CN101200502A - 设计用于治疗人类疾病的干扰素诱导型蛋白-10(ip-10或cxcl10)趋化因子类似物 - Google Patents

设计用于治疗人类疾病的干扰素诱导型蛋白-10(ip-10或cxcl10)趋化因子类似物 Download PDF

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CN101200502A CNA2007100923242A CN200710092324A CN101200502A CN 101200502 A CN101200502 A CN 101200502A CN A2007100923242 A CNA2007100923242 A CN A2007100923242A CN 200710092324 A CN200710092324 A CN 200710092324A CN 101200502 A CN101200502 A CN 101200502A
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艾哈迈德·梅尔祖克
唐纳德·王
哈桑·萨拉里
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Abstract

本发明涉及干扰素诱导型蛋白－10(IP－10或CXCL10)的肽类似物，它们可与CXCR3受体或IP－10类似物可以作为配体与之结合的任何其他受体相结合，由此所述类似物可以被设计作为IP－10趋化因子的激动剂或拮抗剂。所述类似物可以被用于预防、治疗、或缓解疾病的症状。

Description

设计用于治疗人类疾病的干扰素诱导型蛋白-10(IP-10或CXCL10)趋化因子类似物
相互参照
本申请是申请日为2006年7月26日的共同未决美国专利申请的部分继续申请，该申请日为2006年7月26日的共同未决美国专利申请是申请日为2002年9月13日、申请号为10/243,795的美国专利申请的分案申请，该美国专利申请10/243,795即现在的美国专利7,091,310，授权日为2006年8月15日，现通过引用将它们的全部内容并入本申请。
序列表
本申请含有“冗长的”序列表，该序列表已经用CD-R替代打印的纸件拷贝提交，在此通过引用将其全部内容并入本申请。
技术领域
本发明涉及干扰素诱导型蛋白-10(IP-10或CXCL10)的肽类似物，它们可与CXCR3受体或IP-10类似物可以作为配体与之结合的任何其他受体相结合，由此所述类似物可以被设计作为IP-10趋化因子的激动剂或拮抗剂。所述类似物可以被用于预防、治疗、或缓解疾病的症状。
背景技术
趋化因子(化学趋化细胞因子)是一族7到16kDa大小之间的同源的血清蛋白，最初是通过其诱导白细胞迁移的能力对其进行表征的。大多数的趋化因子都具有四个特征性的半胱氨酸(Cys)，并依赖于前两个半胱氨酸所展示出的基序，它们已经被分型为CXC或α、CC或β、C或γ、以及CX3C或Δ趋化因子类型。在第一个和第三个半胱氨酸之间以及在第二个和第四个半胱氨酸之间形成了两个二硫键。普遍认为需要二硫键，且Clark-Lewis及其同事报道二硫键至少对于IP-10的趋化因子活性是关键的(Clark-Lewis et al.，J.Biol.Chem.269：16075-16081，1994)。唯一不具有四个半胱氨酸的例外的趋化因子是淋巴细胞趋化因子，其只具有两个半胱氨酸残基。因此，淋巴细胞趋化因子设法保留了只具有一个二硫键的功能结构。
另外，根据在第一个半胱氨酸之前是否存在ELR基序(Glu-Leu-Arg)，已经将CXC或α亚族分成了两组：ELR-CXC趋化因子和非ELR-CXC趋化因子(见，例如Clark-Lewis，supra，and Belperio et al.，″CXCChemokines in Angiogenesis，″J.Leukoc.Biol.68：1-8，2000)。
已经显示趋化因子能用于治疗性应用。例如，已经显示趋化因子SDF-1能增加血小板生成(Lane et al.，Blood 96：4152-59，2000)以及B细胞生成(Nagasawa，T.，Int.J.Hematol.72：408-11，2000)等等。Schwarz和Wells复习了其他趋化因子的功能(Schwarz and Wells，Nat.Rev.DrugDiscov.1：347-58，2002)。Glimm及其同事报道例如，SDF-1阻断了造血干细胞分裂周期，因此容许用于基因治疗目的的基因构建体对这些细胞的更好的转染(Glimm H.et al.，″Ex vivo treatment of proliferating humancord blood stem cells with stroma-derived factor-1 enhances their ability toengraft NOD/SCID mice，″Blood 99(9)：3454-57，2002)。在此通过引用将所有上面的参考文献的全部内容并入本申请，包括所有的绘图、表格和图。
干扰素诱导型蛋白-10(IP-10或CXCL10)是由γ干扰素和TNF-α诱导的，并由角化细胞、内皮细胞、成纤维细胞和单核细胞生成。认为IP-10在募集活化T细胞迁移到组织炎症部位方面发挥作用(Dufour，et al.，″IFN-gamma-inducible protein 10(IP-10；CXCL10)-deficient mice reveal arole for IP-10 in effector T cell generation and trafficking，″J Immunol.，168：3195-204，2002)。另外，IP-10可以在超敏反应方面发挥作用。它也可以在炎症脱髓鞘神经病的发病方面发挥作用(Kieseier，et al.，″Chemokines and chemokine receptors in inflammatory demyelinatingneuropathies：a central role for IP-10，″Brain 125：823-34，2002)。
研究已经显示IP-10可以被用于提高移植后的干细胞植入(Nagasawa，2000)和动员干细胞(Gazitt，Y.，J.Hematother Stem Cell Res 10：229-36，2001；Hattori et al.，Blood 97：3354-59，2001)以及增强抗肿瘤免疫力(Nomura et al.，Int.J.Cancer 91：597-606，2001；Mach and Dranoff，Curr.Opin.Immunol.12：571-75，2000)。例如在本领域人员已知的报告中已经讨论了趋化因子的生物学活性(Bruce，L.et al.，″Radiolabeled Chemokinebinding assays，″Methods in Molecular Biology(2000)vol.138，pp 129-134；Raphaele，B.et al.″Calcium Mobilization，″Methods in MolecularBiology(2000)vol.138，pp143-148；Paul D.Ponath et al.，″TranswellChemotaxis，″Methods in Molecular Biology(2000)vol.138，pp113-120Humana Press.Totowa，New Jersey)。
因此，本领域人员将认识到与CXCR3受体或任何其他受体结合的新的IP-10类似物，其中IP-10类似物可以是配体，使得类似物可以被设计作为IP-10趋化因子的激动剂或拮抗剂。
发明内容
本发明涉及在疾病治疗中作为激动剂或拮抗剂的IP-10类似物。更具体地，本发明涉及包含IP-10趋化因子类似物的组合物，所述类似物具有从约21到约34个氨基酸的长度并包含：N末端区，其具有由IP-10趋化因子第1-15位残基(SEQ ID NO：1646)组成的第一保守序列及其保守修饰的变体；C末端区，其具有由IP-10趋化因子第66-71位残基(SEQ ID NO：1647)组成的第二保守序列及其保守修饰的变体；和由最多4个氨基酸组成的连接物。如果N末端区是由超过16个残基构成的，那么至少C末端区中的Lys63或Lys67被Glu所取代。
N末端区的N末端可以由氢组成或者可以被N末端修饰物修饰，所述N末端修饰物包含选自由聚(乙二醇)或其衍生物、糖胺聚糖、诊断性标记、放射性基团、酰基、乙酰基、肽、和能减弱IP-10类似物作为氨肽酶的底物的能力的修饰物组成的组中的组分。连接物可以选自由(a)最多4个天然氨基酸、和(b)具有如下结构的任何非天然氨基酸组成的组：
Figure A20071009232400101
其中，RL选自：由20个或更少的碳原子组成的、饱和的和不饱和的脂族基团和杂脂族基团(heteroaliphatics)，所述脂族基团和杂脂族基团任选地由羟基、羧基、氨基、酰氨基、或亚氨基取代；或环中具有5个到7个成员的芳基；和-(CH2)n-，其中n是从1到20的整数。
在一些实施方式中，IP-10类似物的长度可以具有约26个到32个氨基酸残基，并包含第1-15位残基基本上由SEQ ID NO：1646及其保守修饰变体组成的N末端区和包含SEQ ID NO：1647及其保守修饰变体的C末端区。在一些实施方式中，连接物是11-氨基十一酸。
在多个实施方式中，IP-10类似物可以包含选自SEQ ID NO：1641、SEQ ID NO：1642、SEQ ID NO：1643、SEQ ID NO：1644、和SEQ IDNO：1645的氨基酸序列。在一些实施方式中，IP-10类似物可以包含选自SEQ ID NO：296到349、404到457，494到548、675到728、变体b134到b187、b242到b295、b332到b385、和b512到b566中的氨基酸序列。这些氨基酸序列可以包含变量Xaa1、Xaa2、Xaa3和Xaa4，其中每个Xaa1、Xaa2、Xaa3、和Xaa4都独立地选自由任何天然氨基酸或具有如下结构的任何非天然氨基酸组成的组：
Figure A20071009232400111
其中，RL选自：由20个或更少的碳原子组成的、饱和的和不饱和的脂族基团和杂脂族基团，所述脂族基团和杂脂族基团任选地由羟基、羧基、氨基、酰氨基、或亚氨基取代；或环中具有5个到7个成员的芳基；和-(CH2)n-，其中n是从1到20的整数。
在多个实施方式中，本发明包括增加具有能结合IP-10类似物的受体的细胞的由IP-10介导的活性的方法，其包含使受体与上面所述的IP-10类似物结合。在一些实施方式中，本发明包括利用上面所述的IP-10类似物作为抗原所产生的抗体。在这些实施方式中，抗体可以是多克隆的、单克隆的、和/或人源化的抗体。
附图说明
图1说明根据本发明的一些实施方式，通过浓度为100μM的选定的IP-10类似物诱导[Ca2+]i动员。
发明详述
本发明一般涉及用于预防、治疗、及缓解疾病和病变的氨基酸序列的设计、制备、衍生、和用途。一般而言，本发明涉及与IP-10趋化因子受体例如CXCR3受体或与IP-10所结合的任何其他受体相结合的IP-10类似物的用途，使得IP-10类似物可以被设计成影响受体的活性。
IP-10趋化因子受体例如可以是本领域中所认识到的与IP-10趋化因子结合的任何受体以及任何能结合IP-10趋化因子或IP-10类似物的其他结合部分，其中受体的活性可以是增加的或减弱的。在一些实施方式中，术语“活性”、“活化”、“活化的”、“使活化”、“激活”等都表示IP-10趋化因子受体的细胞或细胞外功能。
在一些实施方式中，生物学活性可以包括例如受体结合、趋化作用、和钙动员、以及本领域普通技术人员已知的通过结合肽的存在而被影响的其他活性。IP-10趋化因子受体功能可以包括与天然结合伴侣相互作用所形成的催化活性。在一些实施方式中，IP-10模拟物激活趋化因子受体的催化活性。在一些实施方式中，IP-10模拟物抑制趋化因子受体的催化活性。在一些实施方式中，趋化因子的活化或抑制可以依赖于IP-10模拟物的浓度。
已经认识到的一种人类IP-10趋化因子的序列如下：
Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-
Ile-Ser-Asn-Gln-Pro-Val-Asn-Pro-Pro-Arg-Ser-Leu-Glu-
Lys-Leu-Glu-Ile-Ile-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-Cys-Pro-Arg-
Val-Glu-Ile-Ile-Ala-Thr-Met-Lys-Lys-Lys-Gly-Glu-Lys-
Arg-Cys-Leu-Asn-Pro-Glu-Ser-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-
Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro
(SEQ ID NO：2)
本发明的产物可以用各种术语表示，所述术语包括但不限于“类似物”、“模拟物”、“肽模拟物”、“肽”、“多肽”、“设计物肽”、“IP-10趋化因子模拟物”、“IP-10模拟物”、“IP-10趋化因子类似物”、“IP-10类似物”、和“IP-10趋化因子衍生物”。这些术语在多个实施方式中可以互换使用，在一些实施方式中表示等效的化合物。IP-10类似物可以包括，但不限于在此所述的序列、变体及其保守修饰的变体，也可以包括附加元件例如R基团取代物和连接物，在本申请中描绘了所述取代物和连接物的实例。
术语“变体”指的是对肽的修饰，这容许肽保留其结合性能，这些修饰包括，但不限于保守取代，其中一个或多个氨基酸被其他氨基酸取代；对结合性能或次级结构具有最小影响的氨基酸的缺失或添加；连接物的缀合；翻译后修饰例如添加官能团。这些翻译后修饰的实例可以包括，但不限于经例如糖基化、乙酰化、磷酸化的途径添加下面所述的修饰基团、脂肪酸的修饰、肽内和肽间形成二硫键、生物素化、PEG化、及其组合。
术语“保守修饰变体”指的是保守氨基酸取代，其是用相似电荷密度、亲水性/疏水性、大小、和/或构型的氨基酸取代氨基酸，例如用缬氨酸取代异亮氨酸。反之，“非保守修饰变体”可以指的是非保守氨基酸取代，在一些实施方式中，其可以包括用不同电荷密度、亲水性/疏水性、大小、和/或构型的氨基酸取代氨基酸，例如用缬氨酸取代苯丙氨酸。本领域普通技术人员能够认识到有多种方法鉴定出保守修饰变体。
在一些实施方式中，氨基酸残基可以被保守修饰。在一些实施方式中，氨基酸残基可以被非保守修饰。在一些实施方式中，例如可以用谷氨酸取代赖氨酸残基，或者可以用赖氨酸取代谷氨酸残基，在一些实施方式中，这些取代可以被认为是保守的。在一些实施方式中，如果N末端区是由超过16个残基构成的，那么至少C末端区中的Lys63或Lys67被Glu所取代。
IP-10趋化因子及其类似物可以实现生物学功能，并且可以被设计成包括广泛的多种修饰，以便为对象提供例如诊断性、治疗性和/或预防性活性。在本发明中，术语“对象”和“患者”可以互换施用，以及在大多数实施方式中，其指的是动物例如哺乳动物，其包括但不限于非灵长类动物，例如牛、猪、马、猫、狗、大鼠和小鼠，以及灵长类动物例如猴或人。
IP-10类似物在多个实施方式中可以作用为IP-10趋化因子的激动剂或拮抗剂。在一些实施方式中，IP-10趋化因子的N末端区、C末端区或两者都可以与IP-10受体例如CXCR3受体结合。在一些实施方式中，连接两个末端的β折叠结构可以在稳定IP-10受体方面发挥作用，并且可以有助于保证末端处于正确的构象。
这些类似物的实例包括含有对应于各种选定区域和IP-10趋化因子内的区域组合的结构的化合物。在一些实施方式中，IP-10类似物包含与C末端区连接的N末端区，其中用于连接两个区域的方式是连接物。在一些实施方式中，例如通过赖氨酸和丝氨酸的酯化或者通过下面所述的或本领域已知的其他方法可以将IP-10类似物的氨基酸残基环化。
在一些实施方式中，IP-10类似物包含衍生于野生型IP-10趋化因子序列的序列，但是其中一个或多个半胱氨酸被另一种氨基酸取代，所述另一种氨基酸可以是天然的或非天然的氨基酸。一些实施方式包括IP-10类似物，其包含N末端区、最多含有三个反向平行的β折叠的内在区、含有α螺旋结构的C末端区、直接连接在一起的N及C末端区的组合、N末端区和内在区的组合、C末端区和内在区的组合、N末端区、内在区和C末端区的组合、和它们的任何组合。
在一些实施方式中，IP-10类似物的N末端区、内在区和C末端区的长度可以是2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、20、25、30、35、40、41或45个氨基酸。在一些实施方式中，IP-10类似物的长度可以是10-15、12-17、15-20、20-25、25-30、30-35、35-40、30-50、30-70个或任何范围的氨基酸长度。应当明白，在一些实施方式中，IP-10的N末端区由不超过16个的氨基酸组成。在一些实施方式中，N末端区是由15或16个氨基酸组成，以及在这些实施方式中，15或16个氨基酸可以是天然IP-10趋化因子的前15或16个氨基酸。
应用方法
IP-10类似物可以用于治疗、预防、或缓解一些疾病的症状。术语“疾病”、“病变”和“异常状态”在多个实施方式中都可以互换使用，并且一般都指的是与生物体中的正常功能发生偏差。异常状态可以包含例如细胞增生、细胞分化、细胞生存、细胞迁移或移动、或细胞内的酶活性的偏差。
在一些实施方式中，疾病和病变可以包括，但不限于高增殖性疾病，例如炎症状态、自身免疫性疾病、癌症和血管病变；和神经病变例如炎症脱髓鞘性神经病。在一些实施方式中，疾病或病变可以包括，但不限于心血管疾病、神经疾病、感染性疾病、和炎症病变包括类风湿关节炎、慢性炎症肠病、慢性炎症盆腔疾病、多发性硬化、哮喘、骨性关节炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、自身免疫性、器官移植排异、和遗传疾病。在一些实施方式中，组合物可以用于增加红细胞压积、有助于动员并回收干细胞或祖细胞、刺激血细胞的生成、有助于疫苗生成、有助于基因治疗、或增加肿瘤的凋亡、或者刺激免疫系统实现肿瘤破坏。
IP-10模拟物的治疗和预防效应可以包括，但不限于下面的一种或多种效应：(a)增加或减少特定部位的细胞数目；(b)增加或降低细胞迁移的能力；(c)增加或降低细胞对刺激的应答；(d)增加或降低细胞的增生、生长、和/或分化；(e)抑制或加速凋亡；(f)缓解疾病的一种或多种症状；(g)增强或已知细胞功能；和(h)激活或抑制细胞中的酶活性。细胞数目的增加是“细胞扩增”，IP-10模拟物可以造成体内或体外发生这种增加。因此，可以用IP-10模拟物生成用于诊断性、预防性、治疗性应用以及商业应用的哺乳动物细胞，所述商业应用包括，但不限于医学研究和产品例如疫苗的开发。
一般而言，通过受体与IP-10模拟物的接触增加或降低受体和天然结合伴侣之间形成复合物的可能性都可以增加或降低趋化因子受体的功能或活性。术语“天然结合伴侣”包括，但不限于与细胞内或细胞外环境中的趋化因子受体结合的G蛋白、多肽、脂质、小分子、或核酸。术语天然结合伴侣也包括可以被趋化因子受体作用的底物。在一些实施方式中所用的术语“调控”指的是通过趋化因子受体与趋化因子或趋化因子类似物的接触而改变趋化因子受体的功能或活性，并因此增加或降低受体和天然结合伴侣之间形成复合物的可能性。术语“复合物”指的是至少两种彼此相互结合的分子的组装物。可以调节IP-10类似物的浓度，以便控制效应的程度。
术语“天然结合伴侣”指的是与细胞内或细胞外环境中的IP-10趋化因子受体结合的G蛋白、多肽、脂质、小分子、或核酸。术语天然结合伴侣包括被IP-10趋化因子作用的底物。IP-10趋化因子受体和天然结合伴侣之间的相互作用的变化本身可以表现为相互作用形成的可能性的增加或降低、或IP-10趋化因子受体/天然结合伴侣复合物的浓度的增加或降低。这可以造成IP-10趋化因子受体的活性的降低或增加。
在一些实施方式中，术语“接触”指的是IP-10类似物与细胞的结合，这可以发生在例如体内或体外。在这些实施方式中，例如通过在含有包含IP-10趋化因子受体的多肽或细胞的液态培养基容器中加入包含IP-10趋化因子或IP-10类似物的溶液或组合物可以将IP-10类似物与受体接触。包含IP-10趋化因子或IP-10类似物的溶液也可以包含另一种组分例如二甲基亚砜(DMSO)，其促进了本方法的细胞对IP-10趋化因子或IP-10类似物的摄取。通过利用转运设备例如基于滴定管的设备或基于注射器的设备，可以向培养基中孵育的细胞中加入包含IP-10趋化因子或IP-10类似物的溶液。
在一些实施方式中，IP-10模拟物可以增加趋化因子受体和天然结合伴侣之间形成复合物的可能性。在一些实施方式中，IP-10模拟物可以降低趋化因子受体和天然结合伴侣之间形成复合物的可能性。在一些实施方式中，IP-10模拟物的浓度可以控制趋化因子受体和天然结合伴侣之间将要形成复合物的可能性。术语“复合物”指的是至少两种分子之间的结合。
在一些实施方式中，IP-10类似物可以影响信号转导复合物的形成。信号传导复合物常常含有至少两种彼此结合的蛋白分子。例如，对应于促有丝分裂配体，蛋白酪氨酸受体蛋白激酶、GRB2、Sos(son ofsevenless protein)、Raf和Ras组装形成信号转导复合物。在一些实施方式中，例如，G蛋白可以与IP-10趋化因子受体结合，以及IP-10类似物可以影响复合物的形成。
可以施用本发明的IP-10模拟物以治疗、预防、或缓解神经疾病的症状。因为细胞不能被置换的传统观点的原因，目前治疗都集中于预防细胞死亡，但是证据已经显示一些细胞具有再生的能力。在人类干细胞和祖细胞应用中的最新研究已经将细胞替代治疗置于真正取代目前治疗的位置，例如对神经退行性变和其他疾病的治疗。术语“干细胞”可以表示在较长时间段内能自我更新以及对应于外源性信号能生产多种表型的细胞。术语“祖细胞”可以表示在其分化能力方面更为有限并且只能进行有限的自我更新的细胞。例如，嗜酸性粒细胞祖细胞必须成为嗜酸性粒细胞，它不能成为中性粒细胞，尽管两者都是粒细胞。
因为相信脑和脊髓细胞不能被替代，对如上所述的神经疾病的治疗集中于预防神经元死亡。证据已经显示中枢神经细胞中的一些细胞例如神经元干细胞可以再生。术语“神经元干细胞”可以表示能自我更新，经不对称的细胞分裂/分化生成其他细胞、生成神经组织、或源自神经系统的细胞。神经元干细胞存在于植入后发育中的哺乳动物神经系统内，称作胎儿干细胞，而在成人神经系统中被称作成人干细胞。神经元和神经元祖细胞也可以源自植入前或围植入胚胎的内细胞群(ICM)的更为原始的胚胎干细胞。例如，可以在成体哺乳动物脊髓中发现祖细胞，并且它可以被扩增成熟为在脑和脊髓内所能发现的所有的主要细胞类型例如神经元和胶质细胞。例如通过施用生长因子可以在脑和脊髓内扩增这些祖细胞。
术语“胚胎干细胞”指的是可以从受孕后数天的胚胎中分离到的原始细胞形式，它是未成形的以及未程序化的，并且具有发育成体内的任何类型细胞例如新脑细胞、产胰岛素的胰腺细胞、心脏肌肉、以及可以替换受损的或患病的细胞的其他组织的细胞的固有能力。因此，胚胎干细胞的植入不仅可以生成神经元，也可以生成所有其他系统的细胞、组织和器官。当被植入到例如脑部的受损区域时，这些细胞具有获得受损区的相关细胞表型并实现因患病而丢失的细胞功能的能力。
神经疾病的实例包括，但不限于帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化、以及与神经元干细胞相关的任何其他病变。例如，在一些病例中，用药物治疗帕金森病已经获得了较少的成功，所述药物包括，但不限于L-β-3，4-二羟基苯丙氨酸氢氯化物(L-Dopa)。例如阿尔茨海默病是不可逆转的，尽管给予药物治疗，所述药物包括但不限于。这些药物在缓解症状以及延缓疾病进展方面只获得了较少的成功，但是绝大多数阿尔茨海默病患者需要一些姑息治疗。例如多发性硬化有时对抗炎症药物有反应，所述药物包括但不限于干扰素-β，但是多发性硬化患者长期而言仍是不可治愈的。因此，多发性硬化的对象发生了永久的运动、感觉和认识缺陷。对脑和脊髓的神经退行性变疾病的治疗和康复通常仍是困难的挑战。
在一些实施方式中，对神经疾病的治疗可以包括施用包含IP-10模拟物的组合物。在一些实施方式中，对神经疾病的治疗可以包括在施用多种其他的治疗或药物之前、期间或之后施用包含IP-10模拟物的组合物。在一个实施例中，可以施用IP-10模拟物，作为动员用于疾病治疗的干细胞的激动剂。在这些实施方式中，IP-10模拟物可以含有经连接物连接的IP-10的N末端部分以及IP-10的C末端部分。
可以施用本发明的IP-10模拟物，以便治疗、预防、或缓解自身免疫性疾病的症状。自身免疫性疾病可以是器官特异的或全身性的，可以是被不同的致病性机理所激发的。器官特异的自身免疫性疾病的实例包括，但不限于糖尿病、甲状腺功能亢进、自身免疫性肾上腺皮质功能减低、纯红细胞再生障碍性贫血、多发性硬化、和风湿性心脏炎。全身性自身免疫性疾病的实例包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、慢性炎症、干燥综合征、多发性肌炎、皮肌炎和硬皮病。在一些实施方式中，对自身免疫性疾病的治疗可以包括施用包含IP-10模拟物的组合物。在一些实施方式中，对自身免疫性疾病的治疗可以包括在施用一种或多种其他诊断性的、治疗性的药物或其药物组合之前、期间或之后施用包含IP-10模拟物的组合物。
可以施用本发明的IP-10模拟物，以便治疗、预防或缓解炎症疾病的症状。炎症疾病的表现是炎症应答，其是由损伤和感染所触发的，所述损伤可以是外伤、缺血或引入外来颗粒的结果，所述感染可以是细菌的或病毒的。炎症包括一个复杂的系列事件，其包括化学介导物例如细胞因子和前列腺素，以及炎症细胞例如白细胞。
炎症应答是能清除有害物质和触发组织修复的体液和细胞免疫元件之间的微妙的相互作用。不过，炎症应答本身就可以是一种疾病，其造成了比触发炎症应答的疾病更严重的和更明显的组织损伤。炎症疾病的实例包括，但不限于急性和慢性炎症疾病例如关节炎、动脉粥样硬化、结肠炎、慢性炎性肠病、慢性炎性盆腔疾病、哮喘、牛皮癣、和鼻炎。目前对炎症疾病的治疗包括使用非甾体类抗炎药物，其尤其可以引起胃肠道副作用；糖皮质激素，其尤其可以引起增加感染危险、以及免疫抑制剂，其可以使得对象对感染无防护力。
在一些实施方式中，对炎症疾病的治疗可以包括施用包含IP-10模拟物的组合物。在一些实施方式中，对炎症疾病的治疗可以包括在施用一种或多种其他药物之前、期间或之后施用包含作为激动剂或拮抗剂的IP-10模拟物的组合物。在一些实施方式中，IP-10模拟物可以含有经连接物连接的IP-10的N末端部分以及IP-10的C末端部分。
可以给移植受体施用本发明的IP-10模拟物。移植排斥出现于接受遗传学不同的供体中的组织的受体体内，这些排斥是由T细胞依赖性机制介导的。给移植受体施用免疫抑制剂例如神经钙蛋白磷酸酶抑制剂和糖皮质激素，以便预防同种异体移植物排斥。免疫抑制剂具有短的持续效应，所以移植受体通常需要这些药物的终生治疗。免疫抑制剂的终身治疗在受体中造成了严重的副作用，例如发生感染和肿瘤。
在一些实施方式中，可以用IP-10类似物治疗移植物排斥。可以给移植受体施用本发明的IP-10模拟物，以便调控细胞应答并获得诊断性的、治疗性的、预防性的、改善性的效应或它们的组合。在一些实施方式中，对移植排斥的治疗可以包括施用用于动员移植干细胞的IP-10模拟物的组合物。在一些实施方式中，对移植排斥的治疗可以包括在施用一种或多种其他药物之前、期间或之后施用包含IP-10模拟物的组合物。在这些实施方式中，IP-10模拟物可以含有经连接物连接的IP-10的N末端部分以及IP-10的C末端部分。
可以施用本发明的IP-10模拟物，以便治疗、预防或缓解心血管疾病的症状。心血管疾病是广泛的、高度概括的术语，其表示疾病和病变的总称，是任何心脏和血管的疾病。心血管疾病和治疗的实例包括，但不限于任何累及心脏或血管组织的疾病例如动脉粥样硬化、和需要重建和/或处理的缺血性心脏或血管组织。用于治疗心血管疾病的传统治疗方法使用血管成形方法扩张动脉内的闭塞或用冠状动脉搭桥术为闭塞血管通路周围的血流提供另一条通路。最新一代的治疗包括“治疗性血管生成”，其是诱导血管生成，以便生成能补偿或替代患病血管通路的新血管。
在一些实施方式中，可以用IP-10类似物治疗或处理大量的血管病变，其包括例如动脉粥样硬化、再狭窄、与自身免疫性疾病例如系统性红斑狼疮相关的血管疾病、和缺血再灌注。在一些实施方式中，IP-10类似物可以用于促进或抑制血管生成。
在一些实施方式中，对心血管疾病的治疗可以包括施用包含IP-10模拟物的组合物，以调控血管生成以及有助于心脏或血管组织的重建，所述重建包括内皮细胞例如血管内皮细胞的增生和/或动员。在一些实施方式中，对心血管疾病的治疗可以包括在施用一种或多种其他药物之前、期间、或之后施用包含IP-10模拟物的组合物。在这些实施方式中，IP-10模拟物可以含有经连接物连接的IP-10的N末端部分以及IP-10的C末端部分。
可以用IP-10模拟物治疗与癌症相关的病变。术语“癌症”可以表示在哺乳动物(特别是人类)中所能发现的所有类型的癌症或肿瘤或恶性肿瘤，其包括但不限于肉瘤、白血病、癌和黑色素瘤。本发明的方法包括延缓肿瘤生长、阻止肿瘤生长、诱导肿瘤部分消退、和诱导肿瘤完全消退到完全消失点。方法也包阻止源自实体瘤的转移癌的向外生长。
术语“白血病”例如广义地表示血液形成器官的进展性的、恶性疾病，一般的特点是白细胞和其前体细胞在血液和骨髓中的异常增生和发育。白血病的主要类型包括急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、和慢性淋巴细胞白血病。如果不治疗，急性白血病可以在非常短的时间内引起致死性的并发症。另一方面，慢性白血病可以数年根本都不造成任何问题。在年龄大于50岁的个体中，更经常看到毛细胞白血病，其是一种因为成熟淋巴细胞过度生长所造成的，影响血液、骨髓、淋巴结、脾脏和肝脏的疾病。
术语“肉瘤”通常表示由象胚胎结缔组织的物质构成的，以及通常是由包埋于纤维丝的或均质物质中的紧密排列的细胞组成的肿瘤。术语“黑色素瘤”意思是源自皮肤和其他器官的黑色素细胞系统的肿瘤。术语“癌”表示由能浸润周围组织和形成转移癌的上皮细胞构成的恶性的新生物。
可以用IP-10类似物治疗或处理大量癌症，其包括但不限于任何恶性肿瘤以及它们的潜在的转移癌，特别是实体的和液体的人类恶性肿瘤，以及同一恶性肿瘤的复发。在一些实施方式中，细胞增殖疾病包括但不限于肺大细胞癌、结肠腺癌、皮肤癌(基底细胞癌和恶性黑色素瘤)、肾腺癌、早幼粒细胞白血病、T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、乳腺腺癌、皮质醇敏感性肿瘤、毛细胞白血病、卡波斯肉瘤、慢性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、上皮性膀胱癌、卵巢癌、和神经胶质瘤。
在一些实施方式中，细胞增殖疾病包括源自生殖组织(例如Sertoli细胞、生殖细胞、发育中的或更成熟的精原细胞、精子细胞或精母细胞和滋养细胞、生殖细胞以及卵巢的其他细胞)、淋巴或免疫系统(例如霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤)、造血系统、和上皮(例如皮肤包括恶性黑色素瘤、和胃肠道)、实体器官、神经系统例如神经胶质瘤(见Y.X.Zhouet al.，2002)、和肌肉骨骼组织的细胞。
在一些实施方式中，细胞增殖疾病包括实体瘤类型，包括但不限于脑瘤包括成神经管细胞瘤、头颈部肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、小细胞肺肿瘤、大细胞肺肿瘤、甲状腺肿瘤、睾丸肿瘤、膀胱肿瘤、前列腺肿瘤、肝脏肿瘤、胰腺肿瘤、食道肿瘤、胃部肿瘤、卵巢肿瘤、颈部肿瘤。特别关注对乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤的治疗。
可以用IP-10模拟物预防、治疗或缓解各种血液疾病的症状、血液疾病的实例包括但不限于骨髓抑制、再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症、白细胞减少症、全血细胞减少症、血小板减少症、大细胞或巨幼红细胞贫血。在一些实施方式中，对血液疾病的治疗可以包括通过施用包含IP-10模拟物的组合物处理白细胞、血小板、红细胞、干细胞和各种祖细胞亚组。在一些实施方式中，可以施用作为动员用于治疗疾病的干细胞的激动剂的IP-10模拟物。在一个实施例中，可以施用IP-10以增加白细胞的增生和/或将白细胞动员到血流内。在一些实施方式中，对血液疾病的治疗可以包括在施用一种或多种其他治疗或药物之前、期间或之后施用包含IP-10模拟物的组合物。在这些实施方式中，IP-10模拟物可以含有经连接物连接的IP-10的N末端部分以及IP-10的C末端部分。
可以用IP-10类似物治疗或处理与癌症相关的大量病变，其包括但不限于已知为骨髓异常增生综合征(MDS)的不同组的造血干细胞疾病。这些疾病的特点是骨髓增生活跃，伴有异常的形态和成熟(病态造血)、外周血细胞减少、和无效的血细胞生成所造成的不同的进展为急性白血病的危险。见The Merck Manual 953，(17th ed.1999)。
各种病因所造成的初始的造血干细胞损伤可以造成与癌症相关的疾病，所述病因包括但不限于细胞毒性化疗、放疗、病毒、化学暴露和遗传易感性。克隆性突变成为了骨髓中的优势细胞并抑制了健康干细胞。在MDS的早期，例如细胞减少症的主要原因是程序性细胞死亡或凋亡的增加。当疾病进展并转化成白血病时，很少生成基因突变，白血病细胞的增殖淹没了健康骨髓。疾病的病程可以不同，有些病例可以表现为惰性疾病，而其他病例可以短期内迅速地进展为急性白血病形式。经化疗药物例如烷化剂治疗后存活的恶性肿瘤对象(有或没有放疗)可以具有高的发生MDS或第二急性白血病的发生率。治疗MDS的实例包括但不限于骨髓移植、输血、和施用造血生长因子和细胞因子。因为IP-10模拟物是趋化因子，它们是细胞因子的亚种。
在一些实施方式种，对与癌症相关的病变的治疗包括在化疗或放疗之前、期间或之后施用包含IP-10模拟物的组合物。在一些实施方式种，对与癌症相关的病变的治疗可以包括在施用一种或多种其他治疗或药物之前、期间或之后施用包含IP-10模拟物的组合物。在一个实施例中，可以施用作为抑制或阻止癌细胞增殖的拮抗剂的IP-10模拟物。在另一个实施例中，可以在化疗或放疗的恢复期施用IP-10模拟物，以便加速血细胞计数的恢复。在这些实施方式中，IP-10模拟物可以含有经连接物连接的IP-10的N末端部分以及IP-10的C末端部分。
在一些实施方式中，可以施用IP-10类似物，以预防、治疗、或缓解细菌感染、病毒感染、和脓毒症的症状。IP-10类似物也可以是控制肿瘤发生的工具。此外，也已经鉴定出IP-10趋化因子在骨质疏松方面发挥着作用，因此IP-10类似物也可以是治疗骨质疏松的工具。
在一些实施方式中，IP-10类似物可以用于治疗遗传疾病的基因治疗。例如，证实IP-10类似物可以用于阻断细胞周期以进行基因治疗。
在一些实施方式中，可以用IP-10类似物制备疫苗，以增强体液的抗体生成，增加抗原呈递T细胞，增加树突状细胞以及已知为疫苗诱导的免疫学特征，和它们的组合。术语“抗体”可以表示具有抗原结合区的任何抗体样分子，包括抗体片段例如Fab′、Fab、F(ab′)2、单域抗体(DABs)、Fv、scFv(单链Fv)等。用于制备和使用各种基于抗体的构建体和片段的技术以及用于制备和表征抗体的技术在本领域都是公知的。在一些实施方式中，在此所述的IP-10类似物可以作为利用本领域普通技术人员公知的方法生产抗体的抗原。在这些实施方式中，抗体可以是多克隆的或单克隆的。在一些实施方式中，抗体是人源化的抗体。
IP-10类似物的合成和设计
用于本发明的氨基酸可以包括氨基和羧基，氨基可以是伯氨或仲氨。氨基酸的实例包括但不限于甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、色氨酸、组氨酸及它们的组合。
在一些实施方式中，氨基酸可以被限定为双官能氨基酸、三官能氨基酸、二胺、三胺、一元羧酸、或二元羧酸。在一些实施方式中，氨基酸可以被限定为含有脂族或芳族氨基酸。在一些实施方式中，氨基酸可以不包括赖氨酸。要明白本领域普通技术人员知道在本发明的一些实施方式中不可以使用一些氨基酸组、亚组、和单个氨基酸。
在本申请中，用如下所述的常用的单个字母或三个字母简写表示天然氨基酸，前面用“L-”表示它们的L形式以及用“D-”表示它们的D形式。这些简写被肽领域普遍接受，并被生物化学命名法的IUPAC-IUB委员会所推荐：
丙氨酸      A    Ala    亮氨酸    L    Leu
精氨酸      R    Arg    赖氨酸    K    Lys
天冬酰胺    N    Asn    甲硫氨酸  M    Met
天冬氨酸    D    Asp    苯丙氨酸  F    Phe
半胱氨酸    C    Cys    脯氨酸    P    Pro
谷氨酸      E    Glu    丝氨酸    S    Ser
谷氨酰胺    Q    Gln    苏氨酸    T    Thr
甘氨酸      G    Gly    色氨酸    W    Trp
组氨酸      H    His    酪氨酸    Y    Tyr
异亮氨酸    I    Ile    缬氨酸    V    Val
鸟氨酸      O    Orn
根据普遍接受的常规方式书写在此所定义的所有肽序列，其中N末端的氨基酸位于所述序列的左边，而C末端的氨基酸位于所述序列的右侧。
IP-10类似物的合成
用本领域已知的标准技术可以制备IP-10类似物化合物。IP-10类似物的肽或多肽组分可以包含(至少部分包含)用标准技术合成的肽(例如by Clark-Lewis，I.，Dewald，B.，Loetscher，M.，Moser，B.，和Baggiolini，M.，(1994)J.Biol.Chem.，269，16075-16081；Merrifield R.B.(1963)J AmChem Soc.，85，2149-2154所述的那些肽)。可以商品化获得自动化的肽合成仪(例如Advanced ChemTech Model 396；Milligen/Biosearch 9600，Appliedbiosystems/Pioneer)。用标准方法可以检测肽和多肽的IP-10趋化因子受体激动剂或拮抗剂活性。
用HPLC可以纯化出肽和多肽，并用质谱法进行分析。肽和多肽可以被二聚体化。在一个实施方式中，利用10％DMSO水溶液，通过经对半胱氨酸的轻微氧化所形成的二硫键可以将肽和多肽二聚体化。在HPLC纯化之后，用质谱法可以鉴定出二聚体形成。用标准方法可以将一个或多个修饰基团连接到IP-10衍生肽组分中，例如利用与氨基(例如肽氨基末端的α氨基)、羧基(例如肽的羧基末端)、羟基(例如，酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基上的羟基)或氨基酸侧链上的其他合适的反应基团反应的方法。
在一些实施方式中，包含经连接物连接的C末端区和N末端区的IP-10类似物可以被环化。在这些实施方式中，利用侧链对侧链、侧链对骨架、骨架对骨架的环化可以在C末端区发生环化。在一些实施方式中，可以用内酰胺化、醚化作用或RCM(Ring Closing Methatesis)实施这个反应。
例如，利用通过连接谷氨酸(Glu)残基的γ-羧基侧链或α-羧基部分和赖氨酸(Lys)残基的ε-氨基侧链的内酰胺形成方法可以将IP-10环化，如通过在连接残基下面划线在下面的序列中显示出所述残基。例如在多肽的C末端部分的谷氨酸和赖氨酸(Lys)之间可以形成内酰胺。
如上所述，IP-10类似物可以包括保守氨基酸取代。在一些实施方式中，保守修饰的序列具有被具有相似性能的侧链的氨基酸残基所取代的一个或多个氨基酸残基。具有相似性能的侧链的氨基酸家族在本领域是公知的，并且对于比较氨基酸具有一些不同的约定。一般而言，这些约定通常包括用一些形式的化学结构分组进行氨基酸的表征。(注意，用于氨基酸的编号方案也可以不同，并且一直都不对应于天然序列，绝大多数的编号都对应于天然序列或类似物的序列)。在此所述的任何序列与天然趋化因子序列的对应区可以有着75、80、85、90、95、97、99％或任何范围的同源性，只要保留了相应类似物的功能。利用本领域普通技术人员已知的任何方法都可以确定出同源性百分比，例如NCBI BLAST工具和例如在www.ncbi.nlm.nih.gov.中可获得的技术。
在一些实施方式中，可以如下分组氨基酸：具有酸性侧链的氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸)、碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β分支侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。因此，在一些实施方式中，可以用来自相同侧链家族的另一种氨基酸残基取代趋化因子中的氨基酸残基。在一些实施方式中，保守取代包括但不限于用Orn或任何其他的(L或D)天然的或其侧链上具有氨基的(L或D)非天然氨基酸取代Lys，或用Asp取代Glu。在一些实施方式中，保守取代包括但不限于下面的：
Figure A20071009232400272
和
重组体合成
用利用编码IP-10趋化因子的全部或部分的表达载体的重组方法也可以完全地或部分地合成IP-10趋化因子、IP-10趋化因子片段、或IP-10类似物。
载体或优选的表达载体可以含有编码本发明的多肽、其功能衍生物或另一种有用的多肽的基因。可以采用这些载体在原核或真核细胞中表达编码多肽。
术语“载体”在本申请中表示其中通过整合到载体的DNA内可以插入另一种相关DNA的DNA分子。本领域普通技术人员熟悉这个术语。载体类型的实例可以是质粒、粘粒、病毒、和噬菌体。载体通常被设计成能接受多种插入体DNA分子，然后被用于将相关DNA转移或转送到宿主细胞内(例如细菌、酵母、高等真核细胞)。可以根据插入体DNA分子的大小以及根据预定用途选择载体。对于转录成RNA或转录后翻译生成编码多肽，可以选择表达载体。对于特异DNA序列(例如cDNA文库中的DNA序列)的保存或鉴定或者对于生成大量拷贝的特异DNA序列，可以选择克隆载体。如果载体是病毒或噬菌体，术语载体可以包括病毒/噬菌体被膜。
在进入到细胞内之后，包含插入体DNA的载体DNA的全部或一部分都可以被整合到宿主细胞染色体内，或者载体可以维持在染色体外。维持在染色体外的这些载体常常能够在宿主细胞内自主复制成所引入的载体(例如，多个具有细菌的复制起点的质粒)。其他载体在引入到宿主细胞内之后，可以被整合到宿主细胞的基因组内，因此能与宿主基因组一起复制。
术语“表达载体”表示容许将编码相关的基因产物(常常是蛋白)的基因放置到载体中的特异位点上的DNA构建体，其中用宿主细胞的装配或者用体外表达系统可以表达所选的基因产物。这种类型的载体常常是质粒，但是可以采用其他形式的表达载体例如噬菌体载体和病毒载体(例如腺病毒、复制缺陷的逆转录病毒、和腺相关病毒)。对表达载体、控制序列、转化方法等的选择都依赖于所用的表达基因的宿主细胞的类型。
原核宿主
原核宿主对于生产重组多肽通常是非常有效的和便利的，因此它是一类优选的表达系统。最常见的原核细胞是各种大肠杆菌株，但是可以使用其他微生物菌株，包括其他细菌菌株。公认的原核宿主包括细菌例如大肠杆菌、芽孢杆菌、链霉菌、假单胞菌、沙门氏菌、沙雷氏菌等。但是，在这些条件下，重组生成的多肽不能被糖基化。
在原核系统中，可以使用含有复制位点以及源自与宿主相兼容的物种的控制序列的载体。优选的原核载体包括质粒例如能在大肠杆菌中复制的那些质粒(例如pBR322、ColE1、pSC101、pACYC 184、pVX、pUC118、pUC119等)。适合的噬菌体或噬菌体载体可以包括λgt10、λgt11、载体源自丝状噬菌体例如m13等。合适的链霉菌质粒包括pC194、pC221、pT127。Izaki(Jpn.J.Bacteriol.33：729-742，1978)和John等(Rev.Infect.Dis.8：693-704，1986)已经综述了假单胞菌质粒。
为了在原核细胞中表达本发明的蛋白酶(或其功能衍生物)，可操纵地连接编码本发明的蛋白酶的序列与功能性原核启动子是必需的。这些启动子是组成型的或诱导型的启动子，但是常常使用诱导型启动子。组成型启动子的实例包括噬菌体λ的int启动子、pBR322的β-内酰胺酶基因序列的bla启动子、以及pBR325的氯霉素乙酰转移酶基因序列的cat启动子等。诱导型原核启动子的实例包括噬菌体λ的主要右侧和左侧启动子(PL和PR)，大肠杆菌的trp、recA、lacZ、lacI和gal启动子、枯草芽孢杆菌的α-淀粉酶和V-28特异性启动子、芽孢杆菌噬菌体的启动子、和链霉菌启动子。Glick(Ind.Microbiot.1：277-282，1987)、Cenatiempo(Biochimie 68：505-516，1986)、和Gottesman(Ann.Rev.Genet.18：415-442，1984)综述了原核启动子。另外，在原核细胞中的正确表达也需要存在编码序列上游的核糖体结合位点。例如Gold等(Ann.Rev.Microbiol.35：365-404，1981)阐述了这些核糖体结合位点。
融合蛋白
蛋白可以被表达为融合蛋白。将表达为融合蛋白的蛋白的基因连接到表达载体内，这给所编码及表达的蛋白添加了多个氨基酸，通常是添加在重组蛋白的氨基末端。这种生产融合蛋白的策略通常适用于三种目的：(1)通过作为亲和纯合中的配体辅助纯化；(2)增加产物的溶解度；和(3)增加产物的表达。对于用于融合蛋白生成的表达载体中，在融合区和相关蛋白的连接部位常常包括蛋白水解性裂解位点，使得能在亲和纯化出融合蛋白之后，从融合区中纯化分出重组蛋白。这些酶以及它们的同种识别序列包括Xa因子、凝血酶和肠激酶，也可以包括胰蛋白酶或糜蛋白酶。常用的融合表达载体包括pGEX(Pharmacia Biotech Inc；Smith，D.B.and Johnson，K.S.(1988)Gene 67：31-40)、pMAL(NewEngland Biolabs，Beverly，Mass.)和pRIT5(Pharmacia，Piscataway，N.J.)，它们分别融合了谷胱甘肽S转移酶(GST)、麦芽糖E结合蛋白、或蛋白A，以便靶向于重组蛋白。
改良产率
通过在具有受损的蛋白裂解系统的宿主细菌中表达蛋白或融合蛋白减少重组蛋白的合成后降解，可以有助于大肠杆菌表达重组蛋白的最大化(Gottesman，S.，Gene Expression Technology：Methods in Enzymology185，Academic Press，San Diego，Calif.(1990)119-128)。另一种策略是改变编码序列中所用的密码子的混合，以反映出宿主中的每个氨基酸的单个密码子的用途(例如，E.coli(Wada et al.，(1992)Nucleic Acids Res.20：2111-2118))。用标准的DNA合成技术可以实现对本发明的核酸序列的这些改变，并且证实这些改变可以用于各种原核和真核的表达系统。
真核宿主
合适的宿主可以包括真核细胞。优选的真核宿主包括例如酵母、真菌、昆虫细胞、和体内及组织培养物中的哺乳动物细胞。有用的哺乳动物细胞宿主包括HeLa细胞、成纤维细胞来源的细胞例如VERO或CHO-K1、和淋巴来源的细胞以及它们的衍生物。优选的哺乳动物宿主细胞包括SP2/0和J558L、以及神经母细胞瘤细胞株例如IMR332，它可以提供更好的正确的翻译后加工的能力。真核生物体例如酵母通常具有重要的优点，即他们也可以实现翻译后修饰。
潜在地可以利用大量的酵母表达系统，其整合了启动子和编码糖酵解酶的活性表达序列的终止元件。当在富含葡萄糖的培养基中生长酵母时，这些表达系统生成了大量的蛋白。已知的糖酵解基因序列也可以提供非常有效的转录控制信号。存在多种利用强启动子序列和高拷贝数目的质粒的重组DNA策略，质粒可以被用于在酵母中生成所需的蛋白。适用于在酿酒酵母中表达的载体的实例包括pYepSecl(Baldari，et al.，(1987)Embo J.6：229-234)、pMFa(Kurjan and Herskowitz，(1982)Cell30：933-943)、pJRY88(Schultz et al.，(1987)Gene 54：113-123)、pYES2(InVitrogen Corporation，San Diego，Calif.)、和picZ(InVitrogen Corp，SanDiego，Calif.)。
在另一个实施方式中，可以在昆虫细胞例如果蝇幼虫中表达相关蛋白。利用昆虫细胞作为宿主，可以使用果蝇乙醇脱氢酶启动子(Rubin，Science 240：1453-1459，1988)。另外，杆状病毒载体可以被加工处理成在培养昆虫细胞(例如Sf9细胞)中表达大量的相关蛋白(例如Jasny，Science 238：1653，1987；Miller et al.，in：Genetic Engineering，Vol.8，Plenum，Setlow et al.，eds.，pp.277-297，1986)。可以使用的载体包括pAc系列(Smith et al.(1983)Mol.Cell Biol.3：2156-2165)和pVL系列(Lucklow and Summers(1989)Virology 170：31-39)。
植物细胞也可以作为宿主，可以获得与植物细胞相兼容的控制序列，例如花椰菜花叶病毒35S和19S启动子、和胭脂氨酸合酶启动子和多腺苷酸信号序列。此外，可以在植物中表达相关蛋白，所属植物已经在其生殖系中整合了表达载体。
在仍另一个实施方式中，利用哺乳动物表达载体可以在哺乳动物细胞中表达本发明的核酸。最近已经概述了用于在哺乳动物细胞中表达的可能性以及技术(Colosimo，et al.，″Transfer and expression of foreign genesin mammalian cells，″Biotechniques 29(2)：314-8，320-2，324 passim，2000；在此通过引用将其全部内容包括所有绘图、表和图并入本申请)。哺乳动物表达载体的实例包括pCDM8(Seed，B.(1987)Nature 329：840)和pMT2PC(Kaufinan et al.(1987)EMBO J.6：187-195)。对于在哺乳动物细胞中的应用，表达载体的调节序列常常源自病毒的调节序列。例如，常用的启动子源自猴病毒40(SV40)、多瘤、腺病毒2、和巨细胞病毒(CMV)。优选的真核启动子包括例如小鼠金属硫蛋白I基因序列的启动子(Hamer et al.，J.Mol.Appl.Gen.1：273-288，1982)、疱疹病毒的TK启动子(McKnight，Cell 31：355-365，1982)、SV40早期启动子(Benoist et al.，Nature(London)290：304-31，1981)、和酵母gal4基因序列启动子(Johnston et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)79：6971-6975，1982；Silver etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)81：5951-5955，1984)。同样，可以采用来自哺乳动物表达产物例如肌动蛋白、胶原蛋白、肌球蛋白等。调节元件也可以源自腺病毒、牛乳头瘤病毒、巨细胞病毒、猿猴病毒等。
可以选择转录起始调节信号，其容许抑制或活化，使得可以调控基因序列的表达。相关的信号是温度敏感的调节信号，使得通过变化温度可以抑制或启动表达，或者可以是化学(例如代谢物)调节。相关蛋白在真核宿主中的表达需要使用真核调节区。这些区域通常包括足以指导启动RNA合成的启动子区域。
也可以设计重组哺乳动物表达载体，使得其能指导核酸在特殊细胞类型中的优先表达(即用组织特异性调节元件控制表达)。这些组织特异性启动子包括肝脏特异的白蛋白启动子(Pinkert et al.(1987)Genes Dev.1：268-277)、淋巴特异性启动子(例如Calame and Eaton(1988)Adv.Immunol.43：235-275)、以及具体地包括免疫球蛋白和T细胞受体的启动子(Winoto and Baltimore(1989)EMBO J.8：729-733；Banerji et al.(1983)Cell 33：729-740；Queen and Baltimore(1983)Cell 33：741-748)、乳腺特异性启动子(例如乳清蛋白启动子；美国专利No.4,873,316和欧洲申请文献No.264,166)、和胰腺特异性启动子(Edlund et al.(1985)Science230：912-916)。也可以利用发育调节的启动子，例如甲胎蛋白启动子(Campes and Tilghman(1989)Genes Dev.3：537-546)、和小鼠hox启动子(Kessel and Gruss(1990)Science 249：374-379)。
优选的真核启动子包括例如SV40、BPV、pMAM-neo、pKRC、牛痘、2-微米环等或它们的衍生物。这些质粒在本领域是公知的(Botsteinet al.，Miami Wntr.Symp.19：265-274，1982；Broach，In：″The MolecularBiology of the Yeast Saccharomyces：Life Cycle and Inheritance，″ColdSpring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor，NY，p.445-470，1981；Broach，Cell 28：203-204，1982；Bollon et al.，J.Clin.Hematol.Oncol.10：39-48，1980；Maniatis，In：Cell Biology：A Comprehensive Treatise，Vol.3，GeneSequence Expression，Academic Press，NY，pp.563-608，1980)。
一旦已经制备出含有用于表达的构建体的载体或核酸分子，用多种合适方法中的任何一种方法可以将DNA构建体引入到合适的宿主细胞内，所述方法是转化、转染、缀合、原生质体融合、电穿孔、基因枪技术、DEAE-葡聚糖介导的转染、脂染、磷酸钙沉淀、直接微注射等。在Sambrook，et al.(2001)中可以找到用于转化或转染宿主细胞的合适方法。在引入载体之后，将受体细胞生长在所选的培养基中，所选的培养基合适于含载体细胞的生长。克隆基因的表达造成了相关蛋白或其片断的生成。
对于原核和真核细胞的其他合适的表达系统见于Sambrook，et al.，″Molecular Cloning：A Laboratory Manual，″3rd ed.，Cold Spring HarborLaboratory，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.，2001，在此通过引用将其全部内容包括所有绘图、图和表并入本申请。
对于真核细胞的转化，已知其依赖于所用的表达载体和转染技术，仅仅少部分细胞可以将外来DNA整合到其基因组内。为了鉴定并选择出这些整合体，通常与相关基因一起向宿主细胞内引入编码选择标记物的基因(例如抗生素抗性基因)。优选的选择标记物包括那些赋予药物抗性的标记物，例如G418、潮霉素、新霉素、甲氨蝶呤、草甘磷、和Bialophos。可以向宿主细胞中引入位于与编码相关蛋白的相同载体上的编码选择标记物的核酸，或者可以用分开的载体引入。用药物选择可以鉴定出经引入核酸所稳定转化的细胞(例如，已经整合了选择标记物基因的细胞将存活，而其他细胞将死亡)。
本发明的宿主细胞例如培养的原核或真核宿主细胞可以被用于生成(即表达)相关蛋白。因此，本发明还提供了利用本发明的宿主细胞生成相关蛋白的方法。在一个实施方式中，方法包括在合适的培养基中培养宿主细胞，其中已经被引入了编码相关蛋白的重组表达载体，这样就生成了相关蛋白，并且可以被本领域普通技术人员所纯合的相关蛋白。
在多个实施方式中，用下面的一种或多种方法设计IP-10类似物：(1)用连接物取代IP-10趋化因子的β折叠结构域的全部或部分；(2)用连接物连接IP-10趋化因子的氨基末端区的全部或部分和羧基末端区的全部或部分；(3)环化类似物中的残基；(4)用其他氨基酸取代IP-10趋化因子的半胱氨酸；和(5)给IP-10类似物例如其氨基末端、羧基末端、或其组合附上修饰基团。
修饰基团
一般而言，IP-10模拟物可以包括IP-10趋化因子的衍生物、IP-10趋化因子的类似物、以及它们的保守修饰变体。这些模拟物的实例包括C末端的羟甲基衍生物、O-修饰衍生物(例如C末端的羟甲基苯甲醚)、N末端修饰衍生物包括取代的酰胺例如烷基酰氨(alkylamides)和肼类以及其中C末端的苯丙氨酸残基被苯乙基酰氨类似物所取代的化合物(例如Ser-Ile-苯乙胺作为三肽Ser-Ile-Phe的类似物)；糖基化的IP-10趋化因子衍生物、聚乙二醇修饰的衍生物、生物素化的衍生物、以及它们的组合物。IP-10类似物也可以包括IP-10类似物的可药用盐。
在一些实施方式中，IP-10类似物可以直接地或间接地与至少一种修饰基团相结合。术语“修饰基团”可以用于一些实施方式中，其描述了与肽结构直接连接的结构(例如通过共价键或共价结合)，以及那些与肽结构间接连接的结构(例如通过稳定的非共价键连接或通过经连接物与其他氨基酸残基的共价结合)。术语“修饰基团”也可以表示其模拟物、类似物或衍生物，其可以位于IP-10核心肽结构的侧面。
在一些实施方式中，修饰基团可以与IP-10肽结构的氨基末端或羧基末端结合，或者可以与核心结构侧面的肽或肽模拟区结合。同样，修饰基团可以与IP-10肽结构的至少一个氨基酸残基的侧链结合，或者与核心结构域侧面的肽或肽模拟物区结合(例如，通过赖氨酸残基的第五个氨基；通过酪氨酸残基、丝氨酸残基或苏氨酸残基的羟基；或氨基酸侧链上的其他任何合适的反应基团)。通过本领域公知的用于连接化学结构的方式和方法例如酰胺、烷基氨、硫化物、氨基甲酸酯或尿素键可以将修饰基团与肽结构共价结合，以及可以连接修饰基团。
在一些实施方式中，修饰基团可以包括环状的、杂环状的或多环状的基团。术语“环状基团”在此包括具有从3个到10个、从4个到8个、或5、6、或7个碳原子的环状的饱和的或不饱和的(即芳香族)基团。非芳族的环状基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环辛基。术语“杂环状基团”包括任意取代的、饱和的或不饱和的、3到8个组分的环状结构，其中一个或多个骨架原子是氧、氮、硫、或其组合。
环状基团的一个或多个环位点可以不被取代或被取代。环状基团例如可以被卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环、羟基、氨基、硝基、硫醇、胺、亚胺、酰胺、磷酸酯、次磷酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、磺酸酯、硒醚(selenoethers)、酮、醛、酯、-CF3、-CN取代。环状基团也可以与取代物相连接，例如卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环、羟基、氨基、硝基、硫醇、胺、亚胺、酰胺、磷酸酯、次磷酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、磺酸酯、硒醚、酮、醛、酯、-CF3、-CN、1、2、3、4、5、6、7、8或更多个碳原子的饱和或不饱和链的形式；另外，一个或多个碳原子可以被氧、氮、或硫原子取代。本领域普通技术人员要明白这些形式的连接仅仅是用于举例说明的目的，本领域的其他连接形式也是可行的。
术语“杂环基团”包括具有从3到10个、从4到8个、或5、6、或7个碳原子的环状的饱和的和不饱和的芳香族基团，其中环结构包括约1个或多个杂原子。杂环基团包括吡咯烷、Oxolane、Thiolane、咪唑、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉。杂环基团的环中的一个或多个位点可以被取代物所取代，例如卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、其他杂环、羟基、氨基、硝基、硫醇、胺、亚胺、酰胺、磷酸酯、次磷酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、磺酸酯、硒醚、酮、醛、酯、-CF3、-CN。杂环也可以与其他下面所述的环状基团键接或融合。连接物也可以连接杂环基团和取代物，例如卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环、羟基、氨基、硝基、硫醇、胺、亚胺、酰胺、磷酸酯、次磷酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、磺酸酯、硒醚、酮、醛、酯、-CF3、-CN。
术语“多环基团”在此旨在表示两个或多个饱和的、不饱和的、或芳香族的环，其中两个比邻的环共有两个或多个碳原子，使得环是“融合环(fused rings)”。经非比邻的原子连接在一起的环被称为“键接(bridged)”环。多环基团中的每个环都可以被上面所述的取代物取代，例如卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、硝基、硫醇、胺、亚胺、酰胺、磷酸酯、次磷酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、硒醚、酮、醛、酯、-CF3、或-CN。
术语“烷基”指的是饱和的脂族基团，包括直链烷基、侧链烷基、环烷基(脂环族基团)、烷基取代的环烷基、以及环烷基取代的烷基。在一些实施方式中，直链或侧链烷基的骨架具有20个或更少的碳原子(C1-C20为直链烷基，C3-C20为侧链烷基)、15个或更少的碳原子、12个或更少的碳原子、或10个或更少的碳原子。在一些实施方式中，环烷基的环结构可以具有从4个到10个碳原子，例如由5、6、或7个碳原子构成的环。除非对碳的数目有不同的说明，“低级烷基”在此表示其骨架结构具有从1个到10个碳原子的如上定义的烷基。同样，“低级烯基”和“低级炔基”的链长为10个或更少的碳原子。
术语“烷基”(或“低级烷基”)在整个说明书和权利要求书中都旨在包括“未取代烷基”和“取代烷基”，后者表示具有取代了碳氢骨架的一个或多个碳上的氢的取代物的烷基部分。这些取代物可以包括例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、酮(包括烷羰基和芳羰基))、和酯(包括烷氧羰基和芳氧羰基)、硫代羰基、酰氧基、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、次磷酸酯、氨基、酰胺、酰氨基、脒、亚氨基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫代烷基、硫酸基、磺酸基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、杂环、芳烷基、或芳族部分或杂芳族部分。
如果合适，碳氢链上被取代的部分本身可以被取代。例如，取代烷基的取代物可以包括取代和未取代形式的氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括磷酸酯和次磷酸酯)、磺酰基(包括硫酸基、亚磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸基)、或甲硅烷基、以及醚、硫代烷基、羰基(包括酮、醛、羧化物、和酯)、-CF3、-CN等。下面描述了示例的取代烷基。环烷基还可以被烷基、烯基、烷氧基、硫代烷基、氨烷基、碳酰取代的烷基、-CF3、-CN等取代。
术语“烯基”和“炔基”指的是长度和可能取代物与上面所述的烷基同源的不饱和的脂族基团，但是其分别含有至少一个双键或三键。术语“芳烷基”在此指的是被至少一个芳基取代的烷基或烯基。实例的芳烷基包括苄基(即苯甲基)、2-萘乙基、2-(2-吡啶)-丙基、5-二苯环庚基等。术语“烷羰基”在此指的是-C(O)-烷基。相似地，术语“芳羰基”指的是-C(O)-芳基。术语“烷氧羰基”在此指的是基团-C(O)-O-烷基，以及术语“芳氧羰基”指的是-C(O)-O-芳基。术语“酰氧基”指的是-O-C(O)-R7，其中R7是烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或杂环基。
术语“氨基”在此指的是-N(Rα)(Rβ)，其中Rα和Rβ每个都独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、或Rα和Rβ与其所连接的氮原子一起形成了4到8个原子的环。因此。术语“氨基”在此包括未取代的、单取代的(例如单烷氨基或单芳氨基)、和双取代的(例如二烷氨基或烷基芳氨基)氨基。术语“酰氨基”指的是-C(O)-N(Rα)(Rβ)，其中如上定义Rα和Rβ。术语“酰胺”指的是-N(R′α)C(O)-R7，其中如上定义R7，以及Rα是烷基。术语“硝基”在此表示-NO2；术语“卤素”代表-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”表示-SH；以及术语“羟基”表示-OH。
术语“芳基”在此包括5、6、和7个组分的芳基团，它的环中可以包括从0个到4个杂原子，例如苯基、吡咯基、呋喃基、硫代苯基、咪唑基、噁唑、噻唑基、三唑基、比唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、和嘧啶基等。这些在环结构上具有杂原子的芳基团也称作“芳杂环”或“杂芳族”。芳族环的一个或多个环位点可以被上面所述的取代物取代，例如卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、磷酸酯、次磷酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫代烷基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CH等。芳族基团也可以是多环基团的一部分。例如，芳族基团包括融合的芳族部分例如萘基、蒽基(anthracenyl)、喹啉基、吲哚基等。
在一些实施方式中，修饰基团的分子量应当是等于或小于约40,000道尔顿。在一些实施方式中，分子量的范围是从约100道尔顿到约40,000道尔顿，从约300道尔顿到约30,000道尔顿，从约200道尔顿到约20,000道尔顿，从约200道尔顿到约10,000道尔顿，从约300道尔顿到约50,000道尔顿，从约500道尔顿到约500道尔顿，或在此的任何范围内。要明白本领域普通技术人员应当知道在本发明的一些实施方式中不可以使用一些基团、亚基团、和单个的生物有益试剂。
功能强化
可以进一步修饰本发明的IP-10趋化因子类似化合物，以改变化合物的特异性能，只要其保留了化合物的所需功能性。例如，在一个实施方式中，化合物可以被修饰，以改变化合物的药物动力学性能，例如体内稳定性、溶解性、生物利用度或半衰期。化合物可以被修饰以便用可检测物质标记化合物。另外，化合物可以被修饰以便化合物与其他的治疗性部分相结合。
为了进一步地化学修饰化合物，例如改变其药物动力学性能，可以衍生反应基团。例如，当修饰基团与IP-10核心结构域的氨基末端连接时，化合物的羧基末端可以被进一步地修饰。可能的C末端修饰包括那些降低化合物作为羧肽酶底物的能力的修饰。C末端的修饰物的实例包括酰胺基、乙胺基和各种非天然氨基酸例如D-氨基酸、β-丙氨酸、C-末端脱羧基化、和C末端的醇。同样，当修饰基团与聚集核心结构域的羧基末端连接时，化合物的氨基末端可以被进一步地修饰，例如以便降低化合物作为氨肽酶的底物的能力。
通过添加聚乙二醇(PEG)可以修饰本发明的IP-10趋化因子和IP-10类似物。PEG修饰可以造成提高循环时间、提高溶解性、提高对蛋白水解的抗性、降低抗原性和免疫原性、提高生物利用度、降低毒性、提高稳定性、以及更便利的制剂(其综述见于Francis et al.，InternationalJournal of Hematology 68：1-18，1998)。PEG化也可以造成生物活性的显著降低。在一些实施方式中，PEG的分子量可以是40,000道尔顿或更小、30,000道尔顿或更小、20,000道尔顿或更小、10,000道尔顿或更小、5000道尔顿或更小、3000道尔顿或更少、1000道尔顿或更小、或在此的任何范围内。在一些实施方式中，PEG的分子量的范围可以是从约100道尔顿到约20,000道尔顿、从约200道尔顿到约5,000道尔顿、从约300道尔顿到约3000道尔顿、从约400道尔顿到约2000道尔顿、从约500道尔顿到约1000道尔顿，或在此的任何范围内。
为了治疗的目的，本发明的IP-10类似物也可以与放射性同位素例如钇-90、F-18或碘-131结合(见，例如DeNardo et al.，″Choosing anoptimal radioimmunotherapy dose for clinical response，″Cancer 94(4Suppl)：1275-86，2002；Kaltsas et al.，″The value of radiolabelled MIBG andoctreotide in the diagnosis and management of neuroendocrine tumours，″AnnOncol 12 Suppl 2：S47-50，2001)。
IP-10趋化因子模拟化合物还可以被进一步地修饰，以便通过组合化合物和可检测物质来标记化合物。在本发明的一些部分，合适的可检测物质包括各种酶、辅基、荧光物质、化学发光物质、光散射的或电浆子共振物质、和放射性物质。修饰基团也可以包括基团，所述基团包括生物化学标记或结构，例如生物素、二乙烯-三氨基五酰基、(O)-薄荷氧基乙酰基((O)-menthoxyacetyl group)、N-乙酰基神经胺基(N-acetylneuraminyl group)、Cholyl结构或亚氨基生物素基团。
合适的酶的实例包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、或乙酰胆碱酯酶。合适的辅基的实例是结合对的成员并且能形成复合物，包括抗生物素蛋白链菌素/生物素、抗生物素蛋白/生物素和抗原/抗体复合物(例如兔IgG和抗兔IgG)。
合适的荧光物质的实例包括伞形酮、萤光素、异硫氰酸萤光素、罗丹明、二氯三嗪基胺(dichlorotriazinylamine)萤光素、丹酰氯或藻红蛋白和能量转移荧光染料。发光物质的实例包括鲁米诺。光散射或电浆子共振物质的实例包括金或银颗粒和量子点。合适的放射性物质的实例包括14C、123I、124I、125I、131I、Tc99m、35S或3H。用14C可以放射性标记或通过将14C整合到修饰基团内或趋化因子模拟化合物的一个或多个氨基酸结构内可以放射性标记趋化因子模拟化合物。
标记的趋化因子模拟化合物可以被用于评价化合物的体内药物动力学，以及检测对象的疾病进展或对象发生疾病的倾向(例如对于诊断性目的)。利用标记趋化因子模拟化合物可以在体内或源自对象的体外样品中检测组织分布。可以选择修饰基团，其可以提供一个其中能引入标记的螯合基团的位点，例如胆酸的Aic衍生物，其具有一个游离的氨基。例如，可以用放射性碘化酪氨酸残基(iodotyrosyl)取代IP-10序列中的酪氨酸残基。放射性碘的各种同位素都可以被整合，以便形成诊断性的或治疗性的试剂。例如，用放射性锝或碘可以标记本发明的趋化因子模拟化合物，并将其用作诊断性试剂：123I(半衰期＝13.2个小时)可以用于全身闪烁显像；124I(半衰期＝4天)可以用于正电子发射断层扫描(PET)；125I(半衰期＝60天)可以用于代谢更新研究以及131I(半衰期＝8天)可以用于全身计数以及延迟低分辨率显像研究。
在一些实施方式中，根据本领域已知的方法，用Cholyl基团修饰IP-10类似物的羧基末端。Cholyl衍生物和类似物也可以用作修饰基团。例如，优选的Cholyl衍生物是Aic(3-(O-aminoethyl-iso)-cholyl)，其具有一个可以被用于进一步修饰趋化因子模拟化合物的游离氨基。修饰基团可以是“生物素结构”，其包括生物素基团及其类似物和衍生物(例如2-亚氨基生物素基团)。
在一些实施方式中，修饰基团可以包括荧光标记的基团，例如含萤光素基团，例如源自IP-10衍生的肽结构与5-(和6-)-羧基萤光素、琥珀酰亚氨酯或异硫氰酸萤光素的反应的基团。通过连接其他的荧光标记包括罗丹明、二氯三嗪基胺萤光素、丹酰氯或藻红蛋白和能量转移荧光染料或荧光离子指示剂也可以修饰IP-10类似物。
在各种实施方式中，修饰基团可以包括N-乙酰基神经胺基、反式-4-可替宁羧基(trans-4-cotininecarboxyl group)、2-亚氨基-1-咪唑啉乙酰基、(S)-(-)-薄荷氧基乙酰基、2-降莰烷乙酰基(2-norbornaneacetylgroup)、γ-氧-5-苊丁酰基、(-)-2-氧-4-噻唑羧基((-)-2-oxo-4-thiazolidinecarboxyl group)、四氢-3-呋喃甲酰基、2-亚氨基生物素基、二乙烯三胺五乙酰(diethylenetriaminepentaacetyl group)、4-吗啉羰基(4-morpholinecarbonyl group)、2-噻吩乙酰基(2-thiopheneacetyl group)或2-噻吩磺酰基(2-thiophenesulfonyl group)。
在一些实施方式中，可以连接光散射基团、磁性基团、纳米金、肽、蛋白、固体基质、放射性标记、或碳水化合物。在一些实施方式中，修饰基团可以是寡具体，例如寡核苷酸或寡肽(其可以或可以不源自IP-10趋化因子)。在一些实施方式中，修饰基团可以包括多糖、糖胺聚糖、聚(烷撑乙二醇)、或其组合。
在一些实施方式中，修饰基团可以是RDG或RGD肽、IP-10类似物的前体药物形式的可水解的化学部分、或另一种经可水解的化学部分与IP-10类似物连接形成IP-10类似物的共同药物形式的治疗药物。在体内代谢之后，前体药物和共同药物都能被转化成IP-10类似物激动剂或拮抗剂。这样一种形式的修饰基团可以称作“二级修饰基团”。各种用于制备肽前体药物和共同药物的策略在本领域是已知的，其为了优化基于肽的药物的活性形式的转运限制了代谢。
IP-10序列表
利用在此所提供的教导，本领域普通技术人员能生成各种IP-10类似物。对应于N末端部分的本发明的线性IP-10类似物的优选实施方式具有下面的结构，其中有下划线的残基被环化，且在一些实施方式中，环化可以包括例如形成二硫键、烯键、和醚键、或内酰胺；而且，标题中用方形括号标记的任何其他的氨基酸表示标题所示的肽至少是一种天然片段的类似物，并用氨基酸取代基的标准简写以及上方的说明发生修饰的残基位点的数字(对应于天然序列)标出了氨基酸取代的位置：
IP-10-(1-14)酸或酰胺
b1)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-Ile-(OH)NH2
(SEQ ID NO：163)
b2)RNH-Val-Pro-Xaa3-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-(OH)NH2
(SEQ ID NO：164)
b3)RNH-Val-Pro-Leu-Xaa3-Arg-Thr-Val-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-(OH)NH2
(SEQ ID NO：165)
b4)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Xaa3-Thr-Val-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-(OH)NH2
(SEQ ID NO：166)
b5)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Xaa3-Val-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-(OH)NH2
(SEQ ID NO：167)
b6)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Xaa3-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-(OH)NH2
(SEQ ID NO：168)
b7)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaa3-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-(OH)NH2
(SEQ ID NO：169)
IP-10-(1-17)酸或酰胺
b8)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-(OH)NH2
(SEQ ID NO：170)
b9)RNH-Val-Pro-Xaa3-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-(OH)NH2
(SEQ ID NO：171)
b10)RNH-Val-Pro-Leu-Xaa3-Arg-Thr-Val-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-(OH)NH2
(SEQ ID NO：172)
b11)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Xaa3-Thr-Val-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-(OH)NH2
(SEQ ID NO：173)
b12)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Xaa3-Val-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-(OH)NH2
(SEQ ID NO：174)
b13)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Xaa3-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-(OH)NH2
(SEQ ID NO：175)
b14)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaa3-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-(OH)NH2
(SEQ ID NO：176)
对应于IP-10的内在区部分的本发明的线性IP-10类似物的优选实施方式具有下面的结构：
[A 11 ]-IP-10-(11-35)酸或酰胺
b15)RNH-Ala-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-Pro-Val-Asn-Pro-Arg-Ser-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu-Ile-Ile-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-(OH)NH2
(SEQ ID NO：177)
对应于IP-10的N末端区和内在区部分的本发明的线性IP-10类似物的优选实施方式具有下面的结构：
IP-10-(1-35)酸或酰胺
b16)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-Pro-Val-Asn-Pro-Arg-Ser-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu-Ile-Ile-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-(OH)NH2
(SEQ ID NO：178)
b17)RNH-Xaa3-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-Pro-Val-Asn-Pro-Arg-Ser-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu-Ile-Ile-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-(OH)NH2
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b18)RNH-Val-Xaa3-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-Pro-Val-Asn-Pro-Arg-Ser-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu-Ile-Ile-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-(OH)NH2
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b19)RNH-Val-Pro-Xaa3-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-Pro-Val-Asn-Pro-Arg-Ser-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu-Ile-Ile-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-(OH)NH2
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b20)RNH-Val-Pro-Leu-Xaa3-Arg-Thr-Val-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-Pro-Val-Asn-Pro-Arg-Ser-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu-Ile-Ile-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-(OH)NH2
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b21)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Xaa3-Thr-Val-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-Pro-Val-Asn-Pro-Arg-Ser-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu-Ile-Ile-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-(OH)NH2
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b22)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Xaa3-Val-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-Pro-Val-Asn-Pro-Arg-Ser-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu-Ile-Ile-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-(OH)NH2
(SEQ ID NO：184)
b23)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Xaa3-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-Pro-Val-Asn-Pro-Arg-Ser-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu-Ile-Ile-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-(OH)NH2
(SEQ ID NO：185)
b24)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Xaa3-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-Pro-Val-Asn-Pro-Arg-Ser-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu-Ile-Ile-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-(OH)NH2
(SEQ ID NO：186)
对应于IP-10的C末端区部分的本发明的线性IP-10类似物的优选实施方式具有下面的结构：
IP-10-(53-77)-酸或酰胺
b25)RNH-Leu-Asn-Pro-Glu-Ser-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2
(SEQ ID NO：187)
对应于经连接物与IP-10的C末端区的环状部分相连接的N末端区部分的本发明的环状IP-10类似物的优选实施方式具有下面的结构：
IP-10-(1-14)-[linker]-IP-10-(65-77)-酸或酰胺
b26)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-Ile-[linker]-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2
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(SEQ ID NO：219)
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(SEQ ID NO：223)
IP-10-(1-14)-[linker]-IP-10-(54-66)-酸或酰胺
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(SEQ ID NO：246)
b85)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Xaa3-Thr-Val-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Xaa4-Ile-[linker]-Leu-Asn-Pro-Glu-Ser-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-(OH)NH2
(SEQ ID NO：247)
b86)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Xaa3-Val-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Xaa4-Ile-[linker]-Leu-Asn-Pro-Glu-Ser-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-(OH)NH2
(SEQ ID NO：248)
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(SEQ ID NO：249)
b88)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Xaa3-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Xaa4-Ile-[linker]-Leu-Asn-Pro-Glu-Ser-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-(OH)NH2
(SEQ ID NO：250)
b89)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-Xaa4-[linker]-Leu-Asn-Pro-Glu-Ser-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-(OH)NH2
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(SEQ ID NO：254)
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(SEQ ID NO：255)
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(SEQ ID NO：256)
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(SEQ ID NO：257)
b96)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Xaa3-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Xaa4-[linker]-Leu-Asn-Pro-Glu-Ser-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-(OH)NH2
(SEQ ID NO：258)
b97)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Xaa3-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Xaa4-[linker]-Leu-Asn-Pro-Glu-Ser-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-(OH)NH2
(SEQ ID NO：259)
IP-10-(1-14)-[linker]-IP-10-(59-71)-酸或酰胺
b98)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-Ile-[linker]-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-(OH)NH2
(SEQ ID NO：260)
b99)RNH-Xaa3-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-[linker]-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-(OH)NH2
(SEQ ID NO：261)
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(SEQ ID NO：263)
b102)RNH-Val-Pro-Leu-Xaa3-Arg-Thr-Val-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-[linker]-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-(OH)NH2
(SEQ ID NO：264)
b103)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Xaa3-Thr-Val-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-[linker]-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-(OH)NH2
(SEQ ID NO：265)
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对应于经连接物与IP-10的C末端区的环状部分相连接的本发明的环状IP-10类似物的优选实施方式具有下面的结构(有下划线的残基被环化)：
IP-10-(1-14)-[linker]-IP-10-(65-77)-cyclic(Glu71-Lys74)酸或酰胺
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(SEQ ID NO：516)
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在一些实施方式中，通过Lys66和Ser69之间的酯化环化IP-10类似物(有下划线的残基被环化)。
IP-10-(1-14)-[linker]-IP-10-(59-71)-cyclic(Lys66-Ser69)酸或酰胺
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(SEQ ID NO：670)
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(SEQ ID NO：671)
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(SEQ ID NO：672)
b510)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Xaa3-Arg-Xaa1-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Xaa4-[linker]-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-(OH)NH2
(SEQ ID NO：673)
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(SEQ ID NO：674)
IP-10-(1-17)-[linker]-IP-10-(59-71)-cyclic(Lys66-Ser69)酸或酰胺
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(SEQ ID NO：675)
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(SEQ ID NO：676)
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(SEQ ID NO：677)
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(SEQ ID NO：678)
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(SEQ ID NO：679)
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(SEQ ID NO：681)
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(SEQ ID NO：728)
在上面的结构中：
R可以独立地选自取代的、未取代的、杂-、直链的、分支的、环状的、饱和的或不饱和的脂族基团；或取代的、未取代的、或杂-芳族基团；PEG和其衍生物，以及任何其他的修饰基团：
Xaa1选自由任何L-或D-天然氨基酸和任何非天然氨基酸组成的组。
Xaa2选自由任何L-或D-天然氨基酸和任何非天然氨基酸组成的组。
Xaa3选自由L-Pro、D-Pro、P＊、Btd和任何L-或D-天然氨基酸和任何非天然氨基酸组成的组。
Xaa4选自由P*、Btd和任何L-或D-天然氨基酸和任何非天然氨基酸组成的组。
P＊是：
Figure A20071009232401081
对多肽序列可以进行多种氨基酸取代，例如赖氨酸取代谷氨酸、赖氨酸取代天冬氨酸、以及Orn取代Glu、Orn取代Asp。也可以取代非天然存在的氨基酸的部分，例如Btd：
Btd＊是：
Z＝氢、烷基、烯基、炔基、烷基羰基、芳基羰基、芳基、芳基羟基等等
在一些实施方式中，R可以选自由氢、烷基、烯基、炔基、烷羰基、芳羰基、芳基、PEG(聚乙二醇)和在此所述的任何其他的修饰基团组成的组。在一些实施方式中，R可以包括肽序列Glu-Leu-Arg和连接物。在一些实施方式中，R可以仅仅由肽序列Glu-Leu-Arg组成。
连接物在一些实施方式中是任选的，其可以包括例如任何天然的和非天然的氨基酸。氨基酸可以被结构式表示：
Figure A20071009232401091
其中RL可以是取代的、未取代的、杂-、直链的、分支的、环状的、饱和的或不饱和的脂族基团；或取代的、未取代的、或杂-芳族基团。在一些实施方式中，RL可以是取代的、未取代的、或杂形式的甲基、异丙基、仲丁基、异丁基、苄基、或其组合。
在RL被取代的实施方式中，取代基的实例包括但不限于羟基、羧基、氨基、亚氨基及其组合。在RL为杂脂族的实施方式中，杂原子的实例包括但不限于硫、磷、氧、氮及其组合。在一些实施方式中，RL可以包括取代的或未取代的聚(亚烷基二醇类)(poly(alkylene glycols))，其包括但不限于PEG和PEG衍生物例如聚(环氧乙烷)、聚(丙二醇)、聚(1，4-丁二醇)、聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷)、和其共聚物及组合。
在一些实施方式中，RL可以是取代的或未取代的烯基，其烯基骨架包含Cn碳，其中n是从1到约20、从约2到约16、从约3到约12、从约4到约10、从约3到约8、以及在此所述的任何范围内的整数。在这些实施方式中，RL可以是例如11-氨基-十一烷酸。
在一些实施方式中，连接物包含天然或非天然氨基酸的任何组合，(Xaa)，其中氨基酸的数目范围是从1到约20、从约2到约10、从约3到约10、从约1到约5、从约1到约4、或在此所述的任何范围之内。在一些实施方式中，连接物可以包含最多4个天然或非天然氨基酸的任何组合，例如，-(Gly)4-(SEQ ID NO：1640)。
在一些实施方式中，没有连接物。在一些实施方式中，模拟物是由经胺键彼此直接连接的人CXC趋化因子IP-10的部分组成的。在一些实施方式中，模拟物是由经二硫键连接的人CXC趋化因子IP-10组成的，例如在Cys残基之间可以形成二硫键。
标题中用方形括号标记的任何其他的氨基酸表明标题所示的肽至少是一种天然片段的类似物，并用氨基酸取代基的标准简写以及上方的说明发生修饰的残基位点的数字标出了氨基酸取代的位置。
施用方法
术语“施用”、“给药”等可以表示将化合物给予对象，以便治疗、预防、或缓解对象体内的异常病变的症状的方法。当联合一种或多种其他的活性药物一起提供本发明的组合物时，给药可以包括施用作为前体药物(prodrug)或共同药物(codrug)的化合物，并且可以包括与其他药物的次序或同时给药。本领域普通技术人员要明白在本发明的实践中可以使用任何给药方法，包括但不限于口服、注射、肠外、皮肤、和吸入施用。
本发明组合物的“有效量”包括治疗有效量或预防有效量。“治疗有效量”表示在剂量以及本领域普通技术人员所选择的时间段上能有效地实现所需的治疗效果的量。术语“治疗有效量”也可以表示为了提供治疗效应，引发了研究者、兽医、医生或其他临床人员所探求的组织、系统、动物或人类中的生物学或医学应答的活性化合物、前体药物或药剂的量。
在一些实施方式中，治疗效应一定程度上减轻或阻止了异常病变的一种或多种症状。在一些实施方式中，治疗效应可以包括但不限于下面中的一种或多种效应：(a)增加或减少特异位点中所具有的淋巴细胞的数目；(b)增加或降低淋巴细胞迁移的能力；(c)增加或降低了淋巴细胞对刺激的应答；(d)增加或降低了细胞的增殖、生长、和/或分化；(e)抑制(即减慢或终止)或加速细胞死亡；(f)一定程度上缓解了一种或多种与异常病变相关的症状；(g)增强或抑制了效应细胞群的功能；(h)激活了与异常病变相关的细胞中所具有的酶活性；和(i)抑制与异常病变相关的细胞中所具有的酶活性。
“预防有效量”表示所施用的在剂量和本领域普通技术人员容易确定出的时间段上能实现所需的预防结果的量，例如预防或抑制细胞毒药物的细胞毒作用。常常在疾病之前或在疾病的早期给生物体应用预防剂量，在这些实施方式中，预防有效量可以比一些实施方式中的治疗有效量更少。术语“预防”在一些实施方式中可以表示降低生物体形成或发生异常病变的可能性。
在一些实施方式中，趋化因子类似物的治疗或预防有效量的范围可以从约0.1nM到0.1M、0.1nM到0.05M、0.05nM到15μM或0.01nM到10μM、或在此所述的任何范围之内。本领域普通技术人员要明白，剂量数值可以根据所缓解的病变的严重度而有所不同。对于任何具体的对象，根据个体的需要以及施用或监督组合物施用的个体的专业判断可以随着时间调整具体的剂量方案。因此，本领域普通技术人员也要明白在此所给出的剂量范围仅仅是举例说明的，并没有限定医务人员可以选择的剂量范围。
组合物中的活性化合物的量根据因素例如个体的疾病状态、年龄、性别和体重可以有所不同。可以调整剂量方案，以提供最佳的治疗反应。例如，可以施用单次弹丸剂量，可以一定时间内施用一些分开的剂量，或者按照治疗状态的紧急程度的指示，可以按比例地减少或增加剂量。为了施用的便利性和剂量的均一性，制剂剂量单位形式的肠外组合物是有好处的。
术语“剂量单位形式”在此可以表示适合作为治疗对象的单一剂量的物理上分离的单位；每个单位都含有经过计算能产生所需的治疗效应的预定量的活性组分和所需的药物载体。本发明的剂量单位形式的规范受到了(a)活性化合物的独特特征以及所实现的特殊治疗效应；和(b)调配这些用于治疗个体的敏感性的活性组分的领域中所固有的限制的指导，并直接依据于此。
术语“可药用载体”或“赋形剂”可以包括任何和所有的生理兼容的溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。在一个实施方式中，载体适合于肠外给药。同样，载体可以适用于静脉内、腹腔内、肌肉内、舌下或口服给药。可药用载体包括无菌的水溶液或分散剂以及用于临时制备无菌的可注射溶剂或分散剂的无菌粉末。这些用作药用活性物质的介质和试剂的用途在本领域是公知的。除了任何与活性化合物不相兼容的常用介质或试剂外，预期了其在本发明的药物组合物中的用途。也可以向组合物中整合辅助的活性化合物。可药用载体“可以包含可药用盐”。
治疗组合物在生产和储存的条件下通常必须是无菌的和稳定的。组合物可以被制剂成溶液、微乳剂、脂质体、或其他与高药物浓度相适宜的有序结构。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、和液态聚乙二醇等)、和其合适的混合物的溶剂或分散介质。例如通过应用涂层例如卵磷脂、通过保持分散情况中的所需的颗粒大小以及通过应用表面活性剂可以保持正确的流动性。在多种情况中，组合物优选地包括等张剂例如糖、多元醇例如甘露醇、山梨糖醇、或氯化钠。通过在组合物中包括能延迟吸收的试剂例如单硬脂酸盐和凝胶可以实现对可注射组合物的延长吸收。
此外，可以施用定时释放剂型的趋化因子类似物，例如含有缓释聚合物的组合物。可以与能保护组合物避免快速释放的载体一起制备活性组合物，例如控释剂型，包括植入物和微胶囊化的转运系统。可以施用生物可降解的、生物兼容的聚合物，例如乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、多正酯类、聚乳酸和聚乳酸-聚乙醇酸共聚体(PLG)。用于制备这些剂型的多种方法是被专利保护的或者一般是本领域普通技术人员已知的。
另外，可以制备用于制备的悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油例如芝麻油、或者合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三脂、或脂质体。用于注射的悬浮液也可以含有能增加悬浮液的粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、或葡聚糖。任选地，本发明的悬浮液也可以含有增加化合物的溶解度以便容许制备高度浓缩溶液的合适的稳定剂或试剂。
用于肠外给药的药物剂型可以包括脂质体。脂质体和乳剂是特别适用于疏水性药物的转运工具或载体的公知的实例。根据治疗试剂的生物学稳定性，可以采用用于蛋白稳定的其他策略。此外，可以施用靶向药物转运系统中的药物，例如在经靶点特异性抗体涂层的脂质体中的药物。脂质体将与靶向蛋白结合，并被表达靶向蛋白的细胞选择性地摄取。
通过整合合适溶剂中的所需量的活性化合物与上面列举的一种组分或组分的组合，如果需要随后经过滤灭菌可以制备出无菌的可注射溶液。常常通过将活性化合物整合到含有碱性分散介质和所需的上面列举的其他组分的无菌载体内制备出分散剂。对于用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其生成了来自先前无菌过滤溶液的活性组分加上任何其他所需组分的粉末。根据本发明的可选择的部分，可以用一种或多种能增强趋化因子类似物的溶解度的其他化合物制剂趋化因子，例如通过聚乙二醇化。
如果通过吸入可以施用本发明的组合物，可以以加压包装或雾化器所展示的雾化剂形式与应用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体一起便利地转运本发明的化合物。对于加压的气雾剂，通过提供转运测定量的阀门可以确定出剂量单位。可以制剂出在吸入器中所用的凝胶的胶囊和药筒，其含有化合物和合适的粉末基质例如淀粉或乳糖的粉末基质。
下面的实施例举例说明但不限定本发明。
实施例1
利用Fmoc/tBu策略可以在连续流肽合成仪中以化学方法合成本发明的肽，例如已经用下面的方案实施了合成：
试剂(溶剂、支持物、化学试剂)
主要溶剂：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)：经认证的ACS光谱分析，来自Fisher(D131-4)M.W＝73.10。用4A型活性的分子筛(来自BDH：B54005)处理DMF至少2周，然后用FDNB(来自Eastman的2，4-二硝基氟苯)进行测试。
步骤：混合等体积的FDNB溶液(1mg/ml的95％EtOH溶液)和DMF，放置30分钟，读取FDNB空白液(0.5ml FDNB+0.5ml 95％EtOH)在381nm的吸光度。如果吸光度为0.2，DMF就适用于合成。
去封闭剂：20％哌啶(来自Aldrich Chemical company，编号10，409-4)的含有0.5％Triton X100v/v(来自sigma，编号T-9284)的DMF溶液。
活化剂：分别是2-(H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸(2-(H-benzotriazol-lyl)1，1，3，3-tetramethyluronium tetrafluoroborate)(TBTU：M.W.＝321.09，来自Quantum Richilieu，编号R0139)/羟基苯并三唑(HOBt M.W.＝135.1，来自Quantum Richilieu，编号R0166-100)：0.52M的DMF溶液以及4-甲基吗啉(NMM；M.W.＝101.15，d＝0.926，来自Aldrich，编号M5，655-7)：0.9M的DMF溶液，或者对于外消旋的敏感氨基酸如Cys，我们使用2，4，6-三甲基吡啶，99％(M.W.＝121.18，d＝0.917，来自Aldrich，编号14，238-7)：0.78M的DMF/DCM溶液(1/1v/v)。
支持物：TentaGel R RAM(90μm)、RinK-type Fmoc(来自PeptidesInternational，编号RTS-9995-PI)：0.21mmol/g，0.1mmol肽用0.5g。
用4倍过量的Boc、tBu、Trt基团(来自Peptides International，Bachem，Novabiochem，Chem-Impex Inc))侧链保护的Fmoc-L-氨基衍生物。Glu24和Lys24是烯丙基保护的(来自Millipore/PerseptiveBiosystems)。
初始氨基加载和肽合成步骤
在室温下或在45℃下，使第一个氨基酸Asn31和其余的残基自动化地双重结合，在每个结合中使用的量超过4倍。合成被阻断在残基Leu19之后。从合成仪柱中取出结合肽的支持物，并将其放置在含有小磁棒的反应容器中，进行轻微搅拌。
去除烯丙基基团
溶解于5％乙酸的四(三苯基膦)合钯(0)Pd(PPh3)4溶液(来自Sigma-Aldrich，编号21，666-6)；M.W.＝1155.58×0.1mmol肽×3倍＝347mg；2.5％NMM CHCl3(0.14M)，在氩气下。将溶液添加到先前从含有用于轻微搅拌的磁棒的反应容器的柱子中取出的支持物结合的肽。用氩气冲洗混合物，密封并在室温下搅拌6个小时。将支持物结合的肽转移到过滤漏斗中，用30ml由0.5％二乙基二硫代碳酸酯和DMF组成的溶液洗涤，然后用DCM、DCM/DMF(1∶1)和DMF洗涤。阳性Kaiser试验说明Lys20的氨基酸链发生去保护。
内酰胺形成
活化剂：7-Azabenztriazol-1-yloxytris(pyrrolindino)phosphonium-hexafluorophosphate(PyAOP：M.W.＝521.7，来自PerSeptive BiosystemsGmbH，编号GEN076531)，1.4-倍：0.105mmol×1.4×521.7＝76.6mg以及NMM 1.5-倍：0.105×1.4×1.5＝0.23mmol，体积＝0.23/0.9M NMM溶液＝263μl)。
在室温下，在氨基酸容器中轻微搅拌过夜(～16个小时)可以实现环化作用。阴性Kaiser试验可以提示环化作用完全。可以将支持物结合的肽倾倒到柱内，用DMF洗涤，并继续合成直至完全，据此可以将环状的酰胺键引入到肽内。
从支持物中取出终末产物：从合成仪中取出支持物结合的肽，将其加入到介质过滤漏斗内，用DCM洗涤以取代不挥发的DMF，在高度真空下充分干燥至少2个小时，或优选地干燥过夜。支持物：0.5g树脂-肽。
裂解混合物(试剂K)：制备出100ml三氟乙酸(TFA)/苯酚/水/Thio-Anisol/EDT(82/5/5/5/2.5)(v/v)混合物。将支持物结合的肽(0.5g)倾倒到7.5ml试剂K内，在振荡器上轻微搅拌，容许其在室温下反应4个小时，过滤并用纯TFA洗涤。7.5ml试剂K含有下面的物质：
TFA             6.15ml(Halocarbon)
苯酚            0.375ml(Aldrich)
水              0.375ml(MillQ)
Thio-Anisol     0.375ml(Aldrich)
EDT             0.187ml(Aldrich)
                                         
总量            7.5ml
在振荡器中轻微搅拌下可以在室温进行裂解4个小时。
肽沉淀
将裂解的肽溶液过滤通过50ml圆底烧瓶中的过滤漏斗。用4mlTFA洗脱支持物2次。在rotavap上浓缩TFA溶液，并将其逐滴加入到先前经活性中性氧化铝处理过的冷乙醚内，以便使其不含有过氧化物。使用大约10倍过量的乙醚。储存珠，直到确定出产率和表征出肽。通过利用top bench离心机(运行4分钟)在2K rpm下的离心，室温下在带螺旋帽的50ml聚丙烯容器中收集沉淀物。用冷乙醚洗涤沉淀3次，离心并用氩气流干燥。将沉淀物融解在20％乙腈、0.1％TFA内，并低压冻干。
粗制品的表征
用分析HPLC表征产物。
试验条件：柱子：Vydac 218TP54：C18反相5μm，4.6mm ID×150mmL；
洗脱液：0.1％TFA/H2O(溶剂A)；0.1％TFA/乙腈(溶剂B)；
洗脱条件：20-50％B(40分钟)；60-90％B(5分钟)；90-20％B(5分钟)；20％B(10分钟)。1.0ml/分钟和A214nm＝0.5吸光度单位满刻度。
样品制备
称量部分产物，并将其溶解在20％乙腈0.1TFA内，使得其浓度为2mg/ml。微量离心溶液并将20μl溶液加入到柱子中。收集主峰或大峰，干燥SpeedVac，并用质谱法确定出分子量。
实施例2
制备下面的序列，测试各种浓度的序列结合IP-10受体的能力以及它们介导细胞内钙动员([Ca2+]i)的效率：
乙酰化的-IP-10-(1-16)-[linker]-IP-10-(66-78)
Ac-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-Ile-Ser15-Asn-UDA-Leu66-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro
(SEQ ID NO：1641)
乙酰化的-[Ala 9 ，Phe 11 ]-IP-10-(1-16)-[linker]-IP-10-(66-78)
Ac-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Ala9-Thr-Phe11-Ile-Ser-Ile-Ser15-Asn-UDA-Leu66-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro
(SEQ ID NO：1642)
[Pro 7 ]-IP-10-(1-15)-[linker]-IP-10-(58-71)
Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Pro7-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-Ile-Ser15-UDA-Glu58-Ser-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys
(SEQID NO：1643)
[Ser 9 ，Ser 11 ，Glu 63 ]-IP-10-(1-15)-[linker]-IP-10-(58-71)
Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Ser9-Thr-Ser11-Ile-Ser-Ile-Ser15-UDA-Glu58-Ser-Lys-Ala-Ile-Glu63-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys
(SEQ ID NO：1644)
[Ser 9 ，Ser 11 ，Glu 67 ]-IP-10-(1-15)-[linker]-IP-10-(58-71)
Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Ser9-Thr-Ser11-Ile-Ser-Ile-Ser15-UDA-Glu58-Ser-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Glu67-Ala-Val-Ser-Lys
(SEQ ID NO：1645)
其中，UDA是11-氨基十一烷酸。
结合和钙动员：用CXCR-3/300-19细胞悬浮液评价IP-10类似物诱导的结合力和细胞内钙动员。它们是经CXCR3受体转染的小鼠前B淋巴细胞(Moser，et al)。在RPMI培养基中洗涤细胞，并将其重悬于加有10％FCS的RPMI培养基中，然后以每板1.2×105个细胞铺板于经聚D赖氨酸涂层的96孔黑色板/透明底板(Becton Dickinson)上，并在37℃加入100uL荧光钙指示剂FLIPR Calcium 3检测试剂盒组分A(Molecular Probes)。然后室温下、1000rpm旋转板上的细胞15分钟。
每个序列都成功地与细胞受体结合。通过用Flexstation FluorometricImaging Plate Reader(Molecular Devices)监测所有板中的作为时间函数的荧光量在37℃测定出应答于25μL(0-100000nM终末浓度)合适的和各种浓度的类似物的细胞内钙动员。所有类似物与作为标准物rhIP-10(R&D Systems)同时进行。表1提供了每种IP-10类似物的结合对细胞的钙动员活性的剂量效应。
表1
Figure A20071009232401191
图1表明通过根据本发明的一些实施方式选择100μM浓度的IP-10类似物对[Ca2+]i动员的诱导。结果是三个独立试验的代表。SEQ ID NO：1641-1645都与受体结合，并影响钙动员。但是，SEQ ID NO：1641、1643、和1644增加了钙动员300到500％以上。结果与上面所述的重组人IP-10趋化因子相当。
SEQ ID NO：1641所代表的乙酰化IP-10-(1-16)-[linker]-IP-10-(66-78)类似物增加细胞内钙动员近500％，但是相同类型类似物中的[Ala9，Phe11]氨基酸取代极大地降低了对钙动员的作用，如SEQ ID NO：1642的作用所显示的那样。
在IP-10-(1-15)-[linker]-IP-10-(58-71)类似物中，与SEQ ID NO：1641的结果相比较，SEQ ID NO：1643中的[Pro7]氨基酸取代造成了细胞内钙动员的增加。相同类型的类似物的[Ser9、Ser11、Glu63]氨基酸取代仍然提供了非常显著的细胞内钙动员的增加，比用SEQ ID NO：1644增加超过了300％。但是，有趣的是，[Glu67]氨基酸取代极大地降低了对钙动员的作用，如SEQ ID NO：1645的作用所示的那样。
本实施例所提供的结果显示具有总共约30个氨基酸以及IP-10趋化因子的保守的N末端第1-15位残基和C末端第66-71位残基的IP-10类似物能有效地结合，并能将结合所诱导的细胞活性增加不同的程度，这依赖于所施用的类似物的剂量以及氨基酸取代的存在。具体地，结果说明保守的N末端的1-15区域内的Cys9和Cys11残基可以被Ser9和Ser11取代，几乎没有影响，且Lys63可以被Glu63取代，几乎没有影响，但是当Lys67被Glu67取代时，出现了结果上的显著差异，所述残基取代位于保守的C末端区66-71的范围之内。
因此，这些结果支持，IP-10类似物的长度范围是从约21到约34个氨基酸，其包含：
N末端区，其包含并保留IP-10趋化因子第1-15位残基R-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-Ile-Ser15-(OH)NH2(SEQ IDNO：1646)，及其保守修饰变体；
C末端区，其包含并保留IP-10趋化因子第66-71位残基Leu66-Lys-Ala-Val-Ser-Lys71-(OH)NH2(SEQ ID NO：1647)，及其保守修饰变体；
以及具有最多4个氨基酸的任选连接物，其中连接物优选地是11-氨基十一烷酸。
实施例3
可以用多糖例如肝素修饰IP-10。糖胺聚糖可以与氨基官能团连接，所述糖胺聚糖是醛末端肝素。用下面的结构式表示醛末端肝素的实例：
Figure A20071009232401201
其中，p是不等于0的整数。
在DMF/水溶剂中，醛末端肝素可以与氨基官能团组合，以及随后用NaCNBH3还原，生成下面的结构：
Figure A20071009232401211
实施例4
利用各种技术，可以用聚乙二醇修饰IP-10模拟物。有着各种可获得的被商品化设计用于具体用途例如与各种不同的化学官能团连接的PEG尺寸和衍生物，所述官能团包括但不限于氨基、巯醇基、羟基、巯基、和羧基。
在一个实施例中，例如在存在EDC或DCC时，IP-10的氨基可以与羧基末端的PEG(Nektar Corp.)结合，生成下面的结构：
Figure A20071009232401212
其中m是不等于0的整数。
在另一个实例中，在本领域普通技术人员已知的条件下，mPEG(Nektar Corp.)的琥珀酰亚氨衍生物和异氰酸酯末端mPEG(Nektar Corp.)可以与IP-10模拟物结合。在另一个实例中，例如EDC或DCC可以激活IP-10模拟物的羧基，并且IP-10模拟物的羧基可以与氨基末端mPEG(Nektar Corp.)结合。在另一个实例中，在存在能进行热的或光解的自由基分解的启动物时，IP-10模拟物的氨基可以与异丁烯酸末端mPEG(Nektar Corp.)结合。合适的启动物的实例包括苄基-N，N-二乙基二硫代氨基甲酸酯或对-二甲苯-N，N-二以及二硫代甲酸酯。
本发明并不限于其在此所示的结构和组分排列的细节上的应用。应当明白，尽管用所选的实施方式和任选的特征已经阐述了本发明，但是本领域普通技术人员能容易地对发明进行修饰和变化，这些修饰和变化被认为是在本发明的范围之内。
在此已经宽泛并且概括地描述了本发明，申请人要加上一个固有的附带条件、或否定限制，其将容许从上位的教导中去除任何种主题，而无论要被去除的材料是否已经被具体地指明为可被去除的。本领域人员可以对所披露的内容的形式和细节进行一些变化而不脱离本发明的精神和范围。通过引用，将在此所述的所有专利和文献并入本申请，其程度与每个单个专利或文献被具体地和单个地指明为通过引用将其全部内容并入本申请的程度相同。

Claims (20)

1.一种组合物，其包含长度为约21个到约34个氨基酸的IP-10趋化因子类似物，且所述类似物包含：
N末端区，其具有由IP-10趋化因子第1-15位残基组成的第一保守序列及其保守修饰的变体，所述第1-15位残基为Val1-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-Ile-Ser15(SEQ ID NO：1646)；
C末端区，其具有由IP-10趋化因子第66-71位残基组成的第二保守序列及其保守修饰的变体，所述第66-71位残基为Leu66-Lys-Ala-Val-Ser-Lys71(SEQ ID NO：1647)；和
由最多4个氨基酸组成的连接物；其中，
如果所述N末端区由超过16个残基组成，那么所述C末端区的至少Lys63或Lys67被Glu取代；
IP-10类似物的N末端由氢组成或者被N末端修饰物修饰，所述N末端修饰物包含选自聚(乙二醇)或其衍生物、糖胺聚糖、诊断性标记、放射性基团、酰基、乙酰基、肽和能降低IP-10类似物作为氨肽酶的底物的能力的修饰物的组分；和
所述连接物选自(a)最多四个天然氨基酸和(b)具有如下结构的任何非天然氨基酸：
Figure A2007100923240002C1
其中，RL选自：由20个或更少的碳原子组成的、饱和的和不饱和的脂族基团和杂脂族基团，所述脂族基团和杂脂族基团任选地由羟基、羧基、氨基、酰氨基、或亚氨基取代；或环中具有5个到7个成员的芳基；和-(CH2)n-，其中n是从1到20的整数。
2.权利要求1的组合物，具有约26到32个氨基酸残基的长度，并包含：
N末端区，其第1-15位残基基本上由SEQ ID NO：1646及其保守修饰变体组成，和
C末端区，其包含SEQ ID NO：1647及其保守修饰变体。
3.权利要求1的组合物，其中连接物是11-氨基十一烷酸。
4.权利要求1的类似物，包含选自SEQ ID NO：1641、SEQ IDNO：1642、SEQ ID NO：1643、SEQ ID NO：1644、和SEQ ID NO：1645的氨基酸序列。
5.权利要求1的组合物，包含选自SEQ ID NO：296-349和404-457、变体b134-b187和b242-b295的氨基酸序列，其中，Xaa1、Xaa2、Xaa3、和Xaa4每个都独立地选自任何天然氨基酸或具有如下结构的任何非天然氨基酸：
Figure A2007100923240003C1
其中，RL选自：由20个或更少的碳原子组成的、饱和的和不饱和的脂族基团和杂脂族基团，所述脂族基团和杂脂族基团任选地由羟基、羧基、氨基、酰氨基、或亚氨基取代；或环中具有5个到7个成员的芳基；和-(CH2)n-，其中n是从1到20的整数。
6.权利要求5的组合物，其中连接物是11-氨基十一烷酸。
7.权利要求1的组合物，包含选自SEQ ID NO：494-548和675-728、变体b332-b385和b512-b566的氨基酸序列；其中Xaa1、Xaa2、Xaa3、和Xaa4每个都独立地选自任何天然氨基酸或具有如下结构的任何非天然氨基酸：
Figure A2007100923240003C2
其中，RL选自：由20个或更少的碳原子组成的、饱和的和不饱和的脂族基团和杂脂族基团，所述脂族基团和杂脂族基团任选地由羟基、羧基、氨基、酰氨基、或亚氨基取代；或环中具有5个到7个成员的芳基；和-(CH2)n-，其中n是从1到20的整数。
8.权利要求5的组合物，其中连接物是11-氨基十一烷酸。
9.一种增加具有能结合IP-10类似物的受体的细胞的由IP-10介导的活性的方法，其包含：
使所述受体与IP-10类似物结合，所述IP-10类似物的长度为约21个到约34个氨基酸并包含：
N末端区，其具有由IP-10趋化因子第1-15位残基组成的第一保守序列及其保守修饰的变体，所述第1-15位残基为Val1-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-Ile-Ser15(SEQ ID NO：1646)；
C末端区，其具有由IP-10趋化因子第66-71位残基组成的第二保守序列及其保守修饰的变体，所述第66-71位残基为Leu66-Lys-Ala-Val-Ser-Lys71(SEQ ID NO：1647)；和
由最多4个氨基酸组成的连接物；其中，
如果所述N末端区由超过16个残基组成，那么所述C末端区的至少Lys63或Lys67被Glu取代；
IP-10类似物的N末端由氢组成或者被N末端修饰物修饰，所述N末端修饰物包含选自聚(乙二醇)或其衍生物、糖胺聚糖、诊断性标记、放射性基团、酰基、乙酰基、肽和能降低IP-10类似物作为氨肽酶的底物的能力的修饰物的组分；和
所述连接物选自(a)最多四个天然氨基酸和(b)具有如下结构的任何非天然氨基酸：
其中，RL选自：由20个或更少的碳原子组成的、饱和的和不饱和的脂族基团和杂脂族基团，所述脂族基团和杂脂族基团任选地由羟基、羧基、氨基、酰氨基、或亚氨基取代；或环中具有5个到7个成员的芳基；和-(CH2)n-，其中n是从1到20的整数。
10.权利要求9的方法，其中IP-10类似物具有约26到32个氨基酸残基的长度，并包含：
N末端区，其第1-15位残基基本上由SEQ ID NO：1646及其保守修饰变体组成，和
C末端区，其包含SEQ ID NO：1647及其保守修饰变体。
11.权利要求9的方法，其中连接物是11-氨基十一烷酸。
12.权利要求9的方法，其中IP-10类似物包含选自SEQ IDNO：1641、SEQ ID NO：1642、SEQ ID NO：1643、SEQ ID NO：1644、和SEQ ID NO：1645的氨基酸序列。
13.权利要求9的方法，包含选自SEQ ID NO：296-349和404-457、变体b134-b187和b242-b295的氨基酸序列；其中Xaa1、Xaa2、Xaa3、和Xaa4每个都独立地选自由任何天然氨基酸或具有如下结构的任何非天然氨基酸：
Figure A2007100923240005C1
其中，RL选自：由20个或更少的碳原子组成的、饱和的和不饱和的脂族基团和杂脂族基团，所述脂族基团和杂脂族基团任选地由羟基、羧基、氨基、酰氨基、或亚氨基取代；或环中具有5个到7个成员的芳基；和-(CH2)n-，其中n是从1到20的整数。
14.权利要求13的方法，其中所述连接物是11-氨基十一烷酸。
15.权利要求9的方法，包含选自SEQ ID NO：494-548和675-728、变体b332-b385和b512-b566的氨基酸序列；其中Xaa1、Xaa2、Xaa3、和Xaa4每个都独立地选自任何天然氨基酸或具有如下结构的任何非天然氨基酸：
Figure A2007100923240006C1
其中，RL选自：由20个或更少的碳原子组成的、饱和的和不饱和的脂族基团和杂脂族基团，所述脂族基团和杂脂族基团任选地由羟基、羧基、氨基、酰氨基、或亚氨基取代；或环中具有从5个到7个组分的芳基；和-(CH2)n-，其中n是从1到20的整数。
16.权利要求15的方法，其中所述连接物是11-氨基十一烷酸。
17.利用权利要求1的IP-10类似物作为抗原而制备的抗体。
18.权利要求17的抗体，其中抗体是单克隆的。
19.权利要求17的抗体，其中抗体是人源化的。
20.权利要求17的抗体，其中抗原是权利要求4的IP-10类似物。
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Application publication date: 20080618