CN101249159A - 用于预防和治疗慢性阻塞性肺病的速效制剂的制备方法 - Google Patents

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CN101249159A CNA200810018432XA CN200810018432A CN101249159A CN 101249159 A CN101249159 A CN 101249159A CN A200810018432X A CNA200810018432X A CN A200810018432XA CN 200810018432 A CN200810018432 A CN 200810018432A CN 101249159 A CN101249159 A CN 101249159A
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季克胜
丁安伟
段金廒
范欣生
张丽
梁桃圣
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NANTONG JINGHUA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Nanjing University of Chinese Medicine
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NANTONG JINGHUA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Nanjing University of Chinese Medicine
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Abstract

本发明公开了一种用于预防和治疗慢性阻塞性肺病的速效制剂的制备方法，包括取丹参12～20重量份，加入夹带剂，进行二氧化碳超临界萃取，得到萃取物和丹参渣分别待用；得到丹参渣与金荞麦5～27重量份、甘草2～5重量份、苦杏仁6～15重量份、麻黄1～4重量份、苏子5～13重量份，加水煎煮提取，浓缩、醇沉、滤过、树脂吸附、超声洗脱，收集液浓缩后与丹参萃取物混合得产品。本发明方法最大限度地使有效成分得到富集、浓缩，获得了意想不到的效果。

Description

用于预防和治疗慢性阻塞性肺病的速效制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于预防和治疗慢性阻塞性肺病的速效制剂的制备工艺，属于中药制剂领域。
背景技术：
慢性阻塞性肺病(COPD，简称慢阻肺)，是一种常见的呼吸系统慢性疾病，2002年8月中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的我国COPD诊治指南中，将其定义为一种具有气流受限特征的疾病，包括慢性支气管炎和肺气肿等。该类患者久病多虚，气病及血，心阳不振，易受外感之邪侵袭；痰浊凝聚，壅塞气道而发生肺胀；肺气不通，阻塞心机，后期常并发肺心病，80％肺动脉高压患者属于慢阻肺。该病症状主要特征为咳、痰、喘、哮鸣音、动则气短，近年来已成为慢性心、肺衰竭的主要原因。调查发现，12％的患者因为呼吸困难而无法出门，14％的患者在平地上走几分钟后就必须要停下来喘气休息，8％的患者即使在平地上走路，也不得不停下来喘气，23％的患者比大多数同龄人走得慢，严重危害人民身心健康、严重影响患者劳动能力和生活质量。据世界卫生组织(WHO)统计，在世界疾病“杀手”排行榜上，在1990年慢阻肺名列第六，预计在2020年将上升至第三位。我国环境污染日趋严重，该病发病率显著增高，仅2000年我国因慢阻肺而死亡的人数就高达128万。由于慢阻肺会永久性损伤患者的呼吸道和肺组织，如果不及时治疗或治疗不正确，疾病进展的结果必然给患者带来不可挽回的损失。
由于该疾病的发病机制复杂，使中西医在治疗上有很大的局限性。中医一般采用化痰饮、止咳喘和健脾补肾之法，多采用二陈汤、小青龙汤、金匮肾气丸等，但疗效短暂，治愈率低并容易复发；西医只针对致敏原、过敏性变态和所表现的临床症状，采用抗炎、抗敏和解痉平喘的方法，使用氨茶碱、β受体兴奋剂、抗胆碱类、激素类及介质释放阻滞类等药物，他们只能暂时缓解症状，由于不能根治，使患者不得不长期服用，从而造成激素依赖、肥胖、内分泌紊乱等副作用。
中国药典2005年版二部制剂通则附录IL对喷雾剂和气雾剂定义如下：
喷雾剂：系指含药溶液、乳状液或混悬液填充于特制的装置中，使用是借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物呈雾状物释出，用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜、皮肤及空间消毒的制剂。
气雾剂：系指含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同封于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜、皮肤及空间消毒的制剂。
该两剂型因为直达呼吸系统病灶而起效快，生物利用度高，为速效、高效制剂。为治疗呼吸系统疾病，尤其为慢性阻塞性肺病最为理想的制剂。
由于喷雾剂和气雾剂对澄清度的特殊要求和患者一次吸入量的限制，制剂工艺要求技术含量高。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种最大限度地使有效成分得到富集、浓缩的用于预防和治疗慢性阻塞性肺病的速效制剂的制备方法。
本发明的技术解决方案是：
1、用于预防和治疗慢性阻塞性肺病的速效制剂的制备方法，其特征是：包括下列步骤：
(1)取丹参12～20重量份，加入夹带剂，进行二氧化碳超临界萃取，得到萃取物和丹参渣分别待用；
(2)步骤(1)得到丹参渣与金荞麦5～27重量份、甘草2～5重量份、苦杏仁6～15重量份、麻黄1～4重量份、苏子5～13重量份，加水煎煮提取，浓缩、醇沉、滤过、树脂吸附、超声洗脱，收集液浓缩后与步骤(1)得到的丹参萃取物混合得产品。
所述产品中加增溶剂配制，罐装于特制的定量喷雾装置中，得肺舒通喷雾剂。
所述产品中加增溶剂、抛射剂填充于具有特制阀门系统的耐压容器中，得肺舒通气雾剂。
夹带剂为80～95％的乙醇，其用量为每100克丹参加乙醇60～80ml。
进行二氧化碳超临界萃取时的压力为15～28mpa。
水煎煮的加水量为原料重量的6～12倍，煎煮时间为0.5～2.5小时/次，煎煮1～4次。
树脂吸附时所用树脂为AB型、D型大孔树脂或聚酰胺树脂。
超声洗脱的洗脱液为10～50％乙醇，用量为5～8个柱体积，流速2～5BV/h。
增溶剂为吐温-20、吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。
增溶剂用量为加增容剂前产品总重量的2～18％。
制备工艺是本发明的重要步骤之一，尤其是复方水提药液采用树脂分离精制的过程，对本发明的制作工艺起着决定性作用。超声波在中药提取、容器的洗涤等方面应用很多，应用于中药提取液在树脂吸附后选择性地解吸附洗脱是一个新颖的课题。本发明采用在超声波的作用下，对吸附有效成分的树脂进行选择性地解吸附洗脱，可大大降低洗脱用溶媒的浓度及用量，大大提高洗脱速度及成分解吸附洗脱率，与洗脱剂配合对成分洗脱可获得很好的选择性，使精制药液的澄明度得到提高，获得了意想不到的效果。本发明方法最大限度地使有效成分得到富集、浓缩。
本发明超声波洗脱的效果如下：
  乙醇浓度   乙醇用量   洗脱时间   成分的洗脱率   精制液的澄明度
  下降25％   节约50％以上   减少40％以上   提高10％   提高
具体方案如下：
1丹参超临界萃取技术提取工艺的考察：
应用超临界萃取技术提取丹参酮IIA：
采用L9(3)4的正交实验设计，以温度为因素A列，压力为因素B列，夹带剂用量为因素C列，D列为空白项，从而优选出丹参饮片中丹参酮IIA的最佳提取工艺。
1.1仪器超临界萃取装置HA221-50-06(江苏南通华安超临界萃取有限公司)；高效液相色谱仪，LC-10ADV日本岛津，SPD-10AVP紫外检测器，HW色谱工作站；离心机TGL-16B(上海安亭科学仪器厂)。
1.2试药丹参药材产地安徽(安徽毫州，批号071313)，经南京中医药大学陈建伟教授鉴定为唇形科植物丹参的干燥根和根茎)；丹参酮IIA标准品(中国药品生物制品检定所，批号110766-200417)；甲醇为色谱纯(山东禹王实业有限公司化工分公司，批号20061209101)；95％乙醇；水为重蒸水；其余试剂皆为分析纯。
1.3色谱条件色谱柱：Packing Material Hedera ODS-3(200×4.6mm)，检测器：SPD-10A VP，检测波长：270nm，流动相：甲醇-水(75∶25)，流速：1.000mL/min，柱温：35℃，进样量：10uL。
1.4超临界萃取结果
正交实验中各样品中丹参酮II A的含量
丹参酮IIA正交实验结果表
样品     萃取所得样品体积(mg/mL) 峰面积     测得量(mg/g)     平均含量(mg/g)
1234567 5714623613923853241   1887533193377983152682213793742096460030190933077468119026111950622622020269354516605991631518     0.20080.20580.22660.22410.41300.42490.78340.79850.52880.53090.25940.26650.74710.7340 0.20330.22540.41900.79100.52990.26300.7406
89 64115     3481450350687734841623527469     0.41590.41900.74790.7572 0.41750.7526
2水提取工艺的考察：
2.1采用L9(3)4的正交实验设计，以加水量为因素A列，加热时间为因素B列，煎煮次数为因素C列，药材的粉碎度D列，从而优选出最佳提取工艺。
因素水平表
水平    因    素
   A(倍)  B(小时)   C(次)   D(目数)
    123    4～77～1111～16  0.4～1.21.2～2.02.0～2.8   123   不粉碎10目20目
2.1.1丹酚酸B的含量测定：
2.1.1.1仪器：岛津(LC-LOAD泵，SPD-10A检测器)，C18色谱柱，BP211D电子天平，YP601N电子天平，旋转蒸发仪RE-52A
2.1.1.2试药：甲醇(色谱纯)，乙睛(色谱纯)，水(娃哈哈纯净水)，甲酸(分析纯)，丹酚酸B(中国药品生物制品检定所  111562-200605)，(-)-表儿茶素(中国药品生物制品检定所  110878-200102)，金荞麦(070322江苏)，丹参(061108安徽)甘草(0701119甘肃)，燀杏仁(060426东北)，麻黄(050719山西)，炒紫苏子(060731湖北)
2.1.1.3制样：将各实验号提取所得的药液，离心10min(转速4800r/min)，取上清液，进行抽滤，滤过后，浓缩转移至100ml容量瓶中，加水定容。从各100ml容量瓶中，取2ml溶液置10ml容量瓶中，加纯甲醇至10ml刻度线。将10ml容量瓶超声(功率250W，频率20KHZ)10分钟，静置，取上清液离心(转速12000r/min，10min)，作为样品进液相，进行测定。
2.1.1.4液相条件：C18色谱柱，流动相为甲醇∶乙腈∶水∶甲酸(30∶10∶59∶1)，流速为1ml/min，温度35℃，波长286nm。
2.1.1.5数据处理：
    实验号     A   B   C   D    丹酚酸B(mg/g)
    123456789     111222333   123123123   123231312   123312231    9.761427.654219.661128.248932.590225.383833.93722.556832.9332
丹酚酸B     57.076786.222989.42732.3504   71.947482.801277.978110.8538   57.702188.836286.188331.1341   75.284886.97570.466816.5082    K1K2K3R
丹酚酸B含量方差分析表
 误差来源  SS     f   MS   F     P
 A(加水量)B(加热时间)C(次数)D(粉碎度)  211.812719.7152198.644948.0442     2222   105.90649.857699.322524.0221   10.743610.07572.4369
以因素B(加热时间)为误差项，以求F值。F0.05(2，2)＝19.00
2.1.1.6讨论：通过直观分析法，在加水量，煎煮时间，煎煮次数，粉碎度4因素的影响下，最佳工艺为A3B2C2D2，
2.1.2(-)-表儿茶素的含量测定：
2.1.2.1制样：将各实验号提取所得的药液，离心10min(转速4800r/min)，取上清液，进行抽滤，滤过后，浓缩转移至100ml容量瓶中，加水定容。从各100ml容量瓶中，取5ml上聚酰胺树脂(30-60目，3g，内径1.0cm，湿法装柱)以水30ml洗脱，再用95％乙醇150ml洗脱，收集洗脱液浓缩至近干，残渣加乙腈-水(1∶9)转移至10ml容量瓶中，加入乙腈-水(1∶9)定容，取1ml离心(12000r/min)10min，取上清液，作为样品进液相，进行测定。
2.1.2.2液相条件：C18色谱柱，流动相为水(三氟乙酸调PH至3.00±0.02)-乙腈(92∶8)，流速为1ml/min，检测波长278nm，柱温40℃。
2.1.2.3数据处理
实验号 A B C D     (-)-表儿茶素(mg/g)
  123456789   111222333   123123123   123231312   123312231     4.09156.961310.625510.133810.02344.8717.53314.68332.8297
(-)-表儿茶素   21.678325.028215.04619.9821   21.758421.66818.32623.4322   13.645819.924828.18214.5362   16.944619.365425.44268.498     K1K2K3R
(-)-表儿茶素含量方差分析表
 误差来源  SS     f   MS    F     P
 A(加水量)B(加热时间)C(次数)D(粉碎度)  17.20562.550635.434312.7787     2222   8.60281.275317.71716.3894    6.745613.89225.01
F0.05(2，2)＝19.00   F0.01(2，2)＝99.00
以因素B(加热时间)为误差项，以求F值。P＜0.05*  P＜0.01**
2.1.2.4讨论与结果：
通过直观分析法，分析得最佳工艺为A2B1C3D3。在方差分析中，B项(加热时间)的MS(MS＝1.2753)相对于其它3项偏小，故将此项作为误差项。后经方差分析得D项(粉碎度)的F值偏小，而C项(煎煮次数)较其它两项偏大，可能煎煮次数对(-)-表儿茶素的得率较其它因素影响更大。
最后，考虑到大量药材粉碎不便，且又因粉碎度在上述两表的方差分析中，F值最小。故将D作为空白项，其它条件相同，再次应用四因素三水平正交实验来考察，验证最佳工艺。
2.2将D因素作为空白项的正交实验：
将D作为空白项，A、B、C依次为加水量、加热时间、煎煮次数，建立如上所述的四因素三水平的正交实验(三水平与上相同)。
2.2.1正交设计如下：
因素水平表
水平                                    因    素
    A(倍)     B(小时)  C(次)  D(空白)
    123     4～77～1111～16     0.4～1.21.2～2.02.0～2.8  123  ---
2.2.2丹酚酸B的数据处理
  实验号     A     B     C     D   丹酚酸B(mg/g)
    123456789     111222333     123123123     123231312     123312231     11.670813.835911.666317.321616.821212.509219.336813.35714.3067
 37.17346.65247.00059.8275   48.329144.014238.48229.8469  37.53745.464247.824310.2873  42.798745.681942.34493.337     K1K2K3R
丹酚酸B含量方差分析表
 误差来源   SS     f     MS  F     P
 A(加水量)B(加热时间)C(次数)D(误差项)   20.727916.242619.362.1838     2222     10.3648.12139.681.0919  9.49187.43788.8653
F0.05(2，2)＝19.00
2.2.3讨论经直观分析法，可知在加水量，煎煮时间，煎煮次数3因素的影响下，最佳工艺为A3B1C3。
2.2.4(-)-表儿茶素的数据处理
实验号 A B C D     (-)-表儿茶素(mg/g)
    123456789     11122233322.330732.883631.123910.5529   12312312328.52327.401830.41343.0116   12323131216.834430.727738.776121.9417   12331223131.221929.613425.50295.719     4.19067.911810.228310.43314.64847.802213.89944.841612.3829K1K2K3R
(-)-表儿茶素含量方差分析表
 误差来源   SS     f    MS   F     P
 A(加水量)B(加热时间)C(次数)D(误差项)   21.3091.544582.13765.7989     2222    10.65450.772341.06882.8994   3.67470.266414.1646
F0.05(2，2)＝19.00  F0.01(2，2)＝99.00 P＜0.05*  P＜0.01**
2.2.5讨论通过直观分析法，分析得最佳工艺为A2B3C3。在方差分析中B项的F值相对于其它两项偏低许多，可能每次煎煮时间的三个水平对实验的影响不是太大，而C项的F值比其它两项高出许多，可能证明次数的影响会比较大。
最后，经讨论比较A2B1C3和A2B1C2两种工艺，进行A2B1C3和A2B1C2两种工艺的考察以确定最优方案。
2.3总结
综上所得：通过A2B1C3工艺所提取的丹酚酸B与(-)-表儿茶素均比按A2B1C2工艺所得的高。故最后确定复方的最佳工艺为A2B1C3，
3、分离工艺考察
仪器及试药同上。
3.1 AB型与D型树脂的考察
以丹酚酸B及(-)-表儿茶素为考察对象，以各指标的吸附曲线为标准。
3.1.1实验方法：将两个处方量的药材，按优化后的水提工艺提取，制得500～1500ml的溶液作为上样液。AB型与D型树脂经过酸、碱洗后，并将ph值调到7，然后用95％醇浸泡24小时后，湿法装柱，使之柱体积为10ml。先用纯水洗至无醇味后加入上样液，流速3BV/h-4BV/h，用西林瓶收集，每瓶10ml。从每个西林瓶取出微量溶液，高速离心(12000转/分钟)10分钟，取上清液，制得供试品，按上述丹酚酸B液相条件做得两种树脂如图1、图2动态吸附曲线。
3.1.2讨论：丹酚酸B含量的测定，树脂D型的吸附效果较AB型好，主要体现为D型树脂在第8个柱体积时开始泄漏，而AB型树脂是在第7个柱体积时开始泄漏；D型树脂到34个柱体积时开始饱和，而AB型树脂是在第27个柱体积时，开始饱和。故选用D型吸附树脂。
3.1.3进一步对(-)-表儿茶素含量的测定，考察D型吸附树脂：
实验方法：取上述D型树脂收集液7ml上聚酰胺树脂(30-60目，1g，内径1.0cm，湿法装柱)以水7ml洗脱，再用95％乙醇50ml洗脱，收集洗脱液浓缩至近干，残渣加乙腈-水(1∶9)转移至10ml容量瓶中，加入乙腈-水(1∶9)定容，取1ml离心(12000r/min)10min，取上清液，按(-)-表儿茶素的液相条件，做得D型树脂如下动态吸附曲线(见图3)：
(-)-表儿茶素：色谱条件C18色谱柱，水(三氟乙酸调PH至3.00±0.02)-乙腈(92∶8)检测波长278nm，柱温40℃。
由图3可知D型树脂对(-)-表儿茶素照样有很强的吸附作用。3.2洗脱工艺的制定：
目的：考察适宜的乙醇洗脱液浓度。方法：选择上述已经饱和的D型树脂，先用纯水冲洗，然后依次用10％、30％、50％、70％、90％的乙醇冲柱，以丹酚酸B及(-)-表儿茶素为指标，按上述液相条件，选择洗脱乙醇的最佳浓度。结合超声波的利用进一步细化考察乙醇的浓度，选择最佳洗脱技术参数。
依此参数进行洗脱得到洗脱曲线如图4。
图5是表儿茶素洗脱曲线。
4制剂样品的制备：按配比称取丹参，加入10～12ml 80％～95％的乙醇为夹带剂，在15～28mpa的压力下进行二氧化碳超临界萃取，萃取物待用，丹参渣按配比与金荞麦、甘草、苦杏仁、麻黄、苏子，加6～12倍水煎煮提取0.5～2.5小时，提取1～4次，浓缩至40～70ml，加45～65ml95％的乙醇醇沉，滤过，过AB型、D型大孔树脂柱或聚酰胺树脂柱，4～8倍柱体积的蒸馏水洗柱，10～50％的乙醇超声波洗脱，洗脱液的用量为5～8个柱体积，流速2～5BV/h。收集洗脱液浓缩至0.5～1.8ml与相应比例丹参的萃取物，加吐温-20或/和吐温-80或/和聚氧乙烯蓖麻油增溶剂适量配制成2～10ml的澄清溶液，罐装于特制的定量喷雾装置中，得喷雾剂；或加吐温-20或/和吐温-80或/和聚氧乙烯蓖麻油为增溶剂，加抛射剂填充于具有特制阀门系统的耐压容器中，得气雾剂。制剂样品见图6。
5.定性鉴别
5.1.金荞麦的定性鉴别：
照薄层色谱法实验，斑点显色清晰。见图7。
图7中1，3.金荞麦标准品  2.制剂样品  4.过聚酰胺柱样品5.水提浓缩液
5.2.丹参酮IIA的定性鉴别：
薄层色谱法实验得薄层色谱图，见图8。图8中：
1.制剂样品  2.丹参酮IIA标准品  3.丹参超临界提取液
5.3.丹酚酸B的定性鉴别：
薄层色谱法实验，于紫外254nm下观察见图9。
图9中：1.丹酚酸B标准品  2.制剂样品  3.水提浓缩液  4.甲醇制样液
喷以1％三氯化铁乙醇溶液显色，得图10。
图10中：1.丹酚酸B标准品  2.制剂样品  3.水提浓缩液  4.甲醇制样液
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式：
实施例1：
称取丹参12～20克(例12、16、20克)，加入10～12ml(例10、11、12ml)80％～95％(重量浓度)的乙醇为夹带剂，在15～28mpa的压力下进行二氧化碳超临界萃取，萃取物待用，丹参渣与金荞麦5～27克(例5、15、27克)、甘草2～5克(例2、3、5克)、苦杏仁6～15克(例6、12、15克)、麻黄1～4克(例1、3、4克)、苏子5～13克(例5、10、13克)加6～12倍例6、10、12倍)水煎煮提取0.5～2.5小时(例0.5、1.5、2.5小时)，提取1～4次(例1、3、4次)，浓缩至40～70ml(例40、55、70ml)，加45～65ml(例45、55、65ml)95％的乙醇醇沉，滤过，过AB型、D型大孔树脂柱或聚酰胺树脂柱，4～8倍柱体积的蒸馏水洗柱，用10～50％(例10％、30％、50％)的乙醇在超声波作用下洗脱，洗脱液的用量为5～8个柱体积，流速2～5BV/h。收集洗脱液浓缩至0.5～1.8ml与上述丹参的萃取物混合，加吐温-20、吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种作为增溶剂，配制成2～10ml的澄清溶液，罐装于特制的定量喷雾装置中，得喷雾剂。
实施例2：将实施例1中加增溶剂后的液体中，再加抛射剂填充于具有特制阀门系统的耐压容器中，得气雾剂。

Claims (9)

1、一种用于预防和治疗慢性阻塞性肺病的速效制剂的制备方法，其特征是：包括下列步骤：
(1)取丹参12～20重量份，加入夹带剂，进行二氧化碳超临界萃取，得到萃取物和丹参渣分别待用；
(2)步骤(1)得到丹参渣与金荞麦5～27重量份、甘草2～5重量份、苦杏仁6～15重量份、麻黄1～4重量份、苏子5～13重量份，加水煎煮提取，浓缩、醇沉、滤过、树脂吸附、超声洗脱，收集液浓缩后与步骤(1)得到的丹参萃取物混合得产品。
2、根据权利要求1所述的用于预防和治疗慢性阻塞性肺病的速效制剂的制备方法，其特征是：所述产品中加增溶剂配制，罐装于特制的定量喷雾装置中，得肺舒通喷雾剂。
3、根据权利要求1所述的用于预防和治疗慢性阻塞性肺病的速效制剂的制备方法，其特征是：所述产品中加增溶剂、抛射剂填充于具有特制阀门系统的耐压容器中，得肺舒通气雾剂。
4、根据权利要求1、2或3所述的用于预防和治疗慢性阻塞性肺病的速效制剂的制备方法，其特征是：夹带剂为80～95％的乙醇，其用量为每100克丹参加乙醇60～80ml。
5、根据权利要求1、2或3所述的用于预防和治疗慢性阻塞性肺病的速效制剂的制备方法，其特征是：进行二氧化碳超临界萃取时的压力为15～28mpa。
6、根据权利要求1、2或3所述的用于预防和治疗慢性阻塞性肺病的速效制剂的制备方法，其特征是：水煎煮的加水量为原料重量的6～12倍，煎煮时间为0.5～2.5小时/次，煎煮1～4次。
7、根据权利要求1、2或3所述的用于预防和治疗慢性阻塞性肺病的速效制剂的制备方法，其特征是：树脂吸附时所用树脂为AB型、D型大孔树脂或聚酰胺树脂。
8、根据权利要求1、2或3所述的用于预防和治疗慢性阻塞性肺病的速效制剂的制备方法，其特征是：超声洗脱的洗脱液为10～50％乙醇，用量为5～8个柱体积，流速2～5BV/h。
9、根据权利要求1、2或3所述的用于预防和治疗慢性阻塞性肺病的速效制剂的制备方法，其特征是：增溶剂为吐温-20、吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。
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