CN101227890A - 用于体内药物输送的方法和系统 - Google Patents

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Abstract

公开了一种用于由超声激活的高分子药物输送载体的系统和方法。该系统和方法包括高分子粒子，该粒子部分填充有气体或者气体前体，且部分填充有包含药物的液体。通过使用超声来局部释放该药物。由于药物是溶解的，其输送比与这种粒子的聚合物壳体结合或结合到这种粒子的高分子壳体中的药物的输送更有效。

Description

用于体内药物输送的方法和系统
技术领域
本公开内容通常涉及用于目标药物输送的治疗输送系统和方法。尤其，本公开内容涉及通过将溶解的药物与高分子造影剂结合并应用超声以释放封装入高分子壳体的药物，来用于目标药物输送的系统和方法。
技术背景
在药物毒性是争议点的情况下目标治疗输送装置尤其重要。特定治疗输送方法潜在地用于使毒性副作用最小化，降低所需的药物剂量，并减少患者的花费。本公开内容针对治疗输送领域中的这些和/或其它重要需求。
超声是一种诊断成像技术，但其与核医学以及X射线不同，因为其并不将患者暴露于电离辐射的有害作用中。此外，与磁共振成像不同，超声相对廉价并且可以作为便携式检查来执行。在使用超声技术时，经由换能器将声音传送到患者或者动物体内。当声波传播经过身体，其遇到来自组织和流体的界面(interface)。基于体内组织和流体的声学特性，超声波被部分或者全部反射或吸收。当超声波被界面所反射时，其被换能器中的接收器所检测并被处理成图像。体内组织和流体的声学特性确定了所得图像中出现的对比度。
近些年在超声技术上已有所进展。然而，尽管有各种技术改进，超声在许多方面，尤其是在对肝和脾、肾、心和脉管系统中的疾病的成像和检测方面，包括血流测量方面，仍然是不完善的工具。对这些区域的检测和测量能力基于组织或流体与周围组织或流体之间的声学特性差异。结果，已经找到能增加组织或流体与周围组织或流体之间的声学差异的造影剂，以改进超声成像和疾病检测。
声学特性或声阻抗的变化在密度或声阻抗方面显著不同的不同物质的界面处最为显著，尤其是在固体、液体和气体之间的界面处。当超声波遇到这种界面，声阻抗的变化导致声波反射更加强烈并且超声图像中的信号也更加强烈。影响声音效率或声音反射的额外因素是反射界面的弹性。该界面的弹性越大，声音反射的效率越高。诸如气泡等的物质表现出高弹性界面。因此，作为前述原理的结果，研究人员已经聚焦于基于气泡或气体容纳体(gas containing bodies)的超声造影剂的发展，以及用于其制备的有效方法的发展。
当今，用于医学诊断的超声造影剂典型地是用壳体封装的气泡，该壳体内含有蛋白质、高分子或者磷脂或其组合。超声成像基于该造影剂与声场之间的交互作用，其可以利用造影剂的非线性响应与诸如谐波成像和脉冲反向的技术。出于这种目的，已经开发出包含氟化气体的造影剂。
或者，造影剂可以通过使用声场而被破坏。这对于带有相当坚硬壳体的高分子造影剂尤其有用，当气体从造影剂中释放时，从气泡中发出短促的明亮信号，由此证明该造影剂的破坏。由于高分子造影剂通常比脂类壳体封装的造影剂具有更厚、更低渗透性的壳体，而不经常使用氟化气体。
造影剂的这种破坏还可以用于向体内特定位置输送治疗药物。使用出于诊断目的而设计的超声仪器可以建立这种破坏。可以通过将小粒子连接到造影剂上或在造影剂内部而将药物并入造影剂的壳体中。
在试验中，在由超声破坏高分子气体粒子后进行光学显微术观察，该试验显示出，在很多情况下，在气体泄出后粒子形状并不会发生明显的变化。因此，选择将药物并入壳体物质内或壳体上并不如使药物与泄出的气体一起离开粒子或胶囊内部更加优选。对于有效的局部释放，有利地是使该药物已经溶解，特别是对于如Unger等人的专利号为No.6,416,740的美国专利中公开的那些亲脂类药物，该专利的全部内容通过参考在此全部引入。
至今为止，已经开发出多种不同机构来使用超声向活体细胞输送治疗药物。这些机构将药物结合到壳体物质中或壳体上。这些方法未曾在体内得以证明。这些方法都不能加强治疗药物向目标细胞的局部释放、输送和结合。
为了治疗各种各样的人类和动物疾病需要更好的治疗输送装置。已经对体内超声药物输送进行了改进，然而，需要更有效的输送以获得更好的剂量控制，对于释放药物以及获得用于治疗人类和动物疾病的更长的循环时间所需能量的更好控制。
发明内容
本公开内容提供了一种系统和方法，其提供通过超声激活的有效的高分子药物输送载体(vehicle)。在一种实施方式中，该系统包括一种胶囊，该胶囊带有其中具有两种流体的高分子壳体，一种流体含有溶解的药物的油，另一种流体是气体或可以由超声变相为气体的液体。
本公开内容还提供一种为药物输送而使胶囊具有高分子壳体并通过将该胶囊暴露于超声来输送药物的方法，该高分子壳体内部具有两种流体，一种流体是含有溶解的药物的油，另一种流体是气体或可以由超声变相为气体的液体。
与公开的系统和方法相关的附加技术特征、功能和优点将在下列详细说明中体现，尤其当结合其附图查看时。
附图说明
为了帮助本领域普通技术人员制造和使用该公开的系统和方法，参考下列附图，其中：
图1是符合本公开内容的教导的超声成像系统的方框图；
图2是根据本公开内容的示范性实施方式的高分子胶囊的横截面视图，该胶囊部分填充有包含溶解在其中的疏水性药物的油且部分填充有气体或液体全氟化碳；以及
图3是根据示范性实施方式、在冷冻干燥之前和之后的喷墨式胶囊(inkjetted capsule)的粒子尺寸分布的图，该喷墨式胶囊包含具有溶解在其中的染料的石蜡和环癸烷(cyclodecane)。
具体实施方式
如前所述，本公开内容的系统和方法通过将溶解的药物与高分子造影剂封装而有利地允许和便于目标药物的输送。一旦将该高分子胶囊引入到患者体内，通过使用导致微球破裂并释放该治疗化合物的声能可以将治疗化合物对准特定组织。
图1描述了可能在示意性实施方式中适用和使用的能够观察组织和造影剂的超声测量和成像系统。在这点上，超声成像系统100可以包括换能器102、RF开关104、发射器106、系统控制器108、模数转换器(ADC)110、时间增益控制放大器112、波束形成器114、滤波器116、信号处理器118、视频处理器120和显示器122。换能器102可以电耦合到RF开关104。如图所示，RF开关104可以配置成具有从发射器106耦合的发射输入和电耦合到换能器102的换能器端口。RF开关104的输出在由时间增益控制放大器112进一步处理之前可以电耦合到ADC 110。时间增益控制放大器112可以耦合到波束形成器114。波束形成器114可以耦合到滤波器116。滤波器116在进一步在视频处理器120中进行处理之前可以进一步耦合到信号处理器118。视频处理器120然后可以配置成向显示器122供应输入信号。系统控制器108可以耦合到发射器106、ADC 110、滤波器116和信号处理器118与视频处理器120，以向每个不同设备提供必须的定时信号。
如本领域普通技术人员应该理解的，系统控制器108和其它处理器，例如视频处理器120和信号处理器118，可以包括一个或多个处理器、计算机以及其它硬件和软件组件，以协调超声成像系统100的整体操作。RF开关104将超声成像系统100的发射器106从包括图1所示的其余元件的超声响应接收和处理部分中隔离开。
图1所示的系统体系结构提供在发射器106内产生的电子发射信号，其被转换成一个或者多个超声压力波，这里用超声线115示出。当超声线115遇到可以接受超声穿透的组织层113时，多个发射事件(multiple transmit event)或者超声线115穿透组织113。当多个超声线115的数量超过组织113的衰减效应(attenuation affect)时，该多个超声线115将到达内部感兴趣的目标或组织121，下文中将其称为感兴趣的组织。本领域普通技术人员应该理解，具有不同的声阻抗的组织之间的组织边界或界面将在多个超声线115的基频谐波处引发超声响应。
如图1进一步示出的那样，这种谐波响应可以由超声反射117表示。那些数量超过穿越组织层113的衰减效应的超声反射117可以由RF开关104和换能器102的组合监测并转换成电信号。可以在ADC110处接收超声反射117的电表示，并在ADC 110将其转换成数字信号。耦合到ADC 110的输出的时间增益控制放大器112可以配置成关于特定超声线115穿越组织层113所需的总时间来调整放大率。这样，来自一个或多个感兴趣的组织121的响应信号将被增益校正，从而从相对浅表的物体产生的超声反射117在数量上不会大于从声穿透的物体产生的超声反射117，其将进一步从换能器102移除。
经由波束形成器114、滤波器116和信号处理器118可以对时间增益控制放大器112的输出进行波束形成、滤波和解调。然后可以将经过处理的响应信号送至视频处理器120。然后可以将响应信号的视频版本送至显示器122，在此可以察看响应信号图像。本领域普通技术人员还应当理解，超声成像系统100可以配置成产生一个或多个图像和/或示波轨迹连同其它制成表格的和/或计算的信息，这些对操作者而言可能很有用。
当与造影剂结合使用时，谐波成像也可能特别有效。在如上所述的造影剂成像中，称为微泡的气体或液体填充的微球造影剂通常注入到媒介中，通常用血流作为媒介。由于当以特定频率声穿透时其具有很强的非线性响应特征，用超声换能器很容易就可以检测到造影剂共振。入射的超声压力波的能量或机械指数直接影响造影剂的声学响应。在较低的能量下，以形成壳体的物质封装一种或多种气体造影剂所形成的微泡发生共振并发出发射频率的谐波。这些微泡谐波的数量取决于激励信号脉冲的数量。在较高声学能量下，微泡破裂并发出很强的宽带信号。
造影剂微泡的破坏还可以用于向患者身体的目标位置输送药物。为了有效地定位药物的释放，有利地是使药物已经溶解。这对于亲脂性的药物尤其适用。参见Unger等人专利号为No.6,416,740的美国专利，其全部内容通过引用在此引入。在本公开内容中，溶解的药物与高分子造影剂相结合而不是与脂类结合。使用高分子有利地获得更长的循环时间，并且允许对处理条件进行选择，以获得能更好控制药物剂量的充分窄的尺寸分布。
应当注意，这里描述的实施方式还可以与聚焦超声设备结合使用，例如高强度聚焦超声(HIFU)设备，其允许更高能量沉积。使用聚焦超声或高强度聚焦超声可以沉积更多的能量以从粒子中输送药物，当可以使用更高强度时，可以实现液体的变相。与在体温下具有气芯的泡体相比，这些用液体填充的粒子在循环中具有更好的寿命。对于局部药物输送，需要具有一种在体温以上且在水的沸点以下变相的制剂。与相应的烷烃相比，全氟化碳具有相对低的沸点。例如，全氟辛烷的沸点是99℃，而全氟庚烷的沸点是80℃。如果与水的蒸发热相比，蒸发热较低，就可以使用超声实现空化，尤其是用治疗超声换能器。沸点在体温之上还使得一旦停止了超声并且感兴趣区域(ROI)中的温度再次降低就发生浓缩。结果，由此最小化了形成无法控制的大气泡的风险。
在一种实施方式中，高分子造影剂的制备包括有冷冻干燥步骤，在该步骤中形成空心或微泡。本公开内容计划在不能被冻干法(冷冻干燥)移除的溶剂中溶解药物，并添加可以被冻干法移除的第二液体。通过使用这种组合，可以形成具有芯的微泡粒子，芯的部分填充有液体并且部分填充有气体。由此，将超声应用于该粒子可以使微泡的芯破裂并释放药物。
在第二种可选实施方式中，可以使用含有两种液体的粒子，其中一种液体可以使用超声被变相，而上述第二种液体可以使用诸如全氟己烷、全氟庚烷、全氟辛烷、全氟辛基溴化物(perfluorooctylbromide)的液体全氟化碳。由于这些液体不是必须被移除的，可以缩短或省略冻干法步骤。
使用乳化作用方法制造高分子超声造影剂和药物输送载体。在示范性实施方式中，合适的高分子或高分子的组合溶解在不易与水混合的溶剂中。随后制备乳剂。可以对这种乳剂进一步处理以移除溶剂，例如，可以通过Straub等人专利号为No.5,853,698的美国专利中公开的喷雾干燥，其全部内容通过引用在此并入，或者通过溶剂的提取/蒸发。在处理的特定阶段，高分子将会沉淀并形成壳体。通过对高分子添加非溶剂可以更精确地控制后面的处理。该非溶剂控制乳剂小滴的最大缩减，并由此增加胶囊的尺寸控制。如果乳剂小滴的缩减一直持续到高分子的所有良好溶剂都已经消失并且所有的非溶剂都仍存在，那么就可以获得壳体厚度相对于胶囊直径的最佳控制。
在一个示范性实施方式中，非溶剂包含与难以通过冻干法移除的非溶剂相结合的可以用冻干法移除的溶剂，从而允许亲脂性药物以油相溶解(或者：在处理完成后仍以油相溶解)。例如，如果非溶剂包含与难以通过冻干法移除的非溶剂相结合的可以通过冻干法移除的溶剂，可以通过冻干法移除的溶剂例如环辛烷、环癸烷或者十二烷，难以通过冻干法移除的非溶剂例如石蜡或者植物油。还可以使用高级烷烃(higher alkanes)，如十六烷。亲脂性药物，诸如脱氧柔比星(deoxyrubicin)或者紫杉醇(paclitaxel)可以以油相溶解。
图2是液体填充的高分子胶囊的示意性表示。液体填充的胶囊200包括高分子壳体202，该高分子壳体部分填充有包含疏水性药物的油204，且部分填充有第二流体206(例如，气体或液体)。例如，第二流体206可以包括气体或液体全氟化碳，但是并不仅限于此。
适于高分子壳体202使用的高分子包括合成生物可降解高分子，如聚交酯、聚乙交酯、聚己酸内酯(polycaprolactone)、聚氰基丙烯酸酯(polycyanoacrylate)以及其共聚物。可用于本公开内容的生物可降解高分子是例如右旋糖苷和清蛋白的生物高聚物，或者合成高分子，例如聚(L-丙交酯酸(lactide acid))以及特定聚(甲基)丙烯酸盐、聚己内酯以及聚乙醇酸。特别感兴趣的是组合了高分子嵌段两者(例如，疏水性的和疏水性的嵌段)特性的所谓的(嵌段)共聚物。任意共聚物的例子是聚(L-乳酸-乙醇酸)(PLGA)和聚(d-乳酸-1-乳酸)(Pd，1LA)。二嵌段共聚物的例子是聚(乙二醇)-聚(L-丙交酯)(PEG-PLLA)、聚(乙二醇)-聚(N-异丙基丙烯醯胺(isopropylacryl amide))(PEG-PNiPAAm)以及聚(环氧乙烷)-聚(丙二醇)(PEO-PPO)。三嵌段共聚物的例子是聚(环氧乙烷)-聚(丙二醇)-聚(环氧乙烷)(PEO-PPO-PEO)。聚乙二醇修饰(Pegylation)改善血液的循环。优选地，限定胶囊内侧的内表面208是疏水性的以改善由如上列举的高分子所制成的胶囊中的气体保留。这可以通过使用带有烷基的高分子实现，或者优选地通过如Gardella Jr.等人专利号为No.6,329,470的美国专利中公开的氟化端基实现，其全部内容通过参考在此并入。目标部分(targeting moiety)可以附着到限定胶囊202外侧的外表面210。
适用于这些高分子和共聚物的溶剂或者“良好”的溶剂是相对的极性溶剂，诸如二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸异丙酯(isopropylacetate)、丙酮以及四氢呋喃，但是不仅限于此。产品流体(production fluid)是该组成物质的溶液，即微球或者高分子壳体202将在溶剂中被制造的物质。换言之：最终微球的成分在溶剂中溶解。例如，在溶剂中，高分子或者单体可以与用于高分子和药物的非溶剂一起溶解。产品流体中的溶剂应当在接收流体中与接收流体具有有限的溶解度。溶剂将缓慢地扩散到接收流体中并随后蒸发，这导致产品流体液滴的缩减。在溶解度为大约1％时取得良好的结果，例如在二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷(DCM)在水中的情况。
连续相是水成的并且可以包含高分子稳定剂，例如聚乙烯醇(PVA)或者表面活性剂。如果使用聚乙二醇修饰的高分子(pegylatedpolymer)，高分子稳定剂就不是必需的。
当微球形成稳定胶体时，实现微球尺寸的良好保持和分布，由于在接收流体中存在高分子或表面活性剂有助于稳定胶体的形成。从而阻碍/防止小滴合并成较大的小滴。在优选实施方式中，成品液体包括具有高密度的卤化溶剂，如DCE或者DCM并且接收溶液是水成的。在水中的溶解度很小(二氯乙烷是大约0.8％)，并且具有高蒸汽压力的卤化溶剂对于从产品流体的液滴中缓慢且受控的移除而言是优选的。最终微球的成分在产品流体中溶解。对于要用于(静脉内的)活体内的成分，生物可降解高分子和(改性)磷脂是优选的载体物质，药物和成像造影剂可以结合到微球中并对准暴露在血管壁上的疾病标志物，例如与肿瘤相关的血管形成标志物以及脆弱色斑标志物。在注射之后，剩余的稳定剂可以通过一系列清洗步骤移除，并可以通过冻干法(冷冻干燥)确保移除最后残余的卤化溶剂。
如上面所指出的产生密集粒子的方法，其还产生密集的壳体，从而给出液体或气体的坚固封装。为了实现该目的，成品液体必须以用于壳体成形物质的非溶剂来改性(modified)。
在示范性实施方式中，可以使用机械搅拌来进行乳化，通过过滤器和其它乳剂制备的常用装置来挤出(extrusion)。对于需要粒子具有很好定义的壳体厚度和狭窄尺寸分布的应用，诸如喷墨打印、交叉流动乳化(cross flow emulsification)和微通道乳化的逐滴乳化技术是优选的。以上述方式，如果初始乳剂小滴是单分散的，就可以实现小尺寸微球的实质单分散分布。这可以通过将产品流体从浸没的喷嘴直接注射到接收流体中来实现(例如，不需要首先经过空气)。该制造过程包括将产品流体以相对高的注射速率注射到接收流体中。已经发现，在产品流体中高分子的浓度低时，产生小滴的缩减，从而提供实质上无孔的高分子微球。
根据本公开内容的示范性实施方式，这种逐滴乳化技术对于可以通过超声激活的药物输送载体的制备来说是尤其优选的。尺寸和壳体厚度的均匀性为并入的药物量和打开壳体所需的能量提供了极好的控制，所述壳体用于封装用于体内释放的药物。
在乳化后，溶剂被容易地移除，例如选择二氯甲烷或二氯乙烷。如上所述，由于这些溶剂在水中具有有限的溶解度并且其具有很高的蒸汽压力，因此可以使用。因此，对其进行搅动使得可以从乳剂中移除这些溶剂。还可以通过提取来移除这些溶剂。当溶剂消除后，获得用液体填充的胶囊200，该液体包括要被蒸发的高分子的非溶剂206和用于药物的溶剂204(图2)。应当认识到，用于药物的溶剂204优选地同样是高分子的非溶剂。
然后对胶囊冷冻干燥。在使用环辛烷的情况下，可以在2mbar的压力下进行冷冻干燥。在要移除的挥发性液体(例如环癸烷或者十二烷)较少的情况下，压力降低到例如大约0.02mbar。该压力不足以同时移除诸如植物油或者石蜡的油，并且因此药物将保持溶解在油或者溶剂204中。
图3示出在冷冻干燥前后的尺寸分布300。更详细地，图3示出喷墨式胶囊200的粒子尺寸分布，该喷墨式胶囊例如包含带有溶解的染料(例如，油溶品蓝N)的石蜡和环癸烷(填充了的符号)302。在冷冻干燥之后，环癸烷被移除，用(未填充的或者开放的符号)304表示，其并不影响尺寸分布。尺寸分布很窄，使得能够很好地控制施予患者的药量。
在流体媒介中使冷冻干燥的胶囊再分散之后，可以将该胶囊注入患者体内并使用超声成像系统100施加超声能来释放药物。药物可以用于受控释放，例如通过超声脉冲来实现局部输送。当使用目标微球时这最为有效。
实施例：
通过将0.1％的聚乳酸(polylacticacid)、0.05％的十二烷以及包括10％蓝染料(油溶品蓝N)的0.05％的石蜡在二氯乙烷中的溶液用浸没在溶液中的喷墨喷嘴以25,000Hz的频率注射到0.3％的水成PVA溶液中来合成12m的粒子。在冲洗5次后，通过蒸发移除剩余的二氯乙烷，并且使用Coulter计数器测量粒子的尺寸，并且发现12m的模态直径(modal diameter)。对采样进行两阶段的冷冻干燥，在存在葡萄糖和聚环氧乙烷的条件下，在2mbar下24小时之后，在0.03mbar下24小时。在水中使这些粒子再分散。使这些粒子经受频率为1MHz且强度为2W/cm2的超声。以每秒4000帧的显微镜观察染料的释放。
尽管其中参考示范性实施方式描述了本公开内容的系统和方法，本公开内容并不受限于这种示范性实施方式。反之，这里公开的系统和方法易于受各种修改、增加和/或变化的影响，而不会背离本公开内容的精神或者其范围。因此，本公开内容包含和包括这些落入随附权利要求的范围中的修改、增加和/或变化。

Claims (24)

1.一种体内高分子药物输送系统，该系统包括：
溶解在溶剂中的治疗药物，所述溶剂不会通过冻干法而移除；
气体和气体前体中的一种，其与溶解在所述溶剂中的所述治疗药物相结合；以及
高分子壳体，其中，通过应用超声使所述高分子壳体破裂而从所述高分子壳体中释放所述药物。
2.如权利要求1所述的系统，其中，所述高分子壳体部分以溶解在所述溶剂中的所述治疗药物填充，且部分以所述气体和所述气体前体中的一种填充。
3.如权利要求1所述的系统，其中，所述溶剂和气体前体这两者都是液体，并且这两种液体中的一种使用超声来变相。
4.如权利要求1所述的系统，其中，限定所述高分子壳体的内表面是疏水性的。
5.如权利要求4所述的系统，其中，所述高分子壳体是带有烷基和氟化端基之一的高分子。
6.如权利要求1所述的系统，其中，限定所述高分子壳体的外表面包含目标部分。
7.如权利要求1所述的系统，其中，所述溶剂是高级烷烃和油中的至少一种。
8.如权利要求1所述的系统，其中，所述高分子壳体是包括聚交酯、聚乙交酯、聚己酸内酯、聚氰基丙烯酸酯以及前述中之一的共聚物中的一种的生物可降解高分子。
9.如权利要求8所述的系统，其中，所述生物可降解高分子被聚乙二醇修饰以改善血液的循环。
10.如权利要求1所述的系统，其中，所述系统基本上是单分散的。
11.如权利要求1所述的系统，其中，所述高分子壳体通过使用逐滴乳化来形成，所述逐滴乳化包括喷墨打印、交叉流动乳化和微通道乳化中的一种。
12.一种使用超声进行体内高分子药物输送的方法，该方法包括：
在溶剂中溶解治疗药物，所述溶剂不会通过冻干法而移除；
将气体和气体前体中的一种与溶解在所述溶剂中的所述治疗药物相结合，所述气体和所述气体前体可以通过冻干法移除；
通过对与所述气体和所述气体前体中一种结合的溶解在所述溶剂中的所述治疗药物的混合物执行乳化和冻干法来形成高分子壳体；以及
应用超声使所述高分子壳体破裂并在体内释放所述药物。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述高分子壳体部分以溶解在所述溶剂中的所述治疗药物填充，且部分以所述气体和所述气体前体中的一种填充。
14.如权利要求12所述的方法，其中，所述溶剂和气体前体这两者都是液体，并且这两种液体中的一种使用超声来变相。
15.如权利要求12所述的方法，其中，限定所述高分子壳体的内表面是疏水性的。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述高分子壳体是带有烷基和氟化端基之一的高分子。
17.如权利要求12所述的方法，其中，限定所述高分子壳体的外表面包含目标部分。
18.如权利要求12所述的方法，其中，所述溶剂是高级烷烃和油中的至少一种。
19.如权利要求12所述的方法，其中，所述高分子壳体是包括聚交酯、聚乙交酯、聚己酸内酯、聚氰基丙烯酸酯以及前述中之一的共聚物中的一种的生物可降解高分子。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述生物可降解高分子被聚乙二醇修饰以改善血液的循环。
21.如权利要求12所述的方法，还包括
形成基本单分散的粒子。
22.如权利要求12所述的方法，还包括
通过使用逐滴乳化来形成所述高分子壳体，所述逐滴乳化包括喷墨打印、交叉流动乳化和微通道乳化中的一种。
23.一种由超声激活的高分子药物输送方法，该方法包括：
制备在第一溶剂中溶解的至少一种高分子的乳剂和在第二溶剂中溶解的药物；
添加非溶剂；
通过搅拌和提取中的一种从所述乳剂中移除溶剂，留下包含要被蒸发的所述高分子的非溶剂和所述药物的溶剂的液体；
使流体媒介中的所述胶囊再分散；
将具有所述胶囊的所述流体媒介注射到体内；以及
应用超声以从所述胶囊释放所述药物。
24.如权利要求23所述的方法，还包括：
以所选的压力冷冻干燥所述胶囊，所选压力不足以移除其中溶解了所述药物的所述溶剂。
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