CN101234102B - 一种盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂及制备方法，该制剂由：1份盐酸椒苯酮胺、2.5-30份赋形剂及400-600份pH＝1.5-5.5的注射用水，经冷冻干燥制得。赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、乳糖、蔗糖、聚乙二醇、泊洛沙姆、甘氨酸等；优选为1份盐酸椒苯酮胺、10份甘露醇和500份pH＝2.0-3.0注射用水。上述盐酸椒苯酮胺和赋形剂加入注射用水中，经加温(40-90℃)、超声、除菌、分装、预冻、多段干燥、包装制得产品。管制玻璃瓶分装，优选棕色瓶。制剂的外观、色泽和溶解度优，且稳定性好、保存时间长。本发明还涉及该制剂用于制备心力衰竭和/或心肌保护治疗药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂及其制备方法和用途。本发明也涉及盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂用于哺乳类动物包括人的心力衰竭的治疗和/或心肌保护治疗。这里定义的治疗指预防和治疗。盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂也称注射用盐酸椒苯酮胺。
背景技术
心力衰竭是心血管病的终末阶段，死亡率高，心肌梗死和心肌再灌注损伤是导致心力衰竭的重要原因。国内外的实验研究表明钙拮抗剂与自由基清除有治疗心肌梗死和对抗再灌注损伤的作用。然而，大多数钙拮抗剂抑制心肌收缩，降低心脏功能，临床作用受到限制，自由基清除剂对心脏功能没有直接的影响，其临床效果尚未被确认。
心力衰竭的治疗原则是强心，扩血管和利尿。强心药通过增强心肌收缩力，提高心排出量，保持心脑肾等重要器官的供血；扩血管药和利尿剂通过减低心脏负荷，保护心脏功能。然而，强心甙、儿茶酚胺、磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)等各类型强心药的毒副反应较大，因为它们主要通过增加细胞内钙离子浓度，达到增强心肌收缩力的效应，存在致心律失常的危险性，易导致细胞内钙超载。利尿剂曾作为首选药用于心衰，但是易引起电解质紊乱等副作用。近代的研究发现血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)有治疗充血性心力衰竭，对抗心肌缺血和再灌注损伤的作用，其远期效果尚待观察。
心血管化学创新药盐酸椒苯酮胺(piperphentonamine，PPTA)的药效研究显示其具有良好的保护受损心肌、增强心脏功能并降低心肌耗氧量的双重作用；它增加收缩蛋白对Ca2+的敏感性，而不增加心肌细胞内[Ca2+]，甚至有抗Ca2+超载作用，无致心律失常的危险性；代谢快，不蓄积；是钙增敏剂类强心药及心肌保护剂，目前国内外尚无相同的药物。盐酸椒苯酮胺的化学结构与2000年芬兰Orion公司上市的世界第一个钙增敏剂类强心药levosimendan(Simdax)化学结构完全不同。系统的毒理研究结果表明盐酸椒苯酮胺毒性低，治疗指数高。盐酸椒苯酮胺合成原料易得，工艺简单，生产“三废”易处理，生产成本低；原料稳定性好，固体原料在常温下易保存。剂型为冻干粉针剂型。
申请号为02125318.8，发明名称为“椒苯酮胺、椒苯酮胺盐及其制备方法”的中国专利公开了化合物椒苯酮胺及椒苯酮胺盐及其制备方法，并提到了合成的盐酸椒苯酮胺纯度高、毒副作用低、有可能发展成为治疗心力衰竭、对抗缺血和再灌注损伤的新药。
申请号为02125316.1，发明名称为“椒苯酮胺或其盐用作治疗心血管疾病药物的应用”的中国专利公开了椒苯酮胺或其药学上可接受的盐可以制成水剂、粉针、片剂或胶囊，分别采用静脉注射、肌肉注射或口服的方法，用量为0.1-1.0mg/kg。但是这两篇专利都没有具体说明盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的组成及其制备所述的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的方法，也没有具体说明注射用盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的用途。
申请号为03141625.X的中国专利公开了美他多辛冻干粉针剂及其制备方法，它采用了冻干过程中药液的多段冻干的方法。它是在温度最低点-30-70℃，保持2-10小时，升温段温度升温到最高点0-70℃下，保持1-15小时。采用的冻干最低点和最高点的温度范围大，不易控制，而且最低温度和最高温度之间的温差大，对冻干设备的要求高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种溶解性好、稳定性好、保存期长的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂，它可作为一种疗效确切，毒副作用小，既能保护缺血心肌，又能改善心功能的新型强心药，可用于抗心力衰竭及心内、外科心肌保护。
本发明的另一目的在于提供一种盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的制备方法，冻干后其外形良好，并且复溶药物溶解度、澄清度和颜色均可，即稳定性好、保存期长的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂。
基于以上目的，本发明提供了一种盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂，由以下组分经过冷冻干燥制得：pH＝1.5-5.5的注射用水400-600份，1份盐酸椒苯酮胺，2.5-30份赋形剂。
其中的赋形剂为甘露醇、乳糖、蔗糖或右旋糖酐、聚乙二醇、泊洛沙姆、甘氨酸中的一种，所述的注射用水用酸性溶液调整pH值，优选pH＝2.0-3.0。
赋形剂右旋糖酐分子量为5000-40000，优选右旋糖酐20；聚乙二醇的分子量为1000-6000，优选PEG4000；所述的酸性溶液为盐酸溶液、磷酸盐缓冲液或醋酸盐缓冲液中的一种。
优选的赋形剂为5-20份。
更优选的赋形剂为10-20份甘露醇，最优选10份甘露醇。
现有技术中通常认为，盐酸椒苯酮胺不溶或者难溶于水，本发明的研究人员发现，采用常规的组分和常规的冻干粉针的制备方法，得到的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂成形不好，在注射用水中的溶解性及稳定性不好，在注射用水复溶后依然混浊或降解，并且瓶壁上附着部分难于溶解的药粉。但是盐酸椒苯酮胺以及本发明的赋形剂溶于pH＝1.5-5.5的注射用水，以棕色瓶包装，经过冷冻干燥制得的冻干粉针剂有良好的外观和溶解性及储藏稳定性。
本发明中的盐酸椒苯酮胺，分子式为C21H23NO4·HCl，分子量389.87，批号2001803，由广州市众为生物技术有限公司提供，制备方法见申请号为02125318.8中华人民共和国专利。由于盐酸椒苯酮胺在注射用水中难溶，且不稳定，易分解变黄，本发明入经多次实验发现，盐酸椒苯酮胺采用超声处理、加温方法，在pH＝1.5-5.5的注射用水中易于溶解，特别是在pH＝2-3的注射用水中的溶解性及稳定性最好。所以为了使得盐酸椒苯酮胺冻干粉针有良好的复溶性和稳定性，需要将盐酸椒苯酮胺和赋形剂在pH＝1.5-5.5的注射用水中进行溶解并且冷冻干燥，特别优选pH＝2-3的注射用水。
用于冻干粉针剂中的赋形剂品种有许多种，但是用于作为静脉给药的冻干粉针剂的赋形剂，此处称为赋形剂应该既不影响原料药的化学性质，又不干扰粉针剂的质量检测，还要具有好的溶解性，既可以达到填充目的，又可在冻干过程的低温、高真空下对主药起到保护的作用。结果表明重量是盐酸椒苯酮胺重量的2.5-30倍范围内的甘露醇、乳糖、蔗糖或右旋糖酐、聚乙二醇和泊洛沙姆、甘氨酸中的一种适于作本发明的赋形剂。
符合中国药典2000年版有关甘露醇的标准。当它的重量是盐酸椒苯酮胺重量的2.5-30倍范围内，尤其是5-20，更优选10-20倍范围内，尤其是10倍。按照上述方法制得的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂在外形、溶解性、澄清度和颜色均有好的表现。
本发明还提供了一种制备所述的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的方法，称量所述的盐酸椒苯酮胺和赋形剂，加入400-600份所述的注射用水，温度升高到40-90℃超声处理溶解、除菌、分装、分装好的样品预冻，多段干燥，包装于玻璃瓶中。
优选的温度升高到60℃，溶解在超声波处理下进行，除菌是正压过滤除菌，玻璃瓶是棕色的玻璃瓶。
优选盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的制备方法，称量盐酸椒苯酮胺和赋形剂，加入500份所述的注射用水溶解、除菌、分装，先将样品室温度降至-25-35℃，再放入所述的分装好的样品预冻3-7小时，升温到-20-10℃升华干燥15-25小时，再次升温到20-30℃干燥5-15小时。
本方法优选的方案是先将样品室温度降至-30℃，再放入所述的分装好的样品预冻5小时，升温到-15℃升华干燥20小时，再次升温到25℃干燥10小时。即为速冻预冻法，冻干曲线见图1。
另一种优选的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的制备方法，称量盐酸椒苯酮胺和赋形剂，加入500份所述的注射用水溶解、除菌、分装于棕色瓶中，先将所述的分装好的样品放入样品室内，接着将所述的样品室温度降至-25-35℃，预冻2-4小时，升温到-20-10℃升华干燥15-25小时，再次升温到20-30℃干燥5-15小时，压盖包装。
本方法优选的方案是先将分装好的棕色瓶中样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-30℃，预冻3小时，升温到-15℃升华干燥20小时，再次升温到25℃干燥10小时，压盖包装。即为慢冻预冻法，冻干曲线见图2。
由于制备盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂时，采用不同的冷冻干燥的方法，所冻出的样品性状会有较大的差别，本发明的冻干方法消除不同冻干样品的性状差别，并且得到的产品成形好，冻干效果理想。
本发明也提供的生产所述的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的方法，由于发明人在不同的条件下进行冷冻干燥，结果表明得到的冻干粉针的性状稳定性差，因此为了达到稳定性好，同时更为节约能源的冻干方法，本发明人经过多次尝试，选择上述的冻于方法。
无论是附图1的速冻预冻法还是附图2所示的慢冻预冻方法对于样品的外观、溶解性和澄清度均无明显差别，并且相对于背景技术中的专利03141625.X本发明的冷冻干燥的的最低点和最高点的温度范围合适，易于控制，而且最低温度和最高温度之间的温差对冻干设备的要求不高，相对能源的消耗少于对比文件。
按照上述的范围得到的冻干粉针剂型对盐酸椒苯酮胺的检测无明显的影响，也不干扰HPLC对其含量的检测，其外形、溶解度、澄清度均可。
按照本发明的制备盐酸椒苯酮胺的方法得到的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂型经过多次的反复实验得到的产品具有含量的均匀度、装量差异和水分均符合注射用盐酸椒苯酮胺质量标准。
依上述方法得到的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂置于所述的棕色瓶中，得到的冻干粉针剂不易降解，在避光、室温的条件下保存期为两年。
本发明进行了上述冻干粉针剂的药理研究，结果表明：该制剂为心肌细胞钙增敏剂和血管平滑肌细胞钙敏感钾通道激动剂，对心力衰竭和心肌损伤有治疗作用。
附图说明
图1盐酸椒苯酮胺速冻法预冻的冻干曲线
图2盐酸椒苯酮胺慢冻法预冻的冻干曲线
图3不同浓度的PPTA对cTnC与Ca2+荧光亲和曲线的影响
图4 50μmol/L的MCI-154和Sul对cTn C与Ca2+荧光亲和曲线的影响
图5 0.1μmol/LPPTA-I对全细胞Ca2+敏感K+通道电流-电压曲线的影响
图6 0.01-10μmol/L PPTA-I对全细胞Ca2+敏感K+通道电流-电压曲线的影响
具体实施方式
下列实施例说明本发明方法和制剂用途，然而应该理解，本发明不局限于具体的实施例。
实施例1
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和甘露醇原料作为赋形剂2.5g，加入至烧瓶中并加入pH 1.5的注射用水400ml混匀，pH值等于1.5的注射用水的pH值是借助1N盐酸溶液进行调整的。升温到40℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将样品室温度降至-25℃，再放入样品预冻3小时，升温到-20℃升华干燥15小时，再次升温到20℃干燥5小时。得到产品性质如下：
实施例2
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和甘露醇原料作为赋形剂10.0g，加入至烧瓶中并加入pH2.0的注射用水500ml混匀，并且pH值等于2.0的注射用水是借助1N盐酸溶液调整的。升温到50℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将样品室温度降至30℃，再放入样品预冻5小时，升温到-20℃升华干燥20小时，再次升温到25℃干燥10小时。得到产品性质如下：
实施例3
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和甘露醇原料20g作为赋形剂，加入至烧瓶中并加入pH2.5的注射用水至600ml混匀，并且pH值等于2.5的注射用水是借助1N盐酸溶液进行调整的，升温到55℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-30℃，预冻4小时，升温到-20℃升华干燥15小时，再次升温到20℃干燥5小时，得到产品性质如下：成形，外观优，稍用力弹不变形，易溶，澄清，YG1-2号。
实施例4
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和甘露醇原料30g作为赋形剂，加入至烧瓶中并加入pH3.0的注射用水至600ml混匀，并且pH值等于3.0的注射用水是借助1N盐酸溶液进行调整的，升温到60℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-25℃，预冻3小时，升温到-15℃升华干燥20小时，再次升温到25℃干燥10小时，得到产品性质如下：成形，外观优，稍用力弹不变形，易溶，澄清，YG1-2号。
实施例5
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和甘露醇原料25g作为赋形剂，加入至烧瓶中并加入pH3.5的注射用水至500ml混匀，并且pH等于3.5的注射用水是借助醋酸-醋酸铵缓冲溶液配制的，升温到65℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-35℃，预冻2小时，升温到-10℃升华干燥25小时，再次升温到30℃干燥15小时，得到产品性质如下：成形，外观优，稍用力弹不变形，易溶，澄清，YG1-2号。
实施例6
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和甘露醇原料10.0g作为赋形剂，pH3.0的注射用水加至500ml，并且pH值等于3.0的注射用水是用1N盐酸溶液进行调整得到的，升温到70℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内接着将样品室温度降至-20℃，再放入样品预冻3小时，升温到-15℃升华干燥20小时，再次升温到25℃干燥10小时，得到产品性质如下：
实施例7
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和蔗糖2.5g作为赋形剂加入至烧瓶中并加入pH4.0的注射用水400ml混匀，并且pH值等于4.0的注射用水是用醋酸-醋酸铵缓冲液进行调整得到的，升温到70℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，活性碳吸附脱色，过滤活性碳，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将样品室温度降至-35℃，再放入样品预冻7小时，升温到-20℃升华干燥25小时，再次升温到30℃干燥15小时。得到产品性质如下：
得到的样品具有以下性状：
实施例8
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和蔗糖30g作为赋形剂加入至烧瓶中并加入pH4.5的注射用水600ml混匀，并且pH值等于4.5的注射用水是用醋酸-醋酸铵缓冲液得到的，升温到80℃，超声处理，待原料全部溶解后，活性碳吸附脱色，过滤活性碳，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将样品室温度降至-25℃，再放入样品预冻3小时，升温到-10℃升华干燥25小时，再次升温到30℃干燥15小时。得到产品性质如下：
实施例9
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和蔗糖20g作为赋形剂加入至烧瓶中并加入pH5.0的注射用水500ml混匀，并且pH等于5.0的注射用水是用醋酸-醋酸铵缓冲溶液调整得到的，升温到85℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，活性碳吸附脱色，过滤活性碳，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，将所述的分装好的样品放入样品室内，接着将所述的样品室温度降至-30℃，预冻3小时，升温到-15℃升华干燥20小时，再次升温到25℃干燥10小时，得到的样品具有以下性状：
实施例10
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和蔗糖10g作为赋形剂加入至烧瓶中并加入pH5.5的注射用水400ml混匀，并且pH等于5.5的注射用水是用磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液调整的，升温到90℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，活性碳吸附脱色，过滤活性碳，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，将所述的分装好的样品放入样品室内，接着将所述的样品室温度降至-35℃，预冻4小时，升温到-20℃升华干燥15小时，再次升温到20℃干燥5小时，得到的样品具有以下性状：
实施例11
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和2.5g右旋糖酐20作为赋形剂，加入至烧瓶中并加入pH2.0的注射用水400ml混匀，并且pH等于2.0的注射用水是用1N盐酸溶液调整的，升温到55℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，将样品室温度降至-35℃，再放入分装好的样品，预冻7小时，升温到-20℃，干燥15小时，再次升温到20℃，干燥5小时，得到的样品具有以下性状：
实施例12
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和10g右旋糖酐20作为赋形剂，加入至烧瓶中并加入pH 3.0的注射用水500ml混匀，并且pH等于3.0的注射用水是用1N盐酸溶液调整的，升温到60℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入，再将样品室温度降至-25℃，预冻3小时，升温到-10℃，干燥15小时，再次升温到20℃，干燥5小时，得到的样品具有以下性状：
实施例13
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和20g右旋糖酐40作为赋形剂，加入至烧瓶中并加入pH3.0的注射用水600ml混匀，并且pH等于3.0的注射用水是用盐酸调整的，升温到65℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，将样品放入冻干室，将冻干室温度降至-35℃，预冻4小时，升温到-20℃，干燥15小时，再次升温到20℃，干燥5小时，得到的样品具有以下性状：
实施例14
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和乳糖原料2.5g作为赋形剂，pH2.0的注射用水加400ml，并且pH等于2.0的注射用水是用盐酸溶液调整的，升温到45℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将样品室温度降至35℃，再放入样品预冻3小时，升温到-20℃升华干燥25小时，再次升温到30℃干燥5小时。得到产品性质如下：
实施例15
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和乳糖原料10.0g作为赋形剂，pH2.5的注射用水加至500m l，并且pH值等于2.5的注射用水是用1N盐酸溶液进行调整得到的，升温到55℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将样品室温度降至-25℃，再放入样品预冻7小时，升温到-10℃升华干燥15小时，再次升温到20℃干燥15小时，得到产品性质如下：
实施例16
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和乳糖原料20.0g作为赋形剂，pH3.0的注射用水加至500ml，并且pH等于3.0的注射用水是用1N盐酸溶液进行调整得到的，升温到60℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将样品室温度降至-30℃，再放入样品预冻5小时，升温到-15℃升华干燥20小时，再次升温到25℃干燥10小时，得到产品性质如下：
实施例17
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和乳糖原料25g作为赋形剂，pH4.5的注射用水加至600ml，并且pH等于4.5的注射用水是用磷酸氢二钠和磷酸二氢钾进行调整得到的，升温到75℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-25℃，再放入样品预冻2小时，升温到-20℃升华干燥15小时，再次升温到20℃干燥5小时，得到产品性质如下：
实施例18
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和乳糖原料10.0g作为赋形剂，pH5.5的注射用水加至500ml，并且pH等于5.5的注射用水是用磷酸氢二钠和磷酸二氢钾进行调整得到的，升温到90℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-25℃，再放入样品预冻4小时，升温到-20℃升华干燥15小时，再次升温到30℃干燥15小时，得到产品性质如下：
实施例19
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和PEG1500作为赋形剂30.0g，加入至烧瓶中并加入以1N盐酸溶液调制好的pH2.0的注射用水500ml混匀，升温到50℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将样品室温度降至-30℃，再放入样品预冻5小时，升温到-20℃升华干燥20小时，再次升温到25℃干燥10小时。得到产品性质如下：
实施例20
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和PEG4000原料2.5g作为赋形剂，加入至烧瓶中并加入pH2.5的注射用水至500ml混匀，并且pH等于2.5的注射用水是用1N盐酸溶液进行调整得到的，升温到60℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-25℃，预冻3小时，升温到-15℃升华干燥20小时，再次升温到25℃干燥10小时，得到产品性质如下：成形，外观优，稍用力弹不变形，易溶，澄清，YG1-2号。
实施例21
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和PEG6000原料2.5g作为赋形剂，加入至烧瓶中并加入pH5.5的注射用水至600ml混匀，并且pH等于5.5的注射用水是用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠调整得到的，升温到60℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-25℃，预冻3小时，升温到-15℃升华干燥20小时，再次升温到25℃干燥10小时，得到产品性质如下：成形，外观优，稍用力弹不变形，易溶，澄清，YG1-2号。
实施例22
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和PEG4000原料20g作为赋形剂，加入至烧瓶中并加入pH2.5的注射用水至500ml混匀，并且pH等于2.5的注射用水是用1N盐酸溶液调整得到的，升温到60℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-25℃，预冻3小时，升温到-15℃升华干燥20小时，再次升温到25℃干燥10小时，得到产品性质如下：成形，外观优，稍用力弹不变形，易溶，澄清，YG1-2号。
实施例23
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和泊洛沙姆原料作为赋形剂2.5g，加入至烧瓶中并加入pH2.0的注射用水500ml混匀，并且pH等于2.0的注射用水是用邻苯二甲酸-盐酸调整得到的，升温到40℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将样品室温度降至-30℃，再放入样品预冻5小时，升温到-20℃升华干燥20小时，再次升温到25℃干燥10小时。得到产品性质如下：
实施例24
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和泊洛沙姆原料25.0g作为赋形剂，加入至烧瓶中并加入pH3.5的注射用水至400ml混匀，并且pH等于3.5的注射用水是用醋酸-醋酸铵调整得到的，升温到60℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-25℃，预冻3小时，升温到-15℃升华干燥20小时，再次升温到25℃干燥10小时，得到产品性质如下：成形，外观优，稍用力弹不变形，易溶，澄清，YG1-2号。
实施例25
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和泊洛沙姆原料30.0g作为赋形剂，加入至烧瓶中并加入pH5.0的注射用水至600ml混匀，并且pH等于5.0的注射用水是用醋酸-醋酸钾调整得到的，升温到90℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-25℃，预冻3小时，升温到-15℃升华干燥20小时，再次升温到25℃干燥10小时，得到产品性质如下：成形，外观优，稍用力弹不变形，易溶，澄清，YG1-2号。
实施例26
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和甘氨酸原料10g作为赋形剂，加入至烧瓶中并加入pH3.0的注射用水至500ml混匀，并且pH等于3.0的注射用水是用1N盐酸溶液调整得到的，升温到60℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-25℃，预冻3小时，升温到-15℃升华干燥20小时，再次升温到25℃干燥10小时，得到产品性质如下：成形，外观优，稍用力弹不变形，易溶，澄清，YG1-2号。
实施例27
称量盐酸椒苯酮胺原料1.0g和甘氨酸原料30.0g作为赋形剂，加入至烧瓶中并加入pH 5.5的注射用水至600ml混匀，并且pH等于5.5的注射用水是用醋酸-醋酸钾调整得到的，升温到90℃，超声处理，待原料全部溶解后(约10分钟)，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将样品室温度降至-30℃，再放入样品预冻5小时，升温到-20℃升华干燥20小时，再次升温到25℃干燥10小时，得到产品性质如下：成形，外观优，稍用力弹不变形，易溶，澄清，YG1-2号。
实例28
按照实例1-27中任何一种方法制得的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂使用棕色瓶包装，丁基橡胶作为冻干专用瓶塞，在高温(40℃)和强光照射(4200Lx)条件下，在第5天和第10天进行取样检验。得到检验结果如下：
盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂影响因素试验结果
注：规定澄清度不超过3号浊度标准液(中国药典2005年版二部附录IX B)；单个有关物质不超过1％，总有关物质不超过2％.
实例29
按照实施例1-27任何一种方法制得的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂使用棕色瓶包装，丁基橡胶作为冻干专用瓶塞，按加速实验观察稳定性，在温度：40℃；相对湿度：75％；放置0、1、2、3、、6个月取样检验产品的外观性状、溶液的澄清度、pH值、水分、有关物质和含量的测定，得到检验结果如下：
| 时间 | 外观性状 | 溶液的颜色 | 澄清度 | pH值 | 水分％ | 分解产生杂质 | 标示含量 |
| 0天 | 白色冻干粉末 | 溶液颜色与YG1相当 | 符合规定 | 2.0-5.5 | 1.0-4.0 | 单个＜1.0％总量＜2.0％ | 103.8％104.2％ |
| 1个月 | 白色冻干粉末 | 溶液颜色与YG1相当 | 符合规定 | 2.0-5.5 | 1.0-4.0 | 单个＜1.0％总量＜2.0％ | 103.9％102.5％ |
| 2个月 | 自色冻干粉末 | YG1-YG2之间 | 符合规定 | 2.0-5.5 | 1.0-4.0 | 单个＜1.0％总量＜2.0％ | 104.0％103.4％ |
| 3个月 | 白色冻干粉末 | YG1-YG2之间 | 符合规定 | 2.0-5.5 | 1.0-4.0 | 单个＜1.0％总量＜2.0％ | 101.6％101.7％ |
| 6个月 | 白色冻干粉末 | 在YG1-YG2之间 | 符合规定 | 2.0-5.5 | 1.0-4.0 | 单个＜1.0％总量＜2.0％ | 102.7％104.1％ |
实施例30
本实施例涉及盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂即注射用盐酸椒苯酮胺(PiperpHentonamine hydrochloride for injection，PPTA-I)的钙增敏作用试验。
为探讨PPTA-I的钙增敏机理，采用荧光探针adnsyl chloride标记方法，观察PPTA-I对从牛心肌组织中所提取的cTn C与Ca2+亲和力的影响，并和已知的钙增敏剂MCI-154、磺甲唑(sulmazole，Sul)比较。结果显示，PPTA-I显著增加cTnC和Ca2+的亲和力，且呈剂量-效应关系；50μmol/L的MCI-154或Sul对cTn C和Ca2+亲和力曲线均无显著影响。表明PPTA的钙增敏机理可能与直接增加cTnC与Ca2+的亲和力有关。
PPTA-I对cTnC与Ca2+亲和力曲线的影响
PPTA呈剂量相关性使cTn C与Ca2+亲和力曲线左移：15μmol/L时曲线轻度左移，但无统计学差异；35μmol/L时曲线左移有显著统计学差异；55μmol/L时，曲线左移更显著，与对照曲线相比约左移0.2个pCa(图3)。55μmol/L的MCI-154或Sul对cTn C与Ca2+的亲和力曲线均无明显影响(图4)。
PPTA-I呈剂量相关性增强cTn C对Ca2+的亲和力，从分子水平上解释PPTA-I的钙增敏性，提示这可能是PPTA-I提高心肌钙敏感性从而加强心肌收缩力的途径之一。
Sul和MCI-154是已经证明具有钙增敏作用的药物，但其具体钙增敏机理尚不清楚。本实验未发现它们具有直接增强cTn C对Ca2+的亲和力的作用，与文献报道基本一致。提示Sul和MCI-154的钙增敏作用不同于PPTA-I，不直接增强cTn C对Ca2+的亲和力，而是通过其它作用途径实现的。
实施例31
本实施例涉及注射用盐酸椒苯酮胺(PPTA-I)的对血管平滑肌钾通道影响试验。
为了进一步研究PPTA-I扩血管作用的机理，采用全细胞膜片钳技术，观察PPTA-I对家兔肠系膜阻力血管平滑肌细胞钙敏感钾通道电流的影响。结果显示，0.12μmol/LPPTA-I明显增加钙敏感钾通道电流，冲洗后恢复至给药前水平；在0.012～12μmol/L浓度范围内，PPTA-I增加钙敏感钾通道电流作用呈浓度依赖性。
PPTA-I对钙敏感钾通道电流的作用
全细胞模式电压钳状态下，停止灌流，先给予同等量溶剂对照，记录3min后电流曲线。然后给予PPTA-I 0.12μmol/L，记录3min后电流曲线，显示外向电流明显增加。然后用灌流液进行冲洗，冲洗3min后的电流曲线恢复至给药前水平。经t检验，显示给药前后的电流-电压关系曲线有明显差异(图5)。
全细胞模式、电压钳状态下，停止灌流，依次向细胞池中按不同浓度累积法加入目的药PPTA-I(1.2×10-8～1.2×10-5mol/L)，记录每一浓度时的电流曲线，加药间隔为3min。结果显示PPTA-I能明显增加电流，且呈现出浓度依赖性(图6)。
结论：PPTA-I浓度依赖性和可逆性地增大血管平滑肌细胞钙敏感钾通道电流。
实施例32
本实施例涉及注射用盐酸椒苯酮胺(PPTA-I)对心力衰竭的治疗作用试验。
为了解强心扩血管新药PPTA-I对心力衰竭的治疗作用，用多导生理仪测定维拉帕米致心力衰竭猫的心脏血流动力学参数。结果显示静注PPTA-I 4或8mg/kg轻度降低心率与血压，它不影响左室收缩压(LVSP)，舒张末压(LVEDP)和压力上升速度(+dP/dt max)，却降低左室压力下降速度(-dP/dt max)。PPTA-I明显增加心衰动物的心肌收缩力，此作用与米力农(Milrinone)接近。本研究表明PPTA-I能改善维拉帕米致心力衰竭猫的心肌收缩功能。
表1.维拉帕米致猫心衰时的心脏血流动力学参数(N＝12)
与心衰前比较：*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001
PPTA-I的治疗作用
(1)对心率，血压与心肌收缩力的影响
静注PPTA-I 4mg/kg轻度减少心衰猫的心率与血压。HR与MAP分别比给药前降低16±7％与14±10％，作用维持10~15min，剂量增加到8mg/kg，作用未见加强。给PPTA-I 4mg/kg后2min心肌收缩力比给药前增加30±21％，剂量增加到8mg/kg，作用最大增加57±53％。
米力农0.1mg/kg不影响心衰猫的心率，它使MAP约下降10％，心肌收缩力比给药前增加92±80％，作用也只维持5min(表2)
表2.PPTA-I对维拉帕米致心衰猫心率、血压与心肌收缩力的影响
与心衰前比较：*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001；
与溶剂对照组比较：#P＜0.05 ##P＜0.01
(2)对左室压的影响
给予PPTA-I 4mg/kg使LVSP比给药前增加10±9％(P＜0.01)，+dP/dt max比给药前减少22±32％(P＜0.05)，然而此变化与溶剂对照组比无明显差别。给药后-dP/dt max比给药前最大减少35±12％，作用维持20min，与溶剂对照组比有明显差别。PPTA-I 8mg/kg对维拉帕米致心衰猫的LVSP、LVEDP与±dP/dt max无明显影响。米力农0.1mg/kg使+dP/dt max最大增加61±26％，作用持续20min以上，但是不影响心衰猫的LVSP、LVEDP与-dP/dtmax(表3，4)
表3.PPTA-I对维拉帕米致心衰猫左室压的影响
与心衰前比较：**P＜0.01
表4.PPTA-I对维拉帕米致心衰猫左室压力变化速度的影响
与心衰前比较：*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001
与溶剂对照组比较：#P＜0.05 ##P＜0.01 ###P＜0.001
(3)结论
PPTA-I轻度减慢维拉帕米致心衰猫的心率与血压，它明显增加心肌收缩力和左室压力上升速度(+dP/dt max)，显示该药具有改善心脏功能的作用。
实施例33
本实施例涉及注射用盐酸椒苯酮胺(PPTA-I)的心肌保护作用试验。
为了解PPTA-I对缺血-再灌注损伤心肌的保护作用，形成在体猫心肌缺血-再灌注损伤的病理模型。实验予以阻断冠脉30min，再灌60min，从血液生化和心肌超微结构等方面作研究。
血清生化测定显示PPTA-I1.2~4.8mg/kg剂量依赖性地对抗缺血-再灌注所致的脂质过氧化终产物丙二醛(MDA)含量增加，降低肌酸磷酸激酶(CPK)活性，降低肌钙蛋白I(TnI)含量。心肌超微结构结果显示：PPTA-I能显著降低心肌损伤。上述结果见表5。
表5.PPTA-I对心肌缺血-再灌注猫血清指标及心肌损伤的影响
结论
在阻断猫心脏冠状动脉形成心肌缺血-再灌注损伤的病理模型上，观察到PPTA-I剂量依赖性地降低脂质过氧化终产物丙二醛(MDA)含量，降低血清肌酸磷酸激酶(CPK)活性和肌钙蛋白I含量，减轻心肌超微结构损伤，进一步表明PPTA-I对在体的缺血-再灌注损伤心脏有保护作用。
实施例34
本实施例涉及注射用盐酸椒苯酮胺(PPTA-I)临床用于治疗心力衰竭和保护损伤心肌的应用。治疗心力衰竭剂量为0.5mg/kg，先静脉注射10％剂量，剩余90％剂量静脉滴注，疗程7天，结果见表6。心肌保护剂量为1.0mg/kg，静脉滴注或加入心脏外科手术停跳液中心脏灌流，疗程7天，结果见表7。
表6PPTA-I对急、慢性心功能不全的治疗作用临床疗效
表7PPTA-I对心内外科心肌损伤的治疗作用临床疗效
ACS：急性冠脉综合症
结论：上述结果提示PPTA-I组与赋形剂对照组比较，PPTA-I的治疗作用明显，能显著提高心脏功能，降低心肌损伤。
Claims (7)
1.一种盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂，其特征在于，所述的粉针剂以重量计由以下组分经过冷冻干燥制得：
pH＝1.5-5.5的注射用水400-600份
盐酸椒苯酮胺1份
赋形剂10-20份；
所述的赋形剂为甘露醇；
注射用水pH值用酸性溶液调整，所述的酸性溶液为盐酸溶液、磷酸盐缓冲液或醋酸盐缓冲液中的一种；
所述盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的制备方法为：
称量所述的盐酸椒苯酮胺和赋形剂，加入400-600份所述的注射用水，温度升高到40-90℃，超声波处理溶解、除菌、分装于玻璃瓶中，分装好的样品经预冻、多段干燥后压盖包装；所述的经预冻、多段干燥为将样品室温度降至-30℃，再放入所述的分装好的样品预冻5小时，升温到-15℃升华干燥20小时，再次升温到25℃干燥10小时。
2.根据权利要求1所述的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂，其特征在于：pH＝2.0-3.0。
3.根据权利要求1所述的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂，其特征在于：所述的温度升高为到60℃，所述除菌是正压过滤除菌，所述的玻璃瓶为棕色。
4.一种制备权利要求1中所述的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的方法，其特征在于：称量所述的盐酸椒苯酮胺和赋形剂，加入400-600份所述的注射用水，温度升高到40-90℃，超声波处理溶解、除菌、分装于玻璃瓶中，分装好的样品经预冻、多段干燥后压盖包装；所述的经预冻、多段干燥为将样品室温度降至-30℃，再放入所述的分装好的样品预冻5小时，升温到-15℃升华干燥20小时，再次升温到25℃干燥10小时。
5.根据权利要求4所述的制备盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的方法，其特征在于：所述的温度升高为到60℃，所述除菌是正压过滤除菌，所述的玻璃瓶为棕色。
6.根据权利要求1所述的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂用于制备治疗心力衰竭药物的用途。
7.根据权利要求1所述的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂用于制备心肌保护药物的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: WUXI JIMIN KEXIN SHANHE PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: ZHONGWEI BIOTECHNOLOGY CO LTD, GUANGZHOU CITY Effective date: 20140121 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 510633 GUANGZHOU, GUANGDONG PROVINCE TO: 214000 WUXI, JIANGSU PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140121 Address after: 214000 No. 12 Changjiang Road, New District, Jiangsu, Wuxi Patentee after: WUXI JIMIN KEXIN SHANHE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 510633 E413 room, international business incubator, Daguan Road, Guangzhou Science City, Guangdong Patentee before: GUANGZHOU MUNICIPAL ZHONGWEI BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 214028 Changjiang South Road, new Wu District, Wuxi, Jiangsu Province, No. 12 Patentee after: Wuxi Jiyu Shanhe Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: No.12, Changjiang Road, New District, Wuxi, Jiangsu Province Patentee before: WUXI JIMIN KEXIN SHANHE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20211210 Address after: 330052 No. 1, hEPO Road, Xiaolan economic and Technological Development Zone, Nanchang City, Jiangxi Province Patentee after: Jiangxi Guoneng Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: No.12, South Changjiang Road, Xinwu District, Wuxi City, Jiangsu Province Patentee before: Wuxi Jiyu Shanhe Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100818 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |