CN101247816A - 包含熊果苷,抗坏血酸,橄榄苦苷及其衍生物的分子复合物及其在医药领域的相关应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种包含熊果苷,抗坏血酸,橄榄苦苷或它的衍生物的分子复合物,及其在医药领域的相关应用,例如用于皮肤,粘膜和浆膜的治疗,用于皮肤老化,皮肤色素沉着过度和皮肤病的治疗。
Description
本发明涉及一种包含熊果苷,抗坏血酸,橄榄苦苷或其衍生物的分子复合物及其在医药领域的相关应用。更特别地,本发明涉及包括上述的分子复合物的组合物,用于皮肤,粘膜和浆膜的治疗,例如用于皮肤老化,皮肤色素沉着过度和皮肤疾病的治疗。
目前,α熊果苷,一种天然的对苯二酚衍生物,因为它是一种酪氨酸酶抑制剂,因此广泛用于化妆品领域作为漂白剂。相关的文献和专利JP 2002265316,JP 2002145759,JP 2003277261,JP 2003277261,JP 2004115392公开了以0.05到10%的浓度范围使用这种化合物。然而,已知熊果苷可诱发反常的色素沉着过度。为了解决这个问题,提出了添加对苯二酚,壬二酸和曲酸(cogic酸)到含有熊果苷与抑制甲状腺素形成的其他物质的组合物中的各种方案。
化妆品领域中熊果苷推荐以0.5到1%,到高达2%的可变浓度应用。这些浓度是标准化的,因为在熊果苷的延长应用期间,尤其是以高于1-2%的剂量,可能引起反常的色素沉着过度。这些色素沉着过度反应是明显地可证明的,而且不能通过增加酪氨酸酶来确定,因为,如果该酶被抑制,与甲状腺素产生相关的基因1逆多聚酶转录没有增加,但是是长期的(Pigment Cell Res.1998 febr;11(1):12-7)。熊果苷通过除了诱导酪氨酸酶活性之外的机制,增加了培养的人黑色素细胞的色素沉着。使用高的而且长期的熊果苷剂量之后反常的色素沉着过度,是由转录前的定位原因所致。反转录酶表明存在增加的内皮素-1表达和内皮素b受体。实际上,内皮素伴随增加的酪氨酸酶mRNA表达,并由增加的酪氨酸酶mRNA表达增强。而且,所有的这些第八因子都与TNFα,“肿瘤坏死因子α”表达相关,其在炎症后的色素沉着过度的形成,雀斑痣皮炎(solaris)、牛皮癣、组织痊愈的形成,以及在急性和慢性炎性过程中起关键作用(J.InvestDermatol.April;116(4):571-7.The role of epidermalendothelin cascade in the hyperpigmentation mechanism oflentigo senilis,Kadono S et Al.)。因此,内皮素B受体增加,在反常的色素沉着过度或雀斑痣皮炎(solaris)以及炎症后的色素沉着过度中起关键作用。而且,暴露到太阳下之后,ET1细胞因子可诱导TNF-α表达的高表达,ET1细胞因子与增加的TNF α表达严格相关,其在黑色素生成中发挥重要作用,因而超过甲状腺素作用。
根据上述,非常明显,需要能克服含有熊果苷的已知组合物的缺点的新制剂。
本发明的作者目前已经制备了包含熊果苷,抗坏血酸和橄榄苦苷或其衍生物,和任选地紫罗烯聚合物的分子复合物。该复合物代表一种新的稳定的分子,其允许获得任何组合物的制品,包括浓度高于已知组合物的熊果苷,而不显示反常的色素沉着过度现象;因此该复合物本身代表一种新的分子。
特别地,通过在合适的反应条件下以相等的比例,混合α熊果苷,抗坏血酸和橄榄苦苷和,任选地,紫罗烯聚合物,开发了一种这些化合物之间的三或四分子复合物,其中橄榄苦苷的苯基的羟基与抗坏血酸的羟基反应,提供了抗氧化性和稳定性;熊果苷的苯基的对羟基与抗坏血酸的游离羟基相互作用,从而形成稳定的键合,其中氧获得负电荷。因此,三分子复合物具有下式(I):
上述化合物之间的相互作用为抗坏血酸作用提供了更好的稳定性和有效性。而且,通过添加紫罗烯聚合物,抗坏血酸的氧原子上的负电荷将与带有正电荷的紫罗烯聚合物的胺氮相互作用,从而形成具有下式(II)的四分子复合物:
(II)
上述化合物之间的相互作用描述于图1中。
在本发明的制品中,α熊果苷,抗坏血酸(LAA)和含有橄榄苦苷的洋橄榄(olea europea)和,任选地,紫罗烯聚合物,浓度应该以与将形成独特分子的复合物相同的比例,其不仅通过抑制酪氨酸酶活性而发挥作用,而且同时通过抑制诱导ET1释放以及刺激TNFα形成的其它信号的所有级联机制,显示上游的作用,后者是直接涉及反常的色素沉着过度的因子之一。
橄榄苦苷,酪醇和羟基酪醇,后面两种还发现于洋橄榄提取物中,诱导对涉及反常的色素沉着过度的细胞因子IL1α和TNFα的直接作用,并介导由ET内部的黑色素细胞引起的那些细胞内信号(包括ETbRmRNA表达)。虽然这里不必解释上述复合物的作用机理,但是可以假设不同的作用方式:可以形成TNFα的H原子之间的键合,因为分子复合物立体地类似于TNFα的三维结构,或者复合物可以结合来自角质细胞及其他皮肤细胞的TNFα受体(图3,4)。包括本发明的复合物的制剂具有细胞内和细胞外作用。复合物将通过胞饮作用或者胞吞作用过程转移到细胞中,因为本发明的制剂具有3.0到5.5之间、更精确地3.7到4.4之间的pH;细胞内与细胞外环境之间的这种pH差异,允许物质通过胞饮作用或者胞吞作用从细胞外跨越到细胞内。新的复合物将具有对TNFα产生刺激物的直接作用。由天然的化合物形成的所述复合物将通过酪氨酸酶抑制而抑制黑色素过量产生,而没有细胞毒素作用,而且,将选择性地破坏TNFα产生,或它在皮肤水平和/或在包括TNFα的疾病的恶化中的副作用,而不影响正常的生物体免疫应答,尽管不会作用于诱导酪氨酸酶产生的基因的表达。新的复合物通过重新平衡和使黑色素在表皮水平分布均匀,允许皮肤显示单一颜色,并更进一步地在暴露于光化学辐射之后的细胞DNA损伤的修复中起作用。考虑到可以通过TNFα刺激黑色素合成的事实,本发明的复合物客体(object)的作用将选择性地在各种上述的水平调控表达,而不改变免疫应答。本发明的复合物可能的作用机理可以通过观察它们类似的苏拉明结构来证实。事实上,已经证实苏拉明对TNFα受体具有抑制作用(Biochem Pharmacol 1999 sept.1;58(5):851-9,″Inhibition of tumor necrosis factor alpha/alphareceptor binding by structural analogues of suramin″di ManciniFet al.)。通过观察苏拉明分子,它忆起了本发明的复合物的结构,因为四环,以致于当苏拉明的第四个环是benzenic,在本发明的分子中,它由维生素C的内酯环表示,而且即使由以右旋与左旋形式的相同分子构成的苏拉明更大,这两个分子也存在某种立体相似性(参见图2)。可能地在细胞内部,本发明的分子复合物客体通过直接作用于酪氨酸酶而发挥漂白作用,从而降低了TNFα作用,并修复线粒体DNA损伤。虽然相比于针对DNA修复,苏拉明的作用是更加抗炎的。而且,苏拉明用作增殖抑制剂并用于化疗中,因此它的副作用是适当的(Cancer 1999 Nov 1;86(9):1733-41.Combining suramin and achimeric toxin directed to basic fibroblast growth factorreceptors increases therapeutic efficacy against humanmelanoma in an animal model.Davol PA,Garza S,Frackelton ARJr.)(Anat Embryol(Berl).2003 Feb;206 Teratogenic effectsof suramin on the chick embryo.Manner J,Seidl W,Heinicke F,Hesse H)。
本发明的复合物显示以前从未见过的作用,事实上,它促进胶原合成,修复细胞损伤,稳定并增强用于医药、皮肤与化妆品领域的所有物质的作用,允许复合物质的穿透,增强它们的积极特性,增强治疗与化妆的有效性。本发明的分子复合物具有胞质内的作用(也作用于蛋白质生物合成和,同时,具有稳定细胞内的线粒体与细胞核内DNA和增强DNA对伤害的抗性的作用和,如果DNA已经被损伤,它将促使很快修复或细胞凋亡。
因此本发明的一个目标是一种用于制备分子复合物的方法,该分子复合物包括抗坏血酸或它的衍生物,橄榄苦苷或它的衍生物和熊果苷或它的衍生物,其包括下列步骤:
a)于40到50℃的温度,把适量的抗坏血酸或它的衍生物溶于水中;b)添加等量的橄榄苦苷或它的衍生物到抗坏血酸或它的衍生物中,然后通过混合α或β熊果苷或其衍生物,直到获得透明溶液。分子复合物可以更进一步地包括紫罗烯聚合物,因此用于制备该复合物的方法可包括另外一个步骤c)其中以0.01到20%的可变浓度范围添加紫罗烯聚合物。可以用搅拌器加热器并通过高达4,500转的匀质机来制备溶液,事实上这有助于产物的完全均质化,和三或四分子复合物的形成。在复合物组分之间的反应期间,可以观察到水形成。可以使用洋橄榄提取物、优选地水提物而添加橄榄苦苷。抗坏血酸可以是L-抗坏血酸,而抗坏血酸衍生物可以是抗坏血酸与脂肪酸的酯,如抗坏血酸棕榈酸酯以及它们的盐。紫罗烯聚合物可以具有通式(III):
[-N(CH3)2-(CH2)x-N(CH3)2-(CH2)y-]·2Z-(III)
其中x和y是1到10,优选2到5之间的整数,而Z是卤素,例如,Br或Cl。紫罗烯聚合物可以通过1,4-二氯丁烷与四亚甲基二胺反应获得。而且,紫罗烯聚合物可以选自通过1,4-二氯丁烷与聚(氧亚乙基(二甲基亚氨基)-亚乙基(二甲基亚氨基)亚乙基二卤化物),聚(2-羟基亚乙基-二甲基亚氨基-2-羟基亚丙基-二甲基亚氨基亚甲基)二卤化物,聚[{烷基-(3-氨基丙基(ammonio propyl))亚氨基}三亚甲基二卤化物],聚-[二烷基-亚氨基)亚乙基卤化物]或聚-[(羟基-二烷基-亚氨基)亚乙基卤化物反应获得的那些物质。
分子复合物形成组分抗坏血酸或它的衍生物,橄榄苦苷或它的衍生物和熊果苷或它的衍生物,紫罗烯聚合物的重量百分数范围,每个独立地为从0.01到35%,优选从0.5%到20%,更优选从1%到12%。
本发明的一个目标是一种可通过上述限定的方法获得的分子复合物,该分子复合物包括抗坏血酸、如L-抗坏血酸、或它的衍生物,橄榄苦苷或它的衍生物,α或β熊果苷或它的衍生物。抗坏血酸衍生物可以是抗坏血酸与脂肪酸的酯,如抗坏血酸棕榈酸酯或它的盐。
分子复合物可以更进一步地包括紫罗烯聚合物。后者可以具有通式(III):
[-N(CH3)2-(CH2)x-N(CH3)2-(CH2)y-]·2Z-(III)
其中x和y是1到10的整数,优选2到5之间的整数,而Z是卤素,例如Br或Cl。特别地,紫罗烯聚合物可以通过1,4-二氯丁烷与四亚甲基二胺反应获得。紫罗烯聚合物的例子是通过1,4-二氯丁烷与聚(氧亚乙基(二甲基亚氨基)-亚乙基(二甲基亚氨基)亚乙基二卤化物),聚(2-羟基亚乙基-二甲基亚氨基-2-羟基亚丙基-二甲基亚氨基亚甲基)二卤化物,聚-[{烷基-(3-氨基丙基(ammoniopropyl))亚氨基}三亚甲基二卤化物],聚-[二烷基-亚氨基)亚乙基卤化物]或与聚-[(羟基-二烷基-亚氨基)亚乙基卤化物反应获得的那些物质。紫罗烯聚合物由于它的特性是医药领域中重要的活性成分,在这里用作抗老化剂,与其它化合物组合,它形成从未用于医药,药物和化妆品领域的新的复合物。
分子复合物形成组分抗坏血酸或它的衍生物,橄榄苦苷或它的衍生物和熊果苷或它的衍生物,紫罗烯聚合物的重量百分数范围为0.01到35%,优选0.5%到20%,更优选1%到12%,而紫罗烯聚合物范围为0.01%到20%。
可以使用洋橄榄提取物、优选水提物而提供复合物的橄榄苦苷。
本发明的分子复合物可以方便地用于医药领域。
本发明的另一个目标是一种组合物,其包括如上定义为活性成分的分子复合物,以及一种或多种药学上或化妆品学上可接受的佐剂和/或赋形剂。该组合物可更进一步地包括激素,如褪黑激素。
本发明的组合物可更进一步地包括酪醇和羟基酪醇。而且,该组合物可包括维生素A和/或维生素E(α生育酚),优选以它的醋酸盐形式,例如,浓度为0.01%到20%,优选2%到7%。
本发明的组合物可更进一步地包括芦荟和/或仙人掌(Opuntia)及其衍生物。而且,组合物可包括漂白物质如,例如,cogic酸,壬二酸,甘草浸膏,或者可包含三磷酸腺苷或烟酰胺作为提供轻易可用的细胞能量的物质(ADP或ATP或NADH)。组合物可更进一步地包括一种或多种选自乙醇酸,乳酸,反丁烯二酸,酒石酸,L-天冬氨酸,葡萄糖酸,植酸,反式和顺式维生素A酸的化合物,例如,浓度为0.5%到20%,而反式和顺式维生素A酸的浓度为0.01%到5%。特别地,植酸使膏剂成为红色。
另外,本发明的组合物可包括一种或多种软化剂,助流剂,乳化剂,防腐剂,表面活性剂,杀菌剂。例如,软化剂是浓度为0.1%到10%、优选5%到9%的十六烷基酯,助流剂是选自浓度为0.1%到15%、优选5%到12%的硬脂醇,或浓度为5%到12%的cheryl醇,乳化剂是选自浓度为0.1%到6%、优选2%到5%的十六烷醇,浓度为0.1%到20%、优选2%到20%的甘油,0.1%到1.5%、优选0.5%到1.0%的十二烷基硫酸钠。
十六烷基酯来自合成,而且在任何情况下只要考虑到化学组成和特性,都不能从来源于天然鲸蜡的蜡区分开。所述的酯由包含14到18个碳原子的脂肪酸与醇的酯的混合物组成,而且它们可以被包含在制剂中作为软化剂或“柔软剂”。十六烷基酯,硬脂醇,十六烷醇和甘油形成吸水基质膏剂,以积极效果促进于皮肤上的应用。下列3种组分已经显示能增强本发明的制剂的稳定性。
去离子水或蒸馏水可存在于本发明的制剂中作为惰性载体,充当稀释剂而且同时具有湿润性。
使用的防腐剂可以是浓度为0.1%到0.4%、优选0.05%到0.3%的对羟基苯甲酸甲酯。表面活性剂可以0.01%到0.15%、优选0.05%到0.12%的浓度存在。杀菌剂可以是浓度为0.01%到0.1%,优选0.02%到0.05%的对羟基苯甲酸丙酯。
本发明的组合物可以以血清,溶液,凝胶,乳液,膏剂,喷雾,片剂,胶囊剂,栓剂,医药器材如纱布,绷带,石膏,硅棒,用于静脉内,肌内,ipo-或真皮内浸透的小瓶形式制备。
根据本发明的一个优选实施方案,该组合物包括每个组分重量为0.01%到20%的紫罗烯聚合物,洋橄榄,熊果苷,L-抗坏血酸;重量为0.5%到20%的选自cogic,壬二酸,乙醇酸,乳酸,反丁烯二酸,酒石酸,L-天冬氨酸,葡萄糖酸的酸;重量为0.01%到5%的反式-顺式维生素A酸(维生素A);重量为0.5%到10%的维生素E醋酸酯;重量为0.1%到10%的任何天然存在的或合成的维生素;以及一种或多种药学上或化妆品学上可接受的佐剂和/或赋形剂。本发明的另一个优选实施方案是2.1%紫罗烯聚合物,5%α熊果苷,5%抗坏血酸(LAA),5%洋橄榄,0.08%顺式-维生素A酸(维生素A),0.5%维生素E醋酸酯,4.2%cogic酸,8.4%十六烷基酯,4%十六烷醇,10%甘油,0.2%对羟基苯甲酸甲酯,0.02%对羟基苯甲酸丙酯,0.1%阳离子表面活化的季铵盐(Quaternium)/15,2.5%十二烷基硫酸钠,去离子水到100%。本发明的另一个优选实施方案是可用于修复DNA损伤或癌前病变的漂白膏剂的组合物,其包括12%α熊果苷、L-抗坏血酸与洋橄榄的三分子复合物,包括34-50%水,0.2-4%黄原胶,0.4-1%EDTA,5-20%甘油,2-10%乙二醇单乙基醚(transcutol),1.0%Amigdalol,3-8%Macadamia,3-10%十四烷酸异丙酯,1-6%Cetylic 3M,3-10%Fattilan,0.05-2%BHT,0.4-2%UBF,0.1-3%Dimeticon,0.05-1%仙人掌(Opuntia),12%熊果苷,12%齐墩果(olea),12%L-抗坏血酸,1.0%到20.0%氢氧化钠,0.4-4%葡萄柚籽(grapefruitseeds)。
如上限定的组合物可有利地用于医药,药物与化妆品领域。
本发明的另一个方面涉及如上限定的分子复合物的用途和如上限定的用于化妆品或医疗的组合物,取决于应用的浓度,例如,用于皮肤和unaesthetisms,如抗皮肤老化,皱纹,黑斑病,用于皮肤色素沉着过度与包括光化性角化病的癌前病变的治疗。
本发明的更进一步的目标是本发明的分子复合物和组合物的应用,其用于与来自任何植物或动物来源或纤维蛋白胶的胶原蛋白一起制备用于皮肤病,粘液和浆膜的局部治疗的药物,用于抗炎治疗,用于光化性角化病的治疗,用于伤口愈合阶段的治疗,和用于炎症后色素沉着过度的预防,用于伤处治疗,而且可能联合褪黑激素胺,用于糖尿病皮肤溃疡,和急性或慢性皮肤损伤的治疗,用于口腔粘液损伤的治疗,用于皮肤肿瘤的预防与治疗,用于牛皮癣的治疗,用于毛囊炎的治疗。
本发明现在描述,用于示例性的而不是限定的目的,根据它的优选实施方案,特别参考包括的绘图的附图和实施例,其中:
图1显示了四分子复合物抗坏血酸,熊果苷,橄榄苦苷和紫罗烯聚合物的分子之间的相互作用。
图2显示了本发明的四分子复合物的化学式以及和苏拉明的比较。
图3显示了三分子复合物的立体结构。
图4显示了TNFα受体与三分子复合物之间的结合。
图5显示了用本发明的组合物对皮肤色素沉着过度与光化性角化病进行治疗9个月的结果。
图6显示了使用本发明的组合物对糖尿病患者的伤处进行的恢复过程。
图7显示了治疗6周以后,使用本发明的组合物对皮肤进行的漂白作用。
图8显示了利用本发明的组合物,对面部灼伤的治疗结果。
图9显示了利用本发明的组合物,对面部毛囊炎的治疗结果。
图10显示了利用本发明的组合物,对胸部瘢痕瘤(蟹状肿)的治疗和漂白的结果。
实施例1:本发明的组合物
包含三分子复合物的漂白膏剂,所述三分子复合物有12%α熊果苷,L抗坏血酸和洋橄榄,该膏剂包括:
34.0%水,
0.2%黄原胶
0.04%Edta,
5.0%甘油,
5%乙二醇单乙基醚,
1.0%Amigdalol,
3.0%Macadamia,
3.0%十四烷酸异丙酯,
3.0%Cetylic 3M,
6.41%Fattilan,
0.5%BHT,
0.4%UBF,
1.0%Dimethycone,
0.05%仙人掌,
12.0%熊果苷,
12.0%齐墩果,
12.0%L-抗坏血酸,
1.0%氢氧化钠,
0.4%葡萄柚籽。
组合物的制备包括以下步骤:
1)第一相:熊果苷,齐墩果和维生素C于40/50℃的温度溶于水中,均质,并随后溶解直到溶液澄清。
2)第二相:黄原胶,甘油,乙二醇单乙基醚,tetrasodic etda于70℃温度溶于水中。
3)第三相:Amigdalol,macadamia,十四烷酸异丙酯,cetylic3M,fattilan,Dimethycone,BHT在高达80℃的温度部分溶解。
4)第四相:第二相,第三相通过3,500转均质化进行混合,并全部均质化。
5)第五相:当温度达到50℃时,添加第1相,其是四分子复合物,维生素E,到组合物中,然后测定pH,并任选地添加氢氧化钠和葡萄柚籽。从而,获得了高吸收形式的膏剂组合物。
实施例2:使用实施例1的组合物(包含12%α熊果苷的膏剂)对皮肤色素沉着过度的治疗
53岁妇女N.B,患有弥散性的癌前病变和可能的色素性干皮病。每天,一天两次施用该组合物,使患者均匀地涂布该膏剂,并在斑点或癌前病变处加倍应用,一个人3个月以后,联合两个脉管激光通道进行局部治疗,另一个人3个月用于在周边损伤位点进行皮肤teleangectasys治疗。从治疗开始9个月以后,结果显示强大的漂白作用和对皮肤癌前病变的主要效果。由于本发明的目标产品的胶原蛋白刺激作用,以前的外科手术的伤痕几乎消失。经过这种单独的局部治疗以后,对将消失的癌前病变和光化性角化病更加有作用。
图5显示,如何治疗9个月以后,获得一致的皮肤颜色,而不会由于过量用药而致反常的色素沉着过度或发炎过程的激活。
实施例3:使用实施例1的组合物对糖尿病患者的伤处进行治疗
在几个中心用其他产品对苦于糖尿病疮口的65岁患者治疗9个月。治疗从本专利申请的膏剂物体的局部施用开始,一天一次,联合褪黑激素和维生素C血清以及伤处的外科手术切除。
图6显示治疗2个月以后,糖尿病患者伤处的恢复过程。
实施例4:使用实施例1的组合物进行瘢痕瘤治疗和皮肤漂白
黑色人种和小时候发生的早先的意外烧伤引起的胸部瘢痕瘤的35岁患者,这些瘢痕瘤以实体新生物,非弹性存在,触诊时感觉坚硬,不移动的,相反地,固定于皮下的层面。用本专利申请的新膏剂物体,以1g的剂量,每天对患者进行治疗,一天用两次。在较黑的皮肤区域,患者加倍施用。
膏剂也用于胸部瘢痕瘤,一天两次。
7周以后,不仅注意到皮肤漂白,而且甚至更多的瘢痕瘤变得较软。这主要通过接触和手指按压操作(finger stapling manoeuvre)来注意到(图7和10)。
把膏剂均匀地涂布在整个脸部,并在斑点处加倍。也注意到胸部区域的全部漂白。
实施例5:使用实施例1的组合物对脸部烧伤的治疗
受大范围的曝露于太阳下(esposition)以后受黑斑病影响的39岁女性患者,显示二级表面烧伤。用本专利申请的目标膏剂的局部施用,联合褪黑激素,对患者进行治疗。抗炎的或甾体或其它种类的再生上皮剂都不使用,因为该产品本身已经是有活性的。治疗7天以后,患者没有发展任何种类的炎症后色素沉着过度,相反地,脸部蔓延的黑斑病结果显著地减轻。应用如下进行:含有本发明的四分子复合物物体的膏剂,早晨一次,在斑点处加倍。患者在晚上进行包含褪黑激素的膏剂的局部施用。图8显示,4周以后,变白而且重新上皮形成。需要强调的是,不进行甾类的局部治疗,以显示褪黑激素联合这种三分子复合物的抗炎作用。
值得注意的是,把该新分子一天两次涂膜到脸部,不仅已经治疗了黑斑病和烧伤,而且还避免了炎症后的色素沉着过度结果,其在受黑斑病影响的个体中是肯定的。而且,炎症后的色素沉着过度部分是由TNFα引起的,这是该新分子的有益效果的另一个证据。
实施例6:使用实施例1的组合物对脸部毛囊炎的治疗
35岁患者,受邻近胡须区域的脸部弥散毛囊炎影响。而且,观察到接近胡须、前额和眼周区域的弥散的色素沉着过度。通过一天一次均匀地涂布包含本专利申请的复合物物体的膏剂,对患者进行治疗,以1/2g的量一天一次,在斑点和毛囊炎处加倍施用。注意到,4周以后毛囊炎消失,而且皮肤获得一致的颜色,同时伴有由胶原蛋白刺激引起的改善的血管形成和紧密度(图9)。
Claims (81)
1.用于制备分子复合物的方法,该分子复合物包括抗坏血酸或它的衍生物,橄榄苦苷或它的衍生物和熊果苷或它的衍生物,其包括下列步骤:
a)于40到50℃的温度,把适量的抗坏血酸或它的衍生物溶于水中;
b)添加等量的橄榄苦苷或它的衍生物到抗坏血酸或它的衍生物中,接着添加熊果苷或它的衍生物,通过混合直到获得澄清溶液。
2.权利要求1的用于制备分子复合物的方法,该分子复合物进一步包括紫罗烯聚合物,包括更进一步的步骤c),其中添加浓度范围为0.01%到20%的紫罗烯聚合物。
3.上述权利要求中任一项的方法,其中使用洋橄榄(oleaeuropea)提取物添加橄榄苦苷。
4.权利要求3的方法,其中洋橄榄提取物是水提取物。
5.上述权利要求中任一项的方法,其中抗坏血酸是L-抗坏血酸。
6.上述权利要求中任一项的方法,其中抗坏血酸衍生物是抗坏血酸与脂肪酸的酯和它们的盐。
7.权利要求6的方法,其中抗坏血酸与脂肪酸的酯是抗坏血酸棕榈酸酯。
8.上述权利要求中任一项的方法,其中熊果苷是α或β熊果苷。
9.上述权利要求中任一项的方法,其中紫罗烯聚合物具有通式(III):
[-N(CH3)2-(CH2)2-N(CH3)2-(CH2)y-]·2Z-(III)
其中x和y是1到10的整数,优选2到5之间的整数,而Z是卤素。
10.权利要求9的方法,其中Z是Br或Cl。
11.上述权利要求中的任一项的方法,其中通过1,4-二氯丁烷与四亚甲基二胺反应获得紫罗烯聚合物。
12.上述权利要求中任一项的方法,其中紫罗烯聚合物选自通过1,4-二氯丁烷与聚(氧亚乙基(二甲基亚氨基)-亚乙基(二甲基亚氨基)亚乙基二卤),聚(2-羟基亚乙基-二甲基亚氨基-2-羟基亚丙基-二甲基亚氨基亚甲基)二卤化物,聚[{烷基-(3-氨基丙基(ammoniopropyl))亚氨基}三亚甲基二卤化物],聚-[二烷基-亚氨基)亚乙基卤化物]或与聚-[(羟基-二烷基-亚氨基)亚乙基卤化物反应获得的物质。
13.上述权利要求中任一项的方法,其中分子复合物形成组分抗坏血酸或它的衍生物,橄榄苦苷或它的衍生物和熊果苷或它的衍生物的重量百分数范围为0.01到35%。
14.权利要求13的方法,其中所述组分的重量百分数范围为0.5%到20%。
15.权利要求14的方法,其中所述组分的重量百分数范围为1%到12%。
16.可通过权利要求1到15所限定的方法获得的包含抗坏血酸或它的衍生物,橄榄苦苷或它的衍生物,α或β熊果苷或它的衍生物的分子复合物。
17.权利要求16的分子复合物,其中抗坏血酸是L-抗坏血酸。
18.权利要求16的分子复合物,其中抗坏血酸衍生物是抗坏血酸与脂肪酸的酯或它的盐。
19.权利要求18的分子复合物,其中抗坏血酸与脂肪酸的酯是抗坏血酸棕榈酸酯。
20.权利要求16到19中任一项的分子复合物,其中熊果苷是α或β熊果苷。
21.权利要求16到20中任一项的分子复合物,其中进一步包括紫罗烯聚合物。
22.权利要求21的分子复合物,其中紫罗烯聚合物具有通式(III):
[-N(CH3)2-(CH2)x-N(CH3)2-(CH2)y-]·2Z-(III)
其中x和y是1到10的整数,优选2到5之间的整数,而Z是卤素。
23.权利要求22的分子复合物,其中Z是Br或Cl。
24.权利要求16到23中任一项的分子复合物,其中通过1,4-二氯丁烷与四亚甲基二胺反应获得紫罗烯聚合物。
25.权利要求16到23中任一项的分子复合物,其中紫罗烯聚合物选自通过1,4-二氯丁烷与聚(氧亚乙基(二甲基亚氨基)-亚乙基(二甲基亚氨基)亚乙基二卤化物),聚(2-羟基亚乙基-二甲基亚氨基-2-羟基亚丙基-二甲基亚氨基亚甲基)二卤化物,聚[{烷基-(3-氨基丙基(ammonio propyl))亚氨基}三亚甲基二卤化物],聚-[二烷基-亚氨基)亚乙基卤化物]或与聚-[(羟基-二烷基-亚氨基)亚乙基卤化物反应获得的物质。
26.权利要求16到25中任一项的分子复合物,其中形成分子复合物的组分抗坏血酸或它的衍生物,橄榄苦苷或它的衍生物和熊果苷或它的衍生物的重量百分数范围为0.01到35%。
27.权利要求16到25中任一项的分子复合物,其中所述组分的重量百分数范围每个独立地为0.5%到20%。
28.权利要求16到25中任一项的分子复合物,其中所述组分的重量百分数范围每个独立地为1%到12%。
29.权利要求16-28中任一项的分子复合物,其中紫罗烯聚合物重量百分数范围为0.01%到15%。
30.权利要求16到29中任一项的分子复合物,其中橄榄苦苷来自于洋橄榄提取物。
31.权利要求30的分子复合物,其中洋橄榄提取物是水提物。
32.权利要求16到31中任一项的分子复合物,用于医药领域。
33.组合物,其包括权利要求16到31中限定的分子复合物作为活性成分,以及一种或多种药学上活性的或化妆品学上可接受的佐剂和/或赋形剂。
34.权利要求33的组合物,其中进一步包括激素。
35.权利要求34的组合物,其中激素是褪黑激素。
36.权利要求33到35中任一项的组合物,其中进一步包括酪醇和羟基酪醇。
37.权利要求33-36中任一项的组合物,其中进一步包括维生素A和/或维生素E。
38.权利要求37的组合物,其中维生素A和/或维生素E以0.01%到20%的浓度存在。
39.权利要求35的组合物,其中维生素A和/或维生素E以2%到7%的浓度存在。
40.权利要求33-39中任一项的组合物,其中进一步包括芦荟和/或Opunzia。
41.权利要求33-40中任一项的组合物,其中进一步包括漂白物质。
42.权利要求41的组合物,其中漂白物质选自cogic酸,壬二酸,甘草浸膏。
43.权利要求33-42中任一项的组合物,其中进一步包括ADP,ATP或NADH。
44.权利要求33-43中任一项的组合物,其中进一步包括一种或多种选自乙醇酸,乳酸,反丁烯二酸,酒石酸,L-天冬氨酸,葡萄糖酸,植酸,反式和顺式维生素A酸的化合物。
45.权利要求44的组合物,其中所述的一种或多种化合物以0.5%到20%的浓度存在,而维生素A酸以0.01%到5%的浓度存在。
46.权利要求33-45中任一项的组合物,其中进一步包括一种或多种软化剂,助流剂,乳化剂,防腐剂,表面活性剂,杀菌剂。
47.权利要求46的组合物,其中软化剂是浓度为0.1%到10%的十六烷基酯。
48.权利要求47的组合物,其中十六烷基酯以5%到9%的浓度存在。
49.权利要求46的组合物,其中助流剂选自浓度为0.1%到15%的硬脂醇,浓度为5%到12%的cheryl醇。
50.权利要求49的组合物,其中硬脂醇以5%到12%的浓度存在。
51.权利要求46的组合物,其中乳化剂选自浓度为0.1%到6%的十六烷醇,0.1%到18%的甘油,0.1%到1.5%的十二烷基硫酸钠。
52.权利要求51的组合物,其中十六烷醇以2%到5%的浓度存在。
53.权利要求51的组合物,其中甘油以2%到20%的浓度存在。
54.权利要求51的组合物,其中十二烷基硫酸钠以0.5%到1.0%的浓度存在。
55.权利要求46的组合物,其中防腐剂是浓度为0.1%到0.4%的对羟基苯甲酸甲酯。
56.权利要求55的组合物,其中对羟基苯甲酸甲酯以0.05%到0.3%的浓度存在。
57.权利要求46的组合物,其中表面活性剂以0.01%到0.15%的浓度存在。
58.权利要求57的组合物,其中表面活性剂以0.05%到0.12%的浓度存在。
59.权利要求46的组合物,其中杀菌剂是浓度为0.01%到0.1%的对羟基苯甲酸丙酯。
60.权利要求59的组合物,其中对羟基苯甲酸丙酯以0.02%到0.05%的浓度存在。
61.上述权利要求中任一项的组合物,以血清,溶液,喷雾,凝胶,乳液,膏剂,片剂,胶囊剂,栓剂,卫生器材的形式。
62.权利要求61的组合物,其中卫生器材以纱布,绷带,石膏,硅棒,用于静脉内,肌内,ipo或真皮内浸透的小瓶的形式。
63.权利要求33-62中任一项的组合物,包括每个组分重量为0.01%到20%的紫罗烯聚合物,洋橄榄,熊果苷,L-抗坏血酸;重量为1.5%到10%的选自cogic酸,壬二酸,乙醇酸,乳酸,反丁烯二酸,酒石酸,L-天冬氨酸,葡萄糖酸的酸;重量为0.01%到5%的反式-顺式维生素A酸(维生素A);重量为0.5%到10%的维生素E醋酸盐;重量为0.1%到10%的任何天然存在的或合成的维生素;以及一种或多种药学上或化妆品学上可接受的佐剂和/或赋形剂。
64.权利要求33-63中任一项的组合物,由2.1%紫罗烯聚合物,5%α熊果苷,5%抗坏血酸(LAA),5%洋橄榄,0.08%顺式-维生素A酸(维生素A),0.5%维生素E醋酸盐,4.2%曲酸(cogic酸),8.4%十六烷基酯,4%十六烷醇,10%甘油,0.2%对羟基苯甲酸甲酯,0.02%对羟基苯甲酸丙酯,0.1%阳离子表面活化的季铵盐/15,2.5%十二烷基硫酸钠,去离子水到100%组成。
65.权利要求33-63中任一项的组合物,由34-50%水,0.2-4%黄原胶,0.4-1%EDTA,5-20%甘油,2-10%乙二醇单乙基醚,1.0%Amigdalol,3-8%Macadamia,3-10%十四烷酸异丙酯,1-6%Cetylic3M,3-10%Fattilan,0.05-2%BHT,0.4-2%UBF,0.1-3%Dimeticon,0.05-1%仙人掌,12%熊果苷,12%齐墩果,12%L-抗坏血酸,1.0%到20.0%氢氧化钠,0.4-4%葡萄柚籽组成。
66.如权利要求33到65所限定的组合物,用于医药领域。
67.如权利要求16到31所限定的分子复合物和如权利要求33到66所限定的组合物用于皮肤和unaesthetisms的美容治疗的用途。
68.权利要求67的用途,其用于抗皮肤老化和皱纹的治疗。
69.权利要求67的用途,其用于皮肤色素沉着过度的治疗。
70.如权利要求16到31所限定的分子复合物和如权利要求33到66所限定的组合物用于制备用于治疗皮肤色素沉着过度的药物的用途。
71.如权利要求16到31所限定的分子复合物和如权利要求33到66所限定的组合物用于制备用于治疗癌前病变或化疗的药物的用途。
72.如权利要求16到31所限定的分子复合物和如权利要求33到66所限定的组合物,与来自任何植物或动物来源的胶原蛋白或血纤维蛋白胶一起,用于制备用于皮肤,粘膜,和浆膜疾病的局部治疗的药物的用途。
73.如权利要求16到31所限定的分子复合物和如权利要求33到66所限定的组合物用于制备用于抗炎治疗的药物的用途。
74.如权利要求16到31所限定的分子复合物和如权利要求33到66所限定的组合物用于制备用于治疗光化性角化病的药物的用途。
75.如权利要求16到31所限定的分子复合物和如权利要求33到66所限定的组合物用于制备用于治疗伤口的药物的用途。
76.如权利要求16到31所限定的分子复合物和如权利要求33到66所限定的组合物用于制备用于治疗伤处的药物的用途。
77.如权利要求16到31所限定的分子复合物和如权利要求33到66所限定的组合物用于制备用于治疗糖尿病患者皮肤溃疡和皮肤的急性或慢性损伤的药物的用途。
78.如权利要求16到31所限定的分子复合物和如权利要求33到66所限定的组合物用于制备用于治疗口腔粘膜损伤的药物的用途。
79.如权利要求16到31所限定的分子复合物和如权利要求33到66所限定的组合物用于制备用于预防和治疗皮肤肿瘤的药物的用途。
80.如权利要求16到31所限定的分子复合物和如权利要求33到66所限定的组合物用于制备用于治疗牛皮癣的药物的用途。
81.如权利要求16到31所限定的分子复合物和如权利要求33到66所限定的组合物用于制备用于治疗毛囊炎和任何其他的包括自身免疫的皮肤学病变的药物的用途。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080820 |