CN101252938A - 噻嗪类利尿剂和环利尿剂的组合制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有噻嗪类利尿剂和低剂量的环利尿剂组合的药用制剂，其特别用于治疗高血压和心力衰竭。它由于所述的噻嗪类利尿剂和环利尿剂的组合不仅使得促尿钠排泄/利尿剂效果整体增加，而且有关钾和镁损失的不利的副作用明显降低。结果，尽管存在环利尿剂，但仍然保持了噻嗪类利尿剂理想的低血钙效果。

Description

噻嗪类利尿剂和环利尿剂的组合制剂

技术领域

本发明涉及含有低剂量环利尿剂(Loop diuretic)和噻嗪类利尿剂的固定组合的药用制剂。

背景技术

环利尿剂/噻嗪类利尿剂的自由搭配(free combination)曾经且目前正成功地用于具有所谓的耐利尿剂的患者(即患者中即使是高剂量的环利尿剂也无效或者效力不足)，和患有严重肾衰竭的患者中。在1971年，首次报道了随着噻嗪类利尿剂(例如氯噻酮)的额外给药，在患有严重心脏病且对用环利尿剂(如呋噻米(furosemide))的高剂量输入治疗不再有反应的患者中重建利尿。在具有严重肾疾病的患者中，该利尿剂的组合可以降低通常需要的超高剂量的环利尿剂并因而降低副作用的发生。然而，在两种情形中，由于具有严重干扰水和电解的平衡的危险，早在文献(1，22)中就已经注意到所述治疗应当仅在特别受训的医疗设施(例如加护病房或肾病中心)内对患者进行精细稳定的监控下方可进行。

所述的联合治疗基于连续的肾单位阻塞(sequential nephron blockade)原理。这定义为所述的利尿剂在管状系统的不同的连续片段中的作用。环利尿剂，正如它们的名称所暗示的，作用在亨利氏环的升支粗段，其中它们抑制Na⁺/K⁺/2Cl^-的协同转运子，而噻嗪类阻塞位于早期远端小管较远端的Na⁺/Cl⁺的协同转运子。通过利尿剂与肾的转运系统在两个不同位点的相互作用使该效果超过比例地增大(“超相加效果(supra-additive effect)”；2-27)。

在上述对急性危险症状的治疗中，治疗以高剂量环利尿剂开始并仅在应答不足的情形下通过额外地施用噻嗪类药物继续治疗，在持久治疗心血管疾病时，重点是施用噻嗪类药物，因为噻嗪类药物被证明比环利尿剂更有效，尤其是在高血压的情形下(28，29，30)。在众多的研究中表明噻嗪类药物的治疗显著降低患有高血压患者的死亡率，然而该治疗也有缺点，如在高剂量治疗时，钾和镁损失以及脂肪、糖和尿酸的代谢受到损坏。

这些不希望的电解质损失首先通过口服电解质替代物补偿，然而，该替代物不能很好被耐受，尤其是对老年患者而言。然后通过采用噻嗪类和保钾利尿药(antikaliuretic，如阿米洛利(amiloride)或氨苯蝶啶(triamterene))的固定组合补偿。然而，该固定组合也由于血浆肌氨酸酐增加的患者(以及在假性正常血浆肌氨酸酐的老者中)存在血钾过多的风险从而引发问题。此外，与噻嗪类共同给药的方案还排除了经常需要的分别用ACE抑制剂和AT1受体拮抗剂进行的附加治疗。

现在令人吃惊地发现通过噻嗪类利尿剂和低剂量的环利尿剂的固定组合不仅增加了整个促尿钠排泄药/利尿剂效果，以致于即使使用低剂量的组合也能实现超相加的效果，而且也明显降低了不希望的与钾和镁损失相关的副作用。同时，即使在环利尿剂的存在下也能保持噻嗪类药物理想的低尿钙效果。

发明内容

因而，本发明的目的是提供一种组合制剂，其包含混合的或者彼此分离的以下成分作为活性成分：

(a)用量相当于5～50mg的氢氯噻嗪剂量效果的噻嗪类利尿剂；和

(b)用量相当于2.5～15mg的托拉塞米(torasemide)剂量效果的环利尿剂。

因而本发明的组合制剂是活性成分的固定组合，这些成分的选择和剂量是预定的。

该组合制剂可含有通常以固体形式共同存在的活性成分，即呈单一单位剂量形式，或者以分开的固体形式，即呈用于协同给药单独的单位剂量形式。

可用于本发明组合制剂的噻嗪类利尿剂应理解为抑制在远端小管的Na⁺/Cl^-载体并增加钠离子、氯离子、钾离子和镁离子排泄的利尿剂。这些包括噻嗪和噻嗪类似物。有效的噻嗪利尿剂例如是氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、环噻嗪(cyclothiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)、环戊噻嗪(cyclopenthiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、苄氢氯噻嗪(benzylhydrochlorothiazide)、乙噻嗪(ethiazide)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、达帕胺(indapamide)、夫西特(mefruside)、美托拉宗(metolazone)、贝美噻嗪(bemetizide)、氯帕胺(clopamide)、芬喹唑(fenquizone)、喹乙宗(quinethazone)、布噻嗪(butizide)、西帕米达(xipamid)和达帕胺(indapamide)、和其药学可接受衍生物，例如其盐。优选氢氯噻嗪用作噻嗪类利尿剂。

可用于本发明组合制剂的环利尿剂应理解为如上所提到的利尿剂，其抑制亨利氏环的升支粗段的Na⁺/K⁺/2Cl^-载体并由此抑制钠离子、钾离子和氯离子的再吸收。有效的环利尿剂是托拉塞米(torasemide)、呋噻米(furosemide)、阿佐塞米(azosemide)、布美他尼(bumetanide)、吡咯他尼(piretanide)、曲帕胺(tripamide)、依托唑啉(etozoline)和它的代谢物奥唑林酮(ozolinone)、和西氯他宁(cicletanine)、及其药学可接受的衍生物，例如其盐和酯。优选托拉塞米用作环利尿剂。

本发明的组合制剂含有的噻嗪类利尿剂在各单位剂量中的含量相当于5～50mg的氢氯噻嗪的剂量。更优选，噻嗪类利尿剂的含量相当于5～40mg剂量的氢氯噻嗪，最优选相当于10～30mg剂量。典型的噻嗪类利尿剂的用量例如相当于12.5和25mg的氢氯噻嗪。

“含量相当于5～50mg的氢氯噻嗪剂量效果的噻嗪类利尿剂”此处应理解为在噻嗪类利尿剂的作用时间内，该噻嗪类利尿剂的用量产生与5～50mg的氢氯噻嗪相同数量的NaCl排泄。在本文中，噻嗪类利尿剂的“作用时间”是指由活性成分诱导的NaCl排泄大于没有噻嗪类利尿剂的对照排泄(“基线”)的时间期间。噻嗪类利尿剂的用量相当于25mg的氢氯噻嗪剂量的效果，例如在该噻嗪类利尿剂的作用时间内，其用量产生与25mg的氢氯噻嗪相同数量的NaCl排泄。利尿剂的效果图详细描述在例如在Knauf和Mutschler的文章中(31)。

因此噻嗪类利尿剂如氢氟噻嗪、苄噻嗪、氯噻酮和喹乙宗通常的使用量与氢氯噻嗪一样为约5～50mg，更优选为约5～40mg，最优选为约10～30mg，例如每单位剂量为12.5～25mg。苄氟噻嗪、美托拉宗和甲氯噻嗪的含量通常为约0.5～5mg，更优选为约0.5～4mg，和最优选为约1～3.0mg。达帕胺的含量通常为约0.25～1.25mg，更优选为约0.25～2mg，最优选为约0.5～1.5mg。泊利噻嗪和三氯噻嗪的含量通常为约0.2～2g，更优选为约0.2～1.6mg，最优选为约0.4～1.2mg。

本发明组合制剂的环利尿剂在各自单位剂量中的含量相当于2.5～15mg的托拉塞米剂量的效果。优选该环利尿剂的含量相当于2.5～14mg的量，更优选为2.5～12.5mg的量。环利尿剂的典型用量例如相当于2.5、5或10mg剂量的托拉塞米。

“含量相当于2.5～15mg的托拉塞米剂量效果的噻嗪类利尿剂”此处应理解为在环利尿剂的作用时间内，该环利尿剂的用量产生与2.5～15mg的托拉塞米相同数量的NaCl排泄。同上在本文中，术语“作用时间”是指由活性成分诱导的NaCl排泄大于没有环利尿剂的控制排泄(“基线”)的时间期间。例如环利尿剂的用量相当于10mg的托拉塞米剂量的效果，在该环利尿剂的作用时间内，其用量产生与10mg的托拉塞米相同数量的NaCl排泄(也参见31)。

因此，环利尿剂如吡咯他尼通常的使用量与托拉塞米一样每单位剂量为约2.5～15mg，更优选为约2.4～14mg，最优选为约2.5～12.5mg。呋噻米的含量通常为约7.5～45mg，更优选为约7.5～42mg，最优选为约7.5～37.5mg，布美他尼的含量通常为0.05～0.3mg，更优选为约0.05～0.25mg，最优选为约0.05～0.2mg。

特别优选使用的噻嗪类利尿剂和环利尿剂的量和比例，在组合制剂的作用时间内，即在由活性成分诱导的NaCl排泄大于没有成分组合的对照排泄(“基线”)的时间期间内，产生K⁺/Na⁺的排泄比例≤0.3。该K⁺/Na⁺排泄比例例如通过约20～30mg的氢氯噻嗪和约7.5～12.5mg的托拉塞米的组合而获得，例如通过25mg的氢氯噻嗪和10mg的托拉塞米的成分组合而获得，或者相应量的其它噻嗪类利尿剂和环利尿剂而获得。

根据本发明如上所述的组合制剂可含有混合的或彼此分离的所述活性成分，即呈单个单位剂量形式或者分开的单位剂量形式。优选地，本发明的组合制剂以单个单位剂量形式存在，更优选以含有两种活性成分的固体药用组合物形式存在。它用于口服给药，例如以粉末、颗粒、片剂、包衣片和胶囊形式口服给药。

本发明的组合制剂任选可含有混合或彼此分离的活性成分，以及至少一种药学可接受的赋形剂或添加剂的混合物。合适的赋形剂和添加剂是例如填料(如蔗糖、乳糖、纤维素如微晶纤维素、甘露醇、麦芽糖醇、糊精、淀粉(如玉米淀粉)、琼脂、藻酸盐、角素、壳聚糖、胶质、黄蓍胶、阿拉伯胶、白明胶、酪蛋白、白蛋白、合成和半合成聚合物或甘油酯)，润滑剂(如硬脂酸镁)，防腐剂(如对羟基苯甲酸酯或山梨酸)，抗氧化剂(如抗坏血酸、α-生育酚或半胱氨酸)，流量调节剂和干燥剂(例如高分散二氧化硅)，崩解剂(例如羧甲基淀粉钠)，粘合剂，增稠剂，甜味剂或调味剂。

本发明的组合制剂可以本领域技术人员公知的方式进行制备。例如，含有混合或分离的活性成分的组合物可通过将粉末形式的活性成分和任选的药学可接受的赋形剂和添加剂完全混合并组合而制备。

本发明的噻嗪类利尿剂和环利尿剂的固定组合对于治疗心血管疾病如高血压和心力衰竭特别有效。因而本发明还涉及噻嗪类利尿剂和环利尿剂作为活性成分在制备用于治疗高血压或心力衰竭的组合制剂中的应用。

本发明的噻嗪类利尿剂和环利尿剂的组合对于治疗原发性(本态性)高血压特别有效。

此外，继发性高血压(例如肾性高血压)也可使用本发明的组合进行充分地治疗，特别是在该组患者中一直出现只有GFR≥30mL/min(血浆肌氨酸酐≤2mg/dL)的轻度或中度肾机能不全的情形下更能充分地治疗。

此外，本发明的噻嗪类利尿剂和环利尿剂的组合在治疗有效动脉血容量(EABV)未减小和心脏指数(每个体体积的心脏输出[L min^-1 m^-2])≥2L min^-1 m^-2(根据32和33)的慢性和亚慢性形式的心力衰竭中非常有效，且在稳定急性心力衰竭代偿后的心脏中也非常有效。

本发明的组合制剂优选施药给需要该类治疗的患者，尤其是人类，一天一次或两次，更优选一天一次。患者的准确剂量取决于例如患者的年龄、性别、体重和饮食以及患者的一般症状和待治疗的症状。该准确剂量可由本领域的医师通过考虑这些和其它因素容易地确定。

任选地，本发明噻嗪类利尿剂和环利尿剂的组合制剂可与其它的用于治疗高血压或心力衰竭的药物协同给药。那些药物的实例是ACE抑制剂(如卡托普利(captopril)、贝那普利(benazepril)和依那普利(enalapril))和AT₁受体拮抗剂(如坎地沙坦(candesartan)、厄贝沙坦(irbesatan)和缬沙坦(valsatan))。

本发明组合制剂的优点是功效没有出现峰值(利尿峰值)，且与单一剂量给药的环利尿剂不同，该组合制剂没有明显的反跳，即没有NaCl排泄低于基线排泄的后利尿剂期。因而噻嗪类利尿剂延长了环利尿剂的作用时间，从而得到有利的日给药特征图并因此可进行单个剂量给药，这是高血压患者特别希望的。作为另一个优点，噻嗪类利尿剂和环利尿剂的组合制剂在NaCl排泄方面达到标准，可令人吃惊地是当与噻嗪利尿剂和保钾利尿药(antikaliuretic)的常规组合比较时，显著改善了钾和镁的排泄，同时，尽管存在环利尿剂，但仍然保持了噻嗪类利尿剂理想的低尿钙效果。这可以有效地预防不希望的血钾过少、血镁过少和/或血钙过少以及与其相伴的副作用如肌无力、顽强便秘、骨破折和心律失常。此外，该组合可以与ACE抑制剂或AT₁拮抗剂协同给药。

因而，本发明活性成分的组合制剂提供了一种药物，其增加了有效的尿钠排泄且钾和镁损失较少，并因而除了具有良好的功效外还具有改善的益处/第二作用的特征。因而，活性成分的组合制剂对于长期和持久治疗非常有效。

附图说明

参照下述的实施例和附图更详细地描述本发明。

图1表明根据氨苯蝶啶、氢氯噻嗪(HCT)和托拉塞米的给药剂量，作用时间(τ)(＝其中药物诱导排泄超过基线排泄的时间)的净Na⁺排泄(ΔNa⁺)(＝总的排泄减去前一天同样时间段内测定的基线排泄)；

图2a-d表明，给药后不同时间累积的Na⁺排泄(2a)和K⁺排泄(2b)的时间图，以及在尿的各自收集期间中K⁺/Na⁺的排泄比例(2c)和Ca²⁺/Na⁺的排泄比例(2d)；

图3表明与HCT-单独治疗相比，氢氯噻嗪(HCT)和托拉塞米(TORA)给药后，0-12小时的期间(成对棒的左棒)和0-24小时期间(右棒)的Na⁺、K⁺和Mg²⁺总的累积排泄。使用HCT和氨苯蝶啶(TA)的常规组合所获得的数据作为比较。正如各自方案给药后0-12小时(0-24小时)所确定的，Na⁺/K⁺的排泄比例在棒下方指出。

具体实施方式

                         实施例

1、方法

在已经给出他们书面同意研究的12个健康志愿者(年龄28-48岁，6个男性，6个女性)中进行伦理学证实的实验。在给药之前，对参与者进行临床检验。在研究前的三天和整个研究过程中，参与者保持标准饮食，接收确定的流体(1.5L/day)和盐摄入(6g NaCl；100mmol Na⁺/天)。

根据较早的研究(35)，在治疗期间前收集尿，即在口服给药之前的24小～12小时和12小时～0小时(上午8点)。从该时间点，给药后以2小时的间隔收集尿直至第6小时，然后从第6～第9小时，从第9～第12小时和从第12～第24小时收集尿。将各自收集期间的确定体积的试样冷冻并使用“MODULAR”分析仪(Roche Comp.，瑞士)分析Na⁺、K⁺、Cl^-、Ca²⁺、Mg²⁺和肌氨酸酐。

所有的数据以平均值表达(±SEM)。利尿剂诱导的“净排泄”定义为在治疗前各自期间获得的总排泄和对照排泄(“基线”)之差。利尿剂单独治疗的效果与使用ANOVA的组合治疗进行比较。

2、结果

A、剂量-响应研究

氢氯噻嗪(HCT)和氨苯蝶啶(TA)的剂量-响应研究证实了公知的发现，即这些种类的利尿剂各自用25mg的HCT和50mg的TA的常规使用剂量，已经达到它们最大的促尿钠排泄的效果(图1)。但是，由25mg的HCT在12小时(直至再次达到基线排泄的时间)内诱导的累积Na⁺排泄与用50mg所获得的没有明显不同。几乎线性的剂量响应的窄范围表征了这些利尿剂为“低效能(lowceiling)”利尿剂。

另一方面，“高效能(high ceiling)”环利尿剂托拉塞米(TORA)相对于其较短作用时间(6小时)而言，线性的剂量响应范围较宽。但是当每日剂量的促尿钠排泄的效果基于24小时时，该类利尿剂的效果明显比噻嗪类利尿剂差(33，34)。

B、利尿剂在Na⁺、K⁺、Mg²⁺和Ca²⁺排泄的效果。

1、单独治疗

然后将通常剂量利尿剂的促尿钠排泄效果与K⁺、Mg²⁺和Ca²⁺的排泄相关联，定义为给药后的不同期间。图2a表明在最初的3小时内10mg的TORA到目前为止产生Na排泄的增长最大，接着是25mg的HCT，然后是50mg的TA。在3～6小时的期间，该差异消失，在6～12小时期间内和在12～24小时期间内，环利尿剂表现出公知的“反跳”，即Na⁺排泄降低到给药前的水平之下。HCT诱导的Na⁺排泄仅在最初的3小时比TA高。

HCT诱导的总K⁺排泄高于环利尿剂给药后的总K⁺排泄。在噻嗪类利尿剂的作用时间内(0～12小时)以及它的后利尿剂期间(12～24小时)尤其如此。仅在0～3小时期间，TA比HCT或TORA诱导的K⁺损失低(图2b)。

当K⁺排泄-如前所定义(35，36)-与Na⁺排泄相关联时，很显然HCT的K⁺/Na⁺排泄比例在给药后的最初3小时内几乎是环利尿剂的3倍(图2c)。只在环利尿剂的作用时间后(6～24小时)，TORA的K⁺/Na⁺排泄比例最高，因为此后Na⁺排泄低于基线。令人吃惊的是，保钾利尿剂(potassium sparing diuretic)TA不优于环利尿剂，总K⁺排泄(0～24小时)(图2b)以及涉及K⁺排泄的Na⁺排泄(0～6小时)(图2c)均不优于环利尿剂。

施用噻嗪类利尿剂和环利尿剂后，Mg²⁺排泄相对于K⁺排泄没有明显改变(图3)。换句话说，环利尿剂比噻嗪类利尿剂导致的尿镁更低。另一方面，与前述观察一致(35，36)，环利尿剂导致与Na⁺排泄相关的Ca²⁺排泄高于噻嗪类利尿剂(图2d)。

2、利尿剂的组合

HCT和环利尿剂或保钾利尿剂的协同给药明显增加了0-6小时期间内的促尿钠排泄的效果(图2a)。HCT/TORA的组合产生超相加促尿钠排泄的效果，即协同给药的利尿剂组合的净Na⁺排泄(总排泄减去基线)明显高于单独给药的各类利尿剂的总和。无论如何，HCT在与保钾利尿剂的组合中仅诱导附加的促尿钠排泄的效果。

最令人吃惊的是涉及利尿剂组合的促尿钠排泄效果的K⁺、Mg²⁺和Ca²⁺的排泄。正如图3所示，作用时间(0-12小时)以及0-24小时期间，HCT与TORA协同给药使K⁺和Mg²⁺的总排泄低于HCT单独给药。该差异通过将K⁺排泄与Na⁺排泄相关联而达到最佳量化，通过5mg TORA将差异由0.40(0.43)降低至0.25(0.27)(p＜0.01)。该TORA的“保K⁺效果”甚至比10mg的TORA与HCT协同给药更明显(图3)。

TORA的协同给药也降低了Mg²⁺的HCT-诱导的排泄(p＜0.01)。而且，由图2示出的电解质排泄的时间过程，可以看出当与环利尿剂组合时，可保持HCT的低尿钙效果(图2d)。

通过比较HCT/TORA组合与常规的HCT/TA组合(图3)，与噻嗪类利尿剂单独给药相比，很明显环利尿剂优于保钾利尿剂，这对于理想的促尿钠排泄的效果以及不希望的K⁺和Mg²⁺的损失尤其如此。

                        参考文献

1、Black WD，Shiner PT，Roman J.(1978)，与美托拉宗和呋噻米组合的严重电解干扰(Severe electrolyte disturbances associated with metolazone andfurosemide)。South Med J 71：381-385

2、Leiter L(1970)，利尿剂在水肿治疗中的组合(Combinations of diureticsin the treatment of edema)。Am Heart J 80：422

3、Gunstone RF，Wing AJ，Shani HGP，Njemo D，Sabuka EMW(1971)，在52名非洲患者中用美托拉宗的临床经历：与呋噻米的协同(Clinical experiencewith metolazone in fifty-two African patients：synergy with furosemide)。Postgradmed J 47：789-793

4、Oleson KH(1971)，在充血性心力衰竭中加入喹乙宗和呋噻米的促尿钠排泄药效果(The natriuretic effect of addition of quinethazone and furosemide incongestive heart failure)。Acta Med Scand 190：229

5、Olesen KH，Sigurd B(1971)，在用呋噻米和螺内酯的长期治疗过程中通过加入喹乙宗或苄氟噻嗪类利尿剂的超相加促尿钠排泄的效果：在充血性心力衰竭的患者中的交叉试验测试(The supra-additive natriuretic effect by additionof quinethazone or bendroflumethiazide during long-term treatment withfurosemide and spironolactone：permutation trial tests in patients with congestiveheart failure)。Acta Med Scand 199：233-240

6、Asscher AW(1974)，用美托拉宗耐水肿的速尿灵的治疗(Treatment offrusemide resistant oedema with metolazone)。Clin Trials J 4：134-138

7、Sigurd B，Olesen KH，Wennevold A(1975)，在充血性心力衰竭中加入苄氟噻嗪和布美他尼的超相加促尿钠排泄的效果(The supra-additive natrureticeffect of addition of bendroflumethiazide and bumetanide in congestive heartfailure)。Am Heart J 86；163-170

8、Ram CVS，Reichgott MJ(1977)，通过加入美托拉宗的耐水肿的环利尿剂的治疗(Treatment of loop diuretic resistant edema by the addition ofmetolazone)。Curr Ther Res 22：686-691

9、Epstein M，Lepp BA，Hoffman DS，Levinson R(1977)，在难治愈的水肿中通过美托拉宗的呋噻米的潜力(Potentiatioin of furosemide by metolazone inrefractory edema)。Current Therapeutic Research 21：656-667

10、Furrer，J Hess OM，Kuhlmann U，Satz N，Siegenthaler W(1980)，Furosemid und Metolazon：eine hochwirksame Diuretikakombination。SchweizMed Wschr 110：1825-1829

11、Garin EH，Richard GA(1981)，耐呋噻米和美托拉宗的水肿(Edemaresistant to furosemide and metolazone)。Int J Pediatr Nephrol 2：181-184

12、Ghose RR，Gupta SK(1981)，美托拉宗与环利尿剂的协同作用(Synergistic action of metolazone with loop diuretics)。Br Med J 282：1825-1829

13、Wollam G Tarazi R.，Bravo E.and Dustan H.(1982)，在氮血症患者中组合氢氯噻嗪和呋噻米的治疗的利尿剂潜力9 Diuretic potency of combinedhydrochlorothiazide and furosemide therapy in patients with azotemia)。Am J Med72，929-938

14、Oster JR，Epstein M，Smoller S(1983)，用噻嗪类利尿剂型与环利尿剂组合治疗耐钠保留(Combined therapy with thiazide-type and loop diuretic agentsfor resistant sodium retention)。Ann Intern Med 99：405-406

15、Arnold WC(1984)，在具有耐水肿的呋塞米的儿童中美托拉宗和呋噻米的功效(Efficacy of metolazone and furosemide in children with furosemidresistant edema)。Pediatrics 74：872-875

16、Marone C.，Muggli F.，Lahn W.，and Frey F.J.(1985)，呋噻米和美托拉宗在人类中的药动学和药代学之间的相互作用(Pharmacokinetic andpharmacodynamic interaction between furosemide and metolazone in man)。Eur JClin Invest.15：253-257

17、Garin EH(1987)，利尿剂在肾水肿的组合的比较(A comparison ofcombinations of diuretics in nephrotic edema)。AJDD 141：769-771

18、Channer KS，Richardson M，Crook R，Jones JV(1990)，噻嗪类利尿剂与环利尿剂用于严重充血性心力衰竭(Thiazides with loop diurectis for severecongestive heart failure)。Lancet 335：922-923

19、Oimomi M，Takase S，and Saeki S(1990)，组合利尿剂治疗用于严重难治愈的肾病综合征(Combination diuretic therapy for severe refractory nephroticsyndrome)。Lancet 336：1004-1005

20、KnaufH，Mutschler E(1993)，肾元的低剂量部分阻塞而不是高剂量利尿剂的单独治疗。“利尿剂IV.化学药理学和临床应用”(Low dose segmentalblockade of the nephron rather than high dose diuretic monotherapy.In“DiureticsIV.Chemistry Pharmacology and Clinical Applications”)(J.Puschett and A.Greenberg，Eds.)，第449-456页。Elsevier Amsterdam.

21、Channer KS，McLean K.，Lawson-Matthew P，and Richardson M(1994)。组合利尿剂在严重心力衰竭中的治疗：一种随机可控试验(Combination diuretictreatment in severe heart failure：A randomised controlled trial)。Br Heart J 71：146-150

22、Fliser D，Schroter M，Neubeck M，and Ritz E.(1994)，噻嗪类利尿剂的协同给药增加环利尿剂甚至在患有晚期肾衰竭的患者中的功效(Coadministration of thiazides increases the efficacy of loop diuretics even inpatients with advanced renal failure)。Kidney Int.46：482-488

23、KnaufH，Mutschler E(1995)，氢氯噻嗪与呋噻米单独及组合在慢性肾衰竭中的利尿剂效果(Diuretic effectiveness of hydrochlorothiazide andfurosemide alone and in combination in chronic renal failure)。J CardiovascPharmacol 26：394-400

24、Ellison DH(1991)，利尿剂协同的药理基础：它在治疗耐利尿剂中的作用(The physiologic basis of diuretic synergism：Its role in treating diureticresistance)。Ann Int Med.114：886-894

25、Brater DC(1994)，耐利尿剂：机理和治疗策略(Diuretic Resistance：Mechanisms and Therapeutic Strategies)。Cardiology 84(suppl 2)：57-67

26、Kaissling B，Bachmann S，and Kriz W(1985)，末梢缠绕细管对延长的呋噻米治疗的结构调整(Structural adaptation of the distal convoluted tubule toprolonged furosemide treatment)。Am J Physiol 248，F374-F381

27、H.Knauf et al.(1997)，Therapieempfehlungen für Patienten mit“diuretikaresistenten”hydropischen Zustnden.Notabene Medici 7，350-351

28、Anderson J，Godfrey BE，Hill DM，Munro-Faure AD，Sheldon J(1971)，氢氯噻嗪和呋噻米在高血压患者治疗中的效果比较(A comparison of the effectsof hydrochlorothiazide and of furosemide in the treatment of hypertensivepatients)。Quarterly Journ of Med XL：541-560

29、Bariso CR，Hanenson IB，Gaffney TE(1970)，呋噻米和氯噻嗪抗高血压效果的比较(A comparison of the antihypertensive effects of furosemide andchlorothiazide)。Curr Ther Res 12：333-340

30、McMahon FG(1990)，原发性高血压的管理。一天一次era(Managementof essential hypertension.The once-a-day era)。Futura，New York，S.287-378

31、Knauf H und Mutschler E(1996)Das Wirkprofil von Diuretika.Nieren-und Hochdruckkrankheiten 25(4)：162-170

32、Roskamm H，Reindel H(1982)Herzkrankheiten.Springer Verlag Berlin，S.361

33、Buchwalsky R(1985)Einschwemmkatheter.In：Beitrge zur KardiologieBand 29，S.143，perimed Fachbuch-verlagsgesellschaft Erlangen

34、Leary WP und Reyes AJ(1993)，肾元的低剂量部分阻塞而不是高剂量利尿剂的单独治疗。“利尿剂IV.化学药理学和临床应用”(Low-dose segmentalblockade of the nephron rather than high-diuretic monotherapy.In：Diuretics IV.Chemistry Pharmacology，and Clinical Applications)。Puschett J，Greenberg A(小时g.)Elsevier，Amsterdam，S.449-456

35、KnaufH und Mutschler E(1990)，环利尿剂托拉塞米在慢性肾衰竭中的促尿盐排泄的效果。电解排泄的相互依赖(Saluretic effects of the loop diuretictorasemid in chronic renal failure.Interdependence of electrolyte excretion)。Eur JClin Pharmacol 39：337-343

36、Velazquez H，Knauf H und Mutschler E(1995)，噻嗪类利尿剂。利尿剂(Thiazide diuretics.In：Diuretics)。Greger RF，Knauf H，Mutschler E(Hrsg.)，Springer，Berlin，New York，S.275-334

Claims (21)

1、一种组合制剂，包含混合或彼此分离的如下组分作为活性成分：

(a)含量相当于5～50mg的氢氯噻嗪剂量效果的噻嗪类利尿剂；和

(b)含量相当于2.5～15mg的托拉塞米剂量效果的环利尿剂。

2、根据权利要求1的组合制剂，其中所述的噻嗪类利尿剂的含量相当于10～30mg氢氯噻嗪的剂量，所述的环利尿剂的含量相当于2.5～12.5mg托拉塞米的剂量。

3、根据权利要求1或2的组合制剂，其中所述的噻嗪类利尿剂选自氢氯噻嗪、氯噻嗪、苄噻嗪、环噻嗪、三氯噻嗪、环戊噻嗪、甲氯噻嗪、苄氢氯噻嗪、乙噻嗪、氢氟噻嗪、泊利噻嗪、苄氟噻嗪、氯噻酮、达帕胺、夫西特、美托拉宗、贝美噻嗪、氯帕胺、芬喹唑、喹乙宗、布噻嗪、西帕米达和达帕胺，及其药学可接受的衍生物。

4、根据权利要求1～3任一项的组合制剂，其中所述的环利尿剂选自托拉塞米、呋噻米，阿佐塞米、布美他尼、吡咯他尼、曲帕胺、依托唑啉和它的代谢物奥唑林酮、和西氯他宁，及其药学可接受的衍生物。

5、根据权利要求1～4任一项的组合制剂，其中所述的噻嗪类利尿剂为氢氯噻嗪，所述的环利尿剂为托拉塞米。

6、根据权利要求1～5任一项的组合制剂，其为包含作为活性成分的噻嗪类利尿剂和环利尿剂的固体药用组合物形式。

7、根据权利要求1～5任一项的组合制剂，其中所述的噻嗪类利尿剂和所述的环利尿剂彼此分离存在。

8、根据权利要求1～7任一项的组合制剂，其包含至少一种药学可接受的赋形剂或添加剂。

9、根据权利要求8的组合制剂，其中所述的药学可接受的赋形剂或添加剂选自填料、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、崩解剂、粘合剂、增稠剂、甜味剂和调味剂。

10.根据权利要求1～9任一项的组合制剂，其为粉末、颗粒、片剂、包衣片或胶囊的形式。

11、噻嗪类利尿剂和环利尿剂作为活性成分在制备用于治疗高血压和心力衰竭的组合制剂中的用途。

12、根据权利要求11的用途，所述用途为治疗原发性高血压。

13、根据权利要求11的用途，所述用途为治疗血浆肌氨酸酐≤2mg/dL的肾性高血压。

14、根据权利要求11的用途，所述用途为治疗有效动脉血容量(EABV)未减少的心力衰竭。

15、根据权利要求11～14任一项的用途，所述用途为与ACE抑制剂或AT1受体拮抗剂联合治疗高血压或心力衰竭。

16、根据权利要求11～15任一项的用途，所述用途为长期治疗或持久治疗。

17、根据权利要求11～16任一项的用途，其中所述的组合制剂含有含量相当于5～50mg的氢氯噻嗪剂量的噻嗪类利尿剂，和含量相当于2.5～15mg的托拉塞米剂量效果的环利尿剂。

18、根据权利要求11～17任一项的用途，其中所述的噻嗪类利尿剂选自氢氯噻嗪、氯噻嗪、苄噻嗪、环噻嗪、三氯噻嗪、环戊噻嗪、甲氯噻嗪、苄氢氯噻嗪、乙噻嗪、氢氟噻嗪、泊利噻嗪、苄氟噻嗪、氯噻酮、达帕胺、夫西特、美托拉宗、贝美噻嗪、氯帕胺、芬喹唑、喹乙宗、布噻嗪、西帕米达和达帕胺，及其药学可接受的衍生物。

19、根据权利要求11～18任一项的用途，其中所述的环利尿剂选自托拉塞米、呋噻米、阿佐塞米、布美他尼、吡咯他尼、曲帕胺、依托唑啉和它的代谢物奥唑林酮、和西氯他宁、及其药学上可接受的衍生物。

20、根据权利要求11～19任一项的用途，其中所述的组合产品为含有所述的噻嗪类利尿剂和所述的环利尿剂作为活性成分的固体药用组合物形式。

21、根据权利要求11～19任一项的用途，其中所述的噻嗪类利尿剂和所述的环利尿剂在组合产品中彼此分离。

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