CN101213175A - 作为p38激酶抑制剂的双环衍生物 - Google Patents

作为p38激酶抑制剂的双环衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101213175A
CN101213175A CNA2006800235424A CN200680023542A CN101213175A CN 101213175 A CN101213175 A CN 101213175A CN A2006800235424 A CNA2006800235424 A CN A2006800235424A CN 200680023542 A CN200680023542 A CN 200680023542A CN 101213175 A CN101213175 A CN 101213175A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
dimethyl
oxo
cyclopropyl
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800235424A
Other languages
English (en)
Inventor
C·奥尔曼萨罗萨尔斯
M·弗吉里贝尔纳多
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Palau Pharma SA
Original Assignee
Palau Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Palau Pharma SA filed Critical Palau Pharma SA
Publication of CN101213175A publication Critical patent/CN101213175A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

式Ⅰ的新的双环衍生物，其中各种取代基的含义如本说明书所披露。这些化合物用作p38激酶抑制剂。

Description

作为p38激酶抑制剂的双环衍生物
发明领域
本发明涉及一系列新的双环衍生物，其制备方法，包含这些化合物的药物组合物及其在疗法中的应用。
发明背景
激酶为涉及对外部信号的不同细胞应答的蛋白质。在九十年代，发现了一族新的称作MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)的激酶。MAPK通过在丝氨酸和苏氨酸残基上磷酸化活化其底物。
MAPK被其它激酶所活化作为对广泛信号，包括生长因子、促炎细胞因子、UV照射、内毒素和渗透应激的反应。一旦被活化，MAPK则因其它激酶或蛋白质，诸如转录因子磷酸化而活化，最终诱导特异性基因或基因组的表达增加或减少。
MAPK家族包括激酶，诸如p38、ERK(胞外-调节蛋白激酶)和JNK(C-Jun N-末端激酶)。
p38激酶在对应激的细胞应答和合成大量细胞因子，尤其是肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-8(IL-8)的活化途经中起关键作用。
IL-1和TNF-α由巨噬细胞和单核细胞产生并且涉及介导免疫调节过程和其它生理病理学情况。例如，TNF-α水平升高与炎症和自身免疫性疾病相关，并且与引起结缔组织和骨组织降解的过程相关，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、糖尿病、炎症性肠病和脓毒病。
因此，认为p38激酶抑制剂可以用于治疗或预防由细胞因子，诸如IL-1和TNF-α介导的疾病，诸如如上所述的疾病。
另一方面，还发现p38抑制剂抑制其它促炎蛋白，诸如IL-6、IL-8、干扰素-γ和GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落-刺激因子)。此外，在近期的研究中，已经发现p38抑制剂不仅阻断细胞因子合成，而且阻断诱导，诸如诱导环加氧酶-2酶(COX-2)的信号级联。
因此，需要提供能够抑制p38激酶的新的化合物。
本发明的描述
本发明的一个方面涉及通式I的化合物：
其中：
A表示CR1R2或NR3；
R1和R2独立地表示C1-4烷基；
R3表示-(CH2)p-Cy1或任选被一个或多个R7取代的C1-6烷基；
m表示1或2；
R4表示-B-R8；
R5表示氢、C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基；
R6可以与苯基环的任何可利用的碳原子连接并且表示卤素或甲基；
n表示0或1；
B表示-CONR9-、-NR9CO-或-NR9CONR9-；
R7表示羟基、C1-4烷氧基、卤素、-NR10R10或任选被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的基团取代的苯基，且另外，同一碳原子上的两个R7可以彼此键合形成-(CH2)q-基团；
R8表示C1-6烷基或-(CH2)p-Cy2；
p表示0、1或2；
q表示2、3、4、5或6；
Cy1表示苯基、杂芳基、C3-7环烷基或杂环基，它们均可以任选被一个或多个R11取代；
Cy2表示苯基、杂芳基或C3-7环烷基，它们均可以任选被一个或多个R12取代；
R9和R10独立地表示氢或C1-4烷基；
R11表示卤素、R13、-OR13’、-NO2、-CN、-COR13’、-CO2R13’、-CONR14’R14’、-NR14’R14’、-NR14’COR13’、-NR14’CONR14’R14’、-NR14’CO2R13、-NR14’SO2R13、-SR13’、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR14’R14’或Cy3；
R12表示C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或Cy3；
R13表示C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4羟基烷基；
R13’表示氢或R13；
R14表示C1-4烷基或C1-4羟基烷基；
R14’表示氢或R14；
Cy3表示苯基、杂芳基、C3-7环烷基或杂环基，它们均可以任选被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的基团取代；
R15表示氢、R16、-COR17、-CONHR17、-SO2R17或-COOR17；
R16表示任选被一个或多个选自卤素、-OR13’、-NO2、-CN、-COR13’、-CO2R13’、-CONR14’R14’、-NR18R18、-NR14’COR13’、-NR14’CONR14’R14’、-NR14’CO2R13、-NR14’SO2R13、-SR13’、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR14’R14’和Cy4的基团取代的C1-6烷基；
R17表示R16或Cy4；
R18表示氢、C1-4烷基、C1-4羟基烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
Cy4表示苯基、杂芳基、C3-7环烷基或杂环基，它们均可以任选被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基和-NR19R19的基团取代；并且
R19表示氢或C1-4烷基。
本发明还涉及式I的化合物的盐和溶剂合物。
式I的某些化合物可以具有可产生各种立体异构体的手性中心。本发明涉及这些立体异构体中的每一种并且还涉及它们的混合物。
式I的化合物为p38激酶抑制剂并且还抑制诸如TNF-α这类细胞因子产生。
因此，本发明的另一个方面涉及式I的化合物在疗法中的应用：
Figure S2006800235424D00041
其中：
A表示CR1R2或NR3；
R1和R2独立地表示C1-4烷基；
R3表示-(CH2)p-Cy1或任选被一个或多个R7取代的C1-6烷基；
m表示1或2；
R4表示-B-R8；
R5表示氢、C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基；
R6可以与苯基环的任何可利用的碳原子连接并且表示卤素或甲基；
n表示0或1；
B表示-CONR9-、-NR9CO-或-NR9CONR9-；
R7表示羟基、C1-4烷氧基、卤素、-NR10R10或任选被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的基团取代的苯基，且另外，相同碳原子上的两个R7可以彼此键合形成-(CH2)q-基团；
R8表示C1-6烷基或-(CH2)p-Cy2；
p表示0、1或2；
q表示2、3、4、5或6；
Cy1表示苯基、杂芳基、C3-7环烷基或杂环基，它们均可以任选被一个或多个R11取代；
Cy2表示苯基、杂芳基或C3-7环烷基，它们均可以任选被一个或多个R12取代；
R9和R10独立地表示氢或C1-4烷基；
R11表示卤素、R13、-OR13’、-NO2、-CN、-COR13’、-CO2R13’、-CONR14’R14’、-NR14’R14’、-NR14’COR13’、-NR14’CONR14’R14’、-NR14’CO2R13、-NR14’SO2R13、-SR13’、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR14’R14’或Cy3；
R12表示C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或Cy3；
R13表示C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4羟基烷基；
R13’表示氢或R13；
R14表示C1-4烷基或C1-4羟基烷基；
R14’表示氢或R14；
Cy3表示苯基、杂芳基、C3-7环烷基或杂环基，它们均可以任选被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的基团取代；
R15表示氢、R16、-COR17、-CONHR17、-SO2R17或-COOR17；
R16表示任选被一个或多个选自卤素、-OR13’、-NO2、-CN、-COR13’、-CO2R13’、-CONR14’R14’、-NR18R18、-NR14’COR13’、-NR14’CONR14’R14’、-NR14’CO2R13、-NR14’SO2R13、-SR13’、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR14’R14’和Cy4的基团取代的C1-6烷基；
R17表示R16或Cy4；
R18表示氢、C1-4烷基、C1-4羟基烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
Cy4表示苯基、杂芳基、C3-7环烷基或杂环基，它们均可以任选被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基和-NR19R19的基团取代；并且
R19表示氢或C1-4烷基。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，它包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防p38介导的疾病的药剂中的应用。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防细胞因子介导的疾病的药剂中的应用。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防TNF-α、IL-1、IL-6和/或IL-8介导的疾病的药剂中的应用。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防疾病的药剂中的应用，所述的疾病选自免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神经变性疾病、增殖性疾病和与诱导环加氧酶-2相关的过程。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防p38介导的疾病中的应用。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防细胞因子介导的疾病中的应用。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防TNF-α、IL-1、IL-6和/或IL-8介导的疾病中的应用。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防疾病中的应用，所述的疾病免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神经变性疾病、增殖性疾病和与诱导环加氧酶-2相关的过程。
本发明的另一个方面涉及对需要的受试者，尤其是人治疗或预防p38介导的疾病的方法，该方法包含对所述的受试者给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面涉及对需要的受试者，尤其是人治疗或预防细胞因子介导的疾病的方法，该方法包含对所述的受试者给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面涉及对需要的受试者，尤其是人治疗或预防TNF-α、IL-1、IL-6和/或IL-8介导的疾病的方法，该方法包含对所述的受试者给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面涉及对需要的受试者，尤其是人治疗或预防疾病的方法，所述的疾病免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神经变性疾病、增殖性疾病和与诱导环加氧酶-2相关的过程，该方法包含对所述的受试者给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面涉及制备如上所述的式I的化合物的方法，该方法包含：
(a)当式I的化合物中的R15表示H时，使式IX的化合物与式Xa的胺反应：
Figure S2006800235424D00071
其中A，R4，R5，R6，m和n具有上述含义并且Y表示卤素或三氟甲磺酸酯；或
(b)当式I的化合物中的R4表示-CONR9R8且R15表示H时，使式II的化合物与式HNR8R9(III)的胺反应：
Figure S2006800235424D00081
其中A，R5，R6，R8，R9，m和n具有上述含义；或
(c)当式I的化合物中的R4表示-NHCOR8且R15表示H时，使式IV的化合物与式R8COOH(V)的酸反应：
Figure S2006800235424D00082
其中A，R5，R6，R8，m和n具有上述含义；或
(d)当式I的化合物中的R4表示-NHCONHR8时，使式IV的化合物与式R8NCO(VI)的异氰酸酯反应；或
(e)在一个或多个步骤中将式I的化合物转化成式I的另一种化合物。
在上述定义中，术语C1-n烷基作为基团或基团的组成部分意旨包含1-n个碳原子的直链或支链烷基链。当n为4时，它包括基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。当n为6时，实例包括基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基等。
C1-4卤代烷基意旨C1-4烷基中的一个或多个氢原子被一个或多个可以相同或不同的卤原子(即氟、氯、溴或碘)取代产生的基团。实例包括三氟甲基、氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、4-氟丁基和九氟丁基。
C1-4烷氧基意旨具有1-4个碳原子的烷氧基，所述的烷基部分具有与如上所述相同的含义。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
C1-4卤代烷氧基意旨C1-4烷氧基的一个或多个氢原子被一个或多个可以相同或不同的卤原子(即氟、氯、溴或碘)取代产生的基团。实例包括三氟甲氧基、氟甲氧基、1-氯乙氧基、2-氯乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、4-氟丁氧基和九氟丁氧基等。
C1-n羟基烷基意旨C1-n烷基的一个或多个氢原子被一个或多个羟基取代产生的基团。实例包括羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1，2-二羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、1-羟丙基、2，3-二羟丙基、4-羟丁基、3-羟丁基、2-羟丁基和1-羟丁基等。
C1-4烷氧基C1-4烷基意旨C1-4烷基的一个或多个氢原子被一个C1-4烷氧基取代产生的基团。实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基，丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲-丁氧基甲基、叔-丁氧基甲基、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(丙氧基)乙基、2-(异丙氧基)乙基、2-(丁氧基)乙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基和4-(甲氧基)丁基等。
卤素意旨氟、氯、溴或碘。
C3-7环烷基意旨具有3-7个碳原子的饱和单环烃，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语杂芳基意旨包含1-4个选自N、S和O的杂原子的芳族5-或6-元单环或8-12-元双环。杂芳基可以通过任何可利用的碳或氮原子与分子的剩余部分连接。环上的N原子可以任选被氧化而形成N+O-。杂芳基可以任选如Cy1、Cy2、Cy3和Cy4定义中所披露的被取代；如果，那么取代基可以相同或不同并且可以在环上任何可利用的位置上。杂芳基的实例包括1，2，4-二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-二唑基、1，3，4-噻二唑基、呋喃基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基(naphthiridinyl)、吡唑并吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基和喹喔啉基。
杂环基意旨3-7-元单环碳环或8-12-元双环碳环，其可以为饱和的或部分不饱和的(即非-芳族的)并且包含1-4个选自N、S和O杂原子，并且其中所述的环可以通过任何可利用的碳或氮原子与分子的剩余部分连接。另外，所述环上的一个或多个C或S原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基团。杂环基可以任选如Cy1、Cy3和Cy4定义中所披露的被取代；如果被取代，那么取代基可以相同或不同并且可以在环上任何可利用的位置上。优选杂环基为3-7-元单环。更优选杂环基环具有5或6个环原子。杂环基的实例包括，但不限于吖丙啶基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异唑烷基、唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、噻唑烷基、二烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、四氢吡喃基、吖庚因基、嗪基、唑啉基、吡咯啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、异唑啉基、异噻唑啉基、四氢异喹啉基、2-氧代-吡咯烷基、2-氧代-哌啶基、4-氧代-哌啶基、2-氧代哌嗪基、2(1H)-吡啶酮基、2(1H)-吡嗪酮基、2(1H)-嘧啶酮基、2(1H)-哒嗪酮基和邻苯二甲酰亚胺基。
在上述杂芳基的定义中，当具体实例意旨一般术语中的双环时，包括所有可能的原子位置排列。例如，应将术语吡唑并吡啶基理解为包括这类基团：诸如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶基、1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基和1H-吡唑并[4，3-b]吡啶基；应将术语咪唑并吡嗪基理解为包括这类基团，诸如1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基和咪唑并[1，5-a]吡嗪基，并且应将术语吡唑并嘧啶基理解为包括这类基团：诸如1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基和吡唑并[1，5-c]嘧啶基。
表达方式″任选被一个或多个取代″意旨基团可以被一个或多个，优选1，2，3或4个取代基，更优选1或2个取代基取代，只要所述的基团具有足够易于被取代的位置。如果存在，那么所述的取代基可以相同或不同并且可以在任何可利用的位置上。
在式I的化合物中，基团R6可以不存在(n＝0)或存在(n＝1)。当R6存在时，它可以在苯基环上任何可利用的位置上。
当取代基定义中显示带有相同编号的两个或多个基团时(例如-NR9CONR9-、-NR10R10、-NR14’CONR14’R14’等)，这并不指它们必须相同。其中的每个独立地选自对该基团提供的可能含义的列举，且由此它们可以相同或不同。
本发明涉及如上所述的式I的化合物。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中A表示CR1R2。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中A表示NR3。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中m为1。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中m为2。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中A表示CR1R2并且m为1。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中A表示NR3且m为1。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中R1与R2相同。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中R1与R2相同并且两者均表示甲基。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中R3表示-(CH2)p-Cy1、C1-6烷基或C1-6羟基烷基.
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中R3表示Cy1、C1-6烷基或C1-6羟基烷基。
本发明在另一个实施方案中提供了式I的化合物，其中R3表示Cy1或C1-6烷基。
本发明在另一个实施方案中提供了式I的化合物，其中Cy1表示C3-7环烷基。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中R5表示氢、甲基、卤素或甲氧基。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中n为0。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中n为0且R5表示C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基。
本发明在另一个实施方案中涉及式I化合物，其中n为0且R5表示甲基、卤素或甲氧基。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中B表示-CONH-、-NHCO-或-NHCONH-。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中B表示-CONR9-或-NR9CO-。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中B表示-CONH-或-NHCO-。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中B表示-CONR9-和R8表示C3-7环烷基。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中B表示-CONH-和R8表示环丙基。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中R15表示氢、R16、-COR17或-SO2R17。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中R15表示氢、R16或-COR17。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中R15表示氢或R16。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中R15表示氢或任选被一个或多个选自-OR13’、-NR18R18和Cy4的基团取代的C1-6烷基。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中R15表示氢或任选被选自-OR13’、-NR18R18和Cy4的一个基团取代的C1-6烷基。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中Cy4表示Cy3且-NR18R18表示-NR14’R14’。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中R15表示氢或任选被一个或多个选自-OR13’和Cy3的基团取代的C1-6烷基。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中R15表示氢。
此外，本发明覆盖所有可能的上文所述特定和优选的基团的组合。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，在诸如实施例22中所述的p38测定中，它在10μM，更优选在1μM和更优选在0.1μM提供对p38活性50％以上的抑制作用。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其选自：
N-环丙基-4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯甲酰胺；
4，N-二甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(2-乙基-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[2-(3-羟丙基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[2-(2-羟乙基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基甲基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
4，N-二甲基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)苯甲酰胺；
3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基-N-苯基苯甲酰胺；
3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺；
N-苄基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基-N-(2-噻唑基)苯甲酰胺；
3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4，N，N-三甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-6-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-[4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯基]呋喃-3-甲酰胺；
2-环丙基-N-[4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯基]乙酰胺；
2-环丙基-N-[3-(2-(3-羟丙基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；
N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-6-基氨基)-4-甲基苯基]呋喃-3-甲酰胺；
N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]环丙基羧酰胺；
2-环丙基-N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；
N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]呋喃-3-甲酰胺；
N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]噻吩-2-甲酰胺；
2-氯-N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]异烟酰胺；
N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]-2-(吡咯烷-1-基)异烟酰胺；
2-环丙基-N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代-茚满-5-基氨基)苯基]乙酰胺；
N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；
1-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]-3-异丙基脲；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-甲基氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-羟丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(2-羟乙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-二甲氨基丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(4-(2-羟乙基)-哌啶-1-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[N-(3-(4-氨基哌啶-1-基)丙基)-N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)氨基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(双(2-羟乙基)氨基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-[2-[(2-羟乙基)甲基氨基]乙基]氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-氟苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
4-氯-N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)苯甲酰胺；
2-环丙基-N-[5-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-2-甲基苯基]乙酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(2-甲氧基乙酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[N-环丙烷羰基-N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)氨基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
3-(2-环戊基-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；和
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(甲磺酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺。
本发明的化合物可以包含一个或多个碱性氮，由此可以与有机酸或无机酸成盐。这些盐的实例包括：与无机酸形成的盐，所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸；和与有机酸形成的盐，所述的有机酸诸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、富马酸、草酸、乙酸、马来酸、抗坏血酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、乙醇酸、琥珀酸和丙酸等。本发明的某些化合物可以包含一个或多个酸性质子，由此它们也可以与碱成盐。这些盐的实例包括：与无机阳离子，诸如钠、钾、钙、镁、锂、铝、锌等形成的盐；和与药学上可接受的胺类，诸如氨、烷基胺类、羟基烷基胺类、赖氨酸、精氨酸、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因等形成的盐。
对可能使用的盐的类型没有限制，只要它们在用于治疗目的时为药学上可接受的。术语药学上可接受的盐表示那些根据医学判断适用于接触人和其它哺乳动物组织，没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等的盐。药学上可接受的盐为本领域众所周知的。
可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中获得式I的化合物的盐或可以通过按照常规方式用足量的所需酸或碱将式I的化合物处理成盐制备。可以通过使用离子交换树脂进行离子交换将式I的化合物的盐转化成式I的化合物的其它盐。
式I的化合物及其盐在某些物理特性上不同，但它们在用于本发明的目的时等效。式I的化合物的所有盐均包括在本发明范围内。
本发明的化合物可以与溶剂形成复合物，其中它们反应或从其中沉淀或结晶。这些复合物称作溶剂合物。本文所用的术语溶剂合物意旨由溶质(式I的化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。溶剂的实例包括药学上可接受的溶剂，诸如水、乙醇等。与水的复合物称作水合物。本发明化合物(或其盐)的溶剂合物，包括水合物包括在本发明的范围内。
本发明化合物中的某些可以作为几种非对映异构体和/或几种旋光异构体存在。可以通过常规技术，诸如色谱法或分级结晶分离非对映异构体。可以通过常规的旋光拆分技术拆分旋光异构体而得到光学纯的异构体。这种拆分可以对任意的手性合成中间体或式I的产物进行。本发明覆盖所有各异构体及其混合物(例如外消旋混合物或非对映异构体混合物)，无论是通过合成获得还是通过将它们以物理方式混合获得。
可以通过下述方法获得式I的化合物。正如本领域技术人员显而易见的，用于制备指定化合物的确切方法可以根据其化学结构的不同而改变。此外，在下述某些方法中，有必要或适当的是用常用保护基保护反应性或不稳定基团。这些保护基的性质及其引入或除去的操作步骤为本领域中公知的(例如，参见Greene T.W.和Wuts P.G.M，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，3rd edition，1999)。作为实例，可以使用叔-丁氧羰基(Boc)或苄基(Bn)作为氨基官能基的保护基。例如，可以以C1-4烷基酯类或芳基烷基酯类的形式，诸如苄基保护羧基，而羟基可以使用例如四氢吡喃基(THP)或苄基(Bn)保护。无论是什么时候存在保护基，随后脱保护步骤都将是需要的，它可以在诸如上述参考文献中所述的那些有机合成的标准条件下进行。
除非另有陈述，否则下述方法中不同取代基的含义为上述有关通式I的化合物的含义。
可以如下列方案中所示由式II的化合物和式III的胺获得式I的化合物，其中R4＝CONR9R8且R15＝H(Ia)：
Figure S2006800235424D00181
其中A，R5，R6，R8，R9，m和n具有上述含义。该反应在活化剂存在和碱存在下于合适的溶剂中进行，所述的活化剂诸如(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐或N，N-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑，并且所述的碱诸如N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，且所述的溶剂诸如二甲基甲酰胺。或者，该反应可以通过下列方式进行：在有机合成中使用标准条件，将式II的羧酸转化成酰基氯；随后通过在碱，诸如三乙胺存在下于合适的溶剂，诸如，例如二氯甲烷中与式III的胺反应并且优选在0℃下冷却将后者转化成式Ia的酰胺。
可以如下列方案中所示由式IV的化合物和式(V)的酸获得式I的化合物，其中R4＝-NHCOR8且R15＝H(Ib)：
Figure S2006800235424D00191
其中A，R5，R6，R8，m和n具有上述含义。该反应在上述对由化合物II和III制备化合物Ia所述相同的条件下进行。
可以如下列方案中所示由式IV的化合物获得式I的化合物，其中R4＝-NHCONR9R8且R15＝H(Ic)：
Figure S2006800235424D00192
其中A，R5，R6，R8，R9，m和n具有上述含义。可以通过用式VI的异氰酸酯处理化合物IV获得式Ic的化合物，其中R9＝H。该反应在合适的溶剂，诸如二甲基甲酰胺中和在包含室温到该溶剂沸点的温度的合适的温度下进行。或者，可以通过两步顺序由式IV的化合物获得式Ic的化合物，所述的两步顺序包括：在碱存在下于合适的溶剂中使用三光气将胺转化成相应的异氰酸酯(XXIV)，所述的碱诸如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉，所述合适的溶剂诸如乙腈或卤代烃，诸如氯仿或二氯甲烷；且然后将所得异氰酸酯XXIV与式III的胺在合适的溶剂，诸如第一步中使用的溶剂中反应。
可以如下列方案中所示，通过水解式VII的酯类获得式II的化合物：
Figure S2006800235424D00201
其中R表示C1-4烷基且A，R5，R6，m和n具有上述含义。该反应可以在碱，诸如KOH存在下于合适的溶剂，诸如乙醇中且优选加热的条件下进行。
可以如下列方案中所示，通过还原式VIII的硝基化合物获得式IV的化合物：
Figure S2006800235424D00211
其中A，R5，R6，m和n具有上述含义。该反应可以在还原剂，诸如氯化锡(II)或铁存在下于合适的溶剂，诸如乙醇或乙酸中进行，或可以在氢气和钯催化剂，诸如钯/炭存在下于合适的溶剂，诸如甲醇、乙醇或乙酸乙酯中进行。
可以如下列方案中所示，通过使式IX的化合物与式X的胺反应获得式VII和VIII的化合物：
其中Y表示卤素，优选溴或三氟甲磺酸酯，Z表示COOR或NO2，且A，R，R5，R6，m和n具有上述含义。该反应可以在碱，诸如Cs2CO3或叔丁醇钠存在，在钯催化剂，诸如乙酸钯(II)或三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)和膦，诸如2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘存在下于溶剂，诸如甲苯或二烷中进行。
或者，可以如下列方案中所示，通过使式IX的化合物与式Xa的胺反应获得式I的化合物，其中R15＝H：
Figure S2006800235424D00221
其中A，R4，R5，R6，m，n和Y具有上述含义。该反应在与对由化合物IX和X制备化合物VII/VIII所述相同的条件下进行。
可以如下列方案中所示，通过使式XI的化合物与式XII的烷基化试剂反应获得式IX的化合物，其中A＝CR1R2(IXa：A＝CR1R2，m＝1；IXb：A＝CR1R2，m＝2)且Y表示卤素：
Figure S2006800235424D00222
其中R1，R2和m具有上述含义，Y表示卤素，优选溴，Rk表示R1或R2和W表示卤素或烷基磺酸酯，优选碘。该反应可以在碱，诸如氢化钠存在下于合适的溶剂，诸如甲苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中和在包含室温到该溶剂的沸点温度的温度下进行。当R1≠R2时，该反应按照两步顺序进行，包括使用烷基化试剂R1W使式XI的化合物烷基化而得到一-烷基化的中间体，且然后使该中间体与第二种烷基化试剂R2W反应而产生式IXa，b的化合物。
可以如下列方案中所示，通过使式XIIIa的化合物与式XIV的胺反应获得式IX的化合物，其中A＝NR3且m＝1(IXc)：
Figure S2006800235424D00231
其中R和R3具有上述含义并且Y表示卤素，优选溴。该反应可以任选在碱存在下于合适的溶剂中和包含室温到该溶剂的沸点的温度的温度下进行，所述的碱诸如叔胺(如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)、碳酸钠或碳酸钾，所述的合适的溶剂诸如甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺。或者，该反应可以按照两步顺序进行，包括在合适的溶剂，诸如甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺中用胺XIV从式XIIIa的化合物中进行溴置换而得到中间体氨基酯，且通过在乙酸或多磷酸中加热进行最终环化而得到式IXc的化合物。
可以如下列方案中所示，由式XV的化合物为原料获得式IX的化合物，其中Y表示三氟甲磺酸酯：
Figure S2006800235424D00232
其中A和m具有上述含义并且Y表示三氟甲磺酸酯。该反应在合适的磺酰化试剂，诸如三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯存在下于合适的溶剂，诸如吡啶或二氯甲烷中，在碱，诸如吡啶或三乙胺存在下和在包含0℃-室温的合适的温度下进行。
可以如下列方案中所示，由式XVI的化合物为原料获得式XV的化合物：
Figure S2006800235424D00241
其中A和m具有上述含义。该反应可以在强酸，诸如48％HBr和在包含室温到溶剂的沸点温度的合适的温度下或在路易丝酸，诸如三溴化硼存在下于合适的溶剂，诸如二氯甲烷中和在优选包含-78℃-室温的温度下进行。
可以如下列方案中所示，通过在与对上述将由式XI的化合物转化成式IXa，b的化合物所述相同的条件下使式XVII的化合物反应获得式XVI的化合物，其中A＝CR1R2(XVIa：A＝CR1R2，m＝1；XVIb：A＝CR1R2，m＝2)：
Figure S2006800235424D00242
其中R1，R2和m具有上述含义。
可以如下列方案中所示，通过使式XIIIb的化合物与式XIV的胺反应获得式XVI的化合物，其中A＝NR3且m＝1(XVIc)：
Figure S2006800235424D00251
其中R和R3具有上述含义。该反应可以在与上述对由XIIIa制备化合物IXc所述相同的反应条件下进行。
可以如下列方案中所示，由式XVIII的化合物为原料获得式XIIIa，b的化合物：
其中R具有上述含义并且Y’表示卤素，优选溴或甲氧基。该反应可以在合适的卤化试剂，诸如N-溴琥珀酰亚胺存在下，任选在自由基引发剂，诸如2，2′-偶氮双(2-甲基丁腈)或过氧化苯甲酰存在下于合适的溶剂，诸如CCl4、CHCl3、乙腈或氯苯中和在包含室温到该溶剂的沸点的温度于合适的温度下，任选在照射该混合物条件下进行。
可以如下列方案中所示，通过使式XIX的羧酸与式XX的醇反应获得式XVIII的化合物：
Figure S2006800235424D00261
其中R具有上述含义并且Y’表示卤素，优选溴或甲氧基。该反应可以在无机酸，诸如浓硫酸存在下，使用式XX的醇作为溶剂并且在包含室温到该溶剂的沸点的温度的合适的温度下进行。或者，可以通过使用标准条件将式XIX的化合物转化成相应的酰基氯，且然后可以通过在碱，诸如三乙胺存在下于合适的溶剂，诸如，例如二氯甲烷中并且在包含0℃-室温的合适的温度下与式XX的醇反应将后者转化成相应的式XVIII的酯。
可以如下列方案中所示，通过由式XXI的化合物为原料获得式XVI的化合物：其中A＝NR3(XVIc：m＝1；XVId：m＝2)：
Figure S2006800235424D00262
其中R3和m具有上述含义。当R3为烷基-类基团时，可以如下进行该反应：用烷基化试剂，诸如式XXII的卤化物或烷基磺酸酯，优选烷基碘在碱，诸如氢化钠存在下于合适的溶剂，诸如甲苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中和在包含室温到该溶剂沸点的温度的温度下处理。当R3为苯基或杂芳基时，该反应可以如下进行：在碱，诸如K2CO3、Na2CO3或K3PO4和铜催化剂，诸如碘化亚铜(I)存在下于溶剂，诸如N-甲基吡咯烷酮中和加热，优选在回流条件下与式XXII的卤化物，优选溴化物反应。
或者，可以如下列方案中所示，按照与由式XXIII的化合物为原料类似的方式获得式IX的化合物，其中A＝NR3(IXc：m＝1；IXd：m＝2)：
Figure S2006800235424D00271
其中R3和m具有上述含义并且Y表示卤素，优选溴。该反应可以在对由XXI制备化合物XVIc，d所述相同的条件下进行。
式III，V，VI，X，Xa，XI，XII，XIV，XVII，XIX，XX，XXI，XXII和XXIII的化合物为商购的或可以通过文献中广泛描述的方法制备并且可以便利地保护它们。
此外，还可以通过使用有机化学中众所周知的反应，在报导的标准实验条件下，在一个或几个步骤中对官能基进行合适的转化反应由式I其它的化合物获得本发明的某些化合物。
因此，可以将基团R15转化成另一种基团R15，得到另一种式I的化合物。例如，可以如下将R15＝H转化成R15＝R16：使用合适的烷基化试剂，在碱存在下，任选在有冠醚存在下于合适的溶剂中并且在包含-78℃-该溶剂的沸点的温度的温度下进行烷基化，所述的烷基化试剂，诸如为卤化物，优选碘化物或烷基-或芳基磺酸酯，所述的碱诸如三乙胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或双(三甲代甲硅烷基)胺化钠等，所述的溶剂诸如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或甲苯。同样，可以通过标准操作步骤，例如通过用式R17COCl的酰基氯或式R17SO2Cl的磺酰氯加热处理由其中R15＝H的式I化合物获得其中R15＝-COR17或-SO2R17的式I化合物。
R3，R4和R15基团上的其它转化包括：例如：
通过在碱，诸如吡啶或三乙胺存在下于合适的溶剂，诸如二氯甲烷或氯仿中与磺酰基卤，诸如甲磺酰氯反应将伯或仲羟基转化成离去基，例如烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，诸如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯或卤素，诸如Cl、Br或I；或与卤化试剂，诸如SOCl2在合适的溶剂，诸如四氢呋喃中反应，随后通过与醇、胺或硫醇任选在有碱，诸如三乙胺、K2CO3、NaH或KOH存在下和合适的溶剂，诸如二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷或乙腈中反应取代所述的离去基团。
例如，按照上述披露的方法，在标准条件下将胺转化成酰胺、氨基甲酸酯，脲或磺酰胺；
通过与胺，任选在有合适的溶剂且优选加热下反应将芳族卤化物转化成芳族胺；
通过在碱性条件下用烷基化试剂处理使酰胺烷基化。
在实施例中更具体地解释了这些互变反应中的某些。
正如本领域技术人员显而易见的，可以对式I的化合物及其任意合适的合成中间体进行这些互变反应。
如上所述，本发明的的化合物作为p38激酶抑制剂起作用，从而诱导促炎细胞因子减少。因此，预计本发明的化合物可用于治疗或预防，其中p38对哺乳动物，包括人起作用的疾病。这包括通过过度产生细胞因子，诸如TNF-α、IL-1、IL-6或IL-8导致的疾病。这些疾病包括，但不限于免疫、自身免疫和炎性疾病；心血管疾病；感染性疾病；骨吸收疾病；神经变性疾病；增殖性疾病；和与环加氧酶-2诱导相关的过程。优选使用本发明化合物治疗或预防的疾病为免疫、自身免疫和炎性疾病。
作为实例，可以使用本发明化合物治疗或预防的免疫、自身免疫和炎性疾病包括风湿性疾病(例如类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、致畸性关节炎、骨关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、莱特尔综合征、多软骨炎、急性滑膜炎和脊椎炎)、肾小球肾炎(具有或不具有肾病综合征)、自身免疫性血液疾病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少症和中性白细胞减少)，自身免疫性胃炎和自身免疫性炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、宿主抗移植物疾病、同种异体移植物排斥、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、schleroderma、糖尿病(I型和II型)、活动性肝炎(急性和慢性)、原发性胆汁性肝硬变、重症肌无力、多发性硬化、系统性红斑狼疮、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、皮肤晒伤、慢性肾功能不全、史-约综合征、特发性口炎性腹泻、结节病、格-巴综合征、眼色素层炎、结膜炎、角结膜炎、中耳炎、牙周病、肺间质纤维化、哮喘、支气管炎、鼻炎、鼻窦炎、尘肺病、肺动脉瓣闭锁不全综合征、肺气肿、肺纤维化、石末沉着病、慢性炎性肺病(例如慢性阻塞性肺疾患)和其它气道炎症或阻塞性疾病。
可以治疗或预防的心血管疾病包括心肌梗死、心脏肥厚、心机能不全、局部缺血-再灌注病症、血栓形成、凝血酶-诱导的血小板聚集、急性冠状动脉综合征、动脉粥样硬化和脑血管意外等。
可以治疗或预防的感染性疾病包括脓毒病、脓毒性休克、肉毒素性休克、革兰阴性菌导致的脓毒病、志贺氏菌病、脑膜炎、脑型疟、肺炎、结核、病毒性心肌炎、病毒性肝炎(甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染、因巨细胞病毒导致的视网膜炎、流感、疱疹、治疗与重度烧伤相关的感染、因感染导致的肌痛、感染继发的恶病质和兽病毒感染，诸如慢病毒、山羊关节炎病毒、维斯那-梅迪病毒、猫免疫缺损病毒、牛免疫缺损病毒或犬免疫缺损病毒等。
可以治疗或预防的骨吸收疾病包括骨质疏松、骨关节炎、创伤性关节炎和痛风性关节炎以及与多发性骨髓瘤相关的骨病症、骨折和骨移植和一般必须诱导成骨细胞活性和增加骨量的所有这些过程。
可以治疗或预防的神经变性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血和创伤性神经变性疾病等。
可以治疗或预防的增殖变性疾病包括子宫内膜异位、实体瘤、急性和慢性髓细胞样白血病、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、转移性黑素瘤和生成血管的病症，诸如眼新生血管形成和婴儿血管瘤。
p38激酶抑制剂还抑制促炎蛋白，诸如环加氧酶-2(COX-2)的表达，该酶可导致前列腺素产生。因此，本发明的化合物还可以用于治疗或预防由COX-2介导的疾病，且尤其是治疗具有水肿、发热和神经肌肉疼痛，诸如头痛，由癌症导致的疼痛，牙痛，关节痛，痛觉过敏和异常性疼痛的过程。
用于测定化合物抑制p38活性的能力的体外和体内测定法为本领域众所周知的。例如，可以使测试化合物与纯化的p38酶接触以便测定p38活性抑制是否发生。或者，可以将基于细胞的测定法用于测定化合物在例如刺激的外周血单核细胞(PBMCs)或其它细胞类型中抑制细胞因子，诸如TNFα的能力。可以用于测试本发明化合物作为p38抑制剂的生物活性的测定法的详细公开内容可以在下文中找到(参见实施例22)。
为了选择活性化合物，以10μM测试必须在实施例22中提供的测试中对活性产生50％以上的抑制作用。更优选化合物在1μM下应表现出50％以上的抑制作用，且更优选它们在0.1μM下应表现出50％以上的抑制作用。
本发明还涉及药物组合物，它包含本发明的化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。赋形剂必须为“可接受的”的含义是与组合物中的其它组分相容并且不会对其接受者产生有害作用。
本发明的化合物可以以任意药物制剂形式给药，正如众所周知的，其性质依赖于活性化合物的性质及其给药途径。可以使用任意的给药途径，例如，口服、非肠道、鼻部、眼部、直肠和局部给药。
口服给药用固体组合物包括片剂、颗粒和胶囊。在任何情况下，制备方法均基于活性化合物与赋形剂的简单混合、干燥制粒或湿法制粒。这些赋形剂可以为：例如稀释剂，诸如乳糖、微晶纤维素、甘露糖醇或磷酸氢钙；粘合剂，诸如，例如淀粉、明胶或聚维酮；崩解剂，诸如羧甲基淀粉钠或羧甲基纤维素钠；和润滑剂，诸如，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。还可以通过公知技术给片剂包衣，目的在于延缓其崩解和在胃肠道吸收且由此在较长时间期限内提供缓释作用，或单纯用于改善其器官感觉特性或其稳定性。还可以通过使用天然或合成薄膜包衣剂在惰性颗粒上包衣掺入活性化合物。也可能存在软胶囊，其中将活性化合物与水或油介质，例如椰子油、矿物油或橄榄油混合。
可以通过将活性化合物与分散剂或湿润剂、悬浮剂和防腐剂混合获得通过添加水制备口服混悬液的粉末和颗粒。还可以加入其它赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
用于口服给药的液体剂型包括乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂，它们包含常用的惰性稀释剂，诸如纯水、乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇类(聚乙二醇类(macrogols))和丙二醇。固体组合物还可以包含辅佐剂，诸如湿润剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂和缓冲剂。
本发明用于非肠道给药的可注射制剂包含在水或非水溶剂，诸如丙二醇、聚乙二醇或植物油中的无菌溶液、或混悬液或乳剂。这些组合物还可以包含辅佐剂，诸如湿润剂、乳化剂、分散剂和防腐剂。可以通过任意公知方法将它们进行无菌处理或制备成可以在使用前溶于水或任意其它无菌可注射介质的无菌固体组合物。还可能从无菌物质开始并且将它们在所有制备过程中自始至终保持在这些条件下。
为了进行直肠给药，优选可以用油基质，诸如，例如植物油或固体半合成甘油酯类，或用亲水性基质，诸如聚乙二醇类(聚乙二醇类(macrogols))将活性化合物配制成栓剂。
还可以根据其在局部应用配制本发明的化合物，以便治疗易于通过该途经发生在区域或器官中的病理学情况，诸如眼、皮肤和肠道。制剂包括霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液和贴剂，其中将化合物分散或溶于合适的赋形剂。
为了进行鼻部给药或用于吸入，可以将化合物配制成气溶胶并且可以使用合适的抛射剂便利地释放它。
剂量和剂量频率依赖于所治疗的疾病的性质和严重程度，患者的年龄、一般情况和体重以及所给予的特定化合物和给药途径等因素。合适的剂量范围的有代表性的实例约为0.01mg/Kg-约100mg/Kg/天，可以将其作为单剂量或分次剂量给药。
通过下列实施例解释本发明。
实施例
实施例中使用如下缩写：
ACN：乙腈
DMF：二甲基甲酰胺
EDC.HCl：N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
HOBT：1-羟基苯并三唑水合物
MeOH：甲醇
PyBOP：(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
tR：保留时间
LC-MS：液相色谱-质谱
使用下列色谱方法进行LC-MS光谱测定：
方法1：柱Tracer Excel 120，ODSB 5μm(10mm×0.21mm)，温度：30℃，流速：0.35mL/分钟，洗脱液：A＝ACN，B＝0.1％HCOOH，梯度：0分钟10％A-10分钟90％A-15分钟90％A。
方法2：柱X-Terra MS C185μm(150mm×2.1mm)，温度：30℃，流速：0.35mL/分钟，洗脱液：A＝ACN，B＝10mM碳酸氢铵，梯度：0分钟10％A-10分钟90％A-15分钟90％A。
方法3：柱X-Terra MS C18 5μm(100mm×2.1mm)，温度：30℃，流速：0.35mL/分钟，洗脱液：A＝ACN，B＝0.1％HCOOH，梯度：0分钟10％A-10分钟90％A-15分钟90％A。
方法4：柱X-Terra MS C18 5μm(100mm×2.1mm)，温度：30℃，流速：0.35mL/分钟，洗脱液：A＝ACN，B＝10mM碳酸氢铵，梯度：0分钟10％A-10分钟90％A-15分钟90％A。
使用正电喷雾离子化在100-800amu扫描范围内获得MS谱。
使用下列色谱条件进行制备型HPLC：
柱X-Terra Prep MS C18 5μm(100mm×19mm)，流速：20mL/分钟，洗脱液：A＝ACN，B＝75mM碳酸氢铵，梯度。
参照例1
4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
向4-溴-2-甲基苯甲酸(6.17g，0.29mol)在MeOH(170mL)中的溶液中加入95％H2SO4(3mL)。将该体系加热至回流过夜并且冷却至室温。蒸发溶剂并且加入EtOAc。用饱和NaHCO3、Na2CO3水溶液和水洗涤有机相。用Na2SO4干燥合并的有机相并且蒸发溶剂而得到6.43g标题化合物，为油状物(产率：98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)：2.58(s，3H)，3.89(s，3H)，7.36(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.1Hz，J’＝1.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)。
参照例2
4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯
向4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(9.60g，0.42mol，参照例1中获得)在CCl4(150mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(7.46g，0.42mol)和过氧化苯甲酰(0.19g，0.79mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，同时用250瓦灯照射且然后过滤以便除去沉淀的固体。用1NNaOH和水洗涤滤液并且将其用Na2SO4干燥。蒸发溶剂而得到11.87g所需化合物，为油状物，在稳定时固化(产率：92％，未校准)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)：3.94(s，3H)，4.90(s，2H)，7.51(dd，J＝8.4Hz，J’＝2.1Hz，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)。
参照例3
5-溴-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.9mmol，参照例2中获得)在MeOH(40mL)中的溶液中加入苯胺(0.93g，5.1mmol)和TEA(1.05mL，7.6mmol)。将该化合物加热至回流24小时且然后冷却至室温。蒸发溶剂并且通过硅胶色谱法纯化获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到1.07g所需化合物，其中含有杂质为原料苯胺。将产物溶于CHCl3并且用1N HCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥并且蒸发溶剂而得到0.98g标题化合物(产率：67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)：4.85(s，2H)，7.18(m，1H)，7.46(m，2H)，7.64-7.86(复合信号，5H)
参照例3A
5-溴-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.2mmol，参照例2中获得)在MeOH(10mL)中的溶液中加入乙胺(1.2mL的2M在MeOH中的溶液，2.4mmol)。将该化合物加热至回流24小时且然后冷却至室温。蒸发溶剂并且通过骨胶色谱法纯化获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到0.2g标题化合物(产率：72％)。
LC-MS(方法1)：tR＝6.83分钟；m/z＝240.0/242.0[M+H]+。
参照例3B
5-溴-2-(3-羟丙基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮
按照与参照例3中所述类似的操作步骤，但以参照例2和3-氨基-1-丙醇为原料获得所需化合物。
LC-MS(方法1)：tR＝5.23分钟；m/z＝270.0/272.0[M+H]+。
参照例3C
5-溴-2-环戊基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
按照与参照例3A中所述类似的操作步骤，但以参照例2和环戊胺为原料获得所需化合物。
LC-MS(方法3)：tR＝7.62分钟；m/z＝280.4/282.4[M+H]+。
参照例3D
5-溴-2-(2-羟乙基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮
按照与参照例3A中所述类似的操作步骤，但以参照例2和乙醇胺为原料获得所需化合物。
LC-MS(方法4)：tR＝4.47分钟；m/z＝256.3/258.3[M+H]+。
参照例4
5-溴-2，2-二甲基茚满-1-酮
向氢化钠(55％矿物油分散体，1.37g，31.3mmol)在甲苯(8.5mL)中的混悬液中加入5-溴-1-茚满酮(3.00g，14.2mmol)和甲基碘(4.43g，31.3mmol)。将该化合物在90℃下加热过夜并且冷却至室温。在加入几滴MeOH以消除过量的氢化物后，加入EtOAc和水。分离各相并且用EtOAc将水相再萃取两次。用Na2SO4干燥合并的有机相并且蒸发溶剂。通过硅胶色谱法纯化获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到2.43g标题化合物(产率：72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)：1.25(s，6H)，2.98(s，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60-7.63(复合信号，2H)。
参照例5
2，2-二甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮
向氢化钠(55％矿物油分散体，26.80g，0.55mol)在苯(159mL)中的混悬液中加入6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(50.00g，0.28mol)和甲基碘(99.10g，0.69mol)。将该混合物加热至回流过夜并且冷却至室温。在加入几滴MeOH以除去过量的氢化物后，加入EtOAc和水。分离各相并且用EtOAc将水相再萃取两次。用Na2SO4干燥合并的有机相并且蒸发溶剂而得到标题化合物(定量产率)。
1H NMR(80MHz，CDCl3)δ(TMS)：1.19(s，6H)，1.94(t，J＝6.5Hz，2H)，2.93(t，J＝6.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，6.67(宽峰s，1H)，6.80(dd，J＝9Hz，J’＝2Hz，1H)，7.99(d，J＝9Hz，1H)。
参照例6
2，2-二甲基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮
将2，2-二甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(20.0g，98mmol，参照例5中获得)和48％HBr水溶液(279mL)的混合物加热至回流2小时。然后蒸馏出HBr并且将反应粗品冷却至室温且用水和乙醚稀释。分离各相并且使用1N NaOH从有机相中萃取产物。用2N HCl酸化碱性水相并且通过过滤分离由此获得的固体且在真空中干燥而得到16.06g所需化合物，为黄褐色固体(产率：86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)：1.21(s，6H)，1.96(t，J＝6.3Hz，2H)，2.92(t，J＝6.3Hz，2H)，5.62(s，1H，OH)，6.65(d，J＝2.4Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.4Hz，J’＝2.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)。
参照例7
2，2-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-6-基三氟甲磺酸酯
向冷却至0℃的2，2-二甲基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(15.00g，78.8mmol，参照例6中获得)在吡啶(40mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(24.46g，86.7mmol)。将该反应混合物温至室温并且搅拌过夜。在用水和EtOAc稀释后，分离各相并且用EtOAc将水相再萃取3次。用水洗涤合并的有机相并且用10％HCl洗涤两次，用Na2SO4干燥并且蒸发溶剂。通过硅胶色谱法纯化获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到21.54g所需化合物(产率：85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)：1.23(s，6H)，2.02(t，J＝6.3Hz，2H)，3.03(t，J＝6.3Hz，2H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.7Hz，J’＝2.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.7Hz，1H)。
参照例8
N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸乙酯
向冷却至0℃的3-甲氧基苯乙胺(phenetylamine)(25.00g，0.17mol)和TEA(25mL，0.18mol)在CH2Cl2(500mL)中的溶液中滴加氯甲酸乙酯(19.53g，0.18mol)并且将该反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。然后加入水并且分离各相。用CH2Cl2再萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相并且蒸发溶剂而得到所需化合物(定量产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)：1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，2.78(t，J＝6.9Hz，2H)，3.43(q，J＝6.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H)，4.69(宽峰s，1H)，6.74-6.79(复合信号，3H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)。
参照例9
6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮
将N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸乙酯(18.98g，85.0mmol，参照例8中获得)和多磷酸(60g)的混合物在120℃下加热3小时且然后冷却至60℃。加入水和EtOAc并且将该混合物冷却至室温。分离各相和用CHCl3将水相再萃取几次。用Na2SO4干燥合并的有机相并且蒸发溶剂。通过硅胶色谱法纯化获得的粗产物，使用极性增加的EtOAc-MeOH混合物作为洗脱液，从而得到10.24g所需化合物(产率：68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)：2.97(m，2H)，3.55(m，2H)，3.85(s，3H)，6.31(宽峰s，1H)，6.70(d，J＝2.1Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.7Hz，J’＝2.4Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)。
参照例10
2-(2-氯苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮
向在氩气环境中的6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮(1.50g，8.5mmol，参照例9中获得)在N-甲基吡咯烷酮(4mL)中的溶液中加入1-溴-2-氯苯(2.34g，12.3mmol)、碘化亚铜(I)(0.33g，1.7mmol)和碳酸钾(2.33g，16.9mmol)并且将该混合物在200℃下加热过夜。冷却该体系并且加入CHCl3和1N NaOH。分离各相并且用CHCl3将水相再萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机相和蒸发溶剂。通过硅胶色谱法纯化由此获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到2.01g所需化合物(产率：77％)。
LC-MS(方法1)：tR＝8.05分钟；m/z＝288.1/290.1[M+H]+。
参照例11
2-(2-氯苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮
向在氩气环境中的冷却至-78℃的2-(2-氯苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮(2.01g，7.0mmol，参照例10中获得)在无水CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入三溴化硼(在中CH2Cl21M，13.9mL，13.9mmol)。将该混合物温至室温并且搅拌过夜。在用冰冷却后，加入1N HCl并且将该混合物在30℃下搅拌30分钟。然后分离各相并且用CHCl3再次萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相并且蒸发溶剂而得到1.86g所需化合物(产率：98％)。
LC-MS(方法1)：tR＝6.41分钟；m/z＝274.1/276.1[M+H]+。
参照例12
2-(2-氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
向2-(2-氯苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮(1.82g，6.7mmol，参照例11中获得)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入吡啶(1.1mL，13.3mmol)。将该溶液冷却至0℃并且加入三氟甲磺酸酐(2.06g，7.3mmol)。将该反应混合物温至室温并且搅拌过夜。在用水稀释后，分离各相并且用CH2Cl2再萃取水相。用1N HCl洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并且蒸发溶剂。通过硅胶色谱法纯化获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到2.14g所需化合物(产率：80％)。
LC-MS(方法1)：tR＝9.65分钟；m/z＝406.0/408.0[M+H]+。
参照例13
5-(2-甲基-5-硝基苯基氨基)-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
将5-溴-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(200mg，0.69mmol，参照例3中获得)在甲苯(17mL)中的溶液在氩气环境中回流30分钟且然后冷却至室温。加入乙酸钯(II)(12mg，0.05mmol)、(±)2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(32mg，0.05mmol)、叔丁醇钾(110mg，0.98mmol)和2-甲基-5-硝基苯胺(126mg，0.83mmol)。用氩气使该混合物惰性气氛化并且将其在90℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温并且加入CHCl3和水。分离各相并且用CHCl3再萃取水相。用3N HCl和1N NaOH洗涤合并的有机相并且用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶色谱法纯化由此获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到200mg标题化合物(产率：80％)。
LC-MS(方法1)：tR＝9.91分钟；m/z＝358.0[M-H]-。
参照例14-21
按照与参照例13中所述类似的操作步骤，但在每种情况中以合适的化合物为原料获得下表中的化合物：
   参照例 化合物名称 起始产物   LC-MS
方法 tR(分钟)   m/z[M+H]+
14 4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯甲酸甲酯 参照例3和3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯 1 9.43 373.3
15 3-(2-乙基-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯 参照例3A和3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯 1 7.97 325.1
15A 3-(2-(3-羟丙基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯 参照例3B和3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯 1 6.90 353.0[M-H]-
15B 2-(3-羟丙基)-5-(2-甲基-5-硝基苯基氨基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮 参照例3B和2-甲基-5-硝基苯胺 1 7.02 342.1
15C 3-(2-(2-羟乙基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯 参照例3D和3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(使用Cs2CO3代替叔丁醇钾) 4 5.67 341.4
16 2，2-二甲基-5-(2-甲基-5-硝基苯基氨基)茚满-1-酮 参照例4和2-甲基-5-硝基苯胺 1 9.47 311.2
17 3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯 参照例4和3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯 1 9.05 324.2
17A 3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)苯甲酸乙酯 参照例4和3-氨基苯甲酸乙酯 1 9.78 324.0
18 2，2-二甲基-5-(3-硝基苯基氨基)茚满-1-酮 参照例4和3-硝基苯胺 1 8.93 297.2
19 2，2-二甲基-5-(4-甲基-3-硝基苯基氨基)茚满-1-酮 参照例4和4-甲基-3-硝基苯胺 1 9.29 311.3
20 2，2-二甲基-6-(2-甲基-5-硝基苯基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮 参照例7和2-甲基-5-硝基苯胺 2 10.47 325.3
21 甲基3-(2，2-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-6-基氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯 参照例7和3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯 2 10.46 338.3
参照例22
4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯甲酸
向4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯甲酸甲酯(0.7g，1.9mmol，参照例14中获得)在EtOH(39mL)中的溶液中加入KOH(1g，18.8mmol)在水(3mL)中的溶液并且将该混合物加热至回流2小时。在冷却至室温后，蒸发溶剂并且用水稀释残余物。用6N HCl酸化该溶液并且用CHCl3萃取。用Na2SO4干燥有机相并且蒸发溶剂而得到标题化合物(定量产率)。
LC-MS(方法1)：tR＝8.31分钟；m/z＝359.2[M+H]+。
参照例23-25
按照与参照例22中所述类似的操作步骤，但在每种情况中以合适的化合物为原料获得下表中的化合物：
  参照例  化合物名称     起始产物   LC-MS
方法     tR(分钟)     m/z[M+H]+
23  3-(2-乙基-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯甲酸 参照例15 1 -     NMR(见下文)
23A  3-[2-(3-羟丙基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基]-4-甲基苯甲酸 参照例15A 1 5.78 341.2
23B  3-[2-(2-羟乙基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基]-4-甲基苯甲酸 参照例15C 4 3.05 327.4
24  3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酸 参照例17 1 7.40 310.3
24A  3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)苯甲酸 参照例17A 1 7.48 294.1[M-H]-
25  3-(2，2-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-6-基氨基)-4-甲基苯甲酸 参照例21 2 5.91 324.3
参照例23：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，2.33(s，3H)，3.64(q，J＝7.2Hz，2H)，4.30(s，2H)，5.68(宽峰s，1H)，6.90-6.95(复合信号，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.8Hz，J’＝1.8Hz，1H)，7.99(d，J＝1.5Hz，1H)。
参照例26
5-(5-氨基-2-甲基苯基氨基)-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
向5-(2-甲基-5-硝基苯基氨基)-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.25g，0.69mmol，中获得参照例13)在EtOH(16mL)中的溶液中加入氯化锡(II)(0.64g，3.45mmol)并且将该混合物加热至回流3小时。将该体系冷却并且用CHCl3稀释。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机相并且用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶色谱法纯化由此获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到0.14g标题化合物(产率：61％)。
LC-MS(方法1)：tR＝6.32分钟；m/z＝330.1[M+H]+。
参照例26A
5-(5-氨基-2-甲基苯基氨基)-2-(3-羟丙基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮
按照与参照例26中所述类似的操作步骤，但以2-(3-羟丙基)-5-(2-甲基-5-硝基苯基氨基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮(参照例15B中获得)为原料获得所需化合物。
LC-MS(方法1)：tR＝3.97分钟；m/z＝312.2[M+H]+。
参照例27-30
按照与参照例26中所述类似的操作步骤，但在每种情况中以合适的化合物为原料获得下表中的化合物：
 参照例 化合物名称 起始产物  LC-MS
方法 tR(分钟)   m/z[M+H]+
27 5-(5-氨基-2-甲基苯基氨基)-2，2-二甲基茚满-1-酮 参照例16 1 5.77 281.2
28 5-(3-氨基苯基氨基)-2，2-二甲基茚满-1-酮 参照例18 1 5.65 267.2
29 5-(3-氨基-4-甲基苯基氨基)-2，2-二甲基茚满-1-酮 参照例19 1 6.93 281.3
30 6-(5-氨基-2-甲基苯基氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮 参照例20 2 8.84 295.4
参照例31
3-氨基-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺
向3-氨基-4-氟苯甲酸(0.30g，1.93mmol)在DMF(27mL)中的溶液中加入EDC.HCl(0.41g，2.11mmol)、HOBT(0.26g，1.93mmol)和N-甲基吗啉(0.58g，5.79mmol))并且将该混合物在室温下搅拌1小时。加入环丙胺(0.11g，1.93mmol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并且加入CHCl3和水。分离各相并且用饱和NaHCO3洗涤有机相且用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶色谱法纯化获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到0.35g标题化合物(产率：92％)。
LC-MS(方法1)：tR＝4.24分钟；m/z＝195.1[M+H]+。
参照例32-33
按照与参照例31中所述类似的操作步骤，但在每种情况中以合适的酸为原料获得下表中的化合物：
  参照例  化合物名称     起始产物   LC-MS
方法  tR(分钟   m/z[M+H]+
32  3-氨基-N-环丙基-4-甲氧基苯甲酰胺     3-氨基-4-甲氧基苯甲酸 1 2.77 207.1
33  3-氨基-4-氯-N-环丙基苯甲酰胺 3-氨基-4-氯苯甲酸 1 5.28   211.4/213.4
参照例34
2-(吡咯烷-1-基)异烟酸
将2-氯异烟酸(0.25g，1.58mmol)在吡咯烷(1.5mL)中的溶液在80℃下加热过夜。蒸发溶剂，加入水和CHCl3并且分离各相。将水相的pH调节至5，过滤沉淀的固体并且用水和CHCl3洗涤。在真空中干燥产物后，得到95mg标题化合物(产率：31％)。
LC-MS(方法1)：tR＝1.14分钟；m/z＝193.1[M+H]+。
参照例35
3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
按照与参照例31中所述类似的操作步骤，但以3-氨基-4-甲基苯甲酸和环丙胺为原料获得所需化合物。
LC-MS(方法2)：tR＝4.44分钟；m/z＝191.5[M+H]+。
实施例1
N-环丙基-4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯甲酰胺
向4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯甲酸(100mg，0.28mmol，参照例22中获得)在DMF(4mL)中的溶液中加入EDC.HCl(59mg，0.31mmol)、HOBT(37mg，0.28mmol)和N-甲基吗啉(0.08g，0.84mmol))并且将该混合物在室温下搅拌1小时。加入环丙胺(15mg，0.28mmol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并且加入CHCl3和水。分离各相并且用饱和NaHCO3洗涤有机相且用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶色谱法纯化获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到96mg标题化合物(产率：86％)。
LC-MS(方法1)：tR＝8.35分钟；m/z＝398.2[M+H]+。
实施例1A-1D
按照与实施例1中所述类似的操作步骤，但在每种情况中以合适的化合物为原料获得下表中的化合物：
  实施例 化合物名称 起始产物   LC-MS
方法     tR(分钟)     m/z[M+H]+
1A 4，N-二甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯甲酰胺 参照例22和甲胺 1 7.84 370.0[M-H]-
1B N-环丙基-3-(2-乙基-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺 参照例23和环丙胺 1 6.58 350.2
1C N-环丙基-3-[2-(3-羟丙基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基]-4-甲基苯甲酰胺 参照例23A和环丙胺 1 5.79 380.2
1D N-环丙基-3-[2-(2-羟乙基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基]-4-甲基苯甲酰胺 参照例23B和环丙胺 4 4.80 366.2
实施例2
N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺
按照与实施例1中所述类似的操作步骤，但以3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酸(参照例24中获得)为原料获得所需化合物。
LC-MS(方法1)：tR＝7.74分钟；m/z＝349.3[M+H]+。
实施例2A-2G
按照与实施例2中所述类似的操作步骤，但在每种情况中以合适的胺为原料获得下表中的化合物：
  实施例 化合物名称     起始胺  LC-MS
方法     tR(分钟)     m/z[M+H]+
2A N-环丙基甲基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺 环丙基甲胺 1 8.18 363.3
2B 4，N-二甲基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)苯甲酰胺 甲胺 1 6.94 323.3
2C 3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基-N-苯基苯甲酰胺 苯胺 1 9.01 385.3
2D 3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺 3-氨基吡啶 1 6.38 386.2
2E N-苄基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺 苄胺 1 8.92 399.3
2F 3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基-N-(2-噻唑基)苯甲酰胺 2-氨基噻唑 1 8.71 392.2
2G 3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4，N，N-三甲基苯甲酰胺 二甲胺 2 7.65 337.4
实施例3
N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-6-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺
按照与实施例1中所述类似的操作步骤，但以3-(2，2-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-6-基氨基)-4-甲基苯甲酸(参照例25中获得)为原料获得所需化合物。
LC-MS(方法2)：tR＝8.77分钟；m/z＝363.3[M+H]+。
实施例4
N-[4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯基]呋喃-3-甲酰胺
向5-(5-氨基-2-甲基苯基氨基)-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(70mg，0.21mmol，参照例26中获得)在DMF(6mL)中的溶液中加入3-糠酸(28mg，0.25mmol)、HOBT(28mg，0.21mmol)、PyBOP(107mg，0.21mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.11mL)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并且加入CHCl3和饱和NaHCO3。分离各相并且用Na2SO4干燥有机相。蒸发溶剂并且通过制备型HPLC纯化由此获得的粗产物而得到8mg标题化合物(产率：9％)。
LC-MS(方法1)：tR＝9.21分钟；m/z＝422.0[M-H]-。
实施例4A-4B
按照与实施例4中所述类似的操作步骤，但在每种情况中以合适的化合物为原料获得下表中的化合物：
  实施例 化合物名称   起始产物   LC-MS
方法    tR(分钟)     m/z[M+H]+
4A 2-环丙基-N-[4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯基]乙酰胺 参照例26和环丙基乙酸 1 9.20 412.2
4B 2-环丙基-N-[3-(2-(3-羟丙基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺 参照例26A和环丙基乙酸 1 6.57 392.1[M-H]-
实施例5
N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-6-基氨基)-4-甲基苯基]呋喃-3-甲酰胺
按照与实施例4中所述类似的操作步骤，但以6-(5-氨基-2-甲基苯基氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(参照例30中获得)为原料获得所需化合物。
LC-MS(方法2)：tR＝9.64分钟；m/z＝389.3[M+H]+。
实施例6
N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]环丙基羧酰胺
按照与实施例4中所述类似的操作步骤，但以5-(5-氨基-2-甲基苯基氨基)-2，2-二甲基茚满-1-酮(参照例27中获得)和环丙烷羧酸为原料获得所需化合物。
LC-MS(方法1)：tR＝8.30分钟；m/z＝349.2[M+H]+。
实施例6A-6E
按照与实施例6中所述类似的操作步骤，但在每种情况中以合适的酸为原料获得下表中的化合物：
    实施例 化合物名称     起始酸   LC-MS
方法  tR(分钟)   m/z[M+H]+
6A 2-环丙基-N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺 环丙基乙酸 1 8.33 363.3
6B N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]呋喃-3-甲酰胺 3-糠酸 1 8.33 375.3
6C N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]噻吩-2-甲酰胺 2-噻吩甲酸 1 9.12 391.2
6D 2-氯-N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]异烟酰胺 2-氯异烟酸 1 9.17   420.2/422.2
6E N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]-2-(吡咯烷-1-基)异烟酰胺 参照例34 1 6.16 455.4
实施例7
2-环丙基-N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代-茚满-5-基氨基)苯基]乙酰胺
按照与实施例4中所述类似的操作步骤，但以5-(3-氨基苯基氨基)-2，2-二甲基茚满-1-酮(参照例28中获得)和环丙基乙酸为原料获得所需化合物。
LC-MS(方法1)：tR＝8.15分钟；m/z＝349.3[M+H]+。
实施例8
N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺
在氩气环境中，向在0℃下冷却的乙酰氯(28mg，0.36mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液中加入TEA(54mg，0.54mmol)和5-(5-氨基-2-甲基苯基氨基)-2，2-二甲基茚满-1-酮(0.1g，0.36mmol，参照例27中获得)在CHCl3(5mL)中的溶液并且将该混合物在室温下搅拌过夜。然后将其用CHCl3和水稀释并且分离各相。用CHCl3再次萃取水相并且用盐水洗涤合并的有机相且用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶色谱法纯化由此获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到43mg标题化合物(产率：37％)。
LC-MS(方法1)：tR＝7.37分钟；m/z＝323.3[M+H]+。
实施例9
1-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]-3-异丙基脲
在氩气环境中，向5-(5-氨基-2-甲基苯基氨基)-2，2-二甲基茚满-1-酮(0.10g，0.36mmol，参照例27中获得)在DMF(2mL)中的溶液中加入异氰酸异丙酯(36mg，0.43mmol)并且将该混合物在70℃下加热过夜。蒸发溶剂并且通过硅胶色谱法纯化由此获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，从而得到34mg标题化合物(产率：26％)。
LC-MS(方法1)：tR＝8.24分钟；m/z＝366.1[M+H]+。
实施例10
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-甲基氨基]-4-甲基苯甲酰胺
在氩气环境中，向在-78℃下冷却的N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺(0.1g，0.29mmol，实施例2中获得)在无水THF(6mL)中的溶液中加入双(三甲代甲硅烷基)胺化钠(0.29mL的2M THF溶液，0.58mmol)。除去冷却浴并且将该混合物在室温下搅拌45分钟。在-78℃下再次冷却后，加入甲基碘(40mg，0.29mmol)。除去冷却浴并且将该反应混合物在室温下搅拌3小时。然后加入2mL饱和NH4Cl并且用CH2Cl2和水稀释该混合物。分离各相并且用Na2SO4干燥有机相。蒸发溶剂并且通过制备型HPLC纯化由此获得的粗产物而得到55mg标题化合物(产率：53％)。
LC-MS(方法1)：tR＝8.41分钟；m/z＝363.1[M+H]+。
实施例11
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-羟丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺
a)N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺
在氩气环境中，向N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺(0.2g，0.57mmol，实施例2中获得)在无水甲苯(6.5mL)中的混悬液中加入氢化钠(50mg，60％在油中的分散体，1.14mmol)和15-冠-5(4mg，0.02mmol)并且将该混合物在室温下搅拌20分钟。然后加入3-溴丙醇四氢吡喃基醚(0.13g，0.57mmol)并且将该混合物在90℃下加热过夜。将其冷却并且用EtOAc和饱和NaHCO3稀释。分离各相并且用Na2SO4干燥有机相。蒸发溶剂而得到所需化合物(定量产率)。
LC-MS(方法1)：tR＝9.74分钟；m/z＝491.2[M+H]+。
b)标题化合物
将N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺(0.57mmol，a部分中获得)在乙酸(6.5mL)、THF(3.25mL)和水(1.6mL)的混合物中的溶液在50℃下加热过夜。蒸发溶剂并且用EtOAc稀释残余物且用饱和NaHCO3洗涤。用Na2SO4干燥有机相，蒸发溶剂并且通过硅胶色谱法纯化由此获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到112mg标题化合物(产率：48％)。
LC-MS(方法1)：tR＝7.20分钟；m/z＝407.1[M+H]+。
实施例11A
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(2-羟乙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺
按照与实施例11中所述类似的操作步骤，但使用2-溴乙醇四氢吡喃基醚代替3-溴丙醇四氢吡喃基醚获得标题化合物。
LC-MS(方法4)：tR＝6.21分钟；m/z＝393.5[M+H]+。
实施例12
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺
a)3-[N-(5-环丙氨基羰基-2-甲基苯基)-N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)氨基]丙基甲磺酸酯
向N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-羟丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺(90mg，0.22mmol，实施例11中获得)在无水CH2Cl2(2.2mL)中的溶液中加入TEA(29mg，0.29mmol)并且将该混合物冷却至0℃。加入甲磺酰氯(26mg，0.23mmol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释后，分离各相。用CHCl3再次萃取水相。用干燥Na2SO4合并的有机相并且蒸发溶剂而得到110mg标题化合物(产率：97％)。
LC-MS(方法1)：tR＝8.25分钟；m/z＝485.2[M+H]+。
b)标题化合物
将3-[N-(5-环丙基氨基羰基-2-甲基苯基)-N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)氨基]丙基甲磺酸酯(110mg，0.21mmol，a部分中获得)和吗啉(37mg，0.43mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在70℃下搅拌过夜。蒸发溶剂并且用CHCl3和饱和NaHCO3稀释残余物。分离各相，用干燥Na2SO4有机相并且蒸发溶剂。通过硅胶色谱法纯化由此获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到67mg标题化合物(产率：62％)。
LC-MS(方法1)：tR＝5.49分钟；m/z＝476.3[M+H]+。
实施例12A-12G
按照与实施例12中所述类似的操作步骤，但在步骤b)中使用合适的胺代替吗啉获得下表中的化合物：
    实施例 化合物名称 胺   LC-MS
方法    tR(分钟)    m/z[M+H]+
12A N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-二甲氨基丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺 二甲基胺(该反应在密封试管内使用THF作为溶剂进行) 4 6.69 434.6
12B N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(4-(2-羟乙基)-哌啶-1-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺 4-(2-羟乙基)-哌啶 4 6.43 518.4
12C* 3-[N-(3-(4-氨基哌啶-1-基)丙基)-N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)氨基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺 4-(叔丁氧羰基氨基)哌啶 4 5.85 489.5
12D (R)-N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺 (R)-(+)-吡咯烷-3-醇 4 6.03 476.5
12E N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺 哌啶-4-醇 4 6.12 490.6
12F N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺 2-甲氧基乙胺 4 6.31 464.5
12G N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(双(2-羟乙基)氨基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺 双(2-羟乙基)胺 4 6.11 494.6
*获得作为Boc-  保护的胺的化合物，通过在室温下与在CH2Cl2中的三氟乙酸一起搅拌过夜使其脱保护。
实施例12H-12I
按照与实施例12中所述类似的操作步骤，但以实施例11A代替实施例11为原料并且在步骤b)中使用合适的胺代替吗啉获得下表中的化合物：
    实施例 化合物名称 胺   LC-MS
方法    tR(分钟)   m/z[M+H]+
12H N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-[2-[(2-羟乙基)甲基氨基]乙基]氨基]-4-甲基苯甲酰胺 2-(甲基氨基)乙醇 4 6.29 450.5
12I* N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺 4-(叔丁氧羰基)哌嗪 4 5.76 461.5
*获得作为Boc-被保护的哌嗪的化合物，通过在室温下与在CH2Cl2中的三氟乙酸一起搅拌过夜使其脱保护。
实施例13
N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-氟苯甲酰胺
将5-溴-2，2-二甲基茚满-1-酮(215mg，0.9mmol，参照例4中获得)在甲苯(8mL)中的溶液在氩气环境中回流30分钟且然后冷却至室温。加入乙酸钯(II)(11mg，0.05mmol)、(±)2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(33mg，0.05mmol)、碳酸铯(0.88g，2.7mmol)和3-氨基-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(0.35g，1.80mmol，参照例31中获得)。用氩气使该混合物惰性气氛化并且将其在90℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温并且用C盐垫过滤。加入CHCl3和水，分离各相并且用3N HCl洗涤有机相且用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶色谱法纯化由此获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到196mg标题化合物(产率：62％)。
LC-MS(方法1)：tR＝7.61分钟；m/z＝353.1[M+H]+。
实施例14-15
按照与实施例13中所述类似的操作步骤，但在每种情况中以合适的胺为原料获得下表中的化合物：
  实施例 化合物名称   起始胺    LC-MS
方法    tR(分钟)   m/z[M+H]+
14 N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲氧基苯甲酰胺 参照例32 1 7.48 363.1[M-H]-
15 4-氯-N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)苯甲酰胺 参照例33 1 8.16 369.3/371.3
实施例16
N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)苯甲酰胺
按照与实施例1中所述类似的操作步骤，但以3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)苯甲酸(参照例24A中获得)为原料获得所需化合物。
LC-MS(方法1)：tR＝7.50分钟；m/z＝335.1[M+H]+。
实施例17
2-环丙基-N-[5-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-2-甲基苯基]乙酰胺
按照与实施例4中所述类似的操作步骤，但以5-(3-氨基-4-甲基苯基氨基)-2，2-二甲基茚满-1-酮(参照例29中获得)和环丙基乙酸为原料获得所需化合物。
LC-MS(方法1)：tR＝8.19分钟；m/z＝363.3[M+H]+。
实施例18
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(2-甲氧基乙酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺
向N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺(100mg，0.29mmol，实施例2中获得)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入TEA(0.05mL，0.34mmol)并且将该混合物冷却至0℃。加入甲氧基乙酰氯(34mg，0.31mmol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜且然后将其在40℃下加热2小时。再加入部分TEA和甲氧基乙酰氯并且将该混合物在40℃下再搅拌48小时。将该反应混合物冷却至室温且然后用CHCl3和水稀释。分离各相并且用2N NaOH洗涤有机相且用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶色谱法纯化获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到39mg标题化合物(产率：32％)。
LC-MS(方法3)：tR＝7.69分钟；m/z＝421.4[M+H]+。
实施例19
3-[N-环丙烷羰基-N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)氨基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
按照与实施例18中所述类似的操作步骤，但以N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺(实施例2中获得)和环丙烷羰基氯为原料获得所需化合物。
LC-MS(方法4)：tR＝8.44分钟；m/z＝417.4[M+H]+。
实施例20
3-(2-环戊基-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
按照与实施例13中所述类似的操作步骤，但以5-溴-2-环戊基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(参照例3C中获得)和3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(参照例35中获得)为原料获得所需化合物。
LC-MS(方法4)：tR＝6.72分钟；m/z＝390.5[M+H]+。
实施例21
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(甲磺酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺
向氢化钠(17mg，60％的矿物油分散体，0.42mmol)在无水DMF(3mL)中的混悬液中依次加入N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺(100mg，0.29mmol，实施例2中获得)和甲磺酰氯(32μL，0.42mmol)并且将该混合物在60℃下加热18小时。将该反应混合物冷却至室温且然后用EtOAc和水稀释。分离各相并且用Na2SO4干燥有机相。蒸发溶剂和通过硅胶色谱法纯化获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到20mg标题化合物(产率：16％)。
LC-MS(方法4)：tR＝7.13分钟；m/z＝427.2[M+H]+。
实施例22
生物测定
p38α酶活性的抑制：
首先用DMSO将在100％DMSO中的化合物储备溶液稀释至1×10-3-3.2×10-8M的浓度且然后进一步用激酶测定缓冲液(10mM Tris-HCl，pH 7.2，10mM MgCl2，0.01％吐温20，0.05％NaN3，1mM DTT)稀释至4×10-5-1.3×10-9M浓度范围。在每种化合物溶液中，将5μL转入384-孔黑Optiplate(Packard，6007279)，随后添加5μL ATP(Boehringer，519987)，5μl荧光素-标记的EGFR肽底物和5μL活性p38α激酶(相当于全长人p38α的GST-标记的融合蛋白；在Upstate，14-251的大肠杆菌(E.coli)中表达)，所有成分均用激酶测定缓冲液稀释(参见表1中的终浓度)。将该混合物在室温(RT)下孵育2小时。通过添加60μL IMAP结合试剂终止反应，所述结合试剂用IMAP结合缓冲液(用Milli Q将储备溶液浓度稀释5倍)稀释400-倍。在RT下孵育30分钟后，使用AnalystTM多方式荧光平板读数器(Molecular Devices)在485nm激发波长和530nm发射波长处测定FP(1秒/孔)。
表1：测定条件
激酶(来自Upstate) 终浓度 底物 终浓度  ATP终浓度
p38α/SAPK2a，活性 0.30U/mL LVEPLTPSGEAPNQK-(FI) 240nM  20μM
如下进行数据处理：基于无-p38-酶-添加作为最大抑制作用和添加p38酶作为最小抑制作用计算百分比作用。在每一实验中，一式两份测试每种化合物浓度并且对每一浓度计算百分比作用。
所有实施例中的化合物在上述测定中均表现出在10μM下超过50％的抑制作用。

Claims (16)

1.-式I的化合物或其盐：
Figure S2006800235424C00011
其中：
A表示CR1R2或NR3；
R1和R2独立地表示C1-4烷基；
R3表示-(CH2)p-Cy1或任选被一个或多个R7取代的C1-6烷基；
m表示1或2；
R4表示-B-R8；
R5表示氢、C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基；
R6可以与苯基环的任何可利用的碳原子连接并且表示卤素或甲基；
n表示0或1；
B表示-CONR9-、-NR9CO-或-NR9CONR9-；
R7表示羟基、C1-4烷氧基、卤素、-NR10R10或任选被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的基团取代的苯基，且另外，同一碳原子上的两个R7可以彼此键合形成-(CH2)q-基团；
R8表示C1-6烷基或-(CH2)p-Cy2；
p表示0、1或2；
q表示2、3、4、5或6；
Cy1表示苯基、杂芳基、C3-7环烷基或杂环基，它们均可以任选被一个或多个R11取代；
Cy2表示苯基、杂芳基或C3-7环烷基，它们均可以任选被一个或多个R12取代；
R9和R10独立地表示氢或C1-4烷基；
R11表示卤素、R13、-OR13’、-NO2、-CN、-COR13’、-CO2R13’、-CONR14’R14’、-NR14’R14’、-NR14’COR13’、-NR14’CONR14’R14’、-NR14’CO2R13、-NR14’SO2R13、-SR13’、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR14’R14’或Cy3；
R12表示C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或Cy3；
R13表示C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4羟基烷基；
R13’表示氢或R13；
R14表示C1-4烷基或C1-4羟基烷基；
R14’表示氢或R14；
Cy3表示苯基、杂芳基、C3-7环烷基或杂环基，它们均可以任选被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的基团取代；
R15表示氢、R16、-COR17、-CONHR17、-SO2R17或-COOR17；
R16表示任选被一个或多个选自卤素、-OR13’、-NO2、-CN、-COR13’、-CO2R13’、-CONR14’R14’、-NR18R18、-NR14’COR13’、-NR14’CONR14’R14’、-NR14’CO2R13、-NR14’SO2R13、-SR13’、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR14’R14’和Cy4的基团取代的C1-6烷基；
R17表示R16或Cy4；
R18表示氢、C1-4烷基、C1-4羟基烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
Cy4表示苯基、杂芳基、C3-7环烷基或杂环基，它们均可以任选被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基和-NR19R19的基团取代；并且
R19表示氢或C1-4烷基。
2.-权利要求1的化合物，其中Cy4表示Cy3和-NR18R18表示-NR14’R14’。
3.-权利要求1或2的化合物，其中A表示CR1R2。
4.-权利要求1或2的化合物，其中A表示NR3。
5.-权利要求1-4中任意一项的化合物，其中m为1。
6.-权利要求1，2，4或5中任意一项的化合物，其中R3表示-(CH2)p-Cy1、C1-6烷基或C1-6羟基烷基。
7.-权利要求6的化合物，其中R3表示Cy1、C1-6烷基或C1-6羟基烷基。
8.-权利要求1，2，3或5中任意一项的化合物，其中R1与R2相同并且均表示甲基。
9.-权利要求1-8中任意项的化合物，其中R5表示氢、甲基、卤素或甲氧基。
10.-权利要求1-9中任意项的化合物，其中B表示-CONR9-或-NR9CO-。
11.-权利要求1-10中任意项的化合物，其中R15表示氢、R16、-COR17或-SO2R17。
12.-权利要求11的化合物，其中R15表示氢或任选被一个或多个选自-OR13’、-NR18R18和Cy4的基团取代的C1-6烷基。
13.-权利要求1的化合物，选自：
N-环丙基-4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯甲酰胺；
4，N-二甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(2-乙基-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[2-(3-羟丙基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[2-(2-羟乙基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基甲基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
4，N-二甲基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)苯甲酰胺；
3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基-N-苯基苯甲酰胺；
3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺；
N-苄基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基-N-(2-噻唑基)苯甲酰胺；
3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4，N，N-三甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-6-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-[4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯基]呋喃-3-甲酰胺；
2-环丙基-N-[4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯基]乙酰胺；
2-环丙基-N-[3-(2-(3-羟丙基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；
N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-6-基氨基)-4-甲基苯基]呋喃-3-甲酰胺；
N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]环丙基羧酰胺；
2-环丙基-N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；
N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]呋喃-3-甲酰胺；
N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]噻吩-2-甲酰胺；
2-氯-N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]异烟酰胺；
N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]-2-(吡咯烷-1-基)异烟酰胺；
2-环丙基-N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代-茚满-5-基氨基)苯基]乙酰胺；
N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；
1-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]-3-异丙基脲；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-甲基氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-羟丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(2-羟乙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-二甲氨基丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(4-(2-羟乙基)-哌啶-1-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[N-(3-(4-氨基哌啶-1-基)丙基)-N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)氨基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(双(2-羟乙基)氨基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-[2-[(2-羟乙基)甲基氨基]乙基]氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-氟苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
4-氯-N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)苯甲酰胺；
2-环丙基-N-[5-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-2-甲基苯基]乙酰胺；
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(2-甲氧基乙酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[N-环丙烷羰基-N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)氨基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
3-(2-环戊基-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；和
N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(甲磺酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺。
14.-药物组合物，包含权利要求1-13中任意项的式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
15.-权利要求1-13中任意项的式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防p38介导的疾病的药剂中的应用。
16.-权利要求15的应用，其中所述的p38介导的疾病选自免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神经变性疾病、增殖性疾病和与诱导环加氧酶-2相关的过程。
CNA2006800235424A 2005-06-29 2006-06-28 作为p38激酶抑制剂的双环衍生物 Pending CN101213175A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05380141 2005-06-29
EP05380141.1 2005-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101213175A true CN101213175A (zh) 2008-07-02

Family

ID=35115927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800235424A Pending CN101213175A (zh) 2005-06-29 2006-06-28 作为p38激酶抑制剂的双环衍生物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20100222363A1 (zh)
EP (1) EP1907358A2 (zh)
JP (1) JP2008544965A (zh)
KR (1) KR20080029976A (zh)
CN (1) CN101213175A (zh)
AR (1) AR055344A1 (zh)
AU (1) AU2006263962A1 (zh)
BR (1) BRPI0613958A2 (zh)
CA (1) CA2612008A1 (zh)
IL (1) IL188027A0 (zh)
MX (1) MX2007015705A (zh)
NO (1) NO20076345L (zh)
RU (1) RU2008103218A (zh)
WO (1) WO2007000340A2 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US20090082368A1 (en) * 2007-09-24 2009-03-26 Painceptor Pharma Corporation Methods of modulating neurotrophin-mediated activity
MX2010003849A (es) 2007-10-18 2010-04-27 Boehringer Ingelheim Int Antagonistas de cgrp.
EP2065381A1 (de) 2007-10-18 2009-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP Antagonisten
EP2225223B1 (de) 2007-11-22 2017-01-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Organische verbindungen
CA2705599A1 (en) * 2007-11-22 2009-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
EP2062889A1 (de) * 2007-11-22 2009-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verbindungen
WO2009072581A1 (ja) * 2007-12-05 2009-06-11 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
US10513515B2 (en) 2017-08-25 2019-12-24 Biotheryx, Inc. Ether compounds and uses thereof
EP3830093A1 (en) 2018-07-27 2021-06-09 Biotheryx, Inc. Bifunctional compounds as cdk modulators
US11897930B2 (en) 2020-04-28 2024-02-13 Anwita Biosciences, Inc. Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications
WO2023229685A2 (en) * 2022-02-24 2023-11-30 Microbiotix, Inc. Broad-spectrum inhibitors of cytomegalovirus

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2527814A1 (en) 2003-06-02 2004-12-16 Abbott Laboratories Isoindolin-1-one compounds as kinase inhibitors
WO2005039564A1 (en) 2003-10-02 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
JP2007008816A (ja) 2003-10-15 2007-01-18 Ube Ind Ltd 新規イソキノリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007000340A3 (en) 2007-03-29
US20100222363A1 (en) 2010-09-02
RU2008103218A (ru) 2009-08-10
AR055344A1 (es) 2007-08-22
EP1907358A2 (en) 2008-04-09
IL188027A0 (en) 2008-03-20
BRPI0613958A2 (pt) 2011-02-22
WO2007000340A8 (en) 2007-05-18
CA2612008A1 (en) 2007-01-04
MX2007015705A (es) 2008-02-15
JP2008544965A (ja) 2008-12-11
KR20080029976A (ko) 2008-04-03
AU2006263962A1 (en) 2007-01-04
NO20076345L (no) 2008-02-22
WO2007000340A2 (en) 2007-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101213175A (zh) 作为p38激酶抑制剂的双环衍生物
JP6267741B2 (ja) Ｔｒｋキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン化合物
ES2405783T3 (es) Compuestos bicíclicos que contienen nitrógeno de arilo y su uso como inhibidores de cinasas
JP6517928B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なインドールカルボキシアミド
CN101208301A (zh) 作为p38激酶抑制剂的双环衍生物
AU781862B2 (en) Heterocyclic dihydropyrimidines as potassium channel inhibitors
JP6105008B2 (ja) ＴＲＫキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
EP2922840B1 (en) Bicyclic heterocycle substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators
CN100360532C (zh) 用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物的制备方法
ES2409057T3 (es) Compuestos de alquilo sustituidos con heteroarilo y método de uso
TWI399380B (zh) 抗病毒化合物
JP5524171B2 (ja) キナーゼ阻害剤
JP5047164B2 (ja) ＩＫＫ酵素活性の阻害剤としての１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンをベースとした三環式化合物およびそれを含む医薬組成物
JP2013542265A (ja) Ｎａｍｐｔおよびｒｏｃｋ阻害薬
CN102164604A (zh) 用作激酶调节剂的稠合杂环化合物
CN101730699A (zh) 可用于治疗增殖性、变应性、自身免疫性和炎症性疾病的稠合杂环化合物
CN101679406A (zh) 用作激酶抑制剂的噻唑基化合物
EP1807431B1 (en) Pyrrolo[1,2-d][1,2-4]triazine as inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and p-38 kinases
JP2021501179A (ja) キナーゼ阻害剤としてのアミノイミダゾピリダジン
CN101312974A (zh) 吡唑并异喹啉衍生物
JP2004115450A (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080702