CN101215324A - 艾塞那肽短肽模拟肽及其在制备糖尿病治疗药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种艾塞那肽短肽模拟肽，是对艾塞那肽的结构进行了改造，为一种新的化合物。本发明还公开了艾塞那肽短肽模拟肽的制备方法，适用于工业化生产。本发明还公开了提供了艾塞那肽短肽模拟肽在制备糖尿病治疗药物中的应用。

Description

艾塞那肽短肽模拟肽及其在制备糖尿病治疗药物中的应用
技术领域
本发明公开一种艾塞那肽短肽模拟肽及其制备方法，同时还公开了其在制备糖尿病治疗药物中的应用，属于生物制药技术领域。
背景技术
本发明涉及的艾塞那肽(以下简称：Exendin-4)是美国西南部的希拉毒蜥唾液腺中分泌的一种多肽，含有39个氨基酸，与人的胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptidel，GLP-1)有53％的同源性，与GLP-1受体有高度亲合性并具有相似的生理功能。
Exendin-4具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、降低甘油三酯水平和延迟胃酸分泌活性等药理作用，此外Exendin-4还能促进胰岛β细胞增生、刺激β细胞新生及抑制β细胞凋亡的功能。在哺乳动物中可以抵制二肽基肽酶的水解。其血浆中的半衰期要比GLP-1更长。因此在治疗2型糖尿病方面比GLP-1具有很多潜在的优势。
目前人工合成的Exendin-4已由Amylin公司与EliLilly公司共同研究开发为新型降血糖药物，2005年4月已由美国FDA批准上市，用于二甲双胍、磺酰脲类或二甲双胍和磺酰脲类联合应用不能充分控制血糖的2型糖尿病患者。
为了获得更有药用价值的较短序列的新型降糖药物，我们对Exendin-4的结构进行了改造，设计了较短的模拟肽序列，并引入了β或γ取代的氨基酸，并对它们的活性及稳定性进行了测定，得到了多条在保持原有活性基础上具有较好稳定性的序列。
发明内容
本发明公开一种Exendin-4短肽模拟肽，是对Exendin-4的结构进行了改造，为一种新的化合物。
本发明还公开了Exendin-4短肽模拟肽的制备方法，适用于工业化生产。
本发明还公开了提供了Exendin-4短肽模拟肽在制备糖尿病治疗药物中的应用。
Exendin-4短肽模拟肽的结构如下：
Exendin-4短肽模拟肽   氨基酸序列
    E1   Gln-Pro-Ser-Val-Gly-Met-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-His
    E2   Ser-Val-Ser-Val-Gly-Met-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-Pro
    E3   Ser-Val-Phe-Val-Gly-Met-Lys-Pro-Ser-Pro-Ser-Pro
    E4   Ser-Val-Ser-Gly-Gly-Met-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-Lys
    E5   Ser-Val-Ser-Val-His-Met-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-Pro
    E6   Gln-Pro-Ser-Val-Gly-Met-β-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-His
    E7   Ser-Val-Ser-Val-Gly-Met-β-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-Pro
    E8   Ser-Val-Phe-Val-Gly-Met-β-Lys-Pro-Ser-Pro-Ser-Pro
    E9   Ser-Val-Ser-Gly-Gly-Met-β-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-Lys
    E10   Ser-Val-Ser-Val-His-Met-β-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-Pro
    E11   Gln-Pro-Ser-Val-Gly-Met-γ-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-His
    E12   Ser-Val-Ser-Val-Gly-Met-γ-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-Pro
    E13   Ser-Val-Phe-Val-Gly-Met-γ-Lys-Pro-Ser-Pro-Ser-Pro
    E14   Ser-Val-Ser-Gly-Gly-Met-γ-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-Lys
    E15   Ser-Val-Ser-Val-His-Met-γ-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-Pro
本发明主要对Exendin-4的结构进行了改造，设计了短肽模拟肽：
短肽模拟肽的核心结构是X-Met-Lys-Pro-Ser-Pro-Y，其中X可以是Gln-Pro-Ser-Val-Gly，或是其中的Gln替换为Ser；或是Pro替换为Val；或是Ser替换为Phe，或是Val替换为Gly，或是Gly替换为His。Y可以是Arg-His，或是Arg替换为Ser，或是His替换为Pro或Leu。
本发明所述Exendin-4短肽模拟肽的结构还包括将其中的Lys用其相应的β-氨基酸、γ-氨基酸代替的氨基酸序列。
本发明中Exendin-4短肽模拟肽的制备方法采用通常的Fmoc固相肽合成法合成：
原料及试剂：接肽树脂为Rink Amide MBHA树脂。
氨基酸衍生物为：Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-β-Lys(Boc)-OH、Fmoc-γ-Lys(Boc)-OH。
偶联反应缩合剂为：苯骈三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)、N-甲基吗啉(NMM)。脱保护剂为20％哌啶/DMF溶液。
切割试剂为：三氟乙酸。
工艺步骤如下：树脂用DMF溶胀30分钟，然后脱保护20分钟，用DMF洗涤，反应器中加入氨基酸衍生物及缩合剂，室温反应2小时，洗涤，再脱保护，加入氨基酸衍生物及缩合剂，重复进行至接上所有的氨基酸。反应器中再加入切割试剂，室温反应1小时，后过滤，滤液在乙醚中沉淀，得粗品。
粗产品的纯化：采用高效液相色谱法进行纯化。洗脱液为三氟乙酸水溶液，乙腈。流速为20ml/min，监测波长为214nm。
本发明中的Exendin-4短肽模拟肽对其活性、体外稳定性也分别进行了测定，并对它们的药理药效进行了初步研究。结果表明，这些短肽模拟肽在活性和体外抗二肽基肽酶稳定性与Exendin-4相当，这一发明为开发结构更为简单的抗II型糖尿病的新的肽类药物提供了一定的依据。
根据Exendin-4活性异构体的药效学实验表明，具有显著降低实验动物血糖的作用：
实验例1
细胞增殖实验
1、细胞悬液的制备
大鼠处死，打开腹腔取出胰脏，加入Hanks液，将胰脏组织剪碎加入胶原酶振荡5分钟，用Hanks清洗后加入Krebs-Ringer bicarbonate缓冲液，收集胰岛.将收集的胰岛用PBS洗1次，在用PBS盐溶液于37摄氏度保温20分钟.然后将胰岛吹打成单个细胞，将细胞放置于冰浴中，加入培养液，待细胞贴壁可用于实验。
2、反应体系
将β细胞接种于96孔板，每孔细胞浓度为107左右，加入梯度浓度的药物培养68小时后，再加入MTT，继续培养4小时.然后取出96孔板，于2500r离心5分钟，弃上清，每孔加入100微升二甲基亚砜，于570nm波长下测定吸收值，计算增殖率。
Figure S2007103003181D00031
细胞增殖实验结果如表1所示：
表1细胞增殖实验
    组别     刺激率(％)
    40μM     80μM     100μM     200μM
    Exendin-4E1E2E3E4E5E6E7E8E9E10E11E12E13E14E15     10.8711.037.8010.2311.458.789.9612.646.326.129.208.367.368.5910.5310.23     18.3216.6410.6815.3315.6310.6815.0518.5514.5812.5517.2511.5410.6212.3916.1218.52     22.5718.5415.2219.5619.2617.6017.8321.2417.6816.3521.1116.9816.3322.5619.5625.86     36.6834.6125.7627.6332.5928.1326.4832.7423.4520.8330.4729.3428.7731.0631.7733.42
结论：Exendin-4短肽模拟肽(E1-E15)促进胰岛β细胞增殖的活性与天然肽相当，并有明显的量效关系。
实验例2
体外抗二肽基肽酶稳定性的测定
为测定各Exendin-4短肽模拟肽的体外稳定性，将样品在37℃进行二肽基肽酶(DPPIV)的水解，然后用HPLC分析水解产物，并与Exendin-4进行比较。
方法：二肽基肽酶溶液37℃水浴30分钟，再加入样品，使样品的终浓度为50μg/ml，37℃水浴水解，每间隔1分钟取样品400μl，加入醋酸400μl终止反应。样品用HPLC检测水解产物的浓度，求算出半衰期，结果如表2。
表2 Exendin-4短肽模拟肽体外抗DPPIV的稳定性
 组别     半衰期(min)
 GLP-1Exendin-4E1E2E3E4E5E6E7E8E9E10E11E12E13E14E15     4.5618611623598684609613679667657686671655682632651
结论：Exendin-4短肽模拟肽(E1-E15)在体外抗二肽基肽酶的能力明显强于GLP-1，与Exendin-4相当。
实验例3
药效学实验
实验动物：非肥胖型糖尿病小鼠(NOD小鼠)，体重17g+-2g，禁食2小时
生理盐水组：腹腔注射生理盐水
Exendin-4组：腹腔注射Exendin-4
实验组E1-E15：腹腔注射Exendin-4短肽模拟肽
不同时间采集血样，使用卫生部上海生物制品所出品的血糖测定试剂盒进行测定，计算血糖指数：
Figure S2007103003181D00061
实验结果如表3。
 组别   剂量(μg/kg) 动物数(只)                                 血糖浓度(mmol/L)
  0     10   15     45   60 90  180 270 480(min)
生理盐水Exendin-4E1E2E3E4E5E6E7E8E9E10E11E12E13E14E15   22222222222222222   1010101010101010101010101010101010   17.8613.6514.4211.1314.5012.779.9114.9916.5010.9611.8212.5511.3413.7812.6311.7613.46     18.8514.8715.7611.8816.6313.4610.1216.5217.4511.5313.0014.4612.5714.6813.7413.1515.02   18.5412.9911.566.586.036.685.9013.4411.327.089.219.758.7611.897.138.9611.86     17.6510.5610.077.909.117.716.7410.958.636.546.868.766.049.878.067.1410.75   18.4410.9910.949.969.2511.857.8812.449.957.238.949.367.23105311.467.9911.02 17.2311.2312.039.2910.708.347.8613.5410.268.869.6310.037.9611.649.128.1211.99  16.6812.1213.3010.4514.2910.857.7713.0110.0411.2511.8211.698.5911.7410.999.1212.06 18.5212.8813.2410.4214.4210.817.7114.5211.4010.2312.3312.369.6812.5311.1210.0512.89 17.4613.2114.0010.3510.2011.749.3514.6511.5011.6512.4712.4510.3313.6511.9610.9813.06
结论：Exendin-4短肽模拟肽(E1-E15)降糖的能力与Exendin-4相当。
具体实施方式
下面的实施例，可以更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1
化合物E1(Gln-Pro-Ser-Val-Gly-Met-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-His)的固相合成
原料：Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、偶联反应缩合剂为苯骈三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)、N-甲基吗啉(NMM)。脱保护剂为20％哌啶/DMF溶液。切割试剂为三氟乙酸。
反应：称取Rink Amide MBHA树脂，树脂在DMF中室温溶胀30分钟，用DMF洗涤三次。加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，加入Fmoc-His(Trt)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，再加入Fmoc-Arg(pbf)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Lys(Boc)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Met-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Gly-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Gln(Trt)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。
切割：上述反应的树脂干燥后加入切割试剂三氟乙酸，室温反应2小时，过滤，滤液在乙醚中沉淀，干燥，得到粗产品。
纯化：将粗品溶于水中，用C18反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为214nm，收集主峰，冻干，得到纯品。
实施例2
化合物E2(Ser-Val-Ser-Val-Gly-Met-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-Pro)的固相合成
原料：Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、偶联反应缩合剂为苯骈三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)、N-甲基吗啉(NMM)。脱保护剂为20％哌啶/DMF溶液。切割试剂为三氟乙酸。
反应：称取Rink Amide MBHA树脂，树脂在DMF中室温溶胀30分钟，用DMF洗涤三次。加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，再加入Fmoc-Arg(pbf)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Lys(Boc)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Met-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Gly-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。
切割：上述反应的树脂干燥后加入切割试剂三氟乙酸，室温反应2小时，过滤，滤液在乙醚中沉淀，干燥，得到粗产品。
纯化：将粗品溶于水中，用C18反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为214nm，收集主峰，冻干，得到纯品。
实施例3
化合物E3(Ser-Val-Phe-Val-Gly-Met-Lys-Pro-Ser-Pro-Ser-Pro)的固相合成
原料：Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH
、偶联反应缩合剂为苯骈三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)、N-甲基吗啉(NMM)。脱保护剂为20％哌啶/DMF溶液。切割试剂为三氟乙酸。
反应：称取Rink Amide MBHA树脂，树脂在DMF中室温溶胀30分钟，用DMF洗涤三次。加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，再加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Lys(Boc)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Met-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Gly-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Phe-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。
切割：上述反应的树脂干燥后加入切割试剂三氟乙酸，室温反应2小时，过滤，滤液在乙醚中沉淀，干燥，得到粗产品。
纯化：将粗品溶于水中，用C18反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为214nm，收集主峰，冻干，得到纯品。
实施例4
化合物E4(Ser-Val-Ser-Gly-Gly-Met-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-Lys)的固相合成
原料：Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、偶联反应缩合剂为苯骈三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)、N-甲基吗啉(NMM)。脱保护剂为20％哌啶/DMF溶液。切割试剂为三氟乙酸。
反应：称取Rink Amide MBHA树脂，树脂在DMF中室温溶胀30分钟，用DMF洗涤三次。加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，加入Fmoc-Lys(Boc)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，再加入Fmoc-Arg(pbf)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Lys(Boc)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Met-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Gly-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Gly-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。
切割：上述反应的树脂干燥后加入切割试剂三氟乙酸，室温反应2小时，过滤，滤液在乙醚中沉淀，干燥，得到粗产品。
纯化：将粗品溶于水中，用C18反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为214nm，收集主峰，冻干，得到纯品。
实施例5
化合物E5(Ser-Val-Ser-Val-His-Met-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-Pro)的固相合成
原料：Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、偶联反应缩合剂为苯骈三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)、N-甲基吗啉(NMM)。脱保护剂为20％哌啶/DMF溶液。切割试剂为三氟乙酸。
反应：称取Rink Amide MBHA树脂，树脂在DMF中室温溶胀30分钟，用DMF洗涤三次。加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，再加入Fmoc-Arg(pbf)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Lys(Boc)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Met-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-His(Trt)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。
切割：上述反应的树脂干燥后加入切割试剂三氟乙酸，室温反应2小时，过滤，滤液在乙醚中沉淀，干燥，得到粗产品。
纯化：将粗品溶于水中，用C18反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为214nm，收集主峰，冻干，得到纯品。
实施例6
化合物E6(Gln-Pro-Ser-Val-Gly-Met-β-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-His)的固相合成
原料：Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-β-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、偶联反应缩合剂为苯骈三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)、N-甲基吗啉(NMM)。脱保护剂为20％哌啶/DMF溶液。切割试剂为三氟乙酸。
反应：称取Rink Amide MBHA树脂，树脂在DMF中室温溶胀30分钟，用DMF洗涤三次。加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，加入Fmoc-His(Trt)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，再加入Fmoc-Arg(pbf)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-β-Lys(Boc)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Met-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Gly-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Gln(Trt)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。
切割：上述反应的树脂干燥后加入切割试剂三氟乙酸，室温反应2小时，过滤，滤液在乙醚中沉淀，干燥，得到粗产品。
纯化：将粗品溶于水中，用C18反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为214nm，收集主峰，冻干，得到纯品。
实施例7
化合物E7(Ser-Val-Ser-Val-Gly-Met-β-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-Pro)的固相合成
原料：Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Pro-oH、Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-β-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、偶联反应缩合剂为苯骈三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)、N-甲基吗啉(NMM)。脱保护剂为20％哌啶/DMF溶液。切割试剂为三氟乙酸。
反应：称取Rink Amide MBHA树脂，树脂在DMF中室温溶胀30分钟，用DMF洗涤三次。加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，再加入Fmoc-Arg(pbf)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-8-Lys(Boc)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Met-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Gly-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。
切割：上述反应的树脂干燥后加入切割试剂三氟乙酸，室温反应2小时，过滤，滤液在乙醚中沉淀，干燥，得到粗产品。
纯化：将粗品溶于水中，用C18反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为214nm，收集主峰，冻干，得到纯品。
实施例8
化合物E8(Ser-Val-Phe-Val-Gly-Met-β-Lys-Pro-Ser-Pro-Ser-Pro)的固相合成
原料：Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Pro-oH、Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-β-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH、偶联反应缩合剂为苯骈三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)、N-甲基吗啉(NMM)。脱保护剂为20％哌啶/DMF溶液。切割试剂为三氟乙酸。
反应：称取Rink Amide MBHA树脂，树脂在DMF中室温溶胀30分钟，用DMF洗涤三次。加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，再加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-β-Lys(Boc)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Met-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Gly-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Phe-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。
切割：上述反应的树脂干燥后加入切割试剂三氟乙酸，室温反应2小时，过滤，滤液在乙醚中沉淀，干燥，得到粗产品。
纯化：将粗品溶于水中，用C18反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为214nm，收集主峰，冻干，得到纯品。
实施例9
化合物E9(Ser-Val-Ser-Gly-Gly-Met-β-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-Lys)的固相合成
原料：Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-β-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、偶联反应缩合剂为苯骈三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)、N-甲基吗啉(NMM)。脱保护剂为20％哌啶/DMF溶液。切割试剂为三氟乙酸。
反应：称取Rink Amide MBHA树脂，树脂在DMF中室温溶胀30分钟，用DMF洗涤三次。加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，加入Fmoc-Lys(Boc)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，再加入Fmoc-Arg(pbf)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-β-Lys(Boc)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Met-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Gly-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Gly-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。
切割：上述反应的树脂干燥后加入切割试剂三氟乙酸，室温反应2小时，过滤，滤液在乙醚中沉淀，干燥，得到粗产品。
纯化：将粗品溶于水中，用C18反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为214nm，收集主峰，冻干，得到纯品。
实施例10
化合物E10(Ser-Val-Ser-Val-His-Met-β-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-Pro)的固相合成
原料：Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-β-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、偶联反应缩合剂为苯骈三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)、N-甲基吗啉(NMM)。脱保护剂为20％哌啶/DMF溶液。切割试剂为三氟乙酸。
反应：称取Rink Amide MBHA树脂，树脂在DMF中室温溶胀30分钟，用DMF洗涤三次。加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，再加入Fmoc-Arg(pbf)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-β-Lys(Boc)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Met-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-His(Trt)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。
切割：上述反应的树脂干燥后加入切割试剂三氟乙酸，室温反应2小时，过滤，滤液在乙醚中沉淀，干燥，得到粗产品。
纯化：将粗品溶于水中，用C18反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为214nm，收集主峰，冻干，得到纯品。
实施例11
化合物E11(Gln-Pro-Ser-Val-Gly-Met-γ-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-His)的固相合成
原料：Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-γ-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、偶联反应缩合剂为苯骈三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)、N-甲基吗啉(NMM)。脱保护剂为20％哌啶/DMF溶液。切割试剂为三氟乙酸。
反应：称取Rink Amide MBHA树脂，树脂在DMF中室温溶胀30分钟，用DMF洗涤三次。加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，加入Fmoc-His(Trt)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，再加入Fmoc-Arg(pbf)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-γ-Lys(Boc)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Met-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Gly-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Gln(Trt)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。
切割：上述反应的树脂干燥后加入切割试剂三氟乙酸，室温反应2小时，过滤，滤液在乙醚中沉淀，干燥，得到粗产品。
纯化：将粗品溶于水中，用C18反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为214nm，收集主峰，冻干，得到纯品。
实施例12
化合物E12(Ser-Val-Ser-Val-Gly-Met-γ-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-Pro)的固相合成
原料：Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-γ-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、偶联反应缩合剂为苯骈三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)、N-甲基吗啉(NMM)。脱保护剂为20％哌啶/DMF溶液。切割试剂为三氟乙酸。
反应：称取Rink Amide MBHA树脂，树脂在DMF中室温溶胀30分钟，用DMF洗涤三次。加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，再加入Fmoc-Arg(pbf)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-γ-Lys(Boc)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Met-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Gly-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。
切割：上述反应的树脂干燥后加入切割试剂三氟乙酸，室温反应2小时，过滤，滤液在乙醚中沉淀，干燥，得到粗产品。
纯化：将粗品溶于水中，用C18反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为214nm，收集主峰，冻干，得到纯品。
实施例13
化合物E13(Ser-Val-Phe-Val-Gly-Met-γ-Lys-Pro-Ser-Pro-Ser-Pro)的固相合成
原料：Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-γ-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH、偶联反应缩合剂为苯骈三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)、N-甲基吗啉(NMM)。脱保护剂为20％哌啶/DMF溶液。切割试剂为三氟乙酸。
反应：称取Rink Amide MBHA树脂，树脂在DMF中室温溶胀30分钟，用DMF洗涤三次。加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，再加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-γ-Lys(Boc)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Met-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Gly-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Phe-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。
切割：上述反应的树脂干燥后加入切割试剂三氟乙酸，室温反应2小时，过滤，滤液在乙醚中沉淀，干燥，得到粗产品。
纯化：将粗品溶于水中，用C18反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为214nm，收集主峰，冻干，得到纯品。
实施例14
化合物E14(Ser-Val-Ser-Gly-Gly-Met-γ-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-Lys)的固相合成
原料：Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-γ-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、偶联反应缩合剂为苯骈三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)、N-甲基吗啉(NMM)。脱保护剂为20％哌啶/DMF溶液。切割试剂为三氟乙酸。
反应：称取Rink Amide MBHA树脂，树脂在DMF中室温溶胀30分钟，用DMF洗涤三次。加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，加入Fmoc-Lys(Boc)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，再加入Fmoc-Arg(pbf)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-γ-Lys(Boc)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Met-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Gly-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Gly-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。
切割：上述反应的树脂干燥后加入切割试剂三氟乙酸，室温反应2小时，过滤，滤液在乙醚中沉淀，干燥，得到粗产品。
纯化：将粗品溶于水中，用C18反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为214nm，收集主峰，冻干，得到纯品。
实施例15
化合物E15(Ser-Val-Ser-Val-His-Met-γ-Lys-Pro-Ser-Pro-Arg-Pro)的固相合成
原料：Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-γ-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Hi s(Trt)-OH、偶联反应缩合剂为苯骈三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)、N-甲基吗啉(NMM)。脱保护剂为20％哌啶/DMF溶液。切割试剂为三氟乙酸。
反应：称取Rink Amide MBHA树脂，树脂在DMF中室温溶胀30分钟，用DMF洗涤三次。加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护。再用DMF洗涤三次，再加入Fmoc-Arg(pbf)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Pro-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-γ-Lys(Boc)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Met-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-His(Trt)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Val-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。加入Fmoc-Ser(But)-OH，室温反应3小时，后用DMF洗涤三次，加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应1小时脱保护，再用DMF洗涤三次。
切割：上述反应的树脂干燥后加入切割试剂三氟乙酸，室温反应2小时，过滤，滤液在乙醚中沉淀，干燥，得到粗产品。
纯化：将粗品溶于水中，用C18反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为214nm，收集主峰，冻干，得到纯品。
实施例16
分别称取实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15的方法得到E1-E15的样品各100mg，溶于1000ml 0.9％氯化钠溶液，混合均匀后，分装成0.1mg/ml/支浓度的注射液于药瓶中密封，灭菌制成产品。
实施例17
分别称取实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15的方法得到E1-E15的样品各100mg，溶于1000ml水中制成水溶液，混合均匀后，分装成0.1mg/ml/支浓度的注射液于药瓶中密封，灭菌，冻干制成成品。
实施例18
分别称取实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15的方法得到E1-E15的样品各100g，药用淀粉0.5kg，按公知的胶囊制备技术和装备制成胶囊，每粒10mg。其它项目应符合中华人民共和国药典2000年版胶囊项下要求。
实施例19
分别称取实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15的方法得到E1-E15的样品各100g，微晶纤维素560g，无水乳糖380g，硬脂酸镁200g，氧化硅30g，按公知的制片技术和装备制成片剂，每片10mg。其它项目应符合中华人民共和国药典2000年版片剂项下要求

Claims (8)

1.一种艾塞那肽短肽模拟肽，其特征在于：肽的结构为X-Met-Lys-Pro-Ser-Pro-Y，其中，
X是Gln-Pro-Ser-Val-Gly，或是其中的Gln替换为Ser；或是Pro替换为Val；或是Ser替换为Phe，或是Val替换为Gly，或是Gly替换为His；
Y可以是Arg-His，或是Arg替换为Ser，或是His替换为Pro或Leu。
2.权利要求1中的化合物的X为Ser-Val-Ser-Val-Gly，Y可以是Arg-His。
3.权利要求1中的化合物的X为Ser-Val-Phe-Val-Gly，Y可以是Ser-Pro。
4.权利要求1中的化合物的X为Ser-Val-Ser-Val-His，Y可以是Arg-Pro。
5.权利要求1中的化合物的X为Ser-Val-Ser-Gly-Gly，Y可以是Ser-Leu。
6.权利要求1中的化合物的Lys可以是β或γ取代的。
7.艾塞那肽短肽模拟肽的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
原料及试剂：接肽树脂为Rink Amide MBHA树脂；
氨基酸衍生物为：Fmoc-Ser(But)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-β-Lys(Boc)-OH、Fmoc-γ-Lys(Boc)-OH；
偶联反应缩合剂为：苯骈三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)、N-甲基吗啉(NMM)；脱保护剂为20％哌啶/DMF溶液；
切割试剂为：三氟乙酸；
工艺步骤如下：树脂用DMF溶胀30分钟，然后脱保护20分钟，用DMF洗涤，反应器中加入氨基酸衍生物及缩合剂，室温反应2小时，洗涤，再脱保护，加入氨基酸衍生物及缩合剂，重复进行至接上所有的氨基酸；反应器中再加入切割试剂，室温反应1小时，后过滤，滤液在乙醚中沉淀，得粗品；
粗产品的纯化：采用高效液相色谱法进行纯化；洗脱液为三氟乙酸水溶液，乙腈；流速为20ml/min，监测波长为214nm。
8.权利要求1所述艾塞那肽模拟肽在制备糖尿病治疗药物中的应用。
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