CN101239189B - 替诺福韦和阿迪福韦与智能聚合物的结合物及其制备方法、用途 - Google Patents
替诺福韦和阿迪福韦与智能聚合物的结合物及其制备方法、用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101239189B CN101239189B CN2008100199768A CN200810019976A CN101239189B CN 101239189 B CN101239189 B CN 101239189B CN 2008100199768 A CN2008100199768 A CN 2008100199768A CN 200810019976 A CN200810019976 A CN 200810019976A CN 101239189 B CN101239189 B CN 101239189B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tenofovir
- difuwei
- intelligent polymer
- conjugate
- adefovir
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
替诺福韦或阿迪福韦与温度敏感型或pH敏感型智能聚合物的结合物及其制备方法、用途，本发明涉及对抗病毒药物分子替诺福韦和阿迪福韦进行化学修饰的技术领域，即将替诺福韦或阿迪福韦分子的磷酸基和带有活性端基的温度敏感型或pH敏感型智能聚合物连接，形成替诺福韦或阿迪福韦与智能聚合物的结合物。经修饰的替诺福韦或阿迪福韦对原药形成了有效屏蔽，显著的改善了肠道对药物的吸收和细胞对其的摄取，提高药物的生物利用度，同时减少药物的肾清除，降低了药物的肾毒性，提高了安全性。
Description
技术领域
本发明涉及对抗病毒药物分子替诺福韦(tenofovir，PMPA)和阿迪福韦(adefovir，PMEA)进行化学修饰，具体就是将其与温度敏感型或pH敏感型智能聚合物，特别是聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯(PDMAEMA)、聚甲基乙烯醚(PMVE)和聚N-乙烯基己内酰胺(PVCa)及其衍生物结合，还涉及它们的制备方法和在抗病毒药物方面的应用。
背景技术
替诺福韦(tenofovir，PMPA)和阿迪福韦(adefovir，PMEA)是分别用于治疗HIV-1感染和HBV感染的非环核苷类抗病毒药物，由美国GileadSciences公司最先推出并已在美国、欧洲等地上市销售。替诺福韦在治疗HBV感染中的作用正在临床三期试验之中。由于在生理pH情况下，强亲水性限制了替诺福韦和阿迪福韦对肠道的吸收和细胞对其的摄取，影响其作为临床药物的开发。临床上目前使用的是替诺福韦的异丙氧羰氧甲基酯的富马酸复合物(替诺福韦DF，tenofovir disoproxil fumarate)，这样做是为了提高替诺福韦的生物利用度。制成的酯类前药，在经口服进入人体后，在水解后游离出活性成分替诺福韦后才能发挥作用。同样理由，阿迪福韦在临床上使用的是阿迪福韦酯Adefovir dipivoxil，化学名称为9-[2-[双(特戊酰氧基甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤。
替诺福韦(tenofovir，R-PMPA)和阿迪福韦(adefovir，PMEA)的分子结构式如下：
下式为替诺福韦酯富马酸盐(TDF)：
下式为阿迪福韦酯：
肾毒性是阿迪福韦酯临床应用中最引人关注的问题。阿迪福韦酯的肾脏毒性虽然在10mg/d剂量下发生率较低，但这在一定程度上限制了其对疾病的治疗效果。替诺福韦酯的肾毒性比阿迪福韦酯小，但口服计量需要150～300mg，生物利用度较低。另外，长期应用后肾毒性是否会增加也是一个令人关注的问题。
智能聚合物是一种对外部环境的变化(刺激)能够作出反应，自身发生物理或化学状态改变的聚合物。目前通常有温度敏感型、pH敏感型、电场敏感型、磁场敏感型等类型，以及水溶型，吸附型、水凝胶型等形态。智能聚合物在蛋白质分离，酶固定，基因载体、细胞培养等领域都有很好的应用前景。以聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)为例，它是一种典型的温度敏感型智能聚合物，PNIPAM的水溶液在32℃附近具有最低临界溶液温度(LCST)。
聚N-异丙基丙烯酰胺接合的替诺福韦或阿迪福韦进入人体后，由于人体温度高于其LCST，导致高分子链脱水化，形成对药物的屏蔽，从而减少药物的肾清除。药物动力学也因此发生较大的变化，由于聚合物载体在特定时间内的保护作用，延迟了药物分子的吸收，血浆半衰期延长。通过对分子量的控制，其药物释放速率和药物清除速率相匹配，从而能够维持血药浓度在长时间内的稳定水平，显著改善药物的治疗效果，特别在抗病毒治疗中，因为持续的抗病毒压力可以防止病毒复制，从而抑制耐药变异株的产生。此外，给药间隔延长可提高患者对治疗的依从性，改善患者生活质量。血药浓度的平稳化还可减少血浆药物浓度峰谷波动所引起的不良反应，达到最佳药物浓度和治疗效果，提高安全性。同时，对于人体肝、肾无毒害作用。我们将替诺福韦或阿迪福韦与智能聚合物结合可以改善他们的药物动力学性质，以期达到长效低毒的抗病毒药物。聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯(PDMAEMA)则是一种pH敏感型智能聚合物，由于胃的pH呈酸性，而肠道和血液pH则偏碱性，此类智能聚合物可以在酸性条件下对药物形成屏蔽，而在碱性条件下释放药物。
本发明所选择的智能聚合物本身必须符合生物安全性的要求，现有资料表明，聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)和聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯(PDMAEMA)的生物安全性是可靠的((a)Preparation ofpoly(N-isopropylacrylamide)copolymers and preliminary assessment of theiracute and subacute toxicity in mice，European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics，61(2005)188-194；(b)阳离子聚合物在基因给药中的应用，中国药学杂志，2004：39(1)，陈海靓，梁文权)，经过毒性试验，可以筛选出安全高效的智能聚合物，在基因治疗和生物医药领域有广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的具有缓释作用且长效低毒的抗病毒药物——替诺福韦或阿迪福韦与温度敏感型或pH敏感型智能聚合物的结合物，为今后深入研究和开发所述的结合物在抗病毒领域，特别是抗乙肝与艾滋病病毒领域的应用奠定基础。
本发明之通式包括A-R或R-A-R或R-nA，
其中：
A为替诺福韦或阿迪福韦分子；
R为温度敏感型或pH敏感型智能聚合物；
n是至少2的整数。
本发明以替诺福韦和阿迪福韦为先导化合物，进行了以温度敏感型或pH敏感型智能聚合物为载体的化学修饰，替诺福韦和阿迪福韦在经过智能聚合物修饰以后，对原药形成了有效屏蔽，显著的改善了肠道对药物的吸收和细胞对其的摄取，从而提高了药物的生物利用度，使疗效增强；同时减少药物的肾清除，降低了药物的肾毒性。药物动力学也因此发生较大的变化，主要表现为吸收延缓，血浆半衰期延长，血药浓度能够在长时间内保持平稳有效的水平，减少了血浆药物浓度峰谷波动所引起的不良反应，同时抑制耐药变异株的产生，因此显著改善药物的治疗效果，提高了安全性。这种具有缓释作用且长效低毒的抗病毒药物，为今后深入研究和开发所说的化合物在抗病毒领域，特别是抗乙肝病毒领域的应用奠定基础。
另外，本发明和其它现有的以替诺福韦和阿迪福韦为先导化合物的药物或修饰方法相比还具有以下优点：
1、以智能聚合物修饰的替诺福韦和阿迪福韦可以通过细胞内吞作用将药物转移进入细胞，从而提高药物转运进入细胞的效率(参见(a)阳离子聚合物基因转染载体的研究进展，高分子通报，2007年04期，吴传保等；(b)阳离子聚合物在基因给药中的应用，中国药学杂志，2004：39(1)，陈海靓，梁文权；(c)基因载体阳离子聚合物的研究进展，广东药学院学报，2004：20(1)，王勤、龚跃法、杨祥良。)如果以聚乙二醇修饰替诺福韦或阿迪福韦(专利公开号：CN1947796A)，修饰后的替诺福韦或阿迪福韦在进入人体之前可能已经部分水解成亲水的替诺福韦或阿迪福韦，因而吸收度会受到一定的影响。
2、替诺福韦和阿迪福韦经细胞内激酶磷酸化形成有活性的二磷酸。该活性代谢产物可竞争抑制病毒DNA多聚酶，从而抑制病毒复制。本发明所涉及的智能聚合物能有效提高细胞激酶的活性和稳定性，从而改善药物动力学，使活性代谢产物替诺福韦二磷酸在细胞内的浓度增加，间接提高药物的抗病毒作用。这主要是因为温度敏感型智能聚合物在一定温度区间(如32℃以上)提供给酶疏水环境，减少了水分子的冲击，更不容易变性；同时有效提高了底物浓度。
本发明每个替诺福韦或阿迪福韦的分子可以连接一个或两个智能聚合物，或每个智能聚合物连接至少两个替诺福韦或阿迪福韦的分子，形成线型智能大分子或水凝胶。
本发明替诺福韦或阿迪福韦的分子还可以包埋在智能聚合物的水凝胶或由其制成的微胶囊中。
本发明的智能聚合物R可以为聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、聚甲基乙烯醚(PMVE)、聚N-乙烯基己内酰胺(PVCa)或其衍生物，所述衍生物中包括任意一种智能聚合物与聚丙烯酸(-co-AAc)、聚甲基丙烯酸(-co-MAA)、聚甲基丙烯酸丁酯(-co-BMA)、聚甲基丙烯酸羟乙酯(-co-hydroxyethyl methacrylate)、聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯(-co-DMAEMA)、聚氧化乙烯(PEO)、聚氧化丙烯(PPO)、或聚乙二醇(-co-PEG)中任意一种或两种形成的二聚和三聚体聚合物或水凝胶。
本发明的智能聚合物R还可以为聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯(PDMAEMA)及其衍生物，所述衍生物中包括聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯(PDMAEMA)与聚N-异丙基丙烯酰胺(-co-PNIPAM)、聚甲基乙烯醚(-co-PMVE)、聚N-乙烯基己内酰胺(-co-PVCa)、聚丙烯酸(-co-AAc)、聚甲基丙烯酸(-co-MAA)、聚甲基丙烯酸丁酯(-co-BMA)、聚甲基丙烯酸羟乙酯(-co-hydroxyethyl methacrylate)、聚氧化乙烯(PEO)、聚氧化丙烯(PPO)、或聚乙二醇(-co-PEG)中任意一种形成的二聚物等聚合物或水凝胶。
本发明的另一个目的是提供对替诺福韦和阿迪福韦进行化学修饰的方法：
将替诺福韦(或阿迪福韦)分子的磷酸基和带有活性端基(能够与磷酸基团反应的羟基、卤代基、胺基等基团)的温度敏感型或pH敏感型智能聚合物R及其衍生物连接。
具体方法有两种：
第一种：在碱性试剂(如碳酸钠、三乙胺、吡啶、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)等)的作用下，将替诺福韦(或阿迪福韦)与卤代基、磺酸氧基、羟基或氨基为端基的智能聚合物或智能聚合物的衍生物缩合，得到以智能聚合物修饰的替诺福韦(或阿迪福韦)酯化合物。
第二种：将以卤代基、羟基或氨基为双末端基团的智能聚合物或其衍生物加入有机溶剂中，在碱性试剂的存在下，控制温度在20～120℃与替诺福韦(或阿迪福韦)反应0.5～24小时，得到以智能聚合物修饰的替诺福韦(或阿迪福韦)酯化合物。
上述第一种方法，可制备替诺福韦(或阿迪福韦)结合单末端智能聚合物。
第二种方法，可制备替诺福韦(或阿迪福韦)结合双末端智能聚合物。
本发明所述替诺福韦和阿迪福韦与智能聚合物的结合物应用于制备抗病毒药物，特别是可应用于制备抗艾滋病和抗乙肝病毒药物。
本发明所述替诺福韦和阿迪福韦与智能聚合物的结合物可作为药物组合物的活性成分。
药物的剂型可以为丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、涂抹剂、凝胶剂、注射液或注射用无菌粉针。
另外，替诺福韦或阿迪福韦的分子还可包埋在温度敏感型或pH敏感型智能聚合物及其衍生物的水凝胶或由其制成的微胶囊中。
具体实施方式
一、合成实例：
以下实施例中起始原料替诺福韦和阿迪福韦参照文献(Antonin Holy，etal，Collect.Czech.Chem.Commun.，1989，5：pp.2190-2195，US Patent4,808,716)合成。
单羟基聚N-异丙基丙烯酰胺和单羟基/氨基聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯按常规方法合成。
实施例1：替诺福韦-双聚N-异丙基丙烯酰胺结合物的制备
将40g(10mmol)平均分子量为4000的单羟基聚N-异丙基丙烯酰胺加入400ml二氯甲烷中溶解，加入替诺福韦1.45g(5mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC)4.12g(20mmol)，加热至60℃，并在此温度下反应4小时，冷却至室温，过滤，向滤液中加入乙醚后搅拌，加热至35℃离心沉降，将沉淀干燥24小时，得替诺福韦-双聚N-异丙基丙烯酰胺结合物25.3g(61％)，含替诺福韦3.3％。
实施例2：阿迪福韦-双聚N-异丙基丙烯酰胺结合物的制备
将40g(10mmol)平均分子量为4000的单羟基聚N-异丙基丙烯酰胺加入400ml二氯甲烷中溶解，加入阿迪福韦1.38g(5mmol)和DCC 4.12g(20mmol)，加热至60℃，并在此温度下反应4小时，冷却至室温，过滤，向滤液中加入乙醚后搅拌，加热至35℃离心沉降，将沉淀干燥24小时，得阿迪福韦-双聚N-异丙基丙烯酰胺结合物15.3g(37％)，含阿迪福韦3.1％。
实施例3：替诺福韦-双聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯结合物的制备
将20g(10mmol)平均分子量为2000的单羟基聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯加入200ml二氯甲烷中溶解，加入替诺福韦1.45g(5mmol)和DCC4.12g(20mmol)，加热至60℃，并在此温度下反应4小时，冷却至室温，过滤，向滤液中加入乙醚后搅拌，加热至35℃离心沉降，将沉淀干燥24小时，得替诺福韦-双聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯结合物8.76g(41％)，含替诺福韦6.7％。
实施例4：阿迪福韦-双聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯结合物的制备
将20g(10mmol)平均分子量为2000的单羟基聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯加入200ml二氯甲烷中溶解，加入阿迪福韦1.38g(5mmol)和DCC4.12g(20mmol)，加热至60℃，并在此温度下反应4个小时，冷却至室温，过滤，向滤液中加入乙醚后搅拌，加热至35℃离心沉降，将沉淀干燥24小时，得阿迪福韦-双聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯结合物11.9g(56％)，含阿迪福韦6.3％。
实施例5：替诺福韦-单聚N-异丙基丙烯酰胺结合物的制备
将20g(5mmol)平均分子量为4000的单羟基聚N-异丙基丙烯酰胺加入200ml二氯甲烷中溶解，加入替诺福韦1.45g(5mmol)和DCC 2.06g(10mmol)，加热至60℃，并在此温度下反应4小时，冷却至室温，过滤，向滤液中加入乙醚后搅拌，加热至35℃离心沉降，将沉淀干燥24小时，得替诺福韦-单聚N-异丙基丙烯酰胺结合物11.5g(53％)，含替诺福韦6.63％。
实施例6：阿迪福韦-单聚N-异丙基丙烯酰胺结合物的制备
将20g(5mmol)平均分子量为4000的单羟基聚N-异丙基丙烯酰胺加入300ml二氯甲烷中溶解，加入阿迪福韦1.38g(5mmol)和DCC 2.06g(10mmol)，加热至60℃，并在此温度下反应4小时，冷却至室温，过滤，向滤液中加入乙醚后搅拌，加热至35℃离心沉降，将沉淀干燥24小时，得阿迪福韦-单聚N-异丙基丙烯酰胺结合物14.5g(68％)，含阿迪福韦6.27％。
实施例7：替诺福韦-单聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯结合物的制备
将10g(5mmol)平均分子量为2000的单羟基聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯加入200ml二氯甲烷中溶解，加入替诺福韦1.45g(5mmol)和DCC2.06g(10mmol)，加热至60℃，并在此温度下反应4小时，冷却至室温，过滤，向滤液中加入乙醚后搅拌，加热至35℃离心沉降，将沉淀干燥24小时，得替诺福韦-单聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯结合物6.5g(57％)，含替诺福韦11.9％。
实施例8：阿迪福韦-聚N-异丙基丙烯酰胺结合物的制备
将40g平均分子量为4000(10mmol)的单氨基聚N-异丙基丙烯酰胺加入400ml 40％N，N-二甲基甲酰胺中溶解，加入阿迪福韦1.38g(5mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC，15mmol)，在室温下搅拌反应2～24小时，，过滤后将母液回收液中加入水后搅拌，加热至35℃离心沉降，将沉淀干燥24小时，得阿迪福韦-聚N-异丙基丙烯酰胺结合物，含阿迪福韦3.3％。
二、抗乙肝病毒活性的测定：
采用细胞培养法测定按本发明合成的替诺福韦和阿迪福韦与智能聚合物的结合物在体外对乙肝病毒(HBV)活性的影响。样品抑制HBV活性试验方法为：将试验细胞配制成10万个/ml浓度接种到96孔细胞培养板，每孔100微升，在37℃5％CO2培养箱中培养24小时，加入目标结合物，同时设细胞对照组，每4天换同样浓度药液或对照培养液一次，细胞裂解后按分子克隆技术提取HBV的DNA，各样品斑点杂交、放射自显影、测量各杂交点的A值后，利用标准曲线回归方程计算出给药与对照组的HBV DNA含量，计算半数有效浓度IC50。结果列于表1。
表1，本发明化合物的抗HBV病毒活性测定
| 序号 | 化合物 | IC50(mole/ml) |
| 1 | 替诺福韦R-PMPA | 1.25 |
| 2 | 阿迪福韦PMEA | 1.39 |
| 3 | 替诺福韦-双聚N-异丙基丙烯酰胺(4000)结合物 | 1.08 |
| 4 | 阿迪福韦-双聚N-异丙基丙烯酰胺(4000)结合物 | 1.16 |
| 5 | 替诺福韦-双聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯(2000)结合物 | 1.19 |
| 6 | 阿造福韦-双聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯(2000)结合物 | 1.53 |
结果表明，本发明合成的替诺福韦和阿迪福韦与智能聚合物的结合物对HBV有较强的抑制作用。其抑制效果与替诺福韦和阿迪福韦相当。
本发明所述的阿迪福韦和替诺福韦与智能聚合物结合物具有如下通式：
式(I)：替诺福韦(或阿迪福韦)结合单末端智能聚合物：
式(II)：替诺福韦(或阿迪福韦)结合双末端智能聚合物：
其中W为：
其中，A为H(阿迪福韦)或CH3(替诺福韦)。
R为温度敏感型或pH敏感型智能聚合物；
温度敏感型智能聚合物R可以为聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、聚甲基乙烯醚(PMVE)、聚N-乙烯基己内酰胺(PVCa)或其衍生物，所述衍生物中包括任意一种智能聚合物与聚丙烯酸(-co-AAc)、聚甲基丙烯酸(-co-MAA)、聚甲基丙烯酸丁酯(-co-BMA)、聚甲基丙烯酸羟乙酯(-co-hydroxyethyl methacrylate)、聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯(-co-DMAEMA)、聚氧化乙烯(PEO)、聚氧化丙烯(PPO)、或聚乙二醇(-co-PEG)中任意一种或两种形成的二聚和三聚体聚合物或水凝胶。
pH敏感型智能聚合物R可以为聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯(PDMAEMA)或其衍生物，所述衍生物中包括聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯(PDMAEMA)与聚N-异丙基丙烯酰胺(-co-PNIPAM)、聚甲基乙烯醚(-co-PMVE)、聚N-乙烯基己内酰胺(-co-PVCa)、聚丙烯酸(-co-AAc)、聚甲基丙烯酸(-co-MAA)、聚甲基丙烯酸丁酯(-co-BMA)、聚甲基丙烯酸羟乙酯(-co-hydroxyethyl methacrylate)、聚氧化乙烯(PEO)、聚氧化丙烯(PPO)、或聚乙二醇(-co-PEG)中任意一种形成的二聚物等聚合物或水凝胶。
以上n所述的数值意义是使智能聚合物的分子量达到500～25000；鉴于分子量与智能聚合物的毒性有一定关联，分子量一般控制在10000以内。
Claims (7)
1.替诺福韦或阿迪福韦与温度敏感型或pH敏感型智能聚合物的结合物，其通式为A-R或R-A-R或R-nA，
其中：
A为替诺福韦或阿迪福韦分子；
R为温度敏感型或pH敏感型智能聚合物，选自(1)聚N-异丙基丙烯酰胺；和(2)聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯；
n是至少2的整数。
2.权利要求1所述的结合物，其特征在于每个替诺福韦或阿迪福韦的分子连接一个或两个温度敏感型或pH敏感型智能聚合物，或每个智能聚合物连接两个替诺福韦或阿迪福韦的分子。
3.权利要求1所述的结合物，其特征在于智能聚合物连接两个以上替诺福韦或阿迪福韦的分子。
4.权利要求1所述的结合物的制备方法，包括，在碱性试剂的作用下，将所述智能聚合物与替诺福韦或阿迪福韦缩合。
5.权利要求1所述的结合物在制备抗乙肝病毒药物中的用途。
6.一种药物组合物，包含权利要求1所述的结合物作为活性成分。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其剂型为丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、涂抹剂、凝胶剂、注射液、或注射用无菌粉针。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100199768A CN101239189B (zh) | 2008-03-17 | 2008-03-17 | 替诺福韦和阿迪福韦与智能聚合物的结合物及其制备方法、用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100199768A CN101239189B (zh) | 2008-03-17 | 2008-03-17 | 替诺福韦和阿迪福韦与智能聚合物的结合物及其制备方法、用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101239189A CN101239189A (zh) | 2008-08-13 |
| CN101239189B true CN101239189B (zh) | 2011-06-22 |
Family
ID=39931195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008100199768A Expired - Fee Related CN101239189B (zh) | 2008-03-17 | 2008-03-17 | 替诺福韦和阿迪福韦与智能聚合物的结合物及其制备方法、用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101239189B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10155007B2 (en) | 2014-10-29 | 2018-12-18 | Firson | Synthesis method for improved tenofovir disoproxil fumarate using ion-exchange resin and method for preparing oral dissolving film form using the same |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113474008A (zh) * | 2018-12-21 | 2021-10-01 | 利物浦大学 | Nrti疗法 |
| WO2021078813A1 (en) * | 2019-10-21 | 2021-04-29 | Mip Diagnostics Limited | Thermally responsive conjugates |
-
2008
- 2008-03-17 CN CN2008100199768A patent/CN101239189B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10155007B2 (en) | 2014-10-29 | 2018-12-18 | Firson | Synthesis method for improved tenofovir disoproxil fumarate using ion-exchange resin and method for preparing oral dissolving film form using the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101239189A (zh) | 2008-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9186327B2 (en) | Carrier nanoparticles and related compositions, methods and systems | |
| TWI703214B (zh) | 具拮抗ｐｄ-１功能的適體分子於癌症治療相關之應用 | |
| US20210260093A1 (en) | RIG-I Agonists and Treatments Using Same | |
| CN105378080A (zh) | 用于调节mir-122的微小rna化合物和方法 | |
| CN101239189B (zh) | 替诺福韦和阿迪福韦与智能聚合物的结合物及其制备方法、用途 | |
| CN102286047A (zh) | 2’-脱氧-2’-氟-4’-三氮唑取代-β-D胞苷类似物、其制备方法及其应用 | |
| EP4295917A2 (en) | Trans-cyclooctene bioorthogonal agents and uses in cancer and immunotherapy | |
| JP6773677B2 (ja) | 改善されたジスルフィド含有アルキン連結剤 | |
| TW200836762A (en) | Polymeric short interfering RNA conjugates | |
| CN102180861A (zh) | 双环醇缬氨酸酯及其制备方法和其药物组合物与用途 | |
| MX2010010082A (es) | Utilización de 4'-thio-2'-deoxinucleótidos como agentes anti-orthopoxvirus. | |
| CN101240271A (zh) | Toll样受体调节性寡核苷酸及其用途 | |
| CN1947796B (zh) | 化学修饰的阿德福韦或泰诺福韦 | |
| CN104042574B (zh) | 一种含有更昔洛韦的冻干药物组合物 | |
| SI20802A (sl) | Modulacija imunskega odgovora z ribavirinom | |
| CN107847608A (zh) | 聚阴离子聚合物和抗病毒药物的抗病毒共轭物 | |
| CN102133176B (zh) | 一种奥沙利铂胶束制剂及其制备方法及应用 | |
| CN101019872B (zh) | 抗病毒纳米脂质体药物及其制备方法 | |
| CN101708338A (zh) | 含甾体结构的前药及其高度分散制剂 | |
| CN103012672A (zh) | 具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物及其制备方法 | |
| CN101647793B (zh) | 漆树酸在制备抗血管新生药物中的应用 | |
| US20230159923A1 (en) | RIG-I Agonists and Methods of Using Same | |
| CN113827604B (zh) | 瑞德西韦在制备治疗肿瘤或抗肿瘤转移药物中的应用 | |
| Soni | Long-Acting Nanoformulated Antivirals for the Treatment and Prevention of HIV-1 and HBV infections | |
| CN101148467B (zh) | 一种寡核苷酸及其治疗肺癌的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110622 Termination date: 20170317 |