CN101250154B - 一种工业化生产6-氟吲哚的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种工业化生产6-氟吲哚的方法，属于医药和化工领域。它解决了现有6-氟吲哚的制备方法反应剧烈，环保性能差，不适合进行大规模工业化等问题。本工业化生产6-氟吲哚的方法，该方法包括以下步骤：1、缩合反应：在氮气或惰性气体保护下，以酰胺类极性溶剂为溶剂，加入原料4-氟-2硝基甲苯与二甲基甲酰胺缩二醇，缩合反应后得到化合物(I)；2、还原环合反应：还原环合反应后得到6-氟吲哚粗品(II)；3、后处理。本发明的方法采用的原料价廉，成本低；毒性较小环保性能好；工艺流程设计合理、简单、步骤少；反应温和，突破仅在实验室试验阶段的局限，可进行大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种生产药物中间体的方法，特别涉及一种工业化生产吲哚系列药物中间体6-氟吲哚的方法；属于医药和化工技术领域。
背景技术
吲哚系列产品具有各种重要的生物活性，因此对吲哚系列产品的研发，一直受到医药界的高度重视，特别是近年来，国内外的期刊及专利文献经常有报道有关吲哚系列产品及其制备方法，如中国专利申请(CN1927834A)涉及6-氟-2-三氟甲基吲哚及其制备方法，该方法在氮气保护下，以四氢呋喃为溶剂，加入1.2～2.0当量的镁条，冰水浴下慢慢滴加用四氢呋喃溶解的N-(5-氟-2-溴甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯，在冰水浴下搅拌2～3小时；回到室温，慢慢加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，旋掉溶剂，用体积比为50∶1石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂柱层析，得6-氟-2-三氟甲基吲哚，该方法虽然制备出6-氟-2-三氟甲基吲哚，但是该方法反应剧烈，不易控制，产品的收率低。
6-氟吲哚是吲哚系列产品中的一个重要品种，它是一种抗精神病药物的中间体，现有的合成方法有多种，具体主要有以下几种：
在上述方法中，有的方法采用的原料来源较难、成本较高，有的方法采用的原料毒性大，有的方法使用的溶剂气味浓，容易挥发，不利于环保，因此上述方法都仅仅处在实验室阶段，无法用于大规模的工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原材料价廉易得、成本低、收率和纯度高、环保性能好，可进行大规模工业化生产6-氟吲哚的方法。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实施的：一种工业化生产6-氟吲哚的方法，该方法包括以下步骤：
(1)、缩合反应：在氮气或惰性气体保护下，以酰胺类极性溶剂为溶剂，加入原料4-氟-2硝基甲苯与二甲基甲酰胺缩二醇，在温度90℃～180℃的条件下进行缩合反应，反应时间10～40小时，缩合反应后得到化合物(I)；
(2)、还原环合反应：以低级醇作为溶剂，加入上述制得的化合物(I)和水合肼，在温度30℃～70℃的条件下，加入催化剂进行还原环合反应，反应时间3～10小时，还原环合反应后得到6-氟吲哚粗品(II)；
(3)、后处理：将上述制得的6-氟吲哚粗品通过水析、过滤、醇水混合溶剂清洗，干燥，精馏后得到6-氟吲哚成品，其中4-氟-2硝基甲苯与二甲基甲酰胺缩二醇的摩尔比为1∶1～4，4-氟-2硝基甲苯与水合肼的摩尔比为：1∶2～8；
上述的生产方法缩合反应过程中采用的惰性气体主要有氩气等，采用氮气或惰性气体保护是为了防止原材料在缩合反应过程中被氧化，造成最终产品杂质较多，影响其收率和纯度。
上述的生产方法还原环合反应前，制得的化合物(I)先蒸馏脱去酰胺类极性溶剂和过量的二甲基甲酰胺缩二醇，然后再进行还原环合反应，否则会降低产品的纯度和收率。
本发明6-氟吲哚的制备方法重要特点是工艺流程简单、步骤少；采用的4-氟-2硝基甲苯、二甲基甲酰胺缩二醇和水合肼等原料价格低廉，容易购买得到，而且原材料毒性小，对环境污染较轻，整个工艺的反应混合，容易控制反应条件和便于操作；采用上述工艺制备的6-氟吲哚收率和纯度高，利于大规模工业化生产。
在上述的工业化生产6-氟吲哚的方法中，步骤(1)中所述的酰胺类极性溶剂为甲酰胺、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或多种，其中所述的酰胺类极性溶剂与4-氟-2硝基甲苯的重量比为1～5∶1。选用酰胺类极性溶剂是因为有对反应有利的溶剂效应。由于二甲基甲酰胺价格较低，溶解性能较好，所以特别优选二甲基甲酰胺(DMF)。其中酰胺类极性溶剂的用量不能太多，也不能太少，如果太多后处理比较困难，导致成本增加，产品收率降低；太少原料不能完全溶解；所以本发明通过多次试验将酰胺类极性溶剂与4-氟-2硝基甲苯的重量比设为1～5∶1。
在上述的工业化生产6-氟吲哚的方法中，步骤(1)中缩合反应的优化温度为100℃～150℃，优化反应时间为15～30小时。反应温度过高，缩合产物容易被氧化，温度太低，反应速度太慢，时间太短，反应不完全，时间太长，增加成本。
在上述的工业化生产6-氟吲哚的方法中，步骤(2)中所述的低级醇为甲醇或乙醇，所述的低级醇与水合阱的重量比为2～6∶1。由于化合物(I)反式二甲胺基-4-氟-2-硝基苯乙烯的溶解度较高，所以普通的低级醇便可以起到溶解的作用，但是甲醇易挥发，环保性能较差；所以以乙醇为最佳，使用量与水合阱的最佳重量比为2～4∶1。
在上述的工业化生产6-氟吲哚的方法中，步骤(2)中还原环合反应的温度为40℃～60℃，反应时间为4～8小时。反应温度太高，因还原环合反应剧烈而无法控制，温度太低不反应，反应时间太长，能没有效果，反应时间太短不可能。因为反应剧烈无法快速加料。
在上述的工业化生产6-氟吲哚的方法中，步骤(2)中所述的催化剂为雷尼镍、钯炭或氧化铂中的一种，所述的催化剂与4-氟-2硝基甲苯的重量比为0.02～0.15∶1。催化剂的活性表面能提高反应物的活性。
作为优选，步骤(2)中所述的催化剂为雷尼镍，所述的雷尼镍活性为W-2型。雷尼镍价格比较便宜，成本低，W-2活性对本发明的反应物已经足够的活性，如果雷尼镍活性太高，使用过程比较危险。
在上述的工业化生产6-氟吲哚的方法中，步骤(3)中所述的醇水的重量比为1∶3～4，所述的精馏为真空精馏，所用的真空精馏塔为波纹填料塔，真空精馏时真空度不低于50Pa。
在上述制备方法的后处理过程中，先将6-氟吲哚粗品(II)脱去部分低级醇后，倒入水中析出粗成品，然后用醇水混合液洗涤2～3遍，最后用高真空精馏；其中所用的醇主要有甲醇和乙醇，优选乙醇。
本发明生产6-氟吲哚的方法中，化合物的反应方程式如下所示：
综上所述，本发明工业化生产6-氟吲哚的方法具有以下优点：
1、本发明的方法采用的原料价廉，成本低；毒性较小环保性能好；工艺流程设计合理、简单、步骤少；反应温和，突破仅在实验室试验阶段的局限，可进行大规模工业化生产。
2、采用本发明的方法制备而成的产6-氟吲哚收率高，通过液相色谱定量分析产品的含量也高。
附图说明
图1是本发明工业化生产的6-氟吲哚的液相色谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明；但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
(1)、向装有搅拌器、温度计、分馏柱和冷却器的2000ml三口烧瓶中加入二甲基甲酰胺(DMF)450g，4-氟-2硝基甲苯155g和二甲基甲酰胺缩二醇(DMF-DMA)260g搅拌加热至120℃，收集分馏柱分出挥发出的甲醇。缩合反应30小时后，取样TLC检测(展开剂为石油醚和乙酸乙酯，两者的重量比为3∶1)。待原料斑消失完全，降温至80℃以下，减压浓缩，得化合物(I)反式二甲氨基-4-氟硝基苯乙烯粗品。
(2)、向装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的3000ml三口瓶内加入上述制得的化合物(I)，700g无水乙醇，10g活性为W-2型的雷尼镍，控制温度为40～50℃滴加水合肼300g，尾气用水吸收。滴完后在温度为60℃的条件下还原环合反应8小时。反应后降温至室温，滤去雷尼镍后，得到粗品6-氟吲哚。
(3)、将上述浓缩后的粗品倒入水中，析出粗品晶体，将粗品晶体滤出后，用重量比为1∶3.5的甲醇和水混合溶剂洗两遍，干燥后用波纹填料塔在真空度不低于50Pa的条件下高真空精馏，得白色固体103g，含量为99.5％，收率76％。
实施例2
(1)、采用的装置同实施例1，不再赘述；加入二甲基甲酰胺(DMF)370g，4-氟-2硝基甲苯155g和二甲基甲酰胺缩二醇(DMF-DMA)180g搅拌加热至150℃，收集分馏柱分出挥发出的甲醇。缩合反应18小时后，取样TLC检测(展开剂为石油醚和乙酸乙酯，两者的重量比为3∶1)。待原料斑消失完全，降温至80℃以下，减压浓缩，得化合物(I)反式二甲氨基-4-氟硝基苯乙烯粗品。
(2)、采用的装置同实施例1，不再赘述；加入上述制得的化合物(I)，800g无水乙醇，15g活性为W-2型的雷尼镍，控制温度为40～50℃滴加水合肼500g，尾气用水吸收。滴完后在温度为40℃的条件下还原环合反应4小时。反应后降温至室温，滤去雷尼镍后，得到粗品6-氟吲哚。
(3)、将上述浓缩后的粗品倒入水中，析出粗品晶体，将粗品晶体滤出后，用重量比为1∶3的无水乙醇和水混合溶剂洗三遍，干燥后用波纹填料塔在真空度不低于50Pa的条件下高真空精馏，得白色固体97g，含量为99.6％，收率70％。
实施例3
(1)、采用的装置同实施例1，不再赘述；加入二甲基乙酰胺450g，4-氟-2硝基甲苯166g和二甲基甲酰胺缩二醇(DMF-DMA)540g搅拌加热至100℃，收集分馏柱分出挥发出的甲醇。缩合反应40小时后，取样TLC检测(展开剂为石油醚和乙酸乙酯，两者的重量比为3∶1)。待原料斑消失完全，降温至80℃以下，减压浓缩，得化合物(I)反式二甲氨基-4-氟硝基苯乙烯粗品。
(2)、采用的装置同实施例1，不再赘述；加入上述制得的化合物(I)，1000g无水乙醇，15g活性为W-2型的雷尼镍，控制温度为40～50℃滴加水合肼400g，尾气用水吸收。滴完后在温度为70℃的条件下还原环合反应3小时。反应后降温至室温，滤去雷尼镍后，得到粗品6-氟吲哚。
(3)、将上述浓缩后的粗品倒入水中，析出粗品晶体，将粗品晶体滤出后，用重量比为1∶4的无水乙醇和水混合溶剂洗三遍，干燥后用波纹填料塔在真空度不低于50Pa的条件下高真空精馏，得白色固体103g，含量为99.3％，收率75％。
实施例4
(1)、装置、投料量与操作过程同实施例1，不再赘述；制得化合物(I)反式二甲氨基-4-氟硝基苯乙烯粗品。
(2)、装置、操作过程同实施例1，不再赘述，投料过程中投入氧化铂5g，其它投料量同实施例1，制得粗品6-氟吲哚。
(3)、精制操作过程同实施例1，不再赘述，得到白色产物6-氟吲哚97g，含量为99.6％，收率72％。
实施例5
(1)、装置、投料量与操作过程同实施例1，不再赘述；制得化合物(I)反式二甲氨基-4-氟硝基苯乙烯粗品。
(2)、操作过程中滴加水合肼温度控制在30～40℃，装置、投料量和其它操作过程同实施例1，不再赘述。
(3)、精制操作过程同实施例1，不再赘述，得到白色产物6-氟吲哚92g，含量为99.2％，收率68％。
实施例6
(1)、装置、投料量与操作过程同实施例1，不再赘述；制得化合物(I)反式二甲氨基-4-氟硝基苯乙烯粗品。
(2)、投料过程中投入的催化剂为20g钯炭，水合肼的投入量为200g，装置、其它投料量和操作过程同实施例1，不再赘述。
(3)、精制操作过程同实施例1，不再赘述，得到白色产物6-氟吲哚92g，含量为99.8％，收率70％。
将上述制的6-氟吲哚成品通过液相色谱进行分析，其中液相色谱图如图1所示，分析结果如表1所示，所采用色谱的梯度方式：恒流，检测器：紫外。
表1：本发明制的6-氟吲哚成品色谱分析结果
结合图1和表1可以看出：本发明制的6-氟吲哚通过液相色谱定量分析产品的含量较高。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (5)
1.一种工业化生产6-氟吲哚的方法，该方法包括以下步骤：
(1)、缩合反应：在氮气或惰性气体保护下，以酰胺类极性溶剂为溶剂，加入原料4-氟-2硝基甲苯与二甲基甲酰胺缩二醇，在温度90℃～180℃的条件下进行缩合反应，反应时间10～40小时，缩合反应后得到化合物(I)；
(2)、还原环合反应：以低级醇作为溶剂，加入上述制得的化合物(I)和水合肼，在温度30℃～70℃的条件下，加入活性为W-2型催化剂雷尼镍进行还原环合反应，反应时间3～10小时，还原环合反应后得到6-氟吲哚粗品(II)；所述的催化剂与4-氟-2硝基甲苯的重量比为0.02～0.15∶1；
(3)、后处理：将上述制得的6-氟吲哚粗品通过水析、过滤、醇水混合溶剂清洗，干燥，精馏后得到6-氟吲哚成品，其中4-氟-2硝基甲苯与二甲基甲酰胺缩二醇的摩尔比为1∶1～4，4-氟-2硝基甲苯与水合肼的摩尔比为：1∶2～8；所述的醇水的重量比为1∶3～4，所述的精馏为真空精馏，所用的真空精馏塔为波纹填料塔，真空精馏时真空度不低于50Pa；
2.根据权利要求1所述的工业化生产6-氟吲哚的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的酰胺类极性溶剂为甲酰胺、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或多种，其中所述的酰胺类极性溶剂与4-氟-2硝基甲苯的重量比为1～5∶1。
3.根据权利要求1所述的工业化生产6-氟吲哚的方法，其特征在于：步骤(1)中缩合反应的温度为100℃～150℃，反应时间为15～30小时。
4.根据权利要求1所述的工业化生产6-氟吲哚的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的低级醇为甲醇或乙醇，所述的低级醇与水合阱的重量比为2～6∶1。
5.根据权利要求1所述的工业化生产6-氟吲哚的方法，其特征在于：步骤(2)中还原环合反应的温度为40℃～60℃，反应时间为4～8小时。
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