是氢或甲基且R9是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，或任选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(IX)化合物的一个具体实施方案中，R9是氢、烷基或环烷基。优选地，R9是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。
在式(IX)化合物的另一个具体实施方案中，R9是取代的烷基。优选地，R9是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(IX)化合物的另一个具体实施方案中，R9是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或杂芳基烷基。优选地，R9是苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(IX)化合物的另一个具体实施方案中，R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。优选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成吖丁啶，吡咯烷或哌啶环。
在式(IX)化合物的另一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(IX)化合物的另一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(IX)化合物的另一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(IX)化合物的另一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(IX)化合物的另一个具体实施方案中，N-和C-末端氨基酸残基的α-碳都是L-构型的。在式(IX)化合物的另一个具体实施方案中，R8是氢。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是2，n是0，X是键，R1是氢，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1，R7是氢、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基，R8是氢或烃基，R9是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基或任选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基，更优选地，R7是氢。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是2，n是0，X是键，R1是氢，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1且R7是氢，以提供式(X)的化合物：
Figure A20071019334200381
R8是氢或甲基且R9是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，或任选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(X)化合物的一个具体实施方案中，R9是氢、烷基或环烷基。优选地，R9是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。
在式(X)化合物的另一个具体实施方案中，R9是取代的烷基。优选地，R9是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(X)化合物的另一个具体实施方案中，R9是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或杂芳基烷基。优选地，R9是苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(X)化合物的另一个具体实施方案中，R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。优选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成吖丁啶，吡咯烷或哌啶环。
在式(X)化合物的另一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(X)化合物的另一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(X)化合物的另一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(X)化合物的另一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(X)化合物的另一个具体实施方案中，N-和C-末端氨基酸残基的α-碳都是L-构型的。在式(X)化合物的另一个具体实施方案中，R3是氢。在式(X)化合物的另一个具体实施方案中，R8是氢。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是1，n是1，X是键，R1是氢，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1，R3是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基，R7是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基或杂芳基烃基，R8是氢或甲基，R9是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，或任选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。优选地，R3是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。更优选地，R3是氢或甲基。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。更优选地，R7是氢。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是1，n是1，X是键，R1是氢，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1且R7是氢，以提供式(XI)的化合物：
Figure A20071019334200401
其中R3是氢或甲基，R8是氢或甲基且R9是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，或任选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(XI)化合物的一个具体实施方案中，R9是氢、烷基或环烷基。优选地，R9是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。
在式(XI)化合物的另一个具体实施方案中，R9是取代的烷基。优选地，R9是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(XI)化合物的另一个具体实施方案中，R9是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或杂芳基烷基。优选地，R9是苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(XI)化合物的另一个具体实施方案中，R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。优选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶环。
在式(XI)化合物的另一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(XI)化合物的另一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(XI)化合物的另一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(XI)化合物的另一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(XI)化合物的另一个具体实施方案中，N-和C-末端氨基酸残基的α-碳都是L-构型的。在式(XI)化合物的另一个具体实施方案中，R3是氢。在式(X)化合物的另一个具体实施方案中，R8是氢。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是1，n是0，X是键，R1是氢，R2是OR7且R7是氢、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基、更优选地，R7是氢。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是1，n是0，X是键，R1是氢，R2是-OR7且R7是氢，以提供式(XII)的化合物：
Figure A20071019334200411
在式(XII)化合物的一个具体实施方案中，氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(XII)化合物的另一个具体实施方案中，氨基酸残基的α-碳是D-构型的。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是2，n是0，X是键，R1是氢，R2是-OR7且R7是氢、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。更优选地，R7是氢。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是2，n是0，X是键，R1是氢，R2是-OR7且R7是氢，以提供式(XIII)的化合物：
Figure A20071019334200421
在式(XIII)化合物的一个具体实施方案中，氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(XIII)化合物的另一个具体实施方案中，氨基酸残基的α-碳是D-构型的。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是1，n是1，X是键，R1是氢，R2是-OR7，R3是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基且R7是氢、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基。优选地，R3是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基，更优选地，R3是氢或甲基。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基，更优选地，R7是氢。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是1，n是1，X是键，R1是氢，R2是-OR7且R7是氢，以提供式(XIV)的化合物：
Figure A20071019334200422
其中R3是氢或甲基。
在式(XIV)化合物的一个具体实施方案中，氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(XIV)化合物的另一个具体实施方案中，氨基酸残基的α-碳是D-构型的。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是2，n是1，X是键，R1是氢，R2是-OR7，R3是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基且R7是氢、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基。优选地，R3是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基，更优选地，R3是氢或甲基。优选地，R7是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基，更优选地，R7是氢。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，m是2，n是1，X是键，R1是氢，R2是-OR7且R7是氢，以提供(XV)的化合物：
Figure A20071019334200431
其中R3是氢或甲基。
在式(XIV)化合物的一个具体实施方案中，氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(XIV)化合物的另一个具体实施方案中，氨基酸残基的α-碳是D-构型的。
另一类异丙酚前药包括结构式(II)的化合物：
Figure A20071019334200432
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其N-氧化物，其中：
R10是氢或[R5NH(CHR4)pC(O)]-；
N是0或1；
P和q独立地是1或2；
R3是选自由氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基和杂芳基烃基组成的组；
每个R4是独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、酰基、取代的酰基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基组成的组，或任选地，当R4和R5与邻近的原子连接时，R4和R5与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；
R5是选自由氢、R6-、R6C(O)-和R6OC(O)-组成的组；
R6选自由烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基和杂芳基烃基组成的组；
R8选自由氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基和杂芳基烃基组成的组；
每个R9独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、酰基、取代的酰基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基组成的组，或者任选地，当R8和R9与临近的原子连接时，R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；
条件是：当R10是氢时，n是1。
在一个具体实施方案中，式(II)化合物衍生自α-氨基酸(例如[H2N(CHR4)C(O)OH])和/或[NHR8(CHR9)C(O)OH]包括但不限于20个遗传编码的氨基酸和非编码的氨基酸，2，3-二氨基丁酸、2，4-二氨基丁酸、羟基赖氨酸、高丝氨酸、高精氨酸、高酪氨酸、高半胱氨酸、高苯丙氨酸、瓜氨酸、肌氨酸、orthinine、N-甲基亮氨酸、犬尿素、青霉胺、4-氨基苯丙氨酸、3-(2-萘基)丙氨酸、3-(1-萘基)丙氨酸、蛋氨酸砜、蛋氨酸亚砜、叔丁基丙氨酸、4-羟基苯基甘氨酸、氨基丙氨酸、1，2，3，4四氢异喹啉-3-羧酸、乙烯基丙氨酸、炔丙基甘氨酸、1，2，4-三唑-3-丙氨酸、4，4，4-三氟-苏氨酸、甲状腺氨酸、6-羟基色氨酸、5-羟基色氨酸、3-羟基犬尿素、3-氨基酪氨酸、三氟甲基丙氨酸、(2-(4-吡啶)乙基)半胱氨酸、3，4-二甲氧基-苯丙氨酸、3-(2-噻唑基)丙氨酸、鹅膏蕈氨酸、使君子氨酸、3-三氟甲基苯丙氨酸、4-三氟甲基苯丙氨酸、叔丁基甘氨酸、环戊基甘氨酸、环己基甘氨酸、苯基甘氨酸、环己基丙氨酸、硫代组氨酸、3-甲氧基酪氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、别异亮氨酸、硫代脯氨酸、脱氢脯氨酸、羟基脯氨酸、异3-哌啶甲酸、高脯氨酸、N-乙酰基赖氨酸、氨基苯基丁酸、在苯基部分的邻、间、对位用如下基团的一种或多种取代的苯丙氨酸：(C1-C4)烃基、(C1-C4)烃氧基、卤素或硝基，或用亚甲二氧基基团、β-2-和3-噻吩丙氨酸、β-2-和3-呋喃丙氨酸、2-、3-和4-吡啶丙氨酸、β-(苯并噻吩基-2-和3-基)丙氨酸、β-(1-和2-萘基)丙氨酸、酪氨酸的O-硫酸酯、O-磷酸酯和O-羧酸酯、3-硫代-酪氨酸、3-羧基-酪氨酸、3-磷酸基-酪氨酸、酪氨酸的4-甲烷磺酸酯、酪氨酸的4-甲烷磷酸酯、3，5-二碘酪氨酸或3-硝基酪氨酸取代的。
在式(II)化合物的另一个具体实施方案中，n是1且R3是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基。在另一个具体实施方案中，n是1且R3是氢、烃基或取代的烃基。优选地，R3是氢或C1-4烃基。
在式(II)化合物的另一个具体实施方案中，n是1且R3是氢、芳基或取代的芳基。优选地，R3是氢、苯基或取代的苯基。
在式(II)化合物的另一个具体实施方案中，n是1且R3是氢、芳基烃基或取代的芳基烃基。优选地，R3是氢、苄基或取代的苄基。
在式(II)化合物的一个具体实施方案中，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1且R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，或任选地，R4和R5与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(II)化合物的一个具体实施方案中，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氢且R4是氢、烷基或环烷基。优选地，R4是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。
在式(II)化合物的另一个具体实施方案中，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氢且R4是取代的烷基。优选地，R4是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(II)化合物的另一个具体实施方案中，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氢且R4是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或杂芳基烷基。优选地，R4是苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(II)化合物的另一个具体实施方案中，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，且R4和R5与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。优选地，R4和R5与它们键合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶环。
在式(II)化合物的另一个具体实施方案中，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，R5是R6-、R6C(O)-或R6OC(O)-且R6是烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基或杂芳基烃基。优选地，R6选自由C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基组成的组。
在式(II)化合物的另一个具体实施方案中，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是2且每个R4独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。优选地，每个R4独立地是氢、C1-4烃基、环戊基、环己基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。更优选地，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是2，R5是氢，且每个R4独立地是氢、C1-4烃基、环戊基、环己基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。
在式(II)化合物的另一个具体实施方案中，q是1，R8是氢或甲基且R9是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基，杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
在式(II)化合物的另一个具体实施方案中，q是1，R8是氢或甲基且R9是氢、烷基或环烷基。优选地，R9是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。
在式(II)化合物的另一个具体实施方案中，q是1，R8是氢或甲基且R9是取代的烷基。优选地，R9是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(II)化合物的另一个具体实施方案中，q是1，R8是氢或甲基且R9是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或杂芳基烷基。优选地，R9是苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(II)化合物的另一个具体实施方案中，q是1，且R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。优选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成吖丁啶，吡咯烷或哌啶环。
在式(II)化合物的另一个具体实施方案中，q是2，R8是氢或甲基且每个R9独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。更优选地，R8是氢且每个R9独立地是氢、C1-4烃基、环戊基、环己基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。
在式(II)化合物的另一个具体实施方案中，n是0，q是1，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，且R5是氢，以提供式(XVI)的化合物：
其中R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，R8是氢或甲基且R9是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，或任选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环
在式(XVI)化合物的一个具体实施方案中，R8是氢且R9是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基，或任选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成吖丁啶，吡咯烷或哌啶环。
在式(XVI)化合物的一个具体实施方案中，R4是氢、烷基或环烷基。优选地，R4是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。优选地，R8是氢且R9是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基，或任选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成吖丁啶，吡咯烷或哌啶环。
在式(XVI)化合物的另一个具体实施方案中，R4是取代的烷基。优选地。R4是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。优选地，R8是氢且R9是选自由氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基，或任选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成吖丁啶，吡咯烷或哌啶环。
在式(XVI)化合物的另一个具体实施方案中，R4是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或杂芳基烷基。优选地，R4是苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。优选地，R8是氢且R9是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基，或任选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成吖丁啶，吡咯烷或哌啶环。
在式(XVI)化合物的一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(XVI)化合物的一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(XVI)化合物的一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(XVI)化合物的一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(XVI)化合物的一个具体实施方案中，N-和C-末端氨基酸残基的α-碳都是L-构型的。
在式(II)化合物的另一个具体实施方案中，n是1，q是1，R10是氢，R3是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基，R8是氢，R9是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，或任选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。优选地，R3是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基，更优选地，R3是氢或甲基。
在式(II)化合物的另一个具体实施方案中，n是1，q是1且R10是氢，以提供式(XVII)的化合物：
Figure A20071019334200501
其中，R3是氢或甲基，R8是氢或甲基且R9是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，或任选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。优选地，在式(XVII)化合物中，R8是氢。
在式(XVII)化合物的另一个具体实施方案中，R9是氢、烷基或环烷基。优选地，R9是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。
在式(XVII)化合物的另一个具体实施方案中，R9是取代的烷基。优选地，R9是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(XVII)化合物的另一个具体实施方案中，R9是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或杂芳基烷基。优选地，R9是苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(XVII)化合物的另一个具体实施方案中，R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。优选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成吖丁啶，吡咯烷或哌啶环。
在式(XVII)化合物的一个具体实施方案中，氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(XVII)化合物的另一个具体实施方案中，氨基酸残基的α-碳是D-构型的。
在式(XVII)化合物的另一个具体实施方案中，R3是氢。
在式(II)化合物的另一个具体实施方案中，n是1，q是1，R10是[R5N H(CHR4)pC(O)]-，p是1，R3是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基，R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，R5是氢，R8是氢或甲基，R9是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，或任选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。优选地，R3是氢、C1-4烃基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基，更优选地，R3是氢或甲基。优选地，R8是氢且R9是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基、CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基，或任选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶环。
在式(II)化合物的另一个具体实施方案中，n是1，q是1，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，且R5是氢，以提供式(XVIII)的化合物：
Figure A20071019334200511
其中R3是氢或甲基，R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，R8是氢或甲基且R9是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，或任选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(XVIII)化合物的一个具体实施方案中，R4是氢、烷基或环烷基。优选地，R4是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。优选地，R8是氢且R9是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基，或任选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶环。
在式(XVIII)化合物的另一个具体实施方案中，R4是取代的烷基。优选地，R4是CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。优选地，R8是氢且R9是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基，或任选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶环。
在式(XVIII)化合物的另一个具体实施方案中，R4是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或杂芳基烷基。优选地，R4是苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。优选地，R8是氢且R9是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基，或任选地，R8和R9与它们键合的原子一起形成吖丁啶，吡咯烷或哌啶环。
在式(XVIII)化合物的一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(XVIII)化合物的一个具体实施方案中，N-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(XVIII)化合物的一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是L-构型的。在式(XVIII)化合物的一个具体实施方案中，C-末端氨基酸残基的α-碳是D-构型的。在式(XVIII)化合物的一个具体实施方案中，N-和C-末端氨基酸残基的α-碳都是L-构型的。
在式(XVIII)化合物的另一个具体实施方案中，R3是氢。
结构式(I)-(XVIII)的化合物可以口服给药，并且可以跨过排列在胃肠道内腔的细胞(即肠上皮细胞)被转运。不希望被任何特定的转运机制束缚，结构式(I)-(XVIII)的一些化合物可能是质子偶联的肠肽转运系统(“PEPT1”)的底物(Leibach等，Annu.Rev.Nutr.1996，16，99-119)，其通常介导包括来自食物蛋白消化的由两或三种氨基酸组成的小完整肽的细胞摄取，在肠中，小肽不能有效地通过被动扩散吸收，PEPT1可以作为用于它们的跨胃粘膜顶膜的有效摄取的载体起作用。
测定式(I)-(XVIII)的化合物是否起PEPT1转运蛋白的底物作用的方法在本文实施例131中公开(见第5部分)。在体外系统中，应用被设计外源性地表达转运系统的细胞或可使用内源性地表达转运蛋白的细胞系(例如Caco-2细胞)来分析式(I)-(XVIII)的化合物通过PEPT1转运蛋白的转运。在体外评价异丙酚前药化合物向异丙酚的酶转化的标准方法在本文实施例132中公开。
异丙酚前药化合物对大鼠和猴的口服给药分别在实施例134和135中描述。
异丙酚前药化合物的合成
式(I)-(XVIII)的化合物可以通过在流程图1-10中图解的方法获得。适用于制备这些化合物和它们的中间体原料是可商购得到的或能够通过公知的合成方法制备(Harrison等，″Compendium ofSynthetic Organic Methods″，第1-8卷(John Wiley and Sons，1971-1996)；″Beilstein Handbook of Organic Chemistry，″Beilstein Institute of Organic Chemistry，Frankfurt，Germany；Feiser等，″Reagents for Organic Synthesis，″第1-17卷，WileyInterscience；Trost等，″Comprehensive Organic Synthesis，″Pergamon Press，1991；″Theilheimer′s Synthetic Methods ofOrganic Chemistry，″第1-45卷，Karger，1991；March，″AdvancedOrganic Chemistry，″Wiley Interscience，1991；Larock″Comprehensive Organic Transformations，″VCH Publishers1989；Paquette，″Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis，″John Wiley & Sons，1995)。合成本文描述的化合物和/或原料的其它方法在本领域中都有描述或者对于技术人员是显而易见的。因此，在本文方案1-10中列出的方法是例证性的而不是全面的。
在方案1中说明了适用于制备式(I)化合物的某些氨基酸构件。L-或D-立体化学的氨基酸都可以用在这些反应中。化合物(2)是受保护的门冬氨酸或谷氨酸残基，其中保护基团Pg1和Pg2在正交条件下是可除去的。对于氮原子有用的保护基的非限制性的例子包括叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)部分，而用于羧基的那些包括叔丁基、苄基和9-芴基甲基酯。氮保护的氨基酸残基可以经由转化成它的NHS酯被方便地偶联激活，如通过化合物(7)和(8)的制备来说明。
反应方案1
Figure A20071019334200551
制备式(I)化合物的方法，其中n是0，m是1或2，X是键，R1是[H2N(CHR)C(O)]-且R2是OH，即化合物(10)，是在反应方案2中说明的。化合物(4)在肽偶联剂的存在下与活性酯(7)或被保护的氨基酸(6)反应以提供中间体(9)，其脱保护后得到化合物(10)。
方案2
Figure A20071019334200561
以相似的方式，制备式(I)化合物，其中n是0，m是1或2，X是键，R1是氢且R2是-[NH(CHR)C(O)OH]即化合物(13)的方法在反应方案3中说明。化合物(11)在肽偶联剂的存在下与活性酯(8)或被保护的氨基酸(5)反应以提供中间体(12)，其脱保护后得到化合物(13)。
方案3
Figure A20071019334200571
式(I)化合物也可以经由固相合成方法制备，如在下面用于制备化合物(10)和(13)的反应方案4中说明。
方案4
Figure A20071019334200572
式(I)化合物，其中n是0，m是1，X是O，R1是[H2N(CHR)C(O)]-且R2是OH，即化合物(18)，可以通过在反应方案5中说明的方法制备。
通过用光气当量处理然后与丝氨酸二肽(17)反应，将异丙酚转化成氯甲酸酯衍生物(16)。脱保护得到异丙酚碳酸酯化合物(18)。
方案5
Figure A20071019334200581
式(I)化合物，其中n是1，m是1或2，X是键，R1是[H2N(CHR)C(O)]-且R2是OH，即化合物(23)，可以通过在反应方案6中说明的方法制备。被保护的天冬氨酸或谷氨酸二肽(19)在碱或金属促进剂存在下用偕-二烃基化剂(20)处理(通常是可溶的Ag+或Hg2+盐)以得到中间体(21)。用异丙酚从(21)置换第二离去基团X2产生酰氧基烃基醚(22)，其脱保护后得到期望的化合物(23)。如果(27)中的X2是SR(例如硫代甲基)，先通过用磺酰氯或相似的卤化剂处理进行活化然后用异丙酚置换得到化合物(22)。
方案6
Figure A20071019334200591
或者，化合物(22)可以通过首先产生卤代烃(或硫代烃)异丙酚醚，然后用二肽的羧酸阴离子(19)置换离去基团X2来制备，见反应方案7。
方案7
以类似的方式，式(I)化合物，其中n是1，m是1或2，X是键，R1是氢且R2是-[NH(CHR)C(O)OH]，即化合物(28)可以被制备，如在反应方案8中说明的。
方案8
Figure A20071019334200601
式(II)化合物，其中n是0，q是1，且R1是[H2N(CHR)C(O)]-，即化合物(30)可以按照在反应方案9中说明的方法来制备。
方案9
Figure A20071019334200611
式(II)化合物，其中n是1，q是1且R10是氢，即化合物(33)，和其中n是1，q是1和R10是[H2N(CHR)C(O)]-，即化合物(34)可以按照在反应方案10中说明的方法被制备。如前所述中间体(32)的合成经由卤代烃酯(31)或卤代烃醚(24)进行。
方案10
Figure A20071019334200612
治疗/预防应用和给药方法
式(I)-(XVIII)的化合物，如本文所描述，可以被用于治疗和/或预防患者的偏头痛。该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)-(XVIII)的化合物以治疗和/或预防偏头痛。在本文的治疗方法中，治疗有效量的化合物被给予患偏头痛的患者。在本文的预防方法中，治疗有效量的化合物被给予有发生偏头痛风险的患者。
在一个具体实施方案中，该化合物被口服给药以治疗和/或预防偏头痛。然而，在其它具体实施方案中，该化合物被肠胃外给药(例如通过吸入或注射)。在一个具体实施方案中，该化合物被以约10mg至约4g的量给予以治疗或预防偏头痛。
式(I)-(XVIII)的化合物也可以被用作止吐药并且可以被给予有呕吐风险和/或恶心的患者。例如，该化合物可以被给予同时用诱发恶心的各种化疗剂和/或外科操作治疗的患者，以便治疗和/或预防恶心和呕吐。通常，治疗有效量的化合物被给予患者以治疗和/或预防恶心和呕吐。
在一个具体实施方案中，化合物被口服给予以治疗和/或预防恶心和呕吐。然而，在其它具体实施方案中，该化合物被肠胃外给予(例如经由吸入或注射)以治疗和/或预防恶心和呕吐。在一个具体实施方案中，该化合物以约10mg至约4g的量被给予以治疗和/或预防恶心或呕吐。
式(I)-(XVIII)的化合物也可以被用作催眠剂以诱导和/或维持全身麻醉和/或作为镇静剂。通常，治疗有效量的化合物被给予患者以诱导催眠、麻醉和/或镇静。
在一个具体实施方案中，当用作全身麻醉时该化合物是静脉内给药的。在另一个具体实施方案中，该化合物是通过吸入给药的。该化合物可以通过用于配制异丙酚的方法配制，这在本领域是公知的。在一个具体实施方案中，水溶性的式(I)-(XVIII)的化合物可以被制成为可注射的水溶液，其包含与用于异丙酚含水制剂相比显著更少的乳化剂或增溶剂，从而避免了注射部位的不适。
在一个实施方案中，当被用作镇静剂时(例如用于治疗焦虑状况)，化合物是以约10mg至约4g每日的量口服给药。然而，在另一个具体实施方案中，用作镇静剂时该化合物也可以通过吸入、静脉内或肌内给药。
式(I)-(XVIII)的化合物可以以在异丙酚领域中所述的相似的量和相同的方案给药。在一个具体实施方案中，用于产生全身麻醉、维持麻醉和产生镇静作用的式(I)-(XVIII)的化合物的剂量水平是如在异丙酚领域中所描述的。
式(I)-(XVIII)的化合物也可以被用于抑制生物物质中的氧化。该方法包括将生物物质与有效量的该化合物接触。在本文的治疗方法中，治疗有效量的该化合物被给予患有通过抑制氧化治疗前病理状况的患者。在本文的预防方法中，治疗有效量的化合物被给予有发生作为遭受氧化应激结果的疾病风险的患者。该化合物可以找到在预防和/或治疗涉及炎性组分的中枢神经系统障碍中氧化中的特殊用途。
式(I)-(XVIII)的化合物可以被用于治疗和/或预防神经系统的神经变性状况，其包括但不限于弗里德赖希氏病、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)和皮克病。在一个具体实施方案中，治疗有效量的化合物(例如每天约10mg至约4g)被口服给予以治疗和/或预防慢性神经变性疾病。
式(I)-(XVIII)的化合物可以被用于治疗和/或预防中枢神经系统的创伤例如头颅骨折和其导致的水肿、脑震荡、脑挫伤、脑出血、剪切损伤、硬膜下和硬膜外血肿和脊髓损伤(例如归因于脊髓压迫或屈曲的机械损伤)。在一个具体实施方案中，化合物是通过静脉内注射或直接注射入中枢神经系统(即鞘内(“IT”)或进入脑部)胃肠外给药以治疗中枢神经系统的创伤状况。在另一个具体实施方案中，治疗有效量的化合物(例如约25mg至约500mgIV或IM和约5mg至约100mgIT)被给药以治疗和/或预防中枢神经系统的创伤状况。
式(I)-(XVIII)的化合物也可以被用作抗惊厥药以治疗和/或预防癫痫发作(例如癫痫性发作)。治疗和/或预防惊厥的方法包括给予需要此治疗的患者治疗有效量的化合物。在一个具体实施方案中，该化合物是口服给药以治疗和/或预防惊厥。在另一个具体实施方案中，该化合物被肠胃外给予以治疗和/或预防惊厥。在另一个具体实施方案中，该化合物以约10mg至4g每日的量给药以治疗和/或预防惊厥。
当用于治疗和/或预防上述疾病或障碍时，式(I)-(XVIII)的化合物和/或药物组合物可以被单独或与其它药剂一起给药或应用。该化合物和/或组合物也可以单独或与包括式(I)-(XVIII)的其它化合物的其他药物活性物质组合给药或应用。
本文提供的是通过给药患者治疗有效量的式(I)-(XVIII)的组合物或化合物的治疗和预防的方法。患者可以是动物，更优选是哺乳动物，甚至更优选人。
式(I)-(XVIII)的化合物和/或它们的药物组合物优选口服给药。所述化合物和/或它们的药物组合物也可以通过任何其它方便的途径给药，例如，通过输注或快速注射，通过上皮或粘膜与皮肤衬(例如口腔粘膜、直肠和小肠粘膜)吸收。给药可以是全身或局部的。各种给药途径是已知的，(例如包裹入脂质体、微粒、微囊、胶囊等)，它们可以被用来给药化合物和/或药物组合物。给药方法包括但不限于真皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、鼻内、脑内、阴道内、透皮、直肠，通过吸入，或局部给药，尤其对耳、鼻、眼或皮肤。
在特殊具体实施方案中，可能希望对需要治疗的部位局部给予一种或多种化合物和/或其药物组合物。这例如可以但不限于通过在外科手术期间局部输注、局部应用，例如在手术后结合在伤口敷料上，通过注射，通过导管方式，通过栓剂方式或通过植入物方式，所述植入物是多孔的、非多孔的或凝胶状的物质，包括膜，例如sialastic膜或纤维来完成。在一个具体实施方案中，给药可以通过在癌症或关节炎位点(或模子的位点)直接注射。
在某些具体实施方案中，可能希望通过任何合适的途径将一种或多种化合物和/或它们的药物组合物引入中枢神经系统，包括心室内、鞘内和硬膜外注射。通过心室内导管可以促进心室内注射，例如所述导管与贮器，例如奥马耶贮器连接。
在一个具体实施方案中，化合物和/或药物组合物可以经由持续释放系统给药，优选口服持续释放系统。在一个具体实施方案中，可以使用泵(Langer，上文；Sefton，1987，CRC Crit Ref Biomed Eng 14：201；Saudek等，1989，N.Eng1.J Med.321：574)。
在另一个具体实施方案中，可以使用聚合的物质(见“MedicalApplications of Controlled Release，″Langer and Wise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；″Controlled DrugBioavailability，″Drug Product Design and Performance，Smolenand Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Langer等，1983，JMacromol.Sci.Rev.Macromol Chem.23：61；Levy等，1985，Science 228：190；During等，1989，Ann.Neurol.25：351；Howard等，1989，J.Neurosurg 71：105).
在另一个具体实施方案中，聚合物质被用于口服持续释放给药。优选的聚合物包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素(最优选的，羟丙基甲基纤维素)。其它优选的纤维素醚已有描述(Alderman，Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr.1984，5(3)1-9)。影响药物释放的因素对于技术人员是公知的，并且在本领域中已有描述(Bamba等，Int.J.Pharm.1979，2，307)。
在另一个具体实施方案中，包有肠溶衣的制剂可以被用于口服持续释放给药。优选的包衣物质包括有PH-依赖性溶解性的聚合物(即pH-控制的释放)，有缓慢或pH-依赖性溶胀、溶解或侵蚀的速率的聚合物(即时间控制的释放)，通过酶降解的聚合物(即酶控制的释放)和形成被压力增加破坏的坚硬层的聚合物(即压力控制的释放)。
在另一个具体实施方案中，渗透给药系统被用于口服持续释放给药(Verma等，Drug Dev.Ind.Pharm.2000，26：695-708)。在一个优选的具体实施方案中，OROSTM渗透装置被用于口服持续释放给药装置(Theeuwes等，美国专利号.3,845,770；Theeuwes等，美国专利号.3,916,899)。
对于通过吸入给药，通过多种不同的装置，化合物可以方便地被递送至肺。例如定量吸入器器(“MDI”)，其应用包含合适的低沸腾推进剂的罐，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体可以被用于直接递送化合物至肺。
或者，干粉吸入器(“DPI”)装置可以被用于给药化合物至肺(例如见Raleigh等，Proc.Amer.Assoc.Cancer Research AnnualMeeting 1999，40，397)。DPI装置通常应用机制例如气体爆发来在容器内产生干粉雾，其然后可以被患者吸入，它在本领域中是公知的，并且可以从多个商业来源购得。一种流行的变化是多剂量DPI(“MDDPI”)系统，其允许递送多于一种治疗剂量。例如，用于吸入器或吹入器的胶囊和明胶药筒可以被配制包含化合物和对于这些系统适合的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
可以被用于递送化合物至肺的另一种类型的装置例如是由Aradigm Corporation，Hayward，CA提供的液体喷雾装置。液体喷雾装置应用极小的喷嘴洞来雾化液体药物制剂，然后该制剂可以被直接吸入肺。
在一个具体实施方案中，雾化器装置被用于递送药物至肺。雾化器从液体药物制剂产生气雾剂，例如通过应用超声能以形成可以被容易地吸入的细小颗粒(例如Verschoyle等，British J.Cancer 1999，80，Suppl.2，96；Armer等，美国专利号5,954,047；van der Linden等，美国专利号5,950,619；van der Linden等，美国专利号5,970,974)。
在另一个具体实施方案中，电子流体动力学(“EHD”)气雾剂装置被用于递送化合物至肺。EHD气雾剂装置应用电能以雾化液体药物溶液或混悬液(见例如，Noakes等，美国专利号4,765,539；Coffee，美国专利号4,962,885；Coffee，国际公布号，WO 94/12285；Coffee，国际公布号，WO94/14543；Coffee，国际公布号，WO 95/26234，Coffee，国际公布号，WO 95/26235，Coffee，国际公布号，WO95/32807)。当用EHD气雾剂装置递送化合物至肺时，化合物的电化学参数可以是重要的优化参数，并且这种优化是由本领域技术人员常规进行的。与存在的肺递送技术相比，EHD气雾剂装置可以更有效地递送药物至肺。化合物的肺内递送的其它方法对于技术人员是公知的。
式(I)-(XVIII)的化合物和/或包含这种化合物的组合物在体内给予患者时优选提供治疗或预防水平的异丙酚。不希望被限制于理论，化合物的前部分可以被化学地和/或酶裂解。一种或多种存在于胃、肠内腔、肠组织、血液、肝、脑或哺乳动物的任何其它合适的组织中的酶可以酶裂解给药的化合物的前部分。
不希望被理论限制，化合物的前部分可以在被胃肠道吸收前裂解(例如在胃内或肠腔内)和/或在被胃肠道吸收后(例如在肠组织、血液、肝或哺乳动物的其它的合适的组织中)裂解。优选地，在跨肠粘膜屏障转运过程中异丙酚保持与前部分共轭以提供免受体循环前代谢的保护。在一个具体实施方案中，在肠细胞内化合物基本上不代谢成异丙酚，但是在体循环中代谢成母体药物。在被胃肠道吸收后化合物的前部分的裂解可允许这些前药通过主动转运、被动扩散或通过主动和被动过程的混合被吸收入体循环。在一个具体实施方案中，化合物是通过与肠肽转运蛋白PEPT1相互作用主动吸收的。
在被胃肠道吸收后，式(I)-(XVIII)的化合物的前部分的裂解可允许这些前药被从大肠吸收入体循环。在一个具体实施方案中，化合物和/或包含式(I)-(XVIII)的化合物的药物组合物优选作为持续释放系统给药。在另一个具体实释放案中，化合物和/或药物组合物是通过口服持续释放给药递送的。优选地，在这一个具体实施方案中，化合物和/或药物组合物每天给药两次(更优选地，每天给药一次)。
药物组合物
本发明药物组合物包含治疗有效量的一种或多种式(I)-(XVIII)的化合物，优选以纯的形式，以及合适量的药学上可接受的载体，以便提供合适给予患者的形式。当静脉内给予患者时，该化合物和药学上可接受的载体优选是无菌的。当静脉内给药化合物时，水是优选的载体。盐溶液和葡萄糖和甘油水溶液也可以被用作液体载体，尤其是用于可注射的溶液。合适的药物载体也包括赋形剂例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明组合物也可以包含较少量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。此外，也可以采用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
包含式(I)或(II)的药物组合物可以通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣片、磨细、乳化、包封、包入或冻干过程来生产。药物组合物可以应用一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂以常规方式配制，它们促进了使化合物成为可被药用的制剂的加工。合适的制剂取决于选择的给药途径。
本发明药物组合物可以采用溶液、混悬液、乳剂、片剂、丸剂、小丸、胶囊、包含液体的胶囊、粉末、持续释放制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬液形式或任何其它适于应用的形式。在一个具体实施方案中，药学上可接受的载体是胶囊(例如见Grosswald等，美国专利号5,698,155)。其它适合的药物载体的例子在本领域中已有描述(见Remington′s Pharmaceutical Sciences，PhiladelphiaCollege of Pharmacy and Science，19th Edition，1995)。优选的药物组合物被制成口服给药。
口服给药的药物组合物例如可以呈片剂、锭剂、含水或含油混悬液、颗粒剂、粉剂、乳剂、胶囊、糖浆或酏剂形式。口服给药的药物组合物可以包含一种或多种任选的物质，例如甜味剂例如果糖、阿斯巴特或糖精，调味剂例如薄荷、冬青油或樱桃着色剂和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。此外，在呈片剂或丸剂形式时，药物组合物可以被包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供经长时间的持续作用。围绕渗透活性驱动的化合物的选择性渗透膜也适用于口服给药的化合物和药物组合物。在这些较后的平台中，来自包围胶囊的环境的液体被驱动的化合物浸渗，其溶胀以从孔置换药剂或药剂组合物。与立即释放制剂的尖峰曲线相反，这些给药平台可以提供基本上是零级的释放图线。也可以采用时间延迟物质例如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服药物组合物可包括标准载体例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些载体优选是药用等级的。
至于口服液体制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体、赋形剂或稀释剂包括水、盐水、亚烷基二醇(例如丙二醇)、聚亚烷基乙二醇(例如聚乙二醇)油、醇、在pH4和pH6之间的微酸性缓冲液(例如在约5mM至约50mM的醋酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐)等。此外，可以加入调味剂、防腐剂、着色剂、胆汁盐、酰基肉毒碱等。
式(I)-(XVIII)的化合物也可以被制成直肠或阴道药物组合物例如栓剂或保留灌肠剂，例如包含常规栓剂基质例如可可酯和其它甘油酯。
除了前面描述的制剂，式(I)-(XVIII)的化合物也可以被制成贮库制剂。这种长时间作用的制剂可以通过植入给药(例如皮下或肌内)或通过肌内注射。因此，例如化合物可以用合适的聚合的或疏水性物质(例如用在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂，或用微溶的衍生物，例如用微溶的盐来制剂。
当式(I)-(XVIII)的化合物是酸性的时，其能够以游离酸、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或N-氧化物被包括在任何上述制剂中。药学上可接受的盐实质上保留游离酸的活性，可以通过与碱反应来制备并且与相应的游离酸形式相比，在水和其它质子溶剂中更可溶。
适于与喷雾器和液体喷雾装置和EHD气雾剂装置一起使用的液体药物制剂将通常包括化合物和药学上可接受的载体。优选地，药学上可接受的载体是液体例如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。任选地，其它物质可以被加入以改变化合物的溶液或混悬液的气雾剂性质。优选地，这种物质是液体例如醇、二元醇、聚乙二醇或脂肪酸。配制用于气雾剂装置的液体药物溶液或混悬液的其它方法对于本领域技术人员是已知的(例如，Biesalski，美国专利号5,112,598；Biesalski，美国专利号5,556,611)。
联合疗法
在某些具体实施方案中，式(I)-(XVIII)的化合物可以与至少一种其它的治疗剂联合使用。该化合物和其它治疗剂可以加和地作用，或者更优选地，协同地作用，在优选的具体实施方案中，包含异丙酚前药化合物的组合物与另一种治疗剂的给药同时给药，例如另一种镇静剂、催眠剂或麻醉剂(例如异丙酚)，它们可以是与异丙酚前药化合物相同组合物的部分或是不同的组合物。在另一个具体实施方案中，包含异丙酚前药的组合物是在另一种治疗剂给药之前或之后给药，例如另一种镇静剂、催眠剂或麻醉剂(例如异丙酚)。
实施例
通过参照下述实施例，进一步定义本发明，所述实施例描述了式(I)-(XVIII)的化合物的制备，包含这些化合物的组合物和应用这些化合物和组合物的试验。对于本领域技术人员来说显然的是，在不偏离本发明范围的情况下，可以实践对物质和方法的多种改变。
在下面实施例中，下述缩写具有下述含义。如果缩写没有被定义，则它具有通常接受的含义。
Aib＝α-氨基异丁酸
Atm＝大气压
Boc＝叔丁氧基羰基
Bzl＝苄基
Cbz＝苄氧羰基
Dap＝L-2，3-二氨基丙酸
DCC＝二环己基碳化二亚胺
DMAP＝4-N，N-二甲氨基吡啶
DMEM＝Dulbecco′s最低限度伊格尔培养基
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
Fmoc＝9-芴基甲氧基羰基
g＝克
h＝小时
HBSS＝Hank′s缓冲盐水溶液
L＝升
LC/MS＝液相色谱法/质谱法
M＝摩尔
min＝分钟
mL＝毫升
mmol＝毫摩尔
NHS＝N-羟基琥珀酰亚胺
PBS＝磷酸盐缓冲盐水
THF＝四氢呋喃
TFA＝三氟醋酸
TMS＝三甲基甲硅烷基
μL＝微升
μM＝微摩尔
v/v＝体积与体积
实施例1
Boc-Asp(O异丙酚)-OBzl(101)
在室温向Boc-Asp-OBzl(322mg，1.0mmol)、DMAP(12mg，0.1mmol)和异丙酚(175μL，0.9mmol)在四氢呋喃(3.5mL)中的均匀溶液中加入二环己基碳化二亚胺(308mg，1.5mmol)。在搅拌4h后，滤去二环己基脲并用乙醚(100mL)稀释溶液。用10％柠檬酸(2×25mL)、饱和的碳酸氢钠(2×25mL)和盐水(2×25mL)洗涤乙醚层。经Na2SO4干燥有机层，然后在真空中浓缩。用色谱法纯化粗产物，在硅胶(Biotage)上，用己烷至10％EtOAc/己烷的梯度洗脱，提供标题化合物(101)(400mg，产率83％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.34(m，5H)，7.16(m，3H)，5.20(d，J＝1.6Hz，2H)，4.68(dd，J1＝5.6，7.6Hz，1H)，3.30(m，1H)，3.13(dd，J＝7.6，16.8Hz，1H)，2.93(m，2H)，1.44(s，9H)，1.1(d，J＝7.2Hz，12H)；MS(ESI)m/z 506.34(M+Na+)。
H-Asp(O异丙酚)-OBzl(102)
用在二氯甲烷(70mL)中的30％TFA(30mL)处理化合物(101)30分钟，并在真空中除去溶剂，以提供标题化合物，其被用于随后的反应没有进一步纯化。MS(ESI)m/z 385.85(M+H+)
Boc-Asp(O异丙酚)-OH(103)
在氮气下，向含有500mg的10％Pd-C的烧瓶中加入化合物(101)在甲醇中的溶液。将得到的混合物脱气三次，之后经由气囊装置引入氢。使混悬的混合物剧烈搅拌4h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并在真空中浓缩以得到标题化合物，其被用于随后的反应而没有进一步纯化。MS(ESI)m/z 392.32(M-H+)
Boc-Glu(O异丙酚)-OBzl(104)
在室温向Boc-Glu-OBzl(7.20g，0.213mol)、DMAP(0.261g，0.021mol)和异丙酚(3.76mL，0.20mol)在四氢呋喃(40mL)中的均匀溶液中加入二环己基碳化二亚胺(5.72g，0.278mol)。在搅拌4h后，滤去二环己基脲并用乙醚(250mL)稀释溶液。用10％柠檬酸(2×100mL)、饱和的碳酸氢钠(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤乙醚层。经Na2SO4干燥有机层，然后在真空中浓缩。用色谱法纯化粗产物，在硅胶(Biotage)上，用己烷至10％EtOAc/己烷的梯度洗脱，提供标题化合物(8.20g，产率77％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36(m，5H)，7.15(m，3H)，5.21(m，2H)，4.45(m，1H)，2.89-2.75(m，2H)，2.74-2.63(m，2H)，2.34(m，1H)，2.10(m，1H)，1.46(s，9H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H)。MS(ES I)m/z 521.36(M+Na+)。
H-Glu(O异丙酚)-OBzl(105)
用在二氯甲烷(105mL)中的30％TFA(45mL)处理化合物(104)得到标题化合物(105)，其被用于随后的反应而没有进一步纯化。MS(ESI)m/z 398.37(M+H+)。
Boc-Glu(O异丙酚)-OH(106)
在氮气下向含有500mg 10％的Pd-C的烧瓶中加入在甲醇中的化合物(104)的溶液。将得到的混合物脱气三次，之后经由气囊装置引入氢。使混悬的混合物剧烈搅拌4h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并在真空中浓缩以得到标题化合物，其被用于随后的反应而没有进一步纯化。MS(ESI)m/z 407.31(M-H+)。
实施例2
H-Ala-Asp(O异丙酚)-OH(107)
向CBz-Ala-OH(601mg，2.7mmol)在乙腈(5mL)中的均匀溶液中加入DCC(667mg，3.2mmol)。然后加入N-羟基琥珀酰亚胺(434mg，3.8mmol)并使反应在室温下继续进行4h。过滤得到的二环己基脲并向滤液中加入化合物(102)(1.03g，2.7mmol)。加入三乙胺(5mL)并在搅拌6h后，用乙酸乙酯(200mL)提取溶液，用10％柠檬酸(2×50mL)、饱和的碳酸氢钠(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，然后在真空中浓缩。用色谱法纯化粗产物，在硅胶(Biotage)上，用己烷至20％EtOAc/己烷的梯度洗脱，然后在真空中浓缩洗脱液以提供白色固体。将这一产品溶解在50％乙酸乙酯：己烷的溶液中，并在氮气下加入含有100mg 10％Pd-C的烧瓶中。将得到的反应混合物脱气三次，之后经由气囊装置引入氢。使混悬的混合物剧烈搅拌12h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并通过制备性LC/MS纯化以提供标题化合物(107)(422mg，产率43％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.16(m，3H)，4.63(dd，J＝4.8，7.2Hz 1H)，3.90(q，J＝7.2，1H)，3.28-3.16(m，2H)，2.97(m，2H)，1.55(d，J＝7.2Hz 3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H)。MS(ESI)m/z 365.32(M+H+)。
实施例3
H-Phe-Asp(O异丙酚)-OH(108)
按照化合物(107)的制备过程，用CBz-Phe-OH代替CBz-Ala-OH，提供标题化合物(108)。MS(ESI)m/z 441.32(M+H+)。
实施例4
H-β-Ala-Asp(O异丙酚)-OH(109)
按照化合物(107)的制备过程，用CBz-β-Ala-OH代替CBz-Ala-OH，提供标题化合物(109)。MS(ESI)m/z 365.32(M+H+)。
实施例5
H-Abu-Asp(O异丙酚)-OH(110)
按照化合物(107)的制备过程，用N-CBz-2-氨基丁酸代替CBz-Ala-OH，提供标题化合物(110)。MS(ESI)m/z 379.40(M+H+)。
实施例6
H-Orn-Asp(O异丙酚)-OH(111)
按照化合物(107)的制备过程，用α-N-CBz-δ-N-CBz-鸟氨酸代替CBz-Ala-OH，提供标题化合物(111)。MS(ESI)m/z 408.33(M+H+)。
实施例7
H-NVal-Asp(O异丙酚)-OH(112)
按照化合物(107)的制备过程，用CBz-正缬氨酸替代CBz-Ala-OH，提供标题化合物(112)。MS(ESI)m/z 393.48(M+H+)。
实施例8
H-Sar-Asp(O异丙酚)-OH(113)
按照化合物(107)的制备过程，用CBz-Sar-OH替代CBz-Ala-OH，提供标题化合物(113)。MS(ESI)m/z 388.27(M+Na+)。
实施例9
制备H-Asp(O异丙酚)-O-三苯甲基树脂(114)
向2-氯代三苯甲基树脂(4.1g，负载1.69mmol/g)和Fmoc-Asp(O异丙酚)-OH(14.7mmol)在DMF(50mL)的混悬液中加入二异丙基乙胺(5.1mL，29.8mmol)和O-(1H-苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基脲六氟-磷酸盐(5.6g，14.7mmol)。将得到的反应化合物在室温振摇12h。过滤树脂并用DMF(3×50mL)、甲醇(3×50mL)和二氯甲烷(3×50mL)洗涤。然后向树脂加入20％v/v哌啶/DMF溶液(50mL)，在室温振摇1h后，过滤树脂，用DMF(3×50mL)、甲醇(3×50mL)和二氯甲烷(3×50mL)洗涤，然后使其在干燥器中干燥24小时。获得标题树脂并使用其进行随后的步骤。
实施例10
H-Asn-Asp(O异丙酚)-OH(115)
向树脂(114)(650mg，负载1.3mmol/g)在DMF(8mL)中的混悬液中加入包含Boc-Asn-OH(392mg，1.7mmol)、二异丙基乙胺(0.43mL，4.5mmol)和O-(1H-苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(642mg，1.7mmol)在DMF中的均匀溶液。振摇反应混合物12h，然后过滤树脂并用DMF(3×15mL)、甲醇(3×15mL)和二氯甲烷(3×15mL)冲洗。将树脂浸在CH2Cl2(4mL)中的75％TFA(11mL)中6h。用CH2Cl2冲洗树脂，收集合并的滤液、真空浓缩并通过制备性LC/MS纯化以提供54mg的标题化合物(115)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.16(m，3H)，4.71(dd，J＝4.4，7.2Hz 1H)，4.16(dd，J＝3.6，9.6Hz，1H)，3.29-3.24(dd，J＝4.8，17.2Hz 1H)，3.17-3.11(dd，J＝7.6，17.6Hz，1H)，3.06-2.95(m，2H)，2.77-2.70(dd，J＝9.6，16.8Hz 1H)，1.19(d，J＝6.4Hz，12H)。MS(ESI)m/z 408.67(M+H+)。
实施例11
H-Arg-Asp(O异丙酚)-OH(116)
按照化合物(115)的制备过程，用Boc-Arg(Mtr)-OH替代Boc-Asn-OH，并且在最终步骤中将树脂浸在95％TFA(14mL)和二氯甲烷(0.8mL)中12h，提供标题化合物(116)。MS(ESI)m/z 451.50(M+H+)。
实施例12
H-Asp-Asp(O异丙酚)-OH(117)
按照化合物(115)的制备过程，用Boc-Asp(OtBu)-OH替代Boc-Asn-OH，提供标题化合物(117)。MS(ESI)m/z 409.31(M+H+)。
实施例13
H-Cys-Asp(O异丙酚)-OH(118)
按照化合物(115)的制备过程，用Boc-Cys(STrt)-OH替代Boc-Asn-OH，并且在最终步骤中将树脂浸在95％TFA(14mL)和二氯甲烷(0.5mL)和1％三异丙基甲硅烷(0.5mL)中6h，提供标题化合物(118)。MS(ESI)m/z 397.39(M+H+)。
实施例14
H-Leu-Asp(O异丙酚)-OH(119)
按照化合物(107)的制备过程，用Boc-Leu-OH替代Boc-Asn-OH，提供标题化合物(119)。MS(ESI)m/z 407.39(M+H+)。
实施例15
H-Lys-Asp(O异丙酚)-OH(120)
按照化合物(115)的制备过程，用α-N-Boc-ε-N-Boc-Lys-OH替代Boc-Asn-OH，提供标题化合物(120)。MS(ESI)m/z 422.61(M+H+)。
实施例16
H-Met-Asp(O异丙酚)-OH(121)
按照在化合物(115)的制备过程，用Boc-Met-OH替代Boc-Asn-OH，提供标题化合物(121)。MS(ESI)m/z 425.14(M+H+)。
实施例17
H-Tyr-Asp(O异丙酚)-OH(122)
按照化合物(115)的制备过程，用Boc-Tyr(OtBu)-OH替代Boc-Asn-OH，提供标题化合物(122)。MS(ESI)m/z 457.33(M+H+)。
实施例18
H-Ala-Glu(O异丙酚)-OH(123)
按照化合物(117)的制备过程，用化合物(105)替代化合物(102)提供标题化合物(123)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.16(m，3H)，4.35(dd，J＝5.2，7.6Hz 1H)，3.96(q，J＝7.2，1H)，2.94-2.87(m，2H)，2.75(m，2H)，2.33(m，1H)，2.18(m，1H)，1.53(d，J＝6.8Hz 3H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z379.34(M+H+)。
实施例19
H-Asn-Glu(O异丙酚)-OH(124)
按照化合物(123)的制备过程，用CBz-Asn-OH替代CBz-Ala-OH提供标题化合物(124)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.16(m，3H)，4.38(dd，J＝7.6，5.2Hz 1H)，4.23(dd，J＝9.2，3.6Hz，1H)，3.00(dd，J＝16.8，3.6Hz，1H)，2.91(m，2H)，2.77(m，3H)，2.33(m，1H)，2.16(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z422.35(M+H+)。MS(ESI)ml/z 422.35(M+H+)。
实施例20
H-Leu-Glu(O异丙酚)-OH(125)
按照化合物(123)的制备过程，用CBz-Leu-OH替代CBz-Ala-OH提供标题化合物(125)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.16(m，3H)，4.35(t，J＝7.2Hz，1H)，3.93(dd，J＝8.4，5.6Hz，1H)，2.91(m，2H)，2.75(m，2H)，2.32(m，1H)，2.15(m，1H)，1.83-1.58(m，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H)，0.98(m，6H).MS(ESI)m/z421.40(M+H+)。
实施例21
H-Asp(O异丙酚)-Val-OH(126)
向化合物(103)(874mg，2.2mmol)在乙腈(5mL)中的均匀溶液中加入二环己基碳化二亚胺(550mg，2.7mmol)。然后加入N-羟基琥珀酰亚胺(358mg，3.1mmol)并使反应继续进行6h。过滤得到的二环己基脲并向滤液中加入H-Val-OtBu盐酸盐(499mg，2.2mmol)。加入三乙胺(5mL)并且在搅拌6h后，用乙酸乙酯(100mL)提取溶液，用10％柠檬酸(2×25mL)、饱和的碳酸氢钠(2×25mL)和盐水(2×25mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，然后在真空中浓缩。用色谱法纯化粗产物，在硅胶(Biotage)上，用己烷至10％EtOAc/己烷的梯度洗脱，然后在真空中浓缩洗脱液。然后用再二氯甲烷(51mL)中的30％TFA处理产物45分钟，在真空中浓缩并通过制备性LC/MS纯化残留物以提供标题化合物(126)(72mg，产率8％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.19(m，3H)，4.34(d，J＝5.2Hz 1H)，4.28(m，1H)，3.54-3.34(m，1H)，3.23-3.16(dd，J＝8.8，18.4Hz，1H)，2.95(m，2H)，2.25(m，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，12H)，1.04(dd，J＝6.4，9.6Hz，6H)。MS(ESI)m/z 393.35(M+H+)。
实施例22
H-Asp(O异丙酚)-Ile-OH(127)
按照在实施例9中列出的方案制备L-异亮氨酸-O-三苯甲基树脂，用Fmoc-Ile替代Fmoc-Asp(O异丙酚)-OH。将载有异亮氨酸的树脂(500mg，负载1.3mmol/g)和化合物(103)(1.3mmol)混悬在DMF(8mL)中并加入二异丙基乙胺(0.68mL，3.9mmol)和O-(1H-苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(493mg，1.3mmol)。振摇反应混合物12h然后过滤树脂并用DMF(3×15mL)、甲醇(3×15mL)和二氯甲烷(3×15mL)冲洗。然后将树脂浸在在CH2Cl2(4mL)中的75％TFA(11mL)中6h。用CH2Cl2洗涤树脂并收集合并的滤液，在真空中浓缩并通过制备性LC/MS纯化以提供标题化合物(127)(32mg，产率12％)1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.18(m，3H)，4.34(d，J＝5.2，1H)，4.20(dd，J＝3.6，8.8Hz，1H)，3.46(dd，J＝4.0，18.4Hz 1H)，3.19-3.12(dd，J＝8.8，18Hz，1H)，2.96(m，2H)，2.00-1.91(m，1H)，1.63-1.53(m，1H)，1.20(m，1H)，1.2(d，J＝6.8Hz，12H)，0.98(d，J＝9.2Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)m/z  407.36(M+H+)。
实施例23
H-Asp(O异丙酚)-Ala-OH(128)
按照化合物(127)的制备过程，用Ala-O-三苯甲基树脂替代异亮氨酸-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(128)。MS(ESI)m/z365.32(M+H+)。
实施例24
H-Asp(O异丙酚)-Asp-OH(129)
按照化合物(127)的制备过程，用Asp(O-tBu)-O-三苯甲基树脂替代异亮氨酸-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(129)。MS(ESI)m/z409.26(M+H+)。
实施例25
H-Asp(O异丙酚)-Gln-OH(130)
按照化合物(127)的制备过程，用Gln-O-三苯甲基树脂替代异亮氨酸-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(130)。MS(ESI)m/z 422.32(M+H+)。
实施例26
H-Asp(O异丙酚)-Glu-OH(131)
按照化合物(127)的制备过程，用Glu(O-tBu)-O-三苯甲基树脂替代异亮氨酸-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(131)。MS(ESI)m/z423.28(M+H+)。
实施例27
H-Asp(O异丙酚)-Gly-OH(132)
按照化合物(127)的制备过程，用Gly-O-三苯甲基树脂替代异亮氨酸-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(132)。MS(ESI)m/z 351.30(M+H+)。
实施例28
H-Asp(O异丙酚)-Leu-OH(133)
按照化合物(127)的制备过程，用Leu-O-三苯甲基树脂替代异亮氨酸-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(133)。MS(ESI)m/z 407.36(M+H+)。
实施例29
H-Asp(O异丙酚)-Met-OH(134)
按照化合物(127)的制备过程，用Met-O-三苯甲基树脂替代异亮氨酸-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(134)。MS(ESI)m/z 425.31(M+H+)。
实施例30
H-Asp(O异丙酚)-Phe-OH(135)
按照化合物(127)的制备过程，用Phe-O-三苯甲基树脂替代异亮氨酸-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(135)。MS(ESI)m/z 441.32(M+H+)。
实施例31
H-Asp(O异丙酚)-Pro-OH(136)
按照化合物(127)的制备过程，用Pro-O-三苯甲基树脂替代异亮氨酸-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(136)。MS(ESI)m/z 391.31(M+H+)。
实施例32
H-Asp(O异丙酚)-Ser-OH(137)
按照化合物(127)的制备过程，用Ser(OtBu)-O-三苯甲基树脂替代异亮氨酸-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(137)。MS(ESI)m/z 381.29(M+H+)。
实施例33
H-Glu(O异丙酚)-Ala-OH(138)
按照在实施例9中列出的方案制备丙氨酸-O-三苯甲基树脂，用Fmoc-Ala替代Fmoc-Asp(O异丙酚)-OH。将载有丙氨酸的树脂(1.5g，负载0.5mmol/g)和化合物(106)(1.4mmol)混悬在DMF(15mL)中，然后加入二异丙基乙胺(0.73mL，4.2mmol)和O-(1H-苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(531mg，1.4mmol)。振摇反应混合物12h，然后过滤树脂并用DMF(3×15mL)、甲醇(3×15mL)和二氯甲烷(3×15mL)冲洗。然后将树脂浸在在CH2Cl2(4mL)中的75％TFA(11mL)中6h。用CH2Cl2洗涤树脂并收集合并的滤液，在真空中浓缩并通过制备性LC/MS纯化以提供标题化合物(138)(30mg，产率10％)1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.17(m，3H)，4.31(q，J＝2.8Hz，1H)，3.95(t，J＝6.4Hz，1H)，2.94(m，4H)，2.29(m，2H)，1.43(d，J＝7.6Hz，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z 379.34(M+H+)。
实施例34
H-Glu(O异丙酚)-Arg-OH(139)
按照化合物(138)的制备过程，用Arg(Mtr)-O-三苯甲基树脂替代Ala-O-三苯甲基树脂，并且在最后的步骤中将树脂浸在95％TFA(14mL)和二氯甲烷(0.8mL)中12h，提供标题化合物(139)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.17(m，3H)，4.29(t，J＝7.2Hz，1H)，3.80(t，J＝6.8Hz，1H)，3.22(t，J＝6.8，2H)，2.89(m，4H)，2.26(m，1H)，2.18(m，1H)，1.89(m，1H)，1.79(m，1H)，1.69(m，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 464.34(M+H+)。
实施例35
H-Glu(O异丙酚)-Asp-OH(140)
按照化合物(138)的制备过程，用Asp(OtBu)-O-三苯甲基树脂替代Ala-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(140).1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.17(m，3H)，4.65(dd，J＝7.2，5.2Hz，1H)，3.97(t，J＝6.4Hz，1H)，2.95(m，5H)，2.82(dd，J＝16，7.2Hz，1H)，2.30(q，J＝12Hz，2H)，1.19(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z423.31(M+H+)。
实施例36
H-Glu(O异丙酚)-Gln-OH(141)
按照化合物(138)的制备过程，用Asn-O-三苯甲基树脂替代Ala-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(141).1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.17(m，3H)，4.29(t，J＝6.4Hz，1H)，3.94(m，1H)，2.92(m，4H)，2.29(q，J＝7.6Hz，4H)，2.18(m，1H)，2.03(m，1H)，1.18(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z 436.30(M+H+)。
实施例37
H-Glu(O异丙酚)-Glu-OH(142)
按照化合物(138)的制备过程，用Glu(OtBu)-O-三苯甲基树脂替代Ala-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(142).1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.17(m，3H)，4.65(dd，J＝8.4，5.2Hz，1H)，4.29(t，J＝6.4Hz，1H)，2.93(m，4H)，2.40(m，2H)，2.30(m，3H)，2.03(m，1H)，1.18(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z 437.30(M+H+)。
实施例38
H-Glu(O异丙酚)-Gly-OH(143)
按照化合物(138)的制备过程，用Gly-O-三苯甲基树脂替代Ala-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(143).1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.17(m，3H)，3.97(m，2H)，3.71(ABq，J＝108Hz，17.2Hz，1H)，2.89(m，4H)，2.27(m，2H)，1.19(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 365.34(M+H+)
实施例39
H-Glu(O异丙酚)-Ile-OH(144)
按照化合物(138)的制备过程，用Ile-O-三苯甲基树脂替代Ala-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(144).1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.17(m，3H)，4.32(d，J＝4.8Hz，1H)，3.94(t，J＝6.0Hz，1H)，2.91(m，4H)，2.27(m，2H)，1.95(m，1H)，1.58(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，13H)，0.97(m，6H)。MS(ESI)m/z421.35(M+H+)。
实施例40
H-Glu(O异丙酚)-Leu-OH(145)
按照化合物(138)的制备过程，用Leu-O-三苯甲基树脂替代Ala-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(145).1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.17(m，3H)，4.38(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，3.91(t，J＝6.4Hz，1H)，2.92(m，4H)，2.81(m，2H)，1.70(m，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，13H)，0.97(dd，J＝6.4，4.4Hz，6H).MS(ESI)m/z 421.35(M+H+)。
实施例41
H-Glu(O异丙酚)-Lys-OH(146)
按照化合物(138)的制备过程，用Lys(ε-N-Boc)-O-三苯甲基树脂替代Ala-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(146).1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.17(m，3H)，4.65(t，J＝7.2Hz，1H)，3.86(t，J＝6.4Hz，1H)，2.92(m，6H)，2.27(m，2H)，1.88(m，1H)，1.74(m，3H)，1.48(m，2H)，1.18(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z436.39(M+H+)。
实施例42
H-Glu(O异丙酚)-Met-OH(147)
按照化合物(138)的制备过程，用Met-O-三苯甲基树脂替代Ala-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(147).1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.16(m，3H)，4.40(dd，J＝7.6，4.0Hz，1H)，3.94(t，J＝6.4Hz，1H)，2.92(m，4H)，2.56(m，2H)，2.29(m，2H)，2.18(m，1H)，2.09(s，3H)，2.01(m，1H)，1.18(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z 439.30(M+H+)。
实施例43
H-Glu(O异丙酚)-Phe-OH(148)
按照化合物(138)的制备过程，用Phe-O-三苯甲基树脂替代Ala-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(148).1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.26(m，4H)，7.17(m，3H)，4.55(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)，3.82(t，J＝6.0Hz，1H)，3.28-3.00(dd，2H)，2.89(m，2H)，2.82(m，2H)，2.22(m，2H)，2.09(s，3H)，2.01(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 455.35(M+H+)。
实施例44
H-Glu(O异丙酚)-Ser-OH(149)
按照化合物(138)的制备过程，用Ser(OtBu)-O-三苯甲基树脂替代Ala-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(149).1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.17(m，3H)，4.39(t，J＝5.6Hz，1H)，4.00(t，J＝5.6Hz，1H)，3.89(m，2H)，2.30(m，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 395.51(M+H+)。
实施例45
H-Glu(O异丙酚)-Val-OH(150)
按照化合物(138)的制备过程，用Val-O-三苯甲基树脂替代Ala-O-三苯甲基树脂，提供标题化合物(150).1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.17(m，3H)，4.28(d，J＝5.2Hz，1H)，3.98(t，J＝6.4Hz，1H)，2.92(m，4H)，2.28(m，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，12H)，1.00(dd，J＝11.6，6.4Hz，6H).MS(ESI)m/z 407.52(M+H+)。
实施例46
H-Val-O异丙酚(151)
向Boc-缬氨酸-OH(234mg，1.1mmol)在甲苯(5mL)中的均匀溶液中加入DCC(333mg，1.6mmol)、DMAP(11mg，0.1mmol)和异丙酚(199μL，1.1mmol)并搅拌反应混合物直到溶液变得均匀。然后将其放置在60℃的油浴中并再搅拌8小时。然后将反应混合物冷却至室温，滤去二环己基脲并用乙醚(100mL)稀释。用10％柠檬酸(2×25mL)、饱和的碳酸氢钠(2×25mL)和盐水(2×25mL)洗涤乙醚层。经Na2SO4干燥有机层，然后在真空中浓缩。用色谱法纯化粗产物，在硅胶上，用己烷至50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱。在室温用在二氯甲烷(16mL)中的20％TFA(4mL)处理得到的残留物30分钟。在除去溶剂后，通过制备性LC/MS纯化得到的残留物，提供标题化合物(151)(60mg，产率20％).1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.24(m，3H)，4.46(d，J＝3.2Hz，1H)，2.92(m，2H)，2.68(m，1H)，1.27(d，J＝7.6Hz，3H)，1.21-1.19(d，J＝6.8Hz，15H).MS(ESI)m/z 278.30(M+H+)。
实施例47
H-Ala-O异丙酚盐酸盐(152)
按照化合物(151)的制备过程，用Boc-Ala-OH替代Boc-Val-OH。用1N HCL水溶液处理想得到的化合物制备盐酸盐，提供标题化合物(152)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.19-7.27(m，3H)，4.57(q，J＝7.2Hz，1H)，2.92(m，2H)，1.81(d，J＝7.2Hz，3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 252.44(M+H+)。
实施例48
H-Asn-O异丙酚盐酸盐(153)
按照化合物(151)的制备过程，用Boc-Asn(Trt)-OH替代Boc-Val-OH，提供粗产物。在纯化后，用在二氯甲烷(4.5mL)中的90％TFA(45mL)和1％三异丙基甲硅烷(0.5mL)处理4h。在除去溶剂后，通过制备性LC/MS纯化得到的残留物并用1M当量的1N HCl水溶液处理以提供标题化合物(153).1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.23-7.19(m，3H)，4.73-4.71(m，1H)，3.23-3.17(m，2H)，2.94(m，2H)，1.19(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z 294.34(M+H+)。
实施例49
H-His-O异丙酚(154)
按照化合物(151)的制备过程，用Boc-His(Boc)-OH替代Boc-Val-OH提供标题化合物(154)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.98(s，1H)，7.64(s，1H)，7.28-7.20(m，3H)，5.02-4.99(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，3.86-3.81(m，1H)，3.59-3.53(dd，J＝16.0，9.6Hz，1H)，2.95(m，1H)，2.78(m，1H)，1.19(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z 317.33(M+H+)。
实施例50
H-Lys-O异丙酚Hydrochloride(155)
按照化合物(151)的制备过程，用α-N-Boc-Lys(ε-N-Boc)-OH替代Boc-Val-OH。在LC/MS纯化后，用两摩尔当量的1N HCl水溶液处理残余物得到标题化合物(155).1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.20-7.28(m，3H)，4.52(t，J＝6.0Hz，1H)，3.01-2.89(m，4H)，2.35-2.29(m，1H)，2.16-2.09(m，1H)，1.81-1.67(m，4H)，1.21-1.20(d，J＝6.8Hz，12H)。MS(ESI)m/z 307.36(M+H+)。
实施例51
H-Met-O异丙酚(156)
按照化合物(151)的制备过程，用Boc-Met-OH替代Boc-Val-OH提供标题化合物(156)。MS(ESI)m/z 310.22(M+H+)。
实施例52
H-Phe-O异丙酚(157)
按照化合物(151)的制备过程，用Boc-Phe-OH替代Boc-Val-OH提供标题化合物(157)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.43-7.33(m，5H)，7.21(m，3H)，4.74(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，3.62(dd，J＝14，6.0Hz，1H)，3.22(dd，J＝14.4，9.2Hz，1H)，2.86(m，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H)。MS(ESI)m/z 326.25(M+H+)。MS(ESI)m/z 326.25(M+H+)。
实施例53
H-Ser-O异丙酚(158)
按照化合物(151)的制备过程，用Boc-Ser(OtBu)-OH替代Boc-Val-OH提供标题化合物(158)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.21-7.17(m，3H)，4.39(t，J＝2.8Hz，1H)，4.16-3.84(ABq，J＝10，3.2Hz，2H)，1.19(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 266.33(M+H+)。
实施例54
H-Asp(O异丙酚)-OH(159)
在氮气下向含有500mg 10％Pd-C的烧瓶中加入化合物(102)在甲醇中的溶液。将得到的混合物脱气三次，之后经由气囊装置引入氢。使混悬的混合物剧烈搅拌4h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并在真空中浓缩以得到标题化合物(159)。MS(ESI)m/z 294.36(M+H+)。
实施例55
H-Glu(O异丙酚)-OH(160)
在氮气下向含有500mg 10％Pd-C的烧瓶中加入化合物(105)在甲醇中的溶液。将得到的混合物脱气三次，之后经由气囊装置引入氢。使混悬的混合物剧烈搅拌4h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并在真空中浓缩以得到标题化合物(160)。MS(ESI)m/z 308.39(M+H+)。
实施例56
H-Ala-Ser(β-OC(O)O异丙酚)-OH(161)
步骤A：Boc-Ala-Ser-O t Bu(162)
向L-Boc-丙氨酸(567mg，3mmol)和L-丝氨酸α-叔丁基酯在DMF(6mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(1mL，6.2mmol)，然后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基脲六氟-磷酸盐(591mg，3mmol)。将得到的混合物在室温搅拌14小时，然后用40mL的乙酸乙酯稀释。该有机溶剂用10％柠檬酸水溶液(2×30mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤。经硫酸镁干燥有机层，然后在真空中浓缩。使用粗制化合物(162)没有进一步纯化。
步骤B：2，6-双(异丙基苯氧基羰基氯化物(163)
在氮气氛下，将光气(13mL，20％在甲苯中)加入异丙酚(3.6g，20mmol)。将混合物冷却至0℃并逐滴加入N，N-二甲基苯胺(3.3mL，26mmol)。将反应混合物缓慢暖至室温并搅拌14h。在真空中除去溶剂。粗产物被用于下一步骤没有进一步纯化。
步骤C：Boc-Ala-Ser(β-OC(O)O异丙酚)-O t Bu(164)
向氯甲酸酯(163)(720mg，3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷溶液中加入三乙胺(0.35mL，6mmol)，然后加入化合物(162)。将反应混合物缓慢暖至室温并搅拌12h。用乙酸乙酯(30mL)稀释混合物，并用10％柠檬酸水溶液(2×30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物(164)被用于下一步骤没有纯化。
步骤D：H-Ala-Ser(β-OC(O)O异丙酚)-OH(161)
将上述粗制化合物(164)溶解在二氯甲烷(2mL)中并用三氟醋酸(1mL)处理。将得到的混合物在室温搅拌3h。在真空中除去溶剂并通过反相LC/MS纯化粗制残留物以提供25mg标题化合物(161)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.12-7.20(m，3H)，4.59(br.s，3H)，3.99(q，J＝7.2Hz，2H)，2.99(m，2H)，1.56(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 381.31(M+H+)。
实施例57
H-Tyr-O异丙酚盐酸盐(165)
按照化合物(151)的制备过程，用Boc-Tyr-OH替代Boc-Val-OH；在LC/MS纯化后，用一摩尔当量的1 NHCl水溶液处理残留物，提供标题化合物(165)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.26-7.18(m，5H)，6.83-6.81(dd，J＝9.2，2.8Hz，2H)，4.75-4.71(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)，3.59-3.54(dd，J＝14.4，5.6Hz，1H)，3.16-3.10(dd，J＝14.4，9.2Hz，1H)，2.85(m，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 343.43(M+H+)。
实施例58
H-Gln-O异丙酚盐酸盐(166)
按照化合物(151)的制备过程，用Boc-Tyr-OH替代Boc-Gln(tBu)-OH；在LC/MS纯化后，用一摩尔当量的1 NHCl水溶液处理残留物，提供标题化合物(166)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.26-7.19(m，3H)，4.58-4.55(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，2.89(s，2H)，2.68(m，2H)，2.56-2.52(m，2H)，2.32-2.27(m，2H)，1.21(t，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z308.34(M+H+)。
实施例59
H-Gly-O异丙酚盐酸盐(167)
按照化合物(151)的制备过程，用Boc-Tyr-OH替代Boc-Gly-OH；在LC/MS纯化后，用一摩尔当量的1NHCl水溶液处理残留物，提供标题化合物(167)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.25-7.19(m，3H)，4.27(s，2H)，2.95-2.92(m，2H)，1.19(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 237.33(M+H+)。
实施例60
H-Thr-O异丙酚盐酸盐(168)
按照化合物(151)的制备过程，用Boc-Tyr-OH替代Boc-Thr(OtBu)-OH；在LC/MS纯化后，用一摩尔当量的1NHCl水溶液处理残留物，提供标题化合物(168)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.25-7.19(m，3H)，4.71-4.69(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，4.44(d，J＝2.8Hz，1H)，3.14(m，1H)，2.94(m，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 281.48(M+H+)。
实施例61
H-Pro-O异丙酚盐酸盐(169)
按照化合物(151)的制备过程，用Boc-Tyr-OH替代Boc-Pro-OH；在LC/MS纯化后，用一摩尔当量的1NHCl水溶液处理残留物，提供标题化合物(169)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.28-7.21(m，3H)，4.85(m，1H)，3.52-3.39(m，2H)，2.91(m，2H)，2.73-2.70(m，1H)，2.39-2.34(m，1H)，2.26-2.16(m，2H)，1.21(t，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 277.42(M+H+)。
实施例62
H-Val-Asn-O异丙酚(170)
用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.5g，1.31mmol)，然后用二异丙基乙胺(0.5mL，2.9mmol)处理Boc-Val-OH(0.28g，1.28mmol)在4mL DMF中的溶液。搅拌反应混合物5min，然后加入(153)在DMF(1mL)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌14h。用10％柠檬酸水溶液(15mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释混合物。分离各层，并用饱和的NaHCO3水溶液(15mL)和盐水(2×15mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过色谱法纯化粗产物，在硅胶(Biotage)上，用己烷至60％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱。在真空中除去溶剂，将残留物溶解在无水二氯甲烷(5mL)中并用三氟醋酸(1mL)处理。将混合物在室温搅拌2h，在真空中浓缩并通过制备性LC/MS纯化，提供标题化合物(170)(267mg，产率53％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.22-7.14(m，3H)，5.16(t，J＝6.4Hz，1H)，3.58(s，1H)，3.03-2.96(m，4H)，2.14(s，1H)，1.17(t，J＝6.8Hz，12H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z  408.37(M+H+)。
实施例63
H-Gly-Asn-O异丙酚(171)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用Boc-Gly-OH替代Boc-Val-OH，提供标题化合物(171)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.09-7.11(m，3H)，5.21(m，1H)，3.672(m，2H)，2.96-3.04(m，4H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 350.3(M+H+)。
实施例64
H-Ala-Asn-O异丙酚(172)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用Boc-Ala-OH替代Boc-Val-OH，提供标题化合物(172)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.09-7.11(m，3H)，5.21(m，1H)，3.98(m，1H)，2.96-3.04(m，4H)，1.48-1.5(d，J＝9.8Hz，3H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 364.5(M+H+)。
实施例65
H-Gln-Asn-O异丙酚(173)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用Boc-Gln-OH替代Boc-Val-OH，提供标题化合物(173)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.14-7.21(m，3H)，5.16-5.19(m，1H)，3.86-3.95(m，1H)，2.95-3.00(m，4H)，2.5(m，2H)，2.14(m，2H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 421.3(M+H+)。
实施例66
H-Ser-Asn-O异丙酚(174)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用Boc-Ser-OH替代Boc-Val-OH，提供标题化合物(174)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.14-7.21(m，3H)，5.16-5.19(m，1H)，3.9-3.94(m，2H)，3.86-3.89(m，1H)，2.95-3.00(m，4H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 380.3(M+H+)。
实施例67
H-Dap-Asn-O异丙酚(175)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用Boc-Dap(Boc)-OH替代Boc-Val-OH，提供标题化合物(175)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.20-7.14(m，3H)，5.16-5.12(m，1H)，3.73(t，J＝8.0Hz，1H)，3.27-3.23(m，1H)，3.08-2.94(m，5H)，1.18-1.14(t，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 379.39(M+H+)。
实施例68
H-Asp-Asn-O异丙酚(176)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用Boc-Asp(OtBu)-OH替代Boc-Val-OH，提供标题化合物(176)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.19-7.14(m，3H)，5.19(dd，J＝8，4.8Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.6，4Hz，1H)，3.04-2.89(m，4H)，2.81-2.75(dd，J＝16.8，2.4Hz，1H)，2.59-2.52(dd，J＝14.4，8.4Hz，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)，1.16(d，J＝6.8Hz，6H).MS(ESI)m/z 408.37(M+H+)。
实施例69
H-Tyr-Asn-O异丙酚(177)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用Boc-Tyr-OH替代Boc-Val-OH，提供标题化合物(177)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.22-7.15(m，3H)，7.10-7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，5.18(t，J＝6.0Hz，1H)，3.97-3.94(dd，J＝8.4，5.2Hz，1H)，3.18-3.13(dd，J＝14.4，5.2Hz，1H)，3.03-2.98(m，4H)，2.88-2.82(dd，J＝16.8，10Hz，1H)，1.18-1.15(t，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 456.64(M+H+)。
实施例70
H-Asp-Ala-O异丙酚(178)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用Boc-Asp(OtBu)-OH替代Boc-Val-OH并用(152)替代化合物(153)，提供标题化合物(178)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.22-7.14(m，3H)，4.80-4.75(q，J＝7.2Hz，1H)，4.15-4.12(m，1H)，2.97-2.91(m，2H)，2.82-2.76(dd，J＝16.4，3.6Hz，1H)，2.58-2.51(dd，J＝17.2，10.4Hz，1H)，1.64(d，J＝7.6Hz，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z 365.17(M+H+)。
实施例71
H-Val-Ala-O异丙酚(179)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用(152)替代化合物(153)，提供标题化合物(179)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.22-7.14(m，3H)，4.83-4.78(q，J＝7.2Hz，1H)，3.66(d，J＝5.6Hz，1H)，3.04-2.94(m，2H)，2.22-2.18(m，1H)，1.64(d，J＝7.2Hz，3H)，1.17(d，J＝6.4Hz，12H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)m/z 349.18(M+H+)。
实施例72
H-Dap-Ala-O异丙酚(180)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用Boc-Dap(Boc)-OH替代Boc-Val-OH且用化合物(152)替代(153)，提供标题化合物(180)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.22-7.14(m，3H)，4.80-4.75(q，J＝7.6Hz，1H)，3.81-3.77(dd，J＝8.4，5.2Hz，1H)，3.27-3.22(dd，J＝13.2，5.2Hz，1H)，3.05-3.00(dd，J＝13.2，8.4Hz，1H)，3.02-2.91(m，2H)，1.67(d，J＝7.6Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 336.30(M+H+)。
实施例73
H-Asp-Ser-O异丙酚(181)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用Boc-Asp(OtBu)-OH替代Boc-Val-OH并用(158)替代化合物(153)，提供标题化合物(181)1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.21-7.14(m，3H)，4.82-4.77(m，1H)，4.27-4.24(dd，J＝8.8，4.0Hz，1H)，4.19-4.15(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，4.03-3.99(dd，J＝11.2，4.0Hz，1H)，3.04-2.94(m，2H)，2.97-2.91(dd，J＝17.6，4.8Hz，1H)，2.79-2.73(dd，J＝17.6，9.2Hz，1H)，1.17(m，12H).MS(ESI)m/z 381.4(M+H+)。
实施例74
H-Val-Ser-O异丙酚(182)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用(158)替代化合物(153)，以甲酸盐提供标题化合物(182)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.48(s，1H)，7.29-7.14(m，3H)，4.48(m，1H)，4.14-4.11(m，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.64(t，J＝5.2Hz，1H)，3.05-3.02(m，2H)，2.21(m，1H)，1.17(m，12H)，1.05(m，6H).MS(ESI)m/z 365.34(M+H+)。
实施例75
H-Ala-Tyr-O异丙酚(183)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用Boc-Ala-OH替代Boc-Val-OH并用(165)替代化合物(153)，提供标题化合物(183)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.20-7.12(m，5H)，6.73(d，J＝7.6Hz，2H)，5.05-5.01(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，3.64(m，1H)，3.29-3.24(m，1H)，3.04-2.98(dd，J＝13.6，9.2Hz，1H)，2.90(m，1H)，2.61(m，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(m，12H).MS(ESI)m/z 413.45(M+H+)。
实施例76
H-Glu-Tyr-O异丙酚(184)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用Boc-Glu(OtBu)-OH替代Boc-Val-OH并用(165)替代化合物(153)，提供标题化合物(184)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.20-7.13(m，5H)，6.73(d，J＝8.0Hz，2H)，5.05-5.01(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.85-3.82(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，3.36-3.32(m，1H)，3.05-2.99(dd，J＝14.0，9.6Hz，1H)，2.94(m，1H)，2.63(m，1H)，2.51-2.41(m，2H)，2.11-1.96(m，2H)，1.12(m，12H).MS(ESI)m/z 471.43(M+H+)。
实施例77
H-Dap-Tyr-O异丙酚(185)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用Boc-Dap(Boc)-OH替代Boc-Val-OH并用(165)替代化合物(153)，提供甲酸盐形式的标题化合物(185)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.45(s，1H)，7.21-7.13(m，5H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，5.04-5.01(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.58-3.55(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，3.38-3.35(m，1H)，3.13-3.04(m，2H)，2.93(m，1H)，2.87-2.82(dd，J＝12.4，8.4Hz，1H)，2.70(m，1H)，1.14(m，12H).MS(ESI)m/z428.42(M+H+)。
实施例78
H-Ser-Tyr-O异丙酚(186)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用Boc-Ser-OH替代Boc-Val-OH并用(165)替代化合物(153)，提供标题化合物(186)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.21-7.13(m，5H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，5.08-5.04(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，3.88-3.85(dd，J＝10.8，4.0Hz，1H)，3.75-3.63(m，2H)，3.31-3.27(m，1H)，3.06-3.00(dd，J＝14.0，9.2Hz，1H)，2.89(m，1H)，2.58(m，1H)，1.14(m，12H).MS(ESI)m/z 429.44(M+H+)。
实施例79
H-Pro-Tyr-O异丙酚(187)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用Boc-Pro-OH替代Boc-Val-OH并用(165)替代化合物(153)，提供标题化合物(187)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.21-7.13(m，5H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，5.05-5.02(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，4.08-4.05(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，3.37-3.35(m，1H)，3.29-3.13(m，2H)，3.06-3.00(dd，J＝14.0，9.6Hz，1H)，2.93(m，1H)，2.66(m，1H)，2.34(m，1H)，1.97-1.87(m，3H)，1.13(m，12H).MS(ESI)m/z 439.42(M+H+)。
实施例80
H-Val-Tyr-O异丙酚(188)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用(165)替代化合物(153)，以三氟乙酸盐提供标题化合物(188)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.18-7.13(m，5H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，5.11-5.07(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.67(d，J＝4.8Hz，1H)，3.37-3.32(dd，J＝14.0，5.6Hz，1H)，3.06-3.00(dd，J＝14.0，9.2Hz，1H)，2.93(m，1H)，2.66(m，1H)，2.24(m，1H)，1.09(m，15H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ES I)m/z 442.39(M+H+)。
实施例81
H-Asn-Tyr-O异丙酚(189)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用Boc-Asn-OH替代Boc-Val-OH并用(165)替代化合物(153)，提供三氟乙酸盐形式的标题化合物(189)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.19-7.13(m，5H)，6.74(d，J＝8.0Hz，2H)，5.04-5.00(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，4.17-4.14(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，3.41-3.37(dd，J＝14.0，5.2Hz，1H)，3.03-2.87(m，3H)，2.72-2.65(m，2H)，1.14(m，12H).MS(ESI)m/z 457.36(M+H+)。
实施例82
H-Lys-Tyr-O异丙酚(190)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用Boc-Lys(Boc)-OH替代Boc-Val-OH并用(165)替代化合物(153)，提供三氟乙酸盐形式的标题化合物(190)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.22-7.14(m，5H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，5.08-5.04(dd，J＝10.4，5.2Hz，1H)，3.88-3.85(dd，J＝6.0，4.8Hz，1H)，3.43-3.38(dd，J＝14.4，5.2Hz，1H)，3.06-3.00(dd，J＝14.0，10.0Hz，1H)，3.06-3.00(m，1H)，2.84-2.79(t，J＝7.6Hz，2H)，2.71(m，1H)，1.91-1.85(q，J＝8.0Hz，2H)，1.66-1.44(m，4H)，1.14(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 472.38(M+H+)。
实施例83
H-Asp-Tyr-O异丙酚(191)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用Boc-Asp(tOBu)-OH替代Boc-Val-OH并用(165)替代化合物(153)，提供三氟乙酸盐形式的标题化合物(191)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.20-7.13(m，5H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，5.03-4.99(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，4.07-4.03(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，3.35-3.30(dd，J＝13.6，5.6Hz，1H)，3.03-2.97(dd，J＝14.0，10.0Hz，1H)，2.92(m，1H)，2.80-2.75(dd，J＝16.8，4.0Hz，1H)，2.63(m，1H)，2.56-2.49(dd，J＝17.2，10.0Hz，1H)，1.12(s，12H).MS(ESI)m/z 458.31(M+H+)。
实施例84
H-Gly-Tyr-O异丙酚(192)
按照H-Val-Asn-O异丙酚的制备过程，用Boc-Gly-OH替代Boc-Val-OH并用(165)替代化合物(153)，提供三氟乙酸盐形式的标题化合物(192)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.21-7.13(m，5H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，5.08-5.04(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，3.64(dd，J＝23.2，16.0Hz，2H)，3.38-3.34(dd，J＝14.0，5.6Hz，1H)，3.03-2.97(dd，J＝14.0，9.6Hz，1H)，2.92(m，1H)，2.68(m，1H)，1.13(m，12H).MS(ESI)400.34(M+H+)。
实施例85
H-Ala-Phe-O异丙酚(193)
向(157)(332mg，1.0mmol)和Boc-L-丙氨酸(231mg，1.2mmol)在DMF(4mL)的溶液中加入二异丙基乙胺(532μl，3.0mmol)，然后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟-磷酸盐(465mg，1.2mmol)。将得到的混合物在室温搅拌12h并用20mL乙酸乙酯稀释。用10％柠檬酸水溶液(2×20mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤有机溶液。经硫酸镁干燥有机层，然后在真空中浓缩。在室温用在二氯甲烷(32mL)中的20％TFA(8mL)处理得到的残留物30min。在除去溶剂后，将得到的残留物通过制备性LC/MS纯化，提供标题化合物(193)(100mg，产率25％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.37-7.15(m，8H)，5.13(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，3.80(m，1H)，3.46(dd，J＝14.0，6.0Hz，1H)，3.15(dd，J＝16.8，7.6Hz，1H)，1.46(dd，J＝7.2，2.8Hz，1H)，1.13(m，12H).MS(ESI)m/z 397.37(M+H+)。
实施例86
H-Arg-Phe-O异丙酚(194)
按照化合物H-Ala-Phe-O异丙酚的制备过程，用三-Boc-L-精氨酸替代Boc-Ala-OH提供标题化合物(194)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.38-7.15(m，8H)，5.13(dd，J＝10.0，4.8Hz，1H)，3.89(t，J＝6.4Hz，1H)，3.53(dd，J＝14.4，4.8Hz，1H)，3.16(m，2H)，3.07-2.74(m，2H)，1.91(m，2H)，1.70(m，2H)，1.23-1.10(m，12H).MS(ESI)m/z 482.6(M+H+)。
实施例87
H-Asp-Phe-O异丙酚(195)
按照化合物H-Ala-Phe-O异丙酚的制备过程，用Boc-Asp(OtBu)-OH替代Boc-Ala-OH提供标题化合物(195)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.36-7.13(m，8H)，5.07(dd，J＝10，5.6Hz，1H)，3.89(dd，J＝9.6，3.6Hz，1H)，3.45(dd，J＝14.0，5.2Hz，1H)，3.10(dd，J＝14.0，10Hz，1H)，2.93(m，1H)，2.75(m，2H)，2.50(dd，J＝17.2，10.4Hz，1H)，1.23-1.03(m，12H).MS(ESI)mlz441.3(M+H+)。
实施例88
H-Gln-Phe-O异丙酚(196)
按照化合物H-Ala-Phe-O异丙酚的制备过程，用Boc-Gln-OH替代Boc-Ala-OH提供标题化合物(196)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.38-7.15(m，8H)，5.11(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，3.89(t，J＝6.0Hz，1H)，3.49(dd，J＝14.0，4.8Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.0，10.0Hz，1H)，2.98(m，1H)，2.71(m，1H)，2.46(t，J＝7.2Hz，2H)，2.08(m，2H)，1.13(m，12H).MS(ESI)m/z454.3(M+H+)。
实施例89
H-Glu-Phe-O异丙酚(197)
按照化合物H-Ala-Phe-O异丙酚的制备过程，用Boc-Glu(OtBu)-OH替代Boc-Ala-OH提供标题化合物(197)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.37-7.14(m，8H)，5.10(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，3.83(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，3.47(dd，J＝14.0，5.6Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.0，10.0Hz，1H)，2.95(m，1H)，2.69(m，1H)，2.43(m，2H)，2.08(m，2H)，1.13(m，12H).MS(ESI)m/z 455.7(M+H+)。
实施例90
H-Gly-Phe-O异丙酚(198)
按照化合物H-Ala-Phe-O异丙酚的制备过程，用Boc-Gly-OH替代Boc-Ala-OH提供标题化合物(198)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.36-7.15(m，8H)，5.14(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，3.64(ABq，J＝28.4，16.0Hz，2H)，3.45(dd，J＝14.0，4.0Hz，1H)，3.10(dd，J＝14.0，10.0Hz，1H)，2.96(m，1H)，2.75(m，1H)，1.14(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 383.3(M+H+)。
实施例91
H-His-Phe-O异丙酚(199)
按照化合物H-Ala-Phe-O异丙酚的制备过程，用Boc-His(Boc)-OH替代Boc-Ala-OH提供标题化合物(199)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.09(s，1H)，8.06(s，1H)，7.38-7.11(m，8H)，5.13(m，1H)，4.12(m，1H)，3.52(dd，J＝14.4，5.2Hz，1H)，3.27-3.06(m，2H)，2.98-2.76(m，2H)，2.96(m，1H)，1.14(m，J＝12H).MS(ESI)m/z 463.3(M+H+)。
实施例92
H-Pro-Phe-O异丙酚(200)
按照化合物H-Ala-Phe-O异丙酚的制备过程，用Boc-Pro-OH替代Boc-Ala-OH提供标题化合物(200)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.38-7.14(m，8H)，5.12(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，4.19(dd，J＝14.4，5.2Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.0，10.0Hz，1H)，2.96(m，1H)，2.72(m，1H)，1.13(m，J＝12H).MS(ESI)m/z 424.6(M+H+)。
实施例93
H-Ser-Phe-O异丙酚(201)
按照化合物H-Ala-Phe-O异丙酚的制备过程，用Boc-Ser-OH替代Boc-Ala-OH提供标题化合物(201)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.36-7.14(m，8H)，5.14(dd，J＝9.6，6.4Hz，1H)，3.95(dd，J＝10.8，4.4Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.2，8.0Hz，1H)，3.43(dd，J＝13.6，5.6Hz，1H)，3.14(dd，J＝14，9.6Hz，1H)，2.92(m，1H)，2.64(m，1H)，1.12(m，12H).MS(ESI)m/z 413.3(M+H+)。
实施例94
H-Thr-Phe-O异丙酚(202)
按照化合物H-Ala-Phe-O异丙酚的制备过程，用Boc-Thr-OH替代Boc-Ala-OH，提供标题化合物(202)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.38-7.13(m，8H)，5.14(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.53(d，J＝7.2Hz，1H)，3.45(dd，J＝14.0，5.2Hz，1H)，3.17(dd，J＝14.4，9.2Hz，1H)，2.96(m，1H)，2.66(m，1H)，1.30(d，J＝6.0Hz，3H)，1.11(m，12H).MS(ESI)m/z 427.4(M+H+)。
实施例95
H-Trp-Phe-O异丙酚(203)
按照化合物的制备过程，用Boc-Trp-OH替代Boc-Ala-OH，提供标题化合物(203)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.00(m，12H)，5.13(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，3.86(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，3.37(dd，J＝14.0，6.0Hz，1H)，3.07(dd，J＝13.6，8.8Hz，1H)，2.99(m，2H)，2.69(m，1H)，1.13(m，12H).MS(ESI)m/z 512.4(M+H+)。
实施例96
H-Tyr-Phe-O异丙酚(204)
按照化合物H-Ala-Phe-O异丙酚的制备过程，用Boc-Tyr-OH替代Boc-Ala-OH，提供标题化合物(204)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.36-7.15(m，8H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，2H)，5.15(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，3.94(dd，J＝9.2，4.0Hz，1H)，3.49(dd，J＝14.0，5.6Hz，1H)，3.18(m，2H)，2.98(m，1H)，2.82(dd，J＝14.4，8.8Hz，1H)，2.72(m，1H)，1.15(m，12H).MS(ESI)m/z 512.4(M+H+)。
实施例97
H-Val-Phe-O异丙酚(205)
按照化合物H-Ala-Phe-O异丙酚的制备过程，用Boc-Val-OH替代Boc-Ala-OH，提供标题化合物(205)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.37-7.14(m，8H)，5.16(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，3.59(d，J＝5.2Hz，1H)，3.44(dd，J＝14.0，5.6Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.0，9.6Hz，1H)，2.98(m，1H)，2.68(m，1H)，2.20(m，1H)，1.11(m，12H)，1.07-0.98(dd，J＝29.6，7.2Hz，6H).MS(ESI)/425.4(M+H+)。
实施例98
H-Asp-Ser(β-OC(O)O异丙酚)-OH(206)
按照化合物(161)的制备过程并在步骤A中用Boc-Asp(OtBu)-OH替代Boc-Ala-OH，提供标题化合物(206)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.16(m，3H)，4.72(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)，4.63(dd，J＝11.6，5.6Hz，1H)，4.55(dd，J＝11.2，3.2Hz，1H)，4.21(dd，J＝10，4Hz，1H)，2.99(m，3H)，2.70(dd，J＝17.6，10Hz，1H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z(M+H+)。
实施例99
H-Lys-Ser(β-OC(O)O异丙酚)-OH(207)
按照化合物(161)的制备过程并在步骤A中用Boc-Lys(Boc)-OH替代Boc-Ala-OH，提供标题化合物(207)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.16(m，3H)，4.65(t，J＝5.2Hz，1H)，4.56(m，2H)，3.92(t，J＝6.8Hz，1H)，2.97(m，4H)，2.02-1.84(m，2H)，1.71-1.54(m，2H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z(M+H+)。
实施例100
H-Ser-Ser(β-OC(O)O异丙酚)-OH(208)
按照化合物(161)的制备过程并在步骤A中用Boc-Ser(OtBu)-OH替代Boc-Ala-OH，提供标题化合物(208)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.16(m，3H)，4.60(m，3H)，3.95(m，3H)，2.99(m，J＝2H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)/397.7(M+H+)。
实施例101
H-Tyr-Ser(β-OC(O)O异丙酚)-OH(209)
按照化合物(161)的制备过程并在步骤A中用Boc-Tyr-OH替代Boc-Ala-OH，提供标题化合物(209)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.15(m，5H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，4.58(m，3H)，4.08(dd，8.8，4.8Hz，1H)，2.97(m，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 473.7(M+H+)。
实施例102
H-Ala-Thr(β-OC(O)O异丙酚)-OH(210)
按照化合物(161)的制备过程并在步骤A中用Boc-Thr(OtBu)-OH替代Boc-Ser(OtBu)-OH，提供标题化合物(210)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.16(m，3H)，4.49(m，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，1H)，2.95(m，2H)，1.57(d，J＝7.2Hz，3H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(dd，J＝6.8Hz，1.6Hz，12H).MS(ESI)m/z 395.8(M+H+)。
实施例103
H-Asn-Thr(β-OC(O)O异丙酚)-OH(211)
按照化合物H-Ala-Thr(γ-OC(O)O异丙酚)-OH的制备过程，在步骤A中用Boc-Asn-OH替代Boc-Ala-OH，提供标题化合物(211)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.16(m，3H)，5.49(m，1H)，4.36(dd，J＝10，3.6Hz，1H)，3.04(dd，J＝17.2，3.2Hz，1H)，2.94(m，2H)，2.78(m，1H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(dd，J＝6.8Hz，1.6Hz，12H).MS(ESI)m/z 438.8(M+H+)。
实施例104
H-Lys-Thr(β-OC(O)O异丙酚)-OH(212)
按照化合物H-Ala-Thr(γ-OC(O)O异丙酚)-OH的制备过程，在步骤A中用Boc-Lys(Boc)-OH替代Boc-Ala-OH，提供标题化合物(212)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.17(m，3H)，5.50(m，1H)，4.09(t，J＝6.4Hz，1H)，2.94(m，2H)，1.98(m，2H)，1.74(m，2H)，1.60(m，2H)，1.42(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 452.9(M+H+)。
实施例105
H-Ser-Thr(β-OC(O)O异丙酚)-OH(213)
按照化合物H-Ala-Thr(γ-OC(O)O异丙酚)-OH的制备过程，在步骤A中用Boc-Ser(OtBu)-OH替代Boc-Ala-OH，提供标题化合物(213)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.16(m，3H)，5.49(m，1H)，4.11(dd，J＝6.8，4Hz，1H)，3.87(dd，J＝12.0，7.2Hz，1H)，2.95(m，2H)，1.42(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 411.8(M+H+)。
实施例106
H-Val-Thr(β-OC(O)O异丙酚)-OH(214)
按照化合物H-Ala-Thr(γ-OC(O)O异丙酚)-OH的制备过程，在步骤A中用Boc-Val-OH替代Boc-Ala-OH，提供标题化合物(214)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.16(m，3H)，3.89(d，J＝5.6Hz，1H)，2.95(m，2H)，2.30(m，1H)，1.42(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(dd，J＝6.8Hz，1.6Hz，12H)，1.12(dd，J＝20.4，7.2Hz，6H).MS(ESI)m/z 423.8(M+H+)。
实施例107
H-Ala-Cys(β-SC(O)O异丙酚)-OH(215)
步骤A：(Boc-Ala-Cys-O t Bu) 2 (216)
向胱氨酸叔丁基二酯盐酸盐(0.5g，1.17mmol)和Boc-Ala-OH(0.45g，2.38mmol)在DMF(8mL)的混合物中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.9g，237mmol)，然后加入三乙胺(0.45mL，258mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌14h，然后用10％柠檬酸水溶液(20mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离各层，并用饱和的NaHCO3水溶液(30mL)、盐水(2×20mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物(己烷至60％乙酸乙酯/己烷)提供0.77g(产率93％)期望的产物(216)。
步骤B：Boc-Ala-Cys-O t Bu(217)
向(216)(0.77g，1.1mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中加入铟粉(0.68g，5.9mmol)和氯化铵(0.15g，2.86mmol)。将得到的混合物回流搅拌14h，然后冷却至室温并通过硅胶短塞过滤。用乙酸乙酯冲洗硅胶塞并在真空中浓缩滤液。粗产物(217)被用于下一步骤没有进一步纯化。
步骤C：H-Ala-Cys(β-SC(O)O异丙酚)-OH(215)
向粗产物(217)(0.5g，1.43mmol)在二氯甲烷(4mL)中的冷却溶液(0℃)中加入三乙胺(0.22mL，1.57mmol)，然后加入2，6-双(异丙基)苯氧基羰基氯化物(163)(0.37g，153mmol)。将得到的混合物在室温搅拌15h，然后用10％柠檬酸水溶液(10mL)和乙酸乙酯(30mL)洗涤。分离各层，用盐水(30mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗残余物溶解在二氯甲烷(4mL)中并用在二噁烷(3mL)中的4N HCl处理，然后用三氟醋酸(0.5mL)处理。将混合物在室温搅拌14h，在真空中除去溶剂。通过制备性LC/MS纯化粗产物，提供标题化合物(215)(128mg，产率22％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.21-7.14(m，3H)，4.49-4.46(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，3.88-3.86(q，J＝6.8Hz，1H)，3.64-3.59(dd，J＝13.6，4.8Hz，1H)，3.34-3.32(m，1H)，2.96(m，2H)，1.52(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H).MS(ESI)m/z 397.77(M+H+)。
实施例108
H-Lys-Cys(β-SC(O)O异丙酚)-OH(218)
按照H-Ala-Cys(β-SC(O)O异丙酚)-OH的制备过程，用Boc-Lys(Boc)-OH替代Boc-Ala-OH，提供标题化合物(218)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.22-7.14(m，3H)，4.53-4.50(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，3.87(t，J＝6.0Hz，1H)，3.64-3.59(dd，J＝13.6，4.8Hz，1H)，3.27-3.22(dd，J＝13.4，8.4Hz，1H)，3.00-2.91(m，4H)，1.96-1.87(m，2H)，1.71-1.65(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，1.19(d，J＝7.2Hz，6H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H).MS(ESI)m/z 454.85(M+H+)。
实施例109
H-Ser-Cys(β-SC(O)O异丙酚)-OH(219)
按照H-Ala-Cys(β-SC(O)O异丙酚)-OH的制备过程，用Boc-Ser(OtBu)-OH替代Boc-Ala-OH，提供标题化合物(219)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.22-7.14(m，3H)，4.55-4.52(dd，J＝7.6，4.4Hz，1H)，3.91-3.87(m，3H)，3.66-3.62(dd，J＝13.6，4.4Hz，1H)，3.32-3.26(m，1H)，3.00-2.94(m，2H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H).MS(ESI)m/z 414.3(M+H+)。
实施例110
H-Asp-Asp(OCH 2 O异丙酚)-OH(220)
步骤A：异丙酚氯甲基醚(221)
在0℃将异丙酚(5.5mL，30mmol)加入氢化钠(1.26g，31.5mmol)在乙二醇二甲基醚(30mL)的混悬液中。将该混悬液搅拌15min。然后将该混合物加入碘氯甲烷(11.0mL，150mmol)在乙二醇二甲基醚(30mL)的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌14h并用己烷稀释。然后用水冲洗有机溶液，经硫酸镁干燥，然后在真空中浓缩。粗制化合物被使用没有进一步纯化1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.1(s，3H)，5.17(s，2H)，3.35(m，2H)，1.16(d，J＝6.8Hz，12H)
步骤B：Boc-Asp(OCH 2 O异丙酚)-OBn(222)
将上述中间体(2.26g，10mmol)与在DMF(20mL)中的Boc-Asp-OBn的铯盐(7.02g，15mmol)混合，并在室温搅拌14h。将得到的溶液用乙醚稀释并用10％柠檬酸水溶液(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤有机溶剂。经硫酸镁干燥有机层，然后在真空中浓缩。通过色谱法纯化粗制化合物，在硅胶(Biotage)上，用己烷至10％EtOAc/己烷梯度洗脱，然后在真空中浓缩(1.78g，产率34％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.30-7.31(m，5H)，7.07-7.11(m，3H)5，41-5.53(m，2H)，5.15(s，2H)，4.67(m，1H)，3.2-3.26(m，2H)，3.07-3.08(d，J＝4.4Hz，1H)，2.88-2.90(d，J＝4.4Hz，1H)，2.84(d，J＝4.4Hz，1H)，1.42(s，9H)，1.2(d，J＝2.4Hz，6H)，1.18(d，J＝2.4Hz，6H)。MS(ESI)m/z 536.4(M+Na+)。
步骤C：H-Asp(OCH 2 O异丙酚)-OBn(223)
将上述纯化合物(1.78g，3.32mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并用三氟醋酸(5mL)处理。在室温搅拌得到的混合物3h。在真空中除去溶剂，且粗制残留物用于下一步骤而没有进一步纯化。
步骤D：CBz-Asp(OBn)-Asp(OCH 2 O异丙酚)-OBn(224)
向上述化合物(0.45g，1mmol)和Cbz-Asp(OBn)-OH(0.39g，1.1mmol)在DMF(4mL)的溶液中加入二异丙基乙胺(0.56mL，3.3mmol)，然后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟-磷酸盐(0.42g，1.1mmol)。将得到的混合物在室温搅拌14h，然后用40mL乙酸乙酯稀释。用10％柠檬酸水溶液(2×30mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤有机溶液。经硫酸镁干燥有机层，然后在真空中浓缩。粗制化合物(0.62g)被使用而没有进一步纯化。
步骤E：H-Asp-Asp(OCH 2 O异丙酚)-OH(220)
在氮气下，向含有50mg 10％Pd-C的烧瓶中加入Asp-Asp(Obzl)-OCH2O异丙酚(0.62g，0.94mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。将得到的混合物脱气三次，之后经由气囊装置引入氢。使混悬的混合物剧烈搅拌4h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并在真空中浓缩，然后通过制备性LC/MS纯化，提供标题化合物(42mg，产率10％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.09(s，3H)，5.53(m，2H)，4.67(m，1H)，4.10(m，1H)，3.41(dd，J＝8.0，16.4Hz，1H)，2.86-2.95(m，3H)，1.19(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 439.8(M+H+)。
实施例111
H-Trp-Asp(OCH 2 O异丙酚)-OH(225)
按照H-Asp-Asp(OCH2O异丙酚)-OH的制备过程，用Boc-Trp(Boc)-OH替代Boc-Asp-Obn，提供标题化合物(225)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.6(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.02-7.11(m，2H)，7.08(m，3H)，5.47(m，2H)，4.53(m，1H)，4.13(m，1H)，3.4(m，2H)，3.24(dd，J＝8.0，16.4Hz，1H)，2.89(m，3H)，1.18(d，J＝7.4Hz，12H).MS(ESI)m/z510.8(M+H+)。
实施例112
H-His-Asp(OCH 2 O异丙酚)-OH(226)
按照H-Asp-Asp(OCH2O异丙酚)-OH的制备过程，用Boc-His(Boc)-OH替代Boc-Asp-OBn，提供标题化合物(226)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.35(s，1H)，8.09(s，2H)，7.15(s，1H)，7.09(s，3H)，5.51-5.56(m，2H)，4.66-4.68(m，1H)，4.10-4.13(m，1H)，3.28-3.24(m，2H)，2.99-3.05(dd，J＝4.8，13.6Hz，2H)，2.89(dd，J＝8.0，16.0Hz，2H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 461.8(M+H+)。
实施例113
H-Asn-Asp(OCH 2 O异丙酚)-OH(227)
按照H-Asp-Asp(OCH2O异丙酚)-OH的制备过程，用Boc-Asn-OH替代Boc-Asp-OBn，提供标题化合物(227)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.09(s，3H)，5.51(s，2H)，4.56-4.58(m，1H)，4.14-4.18(m，1H)，3.28-3.24(m，2H)，2.93-2.98(m，2H)，2.85-2.89(dd，J＝4.8，13.6Hz，1H)，2.68-2.75(dd，J＝8.0，16.0Hz，2H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 438.8(M+H+)。
实施例114
H-Gln-Asp(OCH 2 O异丙酚)-OH(228)
按照H-Asp-Asp(OCH2O异丙酚)-OH的制备过程，用Boc-Gln-OH替代Boc-Asp-OBn，提供标题化合物(228)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.09(s，3H)，5.51(s，2H)，4.61(m，1H)，3.89(m，1H)，3.46(m，2H)，2.84-2.98(m，2H)，2.46(m，2H)，2.11(m，2H)，1.18(d，J ＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 452.8(M+H+)。
实施例115
H-Thr-Asp(OCH 2 O异丙酚)-OH(229)
按照H-Asp-Asp(OCH2O异丙酚)-OH的制备过程，用Boc-Thr(OtBu)-OH替代Boc-Asp-OBn，提供标题化合物(229)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.09(s，3H)，5.51(s，2H)，4.53(m，1H)，4.07(m，1H)，3.63(d，J＝5.6Hz，1H)，3.46(m，2H)，2.84-2.98(m，2H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 425.3(M+H+)。
实施例116
H-Ser-Asp(OCH 2 O异丙酚)-OH(230)
按照H-Asp-Asp(OCH2O异丙酚)-OH的制备过程，用Boc-Ser(OtBu)-OH替代Boc-Asp-OBn，提供标题化合物(230)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.09(s，3H)，5.51(s，2H)，4.53(m，1H)，4.07(m，1H)，3.63(d，J＝5.6Hz，1H)，3.46(m，2H)，2.84-2.98(m，2H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 411.8(M+H+)。
实施例117
H-Gly-Asp(OCH 2 O异丙酚)-OH(231)
按照H-Asp-Asp(OCH2O异丙酚)-OH的制备过程，用Boc-Gly-OH替代Boc-Asp-OBn，提供标题化合物(231)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.09(s，3H)，5.51(m，2H)，4.61(m，1H)，3.55-3.69(m，2H)，2.84-2.98(m，2H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 381.8(M+H+)。
实施例118
H-Glu-Asp(OCH 2 O异丙酚)-OH(232)
按照H-Asp-Asp(OCH2O异丙酚)-OH的制备过程，用Boc-Glu(OtBu)-OH替代Boc-Asp-OBn，提供标题化合物(232)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.09(s，3H)，5.51(m，2H)，4.61(m，1H)，3.91(m，1H)，3.34(m，2H)，2.92-2.97(m，2H)，2.51-2.54(m，2H)，2.08-2.13(m，2H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z453.2(M+H+)。
实施例119
H-Tyr-Asp(OCH 2 O异丙酚)-OH(233)
按照H-Asp-Asp(OCH2O异丙酚)-OH的制备过程，用Boc-Tyr-OH替代Boc-Asp-OBn，提供标题化合物(233)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.09-7.11(m，5H)，6.73-6.75(d，J＝8.0Hz，2H)，5.51(m，2H)，4.61(m，1H)，4.01(m，1H)，3.34(m，2H)，2.92-2.97(m，2H)1.18(d，J＝7.2Hz，12H)。MS(ESI)m/z 487.3(M+H+)。
实施例120
H-Ala-Asp(OCH 2 O异丙酚)-OH(234)
按照H-Asp-Asp(OCH2O异丙酚)-OH的制备过程，用Boc-Ala-OH替代Boc-Asp-OBn，提供标题化合物(234)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.09(s，3H)，5.52(s，2H)，4.55-4.52(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，3.91(q，J＝6.8Hz，1H)，3.34-3.30(m，2H)，2.98-2.94(dd，J＝16.4，4.8Hz，1H)，2.89-2.83(dd，J＝16.4，7.6Hz，1H)，1.50(d，J＝7.2Hz，3H)，1.21(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z395.37(M+H+)。
实施例121
H-Asp(OCH 2 O异丙酚)-Lys-OH(235)
步骤A：Boc-Asp(OCH 2 O异丙酚)-OH(236)
在氮气下，向含有50mg 10％Pd-C的烧瓶中加入Boc-Asp(OCH2O异丙酚)-OBn(0.77g，1.5mmol)在甲醇中的溶液。将得到的混合物脱气三次，之后经由气囊装置引入氢。在室温使混悬的混合物剧烈搅拌4h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并在真空中浓缩。粗制化合物(236)(0.64g)被使用而没有进一步纯化。
步骤B：Boc-Asp(OCH 2 O异丙酚)-Lys(Boc)-O t Bu(237)
向(236)(0.64g，1.5mmol)和H-Lys(Boc)-OtBu(0.557g，1.65mmol)在DMF的溶液中加入二异丙基乙胺(0.51mL，3.0mmol)，然后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.63g，1.65mmol)。将得到的混合物在室温搅拌14h，然后用乙酸乙酯(40mL)稀释。用10％柠檬酸水溶液(2×30mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤有机溶液。经硫酸镁干燥有机层，然后在真空中浓缩。粗制化合物(237)被使用而没有进一步纯化。
步骤C：H-Asp(OCH 2 O异丙酚)-Lys-OH(235)
将上述化合物(237)(0.65g，0.92mmol)溶解在二氯甲烷(1.5mL)中并用三氟醋酸(1.5mL)处理。将得到的混合物在室温搅拌3h。在真空中除去溶剂，通过制备性LC/MS纯化粗制残留物得到标题化合物(235)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.09(s，3H)，5.51(s，2H)，4.23(m，1H)，4.07(m，1H)，2.79-3.02(m，4H)，1.81(m，2H)，1.62-1.78(m，4H)，1.45(m，2H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 452.8(M+H+)。
实施例122
H-Asp(OCH 2 O异丙酚)-Asp-OH(238)
按照H-Asp(OCH2异丙酚)-Lys的制备过程，用H-Asp(OtBu)-OtBu替代H-Lys(Boc)-OtBu，提供标题化合物(238)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.11(s，3H)，5.62(s，2H)，4.59-4.56(m，1H)，4.22-4.19(dd，J＝9.2，4.0Hz，1H)，3.18-3.13(dd，J＝17.6，4.0Hz，1H)，2.93-2.72(m，5H)，1.21(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z439.27(M+H+)。
实施例123
H-Asp(OCH 2 O异丙酚)-Arg-OH(239)
按照H-Asp(OCH2异丙酚)-Lys的制备过程，用H-Arg(Pmc)-OtBu替代H-Lys(Boc)-OtBu，提供标题化合物(239)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.11(s，3H)，5.62-5.59(ABq，J＝7.2，5.6Hz，2H)，4.25(t，J＝6.0Hz，1H)，4.14(m，1H)，3.34-3.31(m，2H)，3.18(t，J＝6.8Hz，2H)，3.14-3.09(dd，J＝17.6，4.0Hz，1H)，2.91-2.84(dd，J＝17.2，8.4Hz，1H)，1.89-1.86(m，1H)，1.77-1.63(m，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z 480.28(M+H+)。
实施例124
H-Asp(OCH 2 O异丙酚)-Ser-OH(240)
按照H-Asp(OCH2异丙酚)-Lys的制备过程，用H-Ser(OtBu)-OtB替代H-Lys(Boc)-OtBu，提供标题化合物(240)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.11(s，3H)，5.62(s，2H)，4.39(t，J＝4.8Hz，1H)，4.27-4.24(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，3.86(d，J＝4.8Hz，2H)，3.35-3.31(m，2H)，3.21-3.16(dd，J＝17.6，4.4Hz，1H)，2.93-2.86(dd，J＝18.0，9.2Hz，1H)，1.21(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z 411.31(M+H+)。
实施例125
H-Val-OCH 2 O异丙酚(241)
步骤A：Boc-Val-O - Cs + (242)
向Boc-Val-OH(1.0g，4.6mmol)在乙腈：H2O的1∶4的混合物(5mL)的溶液中加入碳酸氢铯(0.9g，4.6mmol)。将得到的溶液搅拌10min，然后冷冻和冻干得到作为白色粉末的(242)。
步骤B：H-Val-OCH2O异丙酚(241)
向异丙酚氯甲基醚(221)(0.36g，1.59mmol)在DMF(4mL)的溶液中加入(242)(0.5g，1.42mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(30mL)和10％柠檬酸水溶液(20mL)稀释。分离各层，并用盐水(2×20mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗制残留物溶解在二氯甲烷(4mL)中并用三氟醋酸(1mL)处理。将反应物在室温搅拌3h。在真空中除去溶剂，并通过制备性LC/MS纯化粗产物，提供标题化合物(241)(118mg，产率27％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.12-7.08(m，3H)，5.63-5.58(Abq，J＝16，5.2Hz，2H)，3.58(d，J＝3.6Hz，1H)，3.32-3.25(m，2H)，2.24-2.19(m，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，12H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z 308.43(M+H+)。
实施例126
H-Aib-OCH 2 O异丙酚(243)
按照H-Val-OCH2O异丙酚的制备过程，用Boc-Aib-OH替代Boc-Val-OH，提供标题化合物(243)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.12-7.08(m，3H)，5.60(s，2H)，3.32-3.25(m，2H)，1.49(s，6H)，1.21(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 294.39(M+H+)。
实施例127
H-Asp(OCH 2 O异丙酚)-OH(244)
按照H-Val-OCH2O异丙酚的制备过程，用Boc-Asp-OtBu替代Boc-Val-OH，提供标题化合物(244)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.11(s，3H)，5.63-5.57(Abq，J＝21.6，5.6Hz，2H)，3.95-3.92(dd，J＝8.4，3.6Hz，1H)，3.34-3.29(m，2H)，3.14-3.08(dd，J＝18.4，4.0Hz，1H)，2.93-2.86(dd，J＝18.4，8.8Hz，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 324.34(M+H+)。
实施例128
H-Asp-OCH 2 O异丙酚(245)
按照H-Val-OCH2O异丙酚的制备过程，用Boc-Asp(OtBu)-OH替代Boc-Val-OH，提供标题化合物(245)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.11(s，3H)，5.63-5.68(Abq，J＝89.6，5.6Hz，2H)，4.17(t，J＝5.2Hz，1H)，3.31(m，2H)，2.82(d，J＝5.6Hz，2H)，1.21(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 324.34(M+H+)。
实施例129
H-Dap(β-NHC(O)O异丙酚)-Ala-OH(246)
步骤A：Cbz-Dap(Boc)-Ala-OBn(247)
将Cbz-Dap(Boc)-OH(0.41g，1.2mmol)用1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺甲碘化物(0.374g，1.26mmol)和N-羟基苯并三唑(0.17g，1.26mmol)在N-甲基吗啉(0.28mL，2.1mmol)在二氯甲烷中的混合物处理。将H-Ala-OBn(0.26g，1.2mmol)加入上述溶液并在室温搅拌得到的混合物14h，然后用乙酸乙酯(40mL)稀释。用10％柠檬酸水溶液(2×30mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤有机溶液。经硫酸镁干燥有机层，然后在真空中浓缩。粗制化合物(247)(0.51g)被使用而没有进一步纯化。
步骤B：Cbz-Dap-Ala-OBn(248)
将上述化合物(247)(0.51g，1.02mmol)溶于二氯甲烷(1mL)并用三氟醋酸(1mL)处理。将得到的混合物在室温搅拌3h。在真空中除去溶剂并且粗制残留物(248)(0.49g)被用于下一步骤而没有进一步纯化。
步骤C：CBz-Dap(β-NHC(O)O异丙酚)-Ala-OBn(249)
向氯甲酸酯(163)(0.384g，1.6mmol)在二氯甲烷(4mL)中的冰冷溶液中加入三乙胺(0.075mL，1.3mmol)，然后加入化合物(248)(0.4g，1mmol)。使反应混合物暖至室温并搅拌12h。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用10％柠檬酸水溶液(2×30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物(249)(0.66g)被用于下一步骤而没有进一步纯化。
步骤D：H-Dap(β-NHC(O)O异丙酚)-Ala-OH(246)
在氮气下，向含有50mg 10％Pd-C的烧瓶中加入化合物(249)(0.66g，1mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。将得到的混合物脱气三次，之后经由气囊装置引入氢。使混悬的混合物剧烈搅拌4h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并在真空中浓缩，通过制备性LC/MS纯化粗制残留物，提供化合物(246)(48mg，产率13％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.11-7.17(m，3H)，4.47(m，1H)，4.23(q，1H)，3.31(m，2H)，3.01(m，2H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)，1.17(d，J＝7.4Hz，12H).MS(ESI)m/z 380.3(M+H+)。
实施例130
H-Lys-Glu(O异丙酚)-OH(250)
按照化合物(107)的制备过程，用CBz-Lys(CBz)-OH替代CBz-Ala-OH且用化合物(105)替代化合物(102)，提供标题化合物(250)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.17(m，3H)，4.31(dd，J＝8.4，5.2Hz，1H)，3.90(dd，J＝7.6，6.0Hz，1H)，2.89(m，4H)，2.77(t，J＝8.4Hz，2H)，2.34(m，1H)，2.10(m，1H)，1.89(m，2H)，1.76-1.50(m，4H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z437.43(M+H+)。
实施例131
体外化合物转运试验：
分析在PEPT1-表达性非洲蟾蜍属卵母细胞中的生电转运
如在PCT申请WO 01/20331中描述的，也在用大鼠和人PEPT1转染的非洲蟾蜍属卵母细胞中测定转运诱导的电流。简要地：
RNA制备：将大鼠和人PEPT1转运蛋白cDNAs亚克隆入改性的pGEM质粒，其包含来自非洲蟾蜍属β-肌动蛋白基因的5’和3’未翻译序列。这些序列增加RNA稳定性和蛋白质表达。质粒cDNA是线性化的并且被用作体外转录的模板(Epicentre Technologies转录试剂盒，4∶1甲基化的∶非甲基化的GTP)。
非洲蟾蜍属卵母细胞分离。通过浸入三卡因(1.5g/mL在去离子水中)15分钟麻醉有爪蟾蜍。移出卵母细胞并在蛙林格液(90mM NaCl，2mM KCl，1mM MgCl2，10mM NaHEPES，pH 7.45，无CaCl2)中用1mg/mL胶原酶(沃辛顿3型)随振摇消化80-100min。冲洗卵母细胞6次，并将缓冲液换成包含CaCl2(1.8mM)的蛙林格液。如果需要，除去剩余的卵泡细胞。将细胞在16℃培养，并且给每个卵母细胞注射在45μL溶液中的10-20μg RNA。
电生理学测量。在注射后，利用标准两电极电生理学装置(Geneclamp 500放大器，Digidata 1320/PCLAMP软件和ADInstruments硬件和软件被用于信号获得)测量转运电流2-14天。利用Sutter Instrument拔具微安装电极(2-4mΩ)并填充3M KCl。槽直接接地(转运蛋白电流小于0.3μA)。通过自动化的灌流系统(ALAScientific Instruments，电磁阀)控制槽流量。
至于转运蛋白药理学，在-60至-90mV钳住卵母细胞，并利用PowerLab软件和ADInstruments数字化转换器获得持续的电流测量值。在20Hz低通量滤过并在4-8Hz获得电流信号。所有槽和包含药物的溶液是包含CaCl2蛙林格液。应用药物10-30秒，直到诱导的电流达到新的稳定状态水平，然后是对照溶液直到基线回到药物应用前的水平。差异电流(从在药物应用期间的峰电流减去基线)反映由生电转运引起的电荷的净移动并且直接与转运率成比例。从单个卵母细胞进行记录直至60分钟，使每个卵母细胞试验30-40个独立的化合物。化合物产生的电流是可饱和的并且在与放射标记的竞争试验可比较的底物浓度给出半数最大值。为比较表达不同水平转运活性的卵母细胞之间的结果，使用饱和浓度的甘氨酰-肌氨酸(1mM)作为共用参照以标准化来自试验化合物的结果。利用这一标准化步骤，可以比较在不同卵母细胞上试验的不同化合物的Imax(即最大诱导电流)。
化合物(107)、(115)、(116)、(119)-(122)、(124)、(136)、(138)-(140)、(143)、(145)-(150)、(161)、(208)、(210)、(213)、(220)、(227)-(229)、(241)、(243)和(250)中的每一个当以3mM在表达PEPT1的卵母细胞上试验时，引发显著高于本底的PEPT-特异性电流(对于Gly-Sar至少2％的Imax)，确证了这些化合物作为这一运载体的底物。
实施例132
体外测定前药的酶促裂解的标准方法
在一个或多个体外系统中利用多种组织制备物按照本领域已知的方法评价异丙酚前药的稳定性。从商业来源获得组织(例如，Pel-Freez Biologicals，Rogers，AR，或GenTestCorporation，Woburn，MA)。在下面表1中描述了用于体外研究的试验条件。在37℃用试验化合物培育各制备物一小时。在0、30和60分钟除去等分量(50μL)并用0.1％的在乙腈中的三氟醋酸猝灭反应。然后离心样品并用LC/MS/MS分析(方法详细内容见实施例59和60)。在体外通过用纯化的酶培育还评价了药物缀合物对特定酶的稳定性(例如肽酶等)。
氨基肽酶稳定性：将氨基肽酶1(Sigma目录&编号；A-9934)稀释在去离子水中至浓度为856单位/mL。通过在pH8.0和37℃用在50mM Tris-HCl缓冲液中的0.856单位/mL氨基肽酶1培育缀合物(5μM)来进行稳定性试验。利用LC/MS/MS在0时间和60分钟测定完整缀合物和释放的药物的浓度。
胰酶制剂稳定性：通过在37℃在包含0.5M NaCl(pH 7.5)的0.025M Tris缓冲液中用1％(w/v)胰酶制剂(Sigma，P-1625，来自猪的胰腺)培育缀合物(5μM)60分钟来进行稳定性研究。通过加入2体积甲醇停止反应。在14,000rpm离心10分钟后，除去上清液并通过LC/MS/MS分析。
Caco-2匀浆S9稳定性：在收集前使Caco-2细胞生长21天。除去培养基，冲洗并刮去细胞单层入冰冷的10mM磷酸钠/0.15M氯化钾，pH 7.4。利用探针超声波仪通过超声溶解细胞。然后将溶解的细胞转移入1.5mL离心管并在4℃在9000g离心20min。将得到的上清液(Caco-2细胞匀浆S9部分)等分成0.5mL管并在-80℃储存直到使用。
至于稳定性试验，在37℃将前药(5μM)在Caco-2细胞匀浆S9部分(每mL 0.5mg蛋白质)中培育60分钟。利用LC/MS/MS在零时间和60分钟测定完整前药和释放的异丙酚的浓度。
优选的缀合物证明在60分钟时间段内至少1％裂解以产生游离药物或它的活性代谢产物，如在表2中汇总的。
表1.缀合物体外代谢研究的标准条件
  制品   底物浓度   辅助因子
  大鼠血浆   2.0μM   无
  人血浆   2.0μM   无
  大鼠肝S9(0.5mg/mL)   2.0μM   NADPH
  人肝S9(0.5mg/mL)   2.0μM   NADPH
  人肠S9(0.5mg/mL)   2.0μM   NADPH
  羧基肽酶A(10单位/mL)   2.0μM   无
  Caco-2匀浆   5.0μM   无
  胰酶制剂   5.0μM   无
  氨基肽酶   5.0μM   无
*NADPH产生系统，例如1.3mM NADP+，3.3mM葡萄糖-6-磷酸，0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，3.3mM氯化镁和0.95mg/mL磷酸钾，pH7.4。
表2.在不同组织制品中60min后从异丙酚前药释放的异丙酚的百分比
  (107)   (121)   (122)   (124)   (138)   (152)   (161)
  大鼠血浆   3   7   2   65   50   37   30
  人血浆   1   3   0   2   44   0   2
  大鼠肝S9(0.5mg/mL)   6   0   9   0   0   11   8
  人肝S9(0.5mg/mL)   5   0   6   0   0   8   14
  Caco-2S9   4   0   0   0   3   6   20
  胰酶制剂   7   0   10   4   9   1   8
  (192)   (208)   (220)   (250)
  大鼠血浆   15   ND   ND   79
  人血浆   15   2   1   17
  大鼠肝S9(0.5mg/mL)   60   ND   ND   36
  人肝S9(0.5mg/mL)   60   3   0   34
  Caco-2S9   41   21   49   19
  胰酶制剂   0   25   6   0
ND-未做
实施例133
口服给予大鼠后异丙酚的摄取
步骤A：给药方案
在PEG 400中溶液形式的异丙酚以静脉内快速注射或通过口服管饲法，以每kg体重10mg(I.V.)或每kg体重25mg(口服)的剂量被给予至每组四到六只成年雄性Sprague-Dawley大鼠(重大约250g)。动物在试验前被禁食过夜并在给药后禁食4小时。在口服给药后以24小时间隔经由颈静脉插管获得血样(1.0mL)。利用乙腈和1％甲酸立即猝灭血液，然后在-80℃冷冻直到分析。
步骤B：LC/MS/MS分析
利用装配有Agilent 1100二元泵和Agilent自动采样器的API4000LC/MS/MS仪器测定血浆中异丙酚的浓度。柱是Phenomenex氢-RP 4.6*50mm柱，在室温操作。流动相是2mM含水醋酸铵(A)和有5mM醋酸铵的95％乙腈(B)。梯度条件是：5％B 1min，在2.5min内增加至90％B并维持2min。注射20μL样品。采用Turbo-IonSpray源，在m/z＝177以Q1中阴离子模式检测异丙酚。利用Analyst 1.2定量软件整合峰。
通过比较口服给药后异丙酚浓度对时间曲线下面积(AUC)和静脉内异丙酚给药后测量的AUC测定的异丙酚的口服生物利用度(F)-被发现如预计的一样非常低(F＝0.23％)。
实施例134
口服给予大鼠前药后异丙酚的摄取
步骤A：给药方案
在PEG 400中溶液形式的试验化合物通过口服管饲法或以静脉内快速注射，以每kg体重25mg-等量的异丙酚的剂量被给予至每组四到六只成年雄性Sprague-Dawley大鼠(重大约250g)。动物在试验前被禁食过夜并在给药后禁食4小时。在口服给药后以24小时间隔经由颈静脉插管获得血样(1.0mL)。利用乙腈和1％甲酸立即猝灭血液，然后在-80℃冷冻直到分析。
步骤B：LC/MS/MS分析
利用上述API 4000 LC/MS/MS仪器测定全血中异丙酚的浓度。为测定全血中前药浓度，流动相是0.1％甲酸(A)和有0.1％甲酸的乙腈(B)。梯度条件是：5％B 1min，在2.5min内增加至90％B并维持2min。注射10μL样品。采用Turbo-IonSpray源，以阳离子模式检测前药，应用(107)的365/294、(122)的457/136、(124)的422/136、(124)的422/136和(250)的436/84的MRM转换。利用Analyst 1.2定量软件整合峰。
通过在剂量标准化基础上比较口服给予前药后异丙酚浓度对时间曲线下面积(AUC)和静脉内给予异丙酚自身后测量的AUC，测定前药作为异丙酚的口服生物利用度(F)。化合物(107)、(122)、(124)和(250)每一个都显示作为异丙酚的实质口服生物利用度(F＞50％)，表明主动转运的前药可以在异丙酚的口服生物利用度方面提供引入注目的增加(＞200倍)。
实施例135
口服给予猴前药后异丙酚的摄取
步骤A：给药方案
在水或PEG400中溶液形式的试验化合物通过口服管饲法或以静脉内快速注射，以每kg体重25mg-等量的异丙酚的剂量被给予每组两到四只成年雄性猕猴(Macaca fascicularis)(体重大约5kg)。动物在试验前被禁食过夜并在给药后禁食4小时。在口服给药后以24小时间隔经由股静脉获得血样(1.0mL)。利用乙腈和1％甲酸立即猝灭血液，然后在-80℃冷冻直到分析。在给药期间试验化合物被给予猴子有最小72小时间歇期。
步骤B：LC/MS/MS分析
利用上述API 4000 LC/MS/MS仪器测定全血中异丙酚的浓度，并且在阳离子模式中检测前药，应用(107)的365/294、(122)的457/136、(124)的422/136、(124)的422.19/136.08、(140)的423/405、(146)的436/84、(161)的381/159、(192)的399/136、(201)的436/207、(208)的397/175、(213)的411/189、(220)的439/261和(250)的436/84的MRM转换。利用Analyst 1.2定量软件整合峰。
通过在剂量标准化基础上比较口服给予前药后异丙酚浓度对时间曲线下面积(AUC)和静脉内给予异丙酚自身后测量的AUC，测定猴中前药作为异丙酚的口服生物利用度(F)。化合物(174)、(213)和(250)有作为异丙酚＞10％的口服生物利用度，而(140)、(146)和(208)有作为异丙酚＞40％的口服生物利用度，表明主动转运的前药可以在异丙酚的口服生物利用度方面提供引入注目的增加。
最后，应该指出有实现本发明的可选择的方式。因此，本发明的具体实施方案被认为是说明性而非限制性的，并且本发明不限于本文给出的细节，但是在后面主张的权利要求的范围和等价范围内可以被修改。本文引用的所有公开出版物和专利都被引入作为参考。

Claims (20)

1.式(II)化合物：
Figure A20071019334200021
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其N-氧化物，其中：
n是0或1；
R10是氢或[R5NH(CHR4)pC(O)]-；
P和q独立地是1或2；
R3是选自由氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基和杂芳基烃基组成的组；
每个R4是独立地选自氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、酰基、取代的酰基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基组成的组，或任选地，当R4和R5与相邻的原子连接时，R4和R5与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；
R5是选自氢、R6-、R6C(O)-和R6OC(O)-组成的组；
R6选自由烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基和杂芳基烃基组成的组；
R8选自由氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基和杂芳基烃基组成的组；
每个R9独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、酰基、取代的酰基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基组成的组，或者任选地，当R8和R9与相邻的原子连接时，R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；
条件是：
当R10是氢时，n是1。
2.权利要求1的化合物，其中n是0。
3.权利要求1的化合物，具有结构式(XVI)
Figure A20071019334200031
其中R4选自由氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基组成的组；
R8是氢或甲基；且
R9选自由氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基组成的组，或任选地R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
4.权利要求3的化合物，其中R8是氢且R9选自由氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基组成的组。
5.权利要求3的化合物，其中R8和R9与它们键合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶环。
6.权利要求3的化合物，其中R4选自由氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基组成的组。
7.权利要求4或5的化合物，其中N-和C-末端氨基酸残基都是L-构型的。
8.权利要求7的化合物，其中R8是氢，R9是甲基且R4选自由氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基组成的组。
9.权利要求7的化合物，其中R8是氢，R9是-CH2CONH2且R4选自由氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基组成的组。
10.权利要求7的化合物，其中R8是氢，R9是苄基且R4选自由氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基组成的组。
11.权利要求7的化合物，其中R8是氢，R9是4-羟基苄基且R4选自由氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基组成的组。
12.权利要求1的化合物，具有结构式(XVII)：
Figure A20071019334200051
其中R3是氢或甲基；
R8是氢或甲基；且
R9选自由氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基组成的组，或任选地R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
13.权利要求12的化合物，其中R8是氢，且R9选自由氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基组成的组。
14.权利要求12的化合物，其中R8和R9与它们键合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶环。
15.权利要求1的化合物，具有结构式(XVIII)
Figure A20071019334200061
其中R3是氢或甲基；
R4选自由氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基组成的组；
R8是氢或甲基；且
R9选自由氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基组成的组，或任选地R8和R9与它们键合的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
16.权利要求15的化合物，其中R8是氢且R9选自由氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基组成的组。
17.权利要求15的化合物，其中R8和R9与它们键合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶环。
18.权利要求16或17的化合物，其中R4选自由氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基组成的组。
19.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防患者中偏头痛、恶心、呕吐、焦虑、癫痫发作、惊厥、中枢神经系统创伤和包括弗里德赖希氏病、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)和皮克病在内的神经变性状况。
20.一种药物组合物，它包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103880754A (zh) * 2012-12-21 2014-06-25 西藏海思科药业集团股份有限公司 一种丙泊酚碱性氨基酸酯盐

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2543166A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Ph sensitive prodrugs of 2,6-diisopropylphenol
DK1781596T3 (da) * 2004-07-12 2009-01-19 Xenoport Inc Aminosyreafledte profarmaka af propofolsammensætninger og anvendelser deraf
US7241807B2 (en) * 2004-07-12 2007-07-10 Xenoport, Inc. Prodrugs of propofol, compositions and uses thereof
JP2008525501A (ja) * 2004-12-23 2008-07-17 ゼノポート，インコーポレイティド セリンアミノ酸誘導のプロポフォールのプロドラッグ、その使用及び結晶体
US20080161400A1 (en) * 2006-10-26 2008-07-03 Xenoport, Inc. Use of forms of propofol for treating diseases associated with oxidative stress
JP5651009B2 (ja) 2007-05-09 2015-01-07 ソウッド ヘルスケア エルエルシー 治療用化合物
KR20100017435A (ko) 2007-05-09 2010-02-16 파마코포어, 인크. 치료 화합물
WO2008157627A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Xenoport, Inc. Use of propofol prodrugs for treating alcohol withdrawal, central pain, anxiety or pruritus
US20090076141A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Xenoport, Inc. Use of Propofol Prodrugs for Treating Neuropathic Pain
WO2009092071A2 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Shire Llc Amino acid and peptide pro-drugs of phenolic analgesics and uses thereof
CN101298426B (zh) * 2008-06-17 2012-08-22 靳广毅 2,6-二异丙基苯酚的水溶性衍生物及其应用
BRPI1015108A2 (pt) * 2009-04-02 2016-04-26 Shire Llc pró-fármacos de aminoácidos e peptídios ligados a ácido dicarboxílico de opiáceos e seus usos
WO2011050095A2 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 The General Hospital Corporation Prevention and treatment of post-operative cognitive dysfunction (pocd)
CN101906039B (zh) * 2010-06-23 2013-05-08 四川大学华西医院 取代苯酚的羟基酸酯化合物、制备方法及在药物中的应用
FR2976944A1 (fr) * 2011-06-21 2012-12-28 Centre Nat Rech Scient Prodrogues peptidiques
CN102381972B (zh) * 2011-09-08 2013-10-30 四川大学华西医院 带有酯结构末端的丙泊酚羟基酸酯类化合物及其制备方法和应用
CN102617380B (zh) * 2012-03-12 2014-04-02 成都一平医药科技发展有限公司 氨基酸与丙泊酚的碳酸二酯水溶性衍生物及其用途
EP3109229B1 (en) 2014-02-17 2019-06-05 Jiangsu Nhwaluokang Pharmceutical Research and Development Co. Ltd. Water-soluble propofol derivatives and uses thereof
CN108558685B (zh) * 2017-06-08 2020-11-20 西安力邦制药有限公司 2,6-二取代苯酚葡甲胺类衍生物及应用
US11628178B2 (en) 2019-03-26 2023-04-18 Epalex Corporation Fospropofol methods and compositions
US11547714B2 (en) 2020-02-05 2023-01-10 Epalex Corporation Fospropofol salts, methods and compositions
US11439653B1 (en) 2021-03-30 2022-09-13 Epalex Corporation Fospropofol formulations
US11478490B1 (en) 2021-03-30 2022-10-25 Epalex Corporation Fospropofol formulations
CN111920789A (zh) * 2020-08-17 2020-11-13 中山大学附属第一医院 异丙酚通过促进发育脑多巴胺神经网络形成提高小鼠认知功能的用途
EP4265594A1 (en) * 2020-12-21 2023-10-25 Lipont Pharmaceuticals Inc. Drug conjugate, preparation method therefor, and use thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
AU531759B2 (en) 1978-04-17 1983-09-08 Ici Ltd. Electrostatic spraying
GB8504253D0 (en) 1985-02-19 1985-03-20 Ici Plc Electrostatic spraying apparatus
DE3815221C2 (de) 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
US4962882A (en) * 1989-11-27 1990-10-16 Sarazen Jr Paul M Ventilator
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
GB9225098D0 (en) 1992-12-01 1993-01-20 Coffee Ronald A Charged droplet spray mixer
GB9226717D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Coffee Ronald A Induction-operated electro-hydrodynamic spray device with means of modifying droplet trajectories
GB9406255D0 (en) 1994-03-29 1994-05-18 Electrosols Ltd Dispensing device
GB9406171D0 (en) 1994-03-29 1994-05-18 Electrosols Ltd Dispensing device
GB9410658D0 (en) 1994-05-27 1994-07-13 Electrosols Ltd Dispensing device
US5950619A (en) 1995-03-14 1999-09-14 Siemens Aktiengesellschaft Ultrasonic atomizer device with removable precision dosating unit
DE69621604T2 (de) 1995-03-14 2002-11-28 Siemens Ag Ultraschall-zerstäuber mit abnehmbarer präzisionsdosiereinheit
US5954047A (en) 1997-10-17 1999-09-21 Systemic Pulmonary Development, Ltd. Methods and apparatus for delivering aerosolized medication
US6254853B1 (en) * 1998-05-08 2001-07-03 Vyrex Corporation Water soluble pro-drugs of propofol
US6204257B1 (en) 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
AU3000800A (en) * 1999-02-18 2000-09-04 Supergen, Inc. Phosphocholine linked prodrug derivatives
WO2000054588A1 (en) 1999-03-15 2000-09-21 John Claude Krusz Treatment of acute headaches and chronic pain using rapidly-cleared anesthetic drug at sub-anesthetic dosages
US6362234B1 (en) 2000-08-15 2002-03-26 Vyrex Corporation Water-soluble prodrugs of propofol for treatment of migrane

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103880754A (zh) * 2012-12-21 2014-06-25 西藏海思科药业集团股份有限公司 一种丙泊酚碱性氨基酸酯盐

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