CN101189339A - 诊断和治疗心血管疾病的递送系统和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含磷酰胆碱偶联物、或特异性针对磷酰胆碱偶联物的抗体制备物(如单克隆抗体)的药物组合物，以及这些组合物在治疗或预防动脉粥样硬化中(例如在治疗、预防或降低动脉粥样硬化的进一步发展中)的用途。并且，本发明还涉及磷酰胆碱偶联物或所述抗体制备物例如单克隆抗体用于生产任选具有佐剂的药物组合物的用途。另外，本发明涉及诊断是否存在抗体例如IgM或IgG抗体，这些抗体与发生缺血性心血管疾病的风险增加或减少有关。
Description
相关申请
本申请要求2005年3月22日提交的美国临时申请No.60/664,300的权益。所涉申请的全部教导和说明书作为参考并入本文。
背景技术
动脉粥样硬化是一种炎性疾病，最终导致脂质在动脉壁内积累。由于高胆固醇血、高血压、高水平高半胱氨酸、感染和/或其它条件引起的血管内皮的损伤似乎是动脉粥样硬化的起始事件。这造成动脉内皮细胞表达与不同种类白细胞结合的粘附分子，包括单核细胞和T淋巴细胞。一旦与内皮粘附，受损动脉壁表达的趋化因子(如MCP-1)刺激白细胞向血管内膜迁移，并因此发生炎症过程最终导致发生典型的动脉粥样硬化斑块。这包括单核细胞向巨噬细胞的转分化。这些细胞表达清除受体，该受体导致细胞内积累脂质并因此造成巨噬细胞变为泡沫细胞——这是动脉斑块的脂质积累成分的起始。
炎症也促进动脉粥样硬化的特征性急性血栓性并发症的发生。含胶原的厚的纤维帽通常将所述斑块的脂质成分与循环血液相分离。然而，如果存在于所述斑块中的炎性细胞被激活，它们可以产生降解所述帽之胶原的蛋白水解酶，使其变得容易对糜烂和破裂敏感。所述斑块的促凝血成分暴露于循环血液启动了凝血过程，其进一步被炎性分子辅助，诱导巨噬细胞表达组织因子，一种强的凝血引发剂。
对动脉粥样硬化发病机理的更多了解提示，预防心血管疾病将不仅包括对以上风险因素的矫正，还包括对发生在动脉壁中的导致动脉粥样化过程的直接的药理学控制(Ross，R.，Nature，362：801-809(1993))。因此，需要开发通过调节动脉粥样化过程以治疗和预防血管疾病和动脉粥样硬化的治疗，以及开发诊断应用的新方法。
发明内容
本发明涉及用于将试剂如治疗或诊断剂递送至个体血管中动脉粥样硬化病变的生物系统；例如，所述动脉粥样硬化病变是稳定的动脉粥样硬化斑块或易损的(vulnerable)动脉粥样硬化斑块。它进一步涉及所述生物系统的用途，例如治疗需要治疗的个体中的用途，将成像剂递送至个体中动脉粥样硬化病变的方法中的用途以及诊断或辅助诊断动脉粥样硬化和/或个体中是否存在动脉粥样硬化斑块中的用途。
在某些实施方案中，本发明提供了用于将治疗剂递送至个体血管中动脉粥样硬化病变(例如，稳定的动脉粥样硬化斑块，易损的动脉粥样硬化斑块)的生物系统。该生物系统包括：(a)治疗剂和(b)包含与动脉粥样硬化病变中所存在分子(在本文中称作“靶分子”)相互作用的至少一种靶向结构的载体，其中所述生物系统将治疗剂递送至血管中的动脉粥样硬化病变。在进一步的实施方案中，该生物系统包含两种或多种与动脉粥样硬化病变中所存在的不同靶分子相互作用的靶向结构。所述多靶向结构可以在同一载体上或在不同载体上。存在于动脉粥样硬化病变的某些靶分子的实例包括，但是不限于，配体，诸如CXCL1(生长调节的癌基因-α)；CXCL5(ENA-78)；CXCL8(IL-8)；CXCL9(Mig)；CXCL10(IP-10)；CXCL11(I-TAC)；CXCL12(SDF-1)；CCL2(MCP-1)；CCL3(MIP-1α)；CCL5(RANTES)；CCL7(MCP-3)；CCL17(TARC)；CCL22(MDC)；CXXXC趋化分子(fractalkine)(FKN)；HSP60，(S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸和(S)-3，4-二羧基苯基甘氨酸；IL-6；IL-8；IFN-γ；或TNF-α。靶分子还可以是粘附分子配体如VCAM-1和ICAM-1。在该情况中，所述生物系统的靶向结构可以是任一种这些配体的受体。作为替代，所述靶向结构可以是结合该配体的抗体。动脉粥样硬化病变中所存在靶分子的其它实例包括，但是不限于，配体的受体，比如以下配体的受体：CXCL(生长调节的癌基因α)；CXCL5(ENA-78)；CXCL8(IL-8)；CXCL9(Mig)；CXCL10(IP-10)；CXCL11(I-TAC)；CXCL12(SDF-1)；CCL2(MCP-1)；CCL3(MIP-1α)；CCL5(RANTES)；CCL7(MCP-3)；CCL17(TARC)；CCL22(MDC)；CXXXC趋化分子(FKN)；HSP60，(S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸和(S)-3，4-二羧基苯基甘氨酸；IL-6；IL-8；IFN-γ；或TNF-α。为了举例说明，所述受体包括，但不限于，CXCR3、CXCR4、CCR4、CX3CR1、toll样受体和代谢型谷氨酸受体(mGluR)。在该情况中，所述生物系统的靶向结构可以是与该受体结合的对应配体。作为替代，所述靶向结构可以是与该受体结合的抗体。存在于动脉粥样硬化病变的靶分子的更多实例包括动脉粥样硬化病变的组分，如脂质和细胞外基质。在该情况中，所述生物系统的靶向结构可以是与细胞外基质分子(如蛋白聚糖或胶原)结合的抗体或脂质结合剂(如油红)。骨桥蛋白(osteopontin)也可以是靶分子。
在一个具体的实施方案中，该生物系统进一步包含第二载体，所述第二载体包含治疗剂和结合伴侣，所述结合伴侣与包含靶向结构的载体(指代第一种载体)的成分/组分相互作用。通过所述结合伴侣和靶向结构之间的相互作用，第二载体被第一载体吸引到病变部位，因此导致递送更多治疗剂。
所述生物系统中的治疗剂可以是核酸、多肽、抗体、小分子化合物、和/或拟肽(peptidomimetic)。在某些具体的实施方案中，所述治疗剂是多肽(其包括肽和蛋白质)或编码待递送多肽的核酸。在具体的实施方案中，治疗剂是或者由裸DNA组成的或者存在于载体(如作为转基因插入病毒载体中的病毒载体)中的核酸。所述生物系统中治疗剂的实例包括，但不限于，(a)降低动脉粥样硬化病变中脂质水平的试剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂、拟甲状腺素(thyromimetic)、贝特类药物(fibrate)、或过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的激动剂；(b)降低哺乳动物中氧化过程的试剂，如细胞因子激活的环化水解酶(GTPCH-1)或触珠蛋白；(c)调节内皮细胞受体、内皮细胞粘附分子、内皮细胞整联蛋白、平滑肌细胞受体、平滑肌细胞粘附分子或平滑肌细胞整联蛋白的表达的试剂；(d)调节哺乳动物血管中内皮细胞或平滑肌细胞之增殖的试剂；(e)调节炎症相关受体(或该受体的配体，或该受体的信号通路)或炎症相关转录因子的试剂，如趋化因子受体、组织因子(TF)；RAGE受体、toll样受体、血管紧张素受体、TGF受体、白介素受体、TNF受体、IFNγ受体、代谢型谷氨酸8(mGlu8)受体、能激活NF-κb的受体；CXCL12(SDF-1，及其受体CXCR4)；CCL17(TARC)；CCL22(MDC)；CCL3(MIP-1α)；CCL5(RANTES)；CCL7(MCP-3)；CXCL1(生长调节的癌基因α)；CXCL5(ENA-78)；CXCL8(IL-8)；CXXXC趋化分子(FKN；及其受体CX3CR1)；HSP60、toll样受体、代谢型谷氨酸受体(mGluR；及其配体，如(S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸和(S)-3，4-二羧基苯基甘氨酸)；c-Fos、IL-6、IL-8、MCP-1、IFN-γ和TNF-α；(f)调节内皮细胞、血管平滑肌细胞、淋巴细胞、单核细胞或嗜中性粒细胞的增殖、凋亡或坏死的试剂；(g)调节细胞外基质蛋白如胶原、弹性蛋白或蛋白聚糖的产生、降解或交联的试剂；(h)调节哺乳动物血管内细胞的活化、分泌或脂质荷载的试剂；(i)调节哺乳动物血管内树突细胞或单核细胞/巨噬细胞的活化或增殖的试剂；(j)调节哺乳动物血管壁处血小板的活化或粘附或者抑制凝块形成的试剂，如活化的蛋白C(APC)；以及(k)由编码蛋白质治疗剂的核酸组成的试剂，所述蛋白质治疗剂具有对患有动脉粥样硬化病变的哺乳动物有利的体内活性。所述治疗剂的一个具体实例是HDL、与HDL具有相似治疗作用的HDL肽组分、或者编码这种肽组分的核酸。它们的治疗作用包括，但不限于，结合胆固醇并转运至将其降解的组织，以及结合参与胆固醇转运的受体，如ATP结合盒转运蛋白1(ABCA1)或SR-B1受体，它们位于巨噬细胞和血管壁细胞中。
所述生物系统的载体包括，但不限于，脂质体、胶团、细胞、病毒颗粒、病毒、纳米颗粒如纳米球、或微粒如微球、具室微型装置、乳液、脂质盘、聚合物、偶联钆的分子、超顺磁性氧化铁颗粒、多模式全氟碳纳米颗粒以及微泡。一种或多种靶向结构可以与所述载体的表面相连。所述载体可以携带治疗剂，或为多肽/肽，或为编码一种或多种治疗性多肽/肽试剂的转基因。
优选地，所述生物系统将治疗剂递送至易损的病变/斑块。该病变/斑块被称为“易损的”是因为它们对破裂或糜烂是敏感的，其易于形成导致局部或全部血管闭塞的血栓。术语“病变”和“斑块”在本文中可以互换使用。术语“稳定的动脉粥样硬化斑块”和“稳定的动脉粥样硬化斑块病变”在本文中可以互换使用。术语“易损的动脉粥样硬化斑块”和“易损的动脉粥样硬化斑块病变”在本文中可以互换使用。术语“动脉粥样硬化斑块”和“动脉粥样硬化斑块病变”在本文中也可以互换使用并包括，但不限于，稳定的动脉粥样硬化斑块、稳定的动脉粥样硬化斑块病变、易损的动脉粥样硬化斑块和易损的动脉粥样硬化斑块病变。在某些进一步的实施方案中，本发明提供了用于将成像剂(一种或多种成像剂)递送至个体血管中动脉粥样硬化斑块病变的生物系统。该生物系统包括：(a)成像剂和(b)包含与存在于动脉粥样硬化病变中靶分子相互作用的至少一种靶向结构的载体，其中所述生物系统将成像剂递送至血管中的动脉粥样硬化病变。在进一步的实施方案中，该生物系统包含两种或多种与动脉粥样硬化病变中所存在不同靶分子相互作用的靶向结构。所述多种靶向结构可以在同一个载体上或在不同的载体上。某些动脉粥样硬化病变所存在的靶分子的实例包括，但是不限于，配体诸如CXCL1(生长调节的癌基因α)；CXCL5(ENA-78)；CXCL8(IL-8)；CXCL9(Mig)；CXCL10(IP-10)；CXCL11(I-TAC)；CXCL12(SDF-1)；CCL2(MCP-1)；CCL3(MIP-1α)；CCL5(RANTES)；CCL7(MCP-3)；CCL17(TARC)；CCL22(MDC)；CXXXC趋化分子(FKN)；HSP60、(S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸和(S)-3，4-二羧基苯基甘氨酸；IL-6、IL-8、IFN-γ和TNF-α。靶分子还可以是诸如VCAM-1和ICAM-1的粘附分子。在该情况中，所述生物系统的靶向结构可以是所述配体的受体。作为替代，所述靶向结构可以是与配体结合的抗体。动脉粥样硬化病变所存在的靶分子的其它实例包括，但不限于，配体的受体，如以下配体的受体：CXCL(生长调节的癌基因α)；CXCL5(ENA-78)；CXCL8(IL-8)；CXCL9(Mig)；CXCL10(IP-10)；CXCL11(I-TAC)；CXCL12(SDF-1)；CCL2(MCP-1)；CCL3(MIP-1α)；CCL5(RANTES)；CCL7(MCP-3)；CCL17(TARC)；CCL22(MDC)；CXXXC趋化分子(FKN)；HSP60，(S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸和(S)-3，4-二羧基苯基甘氨酸；IL-6；IL-8；IFN-γ；或TNF-α。为了举例说明，所述受体包括，但不限于，CXCR3、CXCR4、CCR4、CX3CR1、toll样受体和代谢型谷氨酸受体(mGluRs)。在该情况中，所述生物系统的靶向结构可以是与受体结合的对应配体。作为替代，所述靶向结构可以是与受体结合的抗体。动脉粥样硬化病变所存在的靶分子的更多实例包括动脉粥样硬化病变的组分，如脂质和细胞外基质。在该情况中，所述生物系统的靶向结构可以是与细胞外基质分子(如蛋白聚糖或胶原)结合的抗体或脂质结合剂(如油红)。骨桥蛋白也可以是靶分子。
在一个具体的实施方案中，该生物系统进一步包含第二载体，所述第二载体包含成像剂和结合伴侣，所述结合伴侣与包含靶向结构的载体(指第一载体)的成分/组分相互作用。通过所述结合伴侣和靶向结构之间的相互作用，第二载体被第一载体吸引至病变位点，因此导致递送更多成像剂。
所述生物系统中的成像剂的实例包括，但不限于，放射性剂(如放射性碘、锝、钇或其它放射性药物)；造影剂(如钆、锰、硫酸钡、碘化或非碘化剂、离子剂或非离子剂、超顺磁氧化铁颗粒和多模式全氟碳纳米颗粒)；磁性剂或顺磁性剂；脂质体(如，携带放射性剂、造影剂或本文中所述任何其它成像剂的脂质体)；胶团、细胞、病毒颗粒、病毒、微粒如微球、纳米颗粒如纳米球、具室微型装置、乳液、脂质盘、聚合物、偶联钆的分子、超顺磁性氧化铁颗粒、多模式全氟碳纳米颗粒以及微泡。在某些情况中，所述成像剂是由表达载体或病毒编码的荧光多肽(如荧光素酶)。任选地，所述成像剂包括那些已经应用于CT、荧光成像分析(fluoroscopy)、SPECT成像、光学成像、PET、MRI或γ成像的试剂。
该生物系统的载体包括，但不限于，脂质体、胶团、细胞、病毒颗粒、病毒、纳米颗粒如纳米球、或微粒如微球、具室微型装置、乳液、脂质盘、聚合物、偶联钆的分子、超顺磁性氧化铁颗粒、多模式全氟碳纳米颗粒以及微泡。一种或多种靶向结构可以与所述载体的表面相连。该载体可以携带治疗剂，其或为多肽/肽，或为编码一种或多种治疗性多肽/肽试剂的转基因。
所述生物系统将成像剂递送至易损的病变/斑块。这些斑块被称为“易损的”是因为它们对破裂或糜烂是敏感的，其易于形成导致局部或全部血管闭塞的血栓。作为替代，所述生物系统可以将成像剂递送至稳定的动脉粥样硬化斑块。
在一个具体的实施方案中，所述生物系统进一步包含(除了成像剂以外)至少一种治疗剂。该治疗剂和成像剂可以在单一载体中或分别的载体中。
在某些实施方案中，本发明提供一种减慢个体中动脉粥样硬化发展的方法，包括向个体施用治疗有效量的生物系统，所述生物系统包含(a)治疗剂和(b)包含与动脉粥样硬化病变中所存在靶分子相互作用的靶向结构的载体，其中所述生物系统将治疗剂递送至血管中的动脉粥样硬化病变。优选地，所述个体是人。在进一步的实施方案中，依据所述方法施用的生物系统包含两种或多种与存在于动脉粥样硬化病变(如稳定的动脉粥样硬化斑块、易损的动脉粥样硬化斑块)中不同靶分子相互作用的靶向结构。所述多种靶向结构可以在同一个载体上或不同的载体上。
在某些实施方案中，本发明提供一种治疗或预防个体中动脉粥样硬化的方法，包括施用治疗有效量的生物系统，所述生物系统包含(a)治疗剂和(b)包含与动脉粥样硬化病变中所存在靶分子相互作用的靶向结构的载体，其中所述生物系统将治疗剂递送至血管中的动脉粥样硬化病变。优选地，所述个体是人。在进一步的实施方案中，依据所述方法施用的生物系统包含两种或多种与存在于动脉粥样硬化病变中不同靶分子相互作用的靶向结构。所述多种靶向结构可以在同一个载体上或不同的载体上。所述动脉粥样硬化可以与斑块破裂、斑块糜烂、急性冠状动脉综合征、中风、短暂性缺血发作、心脏病发作、心绞痛、不稳定型心绞痛、血栓症、心肌梗塞、缺血性心脏病、周围动脉疾病或移植引发的硬化症相关。任选地，该方法进一步包括施用至少一种额外的治疗剂，如链激酶、组织型纤维酶原激活剂、纤维蛋白溶酶、尿激酶、组织因子蛋白酶抑制剂、从线虫提取的抗凝血蛋白、金属蛋白酶抑制剂、抗炎剂、他汀类(statin)、HDL(如HDL的主要蛋白，apo A1或具有与HDL相似治疗活性的apo A1的肽组分；apo A1突变体，如apo A1 Milano或具有相似治疗活性的其它突变体形式)。
在某些实施方案中，本发明提供一种将成像剂递送至个体中动脉粥样硬化病变的方法，包括向个体施用有效量的生物系统，所述生物系统包含(a)成像剂和(b)包含与动脉粥样硬化病变中所存在靶分子相互作用的靶向结构的载体，其中所述生物系统将成像剂递送至血管中的动脉粥样硬化病变。优选地，所述个体是人。在进一步的实施方案中，该方法的生物系统包含两种或多种与存在于动脉粥样硬化病变中不同靶分子相互作用的靶向结构。所述多种靶向结构可以在同一个载体上或不同的载体上。
在某些实施方案中，本发明提供一种鉴定个体中动脉粥样硬化病变(稳定的动脉粥样硬化斑块、易损的动脉粥样硬化斑块或两者兼具)的严重性、程度或者严重性和程度的方法，包括：1)施用包含(a)成像剂和(b)载体的生物系统，所述载体包含与存在于动脉粥样硬化病变中靶分子相互作用的靶向结构；以及2)观察成像剂在个体中动脉粥样硬化病变上的量、定位、形状、密度或相对分布。生物系统中靶向结构将依照其所使用的鉴定方法进行选择。例如，如要确定易损的动脉粥样硬化病变/斑块的严重性、程度或者严重性和程度，所述生物系统将包括与易损的动脉粥样硬化病变中所存在靶分子相互作用的靶向结构。类似地，如要确定稳定的动脉粥样硬化病变/斑块的严重性、程度或者严重性和程度，所述生物系统将包括与稳定的动脉粥样硬化病变中所存在靶分子相互作用的靶向结构。优选地，所述个体是人。在某些实施方案中，该方法的生物系统包含两种或多种与存在于动脉粥样硬化病变中不同靶分子相互作用的靶向结构。所述多种靶向结构可以在同一个载体上或不同的载体上。
在某些具体的实施方案中，本发明提供了用于向个体递送HDL治疗剂的生物系统。所述生物系统包含：(a)选自HDL、apoA-1、apoA-1突变体、apoA-1拟肽和编码apoA-1或apoA-1拟肽的核酸的HDL治疗剂；和(b)将(a)的HDL治疗剂递送至血管的载体。例如，所述apoA-1蛋白或apoA-1拟肽结合参与胆固醇转运的受体，如ATP结合盒转运蛋白1(ABCA1)或SR-B1受体。任选地，所述载体选自纳米颗粒、微粒、细胞和脂质体。任选地，所述核酸HDL治疗剂是表达载体中的DNA。
在某些具体的实施方案中，本发明提供靶向血管中动脉粥样硬化斑块的递送系统。该递送系统包含：(a)选自HDL、apoA-1、apoA-1突变体、apoA-1拟肽和编码apoA-1或apoA-1拟肽的核酸的HDL治疗剂；以及(b)与动脉粥样硬化斑块的组分相互作用/结合的并且将(a)的HDL治疗剂递送至动脉粥样硬化斑块的载体。例如，所述apoA-1蛋白或apoA-1拟肽结合参与胆固醇运输的受体，如ATP结合盒转运蛋白1(ABCA1)或SR-B1受体。任选地，所述载体选自纳米颗粒、微粒、细胞和脂质体。任选地，所述核酸HDL治疗剂是表达载体中的DNA。为了举例说明，所述载体在其表面上具有动脉粥样硬化斑块之组分的结合伴侣，所述动脉粥样硬化斑块之组分比如斑块自身的组分(包括位于其上或由通常位于斑块中细胞所表达的分子、已迁移至斑块的细胞、斑块的细胞外基质、位于斑块中的血管，如脉管壁血管)或斑块释放/散布的产物。在某些情况中，所述动脉粥样硬化斑块对破裂是敏感的。
在某些具体的实施方案中，本发明提供一种减慢个体中动脉粥样硬化病变发展的方法，包括向个体施用治疗有效量的所述生物系统，因此个体中动脉粥样硬化病变发展得以减慢。
在某些具体的实施方案中，本发明提供一种在有此需要的个体中降低动脉粥样硬化斑块中胆固醇水平的方法，包括向个体施用治疗有效量的所述递送系统，由此所述个体中动脉粥样硬化斑块中的胆固醇水平得以降低。
在某些具体的实施方案中，本发明提供一种表达载体，其包含(a)编码选自apoA-1、apoA-1突变体、apoA-1拟肽的HDL蛋白质组分的DNA；以及(b)在含动脉粥样硬化斑块的血管中特异性表达的启动子，其中(a)的DNA与(b)的启动子可操作性连接。任选地，所述表达载体包含在含有易损的动脉粥样硬化斑块的血管中特异性表达的启动子。仅仅为了举例说明，这种启动子的一个实例是含有通常与炎症环境相关的激活因子的结合位点的启动子(如MCP-1的启动子)；另一个实例是含有通常与新生血管相关的激活因子的结合位点的启动子(如VEGF的启动子)。
发明详述
本发明广义上涉及动脉粥样硬化和/或与动脉粥样硬化相关的心血管疾病。本发明的一些方面提供用于治疗、预防和诊断动脉粥样硬化和与动脉粥样硬化相关的心血管疾病的递送系统和方法。
在某些实施方案中，本发明提供用于将治疗剂或成像剂递送至个体的血管中动脉粥样硬化病变(稳定的动脉粥样硬化病变或易损的动脉粥样硬化病变)的生物递送系统。在一个实施方案中，该生物系统包含(a)治疗剂和(b)包含与动脉粥样硬化病变中所存在靶分子(如，趋化因子配体、趋化因子受体或粘附分子)相互作用的至少一种靶向结构的载体，其中所述生物系统将治疗剂递送至血管中的动脉粥样硬化病变。在另一个实施方案中，该生物系统包含(a)成像剂和(b)包含与动脉粥样硬化病变中所存在靶分子(如，趋化因子配体或趋化因子受体)相互作用的至少一种靶向结构的载体，其中所述生物系统将成像剂递送至血管中的动脉粥样硬化病变。
靶向动脉粥样硬化病变(稳定的动脉粥样硬化斑块或易损的动脉粥样硬化斑块)可以通过应用生物系统而实现，该生物系统包括：(a)带有与动脉粥样硬化病变中所存在两种或多种靶分子相互作用的多种靶向结构的单一载体，或者(b)多种载体，每种载体带有与存在于动脉粥样硬化病变(稳定的动脉粥样硬化斑块或易损的动脉粥样硬化斑块)中靶分子相互作用的不同靶向结构。在两种情况中，所述生物系统中的治疗剂或成像剂被有效地递送至动脉粥样硬化病变。任选地，多种不同的靶向结构互相结合(如趋化因子和趋化因子受体)并表现出放大的信号，反映出靶向结构水平增加的生物学效应，从而导致向动脉粥样硬化病变递送更多的治疗剂和成像剂。
在一个优选的实施方案中，本发明的生物系统将治疗剂递送至血管中易损的动脉粥样硬化斑块。本文中使用的短语“易损的斑块”指这样的动脉粥样硬化斑块，其具有更大可能发生破裂或糜烂从而导致血栓形成并因此导致以不稳定型心绞痛或心肌梗塞为特征的急性冠状动脉综合征(ACS)、中风或短暂性脑缺血发作。这些类型的斑块也与猝死有关。在某些情况中，例如，通过降低斑块中所含脂质和/或通过降低有助于斑块不稳定性的炎性过程，治疗剂可以预防斑块糜烂或破裂(并因此预防血栓形成以及局部或全部的血管闭塞)。治疗剂还可以进一步预防动脉粥样硬化病变的扩大或预防由动脉粥样硬化病变引起血管闭塞。在许多情况下，所述治疗剂可以控制或减小动脉粥样硬化病变的大小。
在一个实施方案中，本发明的生物系统将成像剂递送至内腔表面和/或动脉粥样硬化病变的内核并使用适当的检测方法如MRI和心脏CT使这些动脉粥样硬化病变可见。本发明的目的之一是通过使用本发明方法和递送系统使动脉粥样硬化病变可见从而鉴定可被诊断的特异性。治疗剂然后可以被递送至那些易损的病变。作为替代，可以在利用本发明成像方法鉴定易损的病变后利用常规治疗(如插入支架、血管成形术、或积极性药理治疗)。
在本发明的所有实施方案中，所述生物系统中靶向结构将参照其所使用方法(例如治疗、诊断、成像方法)进行选择。例如，如要确定易损的动脉粥样硬化病变/斑块的严重性、程度或者严重性和程度，所述生物系统将包括与易损的动脉粥样硬化病变中所存在靶分子相互作用的靶向结构。如果要将治疗性结构递送至易损的动脉粥样硬化斑块，所述生物系统将包括与易损的动脉粥样硬化斑块中所存在靶分子相互作用的靶向结构。如要确定稳定的动脉粥样硬化病变/斑块的严重性、程度或者严重性和程度，所述生物系统将包括与稳定的动脉粥样硬化病变/斑块中所存在靶分子相互作用的靶向结构。
I.生物递送系统
本发明一方面提供用于治疗、预防或成像动脉粥样硬化病变(稳定的动脉粥样硬化斑块或易损的动脉粥样硬化斑块)的生物系统。本发明的某些实施方案提供了一种生物系统，其包含：(a)治疗剂或成像剂，以及(b)包含与存在于动脉粥样硬化病变(稳定的动脉粥样硬化斑块、易损的动脉粥样硬化斑块)中靶分子相互作用的至少一种靶向结构的第一载体。该生物系统将治疗剂或成像剂递送至血管中的动脉粥样硬化病变(稳定的动脉粥样硬化斑块或易损的动脉粥样硬化斑块)。可以理解，所述靶向结构可以与广泛的载体一起使用，所述载体包括含有如下所述治疗剂的纳米颗粒或脂质体。
1.靶向结构和靶分子
本文中使用的术语“靶向结构”指能够与动脉粥样硬化病变处所存在靶分子(如配体或受体)相互作用的结构。优选具有有限的交叉反应的靶向结构。在某些实施方案中，合适的靶向结构包括，例如，特异性结合对的成员，例如，抗体、蛋白质、融合蛋白质、受体、配体、适配子、归巢肽和拟肽。本发明递送系统的靶向结构导致在动脉粥样硬化病变位点(稳定的动脉粥样硬化斑块或易损的动脉粥样硬化斑块)有更多的治疗剂或成像剂。
动脉粥样硬化斑块，尤其是易损的斑块，是局部炎症反应的位点。白细胞被吸引到炎症位点的主要机制之一是通过在炎症位点表达粘附分子和称作趋化因子的趋化性分子。粘附分子介导细胞粘附，并且趋化因子通过与位于细胞上的趋化因子受体相互作用介导细胞迁移；这些受体的特征在于半胱氨酸残基与在白细胞上表达的氨基酸序列(如CCR、CXCR或CX3CR)的配置关系。因此，易损的斑块将含有由内皮细胞损伤诱导的粘附分子，以及炎症诱导的趋化因子和趋化因子受体，它们在已通过与粘附分子和趋化因子相互作用而归巢至炎症区域的细胞上。
因此，靶向结构的实例包括，但不限于，配体诸如CXCL1(生长调节的癌基因α)；CXCL5(ENA-78)；CXCL8(IL-8)；CXCL9(Mig)；CXCL10(IP-10)；CXCL11(I-TAC)；CXCL12(SDF-1)；CCL2(MCP-1)；CCL3(MIP-1α)；CCL5(RANTES)；CCL7(MCP-3)；CCL17(TARC)；CCL22(MDC)；CXXXC趋化分子(FKN)；HSP60、(S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸和(S)-3，4-二羧基苯基甘氨酸；IL-6、IL-8、IFN-γ和TNF-α。靶分子还可以包括粘附分子，如VCAM-1和ICAM-1。靶向结构的其它实例包括与任一种这些配体结合的受体，如CXCR3、CXCR4、CCR4、CX3CR1、toll样受体和代谢型谷氨酸受体(mGluR)。靶向结构的更多实例包括与如本文中所述配体或受体结合的抗体。可以理解的是，这些配体或受体的片段或融合蛋白可以作为靶向结构，前提是它们与动脉粥样硬化病变处存在的靶分子结合。骨桥蛋白也可以是靶分子。
在某些具体的实施方案中，所述生物系统包含两种或更多的靶向结构。这些多种靶向结构可以存在于同一个载体上或不同的载体上。优选地，这些多种靶向结构与不同的靶分子相互作用。可以预期的是，多种靶向结构较之单一靶向结构具有更高的灵敏度和/或特异性。例如，两种或多种抗体用作靶向结构，它们识别和结合动脉粥样硬化斑块中或附近的多种靶分子(例如，如受体或配体)。
如上所述，靶向结构可以是抗体。本文中使用的术语“抗体”包括单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、其衍生物或类似物，包括但不限于：Fv片段、单链Fv(scFv)片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、单结构域抗体、骆驼化抗体和抗体片段、人源化抗体和抗体片段以及前述的多价版本；多价的靶向结构包括但不限于：单特异性或双特异性抗体，如二硫化物稳定的Fv片段、scFv串联体((scFv)2片段)、双抗体(diabody)、三抗体(tribody)或四抗体(tetrabody)，其典型地为共价连接的或其它方式稳定的(如，用亮氨酸拉链或螺旋稳定的)scFv片段；与目标靶分子天然相互作用的受体分子。
可以通过本领域的技术人员已知的方法完成抗体的制备，例如生产单克隆抗体的方法。这些方法典型地包括使用目标免疫原(如目标靶分子或其片段)免疫动物(如小鼠)的步骤。一旦所述动物已被免疫，并优选地用目标免疫原加强一次或多次，可以根据公知方法制备并筛选产生单克隆抗体的杂交瘤(参见，例如，Kuby，Janis，Immunology，ThirdEdition，pp.131-139，W.H.Freeman & Co.(1997)，关于单克隆抗体生产的总览，该部分作为参考并入本文中)。
在过去的几十年中，抗体生产已变得极其稳健。将抗体识别和噬菌体展示技术结合起来的体外方法使得可以扩增和选择具有特异结合能力的抗体。参见，例如，Holt，L.J.et al.，“The Use of RecombinantAntibodies in Proteomics，”Current Opinion in Biotechnology，2000，11：445-449，作为参考并入本文中。这些方法典型地较之通过传统单克隆抗体制备方法制备杂交瘤更加简易。结合表位的大小范围可以在小有机化合物(如溴代尿苷和磷酸化酪氨酸)至长度为7-9个氨基酸的寡肽之间。
靶向结构不需要来自生物来源。例如，靶向结构可以从合成肽的组合文库中筛选。一种这样的方法被描述于美国专利No.5,948,635，其作为参考并入本文中，其描述了将随机氨基酸插入M13的pIII基因中的噬菌粒文库的制备。这些噬菌体可以通过亲和选择进行克隆扩增。
在某些实施方案中，可以期望将多肽靶向结构(如趋化因子或趋化因子受体)的结合区域进行突变并选择较之未突变靶向结构具有较高结合特性的靶向结构。例如，可以选择与动脉粥样硬化病变处存在的趋化因子具有较高结合亲和力的趋化因子受体的突变体或片段。这可以通过标准诱变技术完成，如通过使用Taq聚合酶在导致错误的条件下进行PCR。在这种情况中，所述PCR的引物可以在导致突变的条件下用于扩增噬菌粒质粒的scFv编码序列。PCR产物可以之后被克隆入噬菌粒载体中并筛选期望的特异性。
在其它实施方案中，所述靶向结构可以通过修饰使其对蛋白酶的切割更具有抗性。例如，含有多肽的靶向结构的稳定性可以通过将一个或多个天然存在的(L)构型氨基酸替换为D-氨基酸得以增强。在多种实施方案中，靶向结构的氨基酸残基的至少1％、5％、10％、20％、50％、80％、90％或100％可以是D构型。将L氨基酸替换为D氨基酸消除了许多消化道中发现的广泛肽酶的消化能力。作为替代，包含肽键的靶向结构的稳定性增强可以通过引入传统肽连接的修饰来实现。例如，在多肽骨架中引入环可以增强稳定性从而降低胃或者其它消化器官中以及血清中已知消化多肽的许多蛋白水解酶的效果。在另一些实施方案中，靶向结构的稳定性增强可以通过在靶向结构的氨基酸之间插入一个或多个右旋氨基酸(如右旋苯基丙氨酸或右旋色氨酸)来实现。在示例性实施方案中，这些修饰增强了靶向结构的蛋白酶抗性，而不影响与目标靶分子相互作用的活性或特异性。
在某些实施方案中，靶向结构诸如抗体或其变体，可以通过修饰使之被施用于对象时具有更少的免疫原性。例如，如果对象是人，抗体可以被“人源化”，如通过将杂交瘤来源抗体的互补性决定区移植入人单克隆抗体(例如，如Jones，P.et al.(1986)，Nature，321，522-525或Tempest et al.(1991)，Biotechnology，9，266-273)。转基因小鼠，或其它哺乳动物，也可以用于表达人源化抗体。这样的人源化可以是部分的或全部的。
在某些实施方案中，本发明的靶向结构可以是融合蛋白(如，与Fc片段融合的趋化因子或趋化因子受体)。这种融合蛋白可以包含有助于其分离、固定、鉴定或检测和/或增加其溶解性的标签。在一个实施方案中，所述融合蛋白包含抗体的Fc片段。所述Fc片段可以结合蛋白A或蛋白G。在另一个优选的实施方案中，融合蛋白包含选择性地将该融合蛋白导向靶组织的归巢肽。融合蛋白可以含有其它标签，例如，谷胱甘肽S-转移酶(GST)、钙调蛋白结合肽、硫氧还蛋白、麦芽糖结合蛋白、HA、myc、聚精氨酸、聚组氨酸、聚组氨酸-精氨酸或FLAG标签。在多种实施方案中，本发明的靶向结构可以包含一个或多个标签，包括多拷贝的相同标签或者两个或多个不同标签。在本发明的范围内还包括在本发明的靶向结构与所述标签之间有间隔区(如多肽序列或化学结构)，从而有助于构建或有助于优化其结构限制。在另一个实施方案中，可以构建所述带标签结构从而在所述标签和所述结构之间含有蛋白酶切割位点以便去除该标签。合适的用于去除标签的内切蛋白酶的实例包括，例如，Factor Xa和TEV蛋白酶。
在某些实施方案中，本发明的靶向结构可以包含将载体选择性导向动脉粥样硬化病变(如稳定的动脉粥样硬化斑块、易损的动脉粥样硬化斑块)的归巢肽。这种归巢肽的一个实例描述于PCT公开No.WO03/014145(作为参考并入本文中)中。另外，针对靶组织(或器官)的归巢肽可以使用本领域公知的多种方法进行鉴定。一种示例性方法是体内噬菌体展示法。具体地，随机肽序列作为与噬菌体表面蛋白相融合的肽而表达，并且该随机肽文库被输注入系统循环中。在输注入宿主小鼠后，收获靶组织或器官，然后分离并扩增噬菌体，并且该注射过程再重复两次。每轮注射默认地包括负选择组分，因为所注射的病毒可以随机地与组织结合或特异性与非靶组织结合。特异地与非靶组织结合的病毒序列通过选择过程迅速被除去，而非特异性结合的噬菌体的数目随每轮选择而降低。许多实验室已经鉴定了选择性针对脑、肾脏、肺、皮肤、胰、肠、子宫、肾上腺、视网膜、肌肉、前列腺或肿瘤的血管的归巢肽。参见，例如，Samoylova et al.，1995，Muscle Nerve，22：460；Pasqualini etal.，1996，Nature，380：364；Koivunen et al.，1995，Biotechnology，13：265；Pasqualini et al.，1995，J.Cell Biol.，130：1189；Pasquialini et al.，1996，Mole.Psych.，1：421，423；Rajotte et al.，1998，J.Clin.Invest.，102：430；Rajotte et al.，1999，J.Biol.Chem.，274：11593。还参见美国专利No.5,622,699；6,068,829；6,174,687；6,180,084；6,232,287；6,296,832；6,303,573；6,306,365。
在另一些实施方案中，所述靶向结构可以是拟肽(peptidomimetic)。例如，通过应用扫描突变对参与结合其它蛋白的蛋白质氨基酸残基进行作图分析，可以产生模拟辅助所述相互作用的那些残基的拟肽化合物。然后这种拟肽可以作为靶向结构用于将载体递送至靶组织。例如，这些残基的不可水解肽类似物可以使用苯二氮杂(例如，参见Freidinger etal.in Peptides：Chemistry and Biology，G.R.Marshall ed.，ESCOMPublisher：Leiden，Netherlands，1988)、氮杂(例如，参见Huffman etal.in Peptides：Chemistry and Biology，G.R.Marshall ed.，ESCOMPublisher：Leiden，Netherlands，1988)来产生。
2.载体
在某些实施方案中，本发明的所述生物系统包含一种或多种用于递送治疗剂或成像剂的载体(carrier)。本文中使用的术语“载体”指任何能够将治疗剂或成像剂运送至动脉粥样硬化病变位点的任何媒介物、分子、装置或分子复合物。载体的实例包括，但不限于，脂质体、胶团、细胞、病毒颗粒、病毒、纳米颗粒如纳米球、或微粒如微球、具室微型装置、乳液、脂质盘、聚合物、偶联钆的分子、超顺磁性氧化铁颗粒、多模式全氟碳纳米颗粒以及微泡。
所述载体的一个具体实例是脂质体。脂质体是由排列成球形双层结构的脂质组成的小囊泡(vesicle)。脂质体通常分为小的单片层囊泡(SUV)、大的单片层囊泡(LUV)或多片层囊泡(MLV)。通过定义，SUV和LUV只具有一个双层结构，而MLV含有许多同心的双层结构(参见，例如，Stryer，Biochemistry，2d Edition，W.H.Freeman & Co.，p.213(1981))。脂质体可以通过多种技术进行制备(参见，例如，Szoka etal.，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9：467(1980)；U.S.Pat.No.5,631,018)。脂质体通常由磷脂制备，并且通常含有胆固醇。在一个实施方案中，脂质体包含非聚合的或最小聚合的磷脂。在另一个实施方案中，脂质体通过将含有双键和三键的单体磷脂聚合进行制备。可聚合官能团的实例包括，但不限于烯烃、炔烃类(acetylenes)、丙烯酸盐/酯类和硫醇类(thiols)。所述脂质体可以通过多种本领域已知的技术进行聚合，包括，但不限于自由基引发反应和紫外和γ辐射。合适的磷脂是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于，磷脂酰胆碱、鞘磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、DODPC(1，2-双(2，4-十八碳二烯酰)-3-磷脂酰胆碱)、2，4-二烯磷脂、二炔基(di-yne)磷脂。参见，例如美国专利No.4,485,045和4,861,521，其作为参考全部并入本文中。
适用于本发明组合物的脂质体包括那些主要由形成囊泡的脂质组成的脂质体。形成囊泡的脂质体可以自发地在水中形成双层囊泡，如磷脂所示例。脂质体也可以包括并入脂质双层的其它脂质，例如胆固醇，其中疏水部分与所述双层膜的内部疏水区域接触，并且头部基团部分朝向双层膜的外侧极性表面。
所述载体的另一个具体实例包括脂质胶团，如由用于疏水性药物的PEG-DSPE组成的胶团(参见，例如美国公开No.20020192275，其作为参考全部并入本文中)。
所述载体的另一个具体实例是细胞。通常，编码治疗剂的核酸被引入细胞进行表达。靶向结构可以通过诸如细胞染色技术(cell paintingtechnology，参见，例如美国专利No.US6,316,256)等的方法连接到细胞的表面上。作为替代，所述细胞被改造为表达靶向结构(如趋化因子配体或受体)。在某些情况中，所述细胞可以是适于递送至动脉粥样硬化病变的先祖细胞，包括任何全能性干细胞、多能性(pluripotent)干细胞和多效性(multipotent)干细胞，以及任何它们的谱系后代细胞。所述先祖细胞可以来源于胚胎组织或成体组织。这些细胞的一个实例包括骨髓来源的基质细胞(MSC)。用于将核酸递送入细胞的方法和载体在本领域中是公知的(也参见如下的“治疗剂”)。
3.治疗剂
在某些实施方案中，本发明包括递送本领域的技术人员已知的任何治疗剂，用于治疗或预防动脉粥样硬化和动脉粥样硬化相关的心血管疾病。在本文中，短语“治疗剂”也包含其活性代谢物及前药。活性“代谢物”是治疗剂被代谢时而产生的治疗剂的活性衍生物。“前药”是代谢为治疗剂或代谢为治疗剂的活性代谢物的化合物。本发明可以用于施用治疗剂诸如具有生物活性的小分子量化合物、放射性核素、药物、酶、具有生物活性的肽和/或蛋白质、抗体、核酸或编码治疗性多肽的基因、表达载体或其它核酸构建体，例如，裸露的质粒DNA、携带一种或多种基因的任何载体、任意正义或反义RNA、任意核酶、或用于RNA干扰(RNAi)目的的任意siRNA。
所述治疗剂可以与靶向结构直接或间接连接，并且施用后，这些治疗剂将定位于动脉粥样硬化病变(如稳定的动脉粥样硬化斑块、易损的动脉粥样硬化斑块)位点处，以及帮助控制、消除或其他方式辅助动脉粥样硬化病变区域的动脉血流改善，以及帮助控制、消除或其他方式辅助从斑块上去除胆固醇，从而抑制或辅助抑制易损斑块的破裂或糜烂，这将会抑制或辅助抑制血栓形成。
例如，本发明的治疗剂包括纤维蛋白溶解剂，例如，溶栓剂如链激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、纤维蛋白溶酶、尿激酶、组织因子蛋白酶抑制剂、从线虫提取的抗凝血蛋白、金属蛋白酶抑制剂、抗炎剂、他汀类、HDL(如HDL的主要蛋白，apo A1或apo A1的肽组分，其具有与HDL相似的治疗活性；apo A1突变体，如apoA1 Milano或具有相似治疗活性的其它突变体形式)。所述治疗剂也可以是编码任意以上试剂的核酸。
治疗剂的其它具体实例包括，但不限于以下：(a)降低动脉粥样硬化病变中脂质水平的试剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂、拟甲状腺素、贝特类药物(fibrate)、或过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的激动剂；(b)降低哺乳动物中氧化过程的试剂，如细胞因子激活的环化水解酶(GTPCH-1)或触珠蛋白；(c)调节内皮细胞受体、内皮细胞粘附分子、内皮细胞整联蛋白、平滑肌细胞受体、平滑肌细胞粘附分子或平滑肌细胞整联蛋白的表达的试剂；(d)调节哺乳动物血管中内皮细胞或平滑肌细胞的增殖的试剂；(e)调节炎症相关受体(或该受体的配体，或该受体的信号通路)或炎症相关转录因子的试剂；如趋化因子受体、组织因子(TF)；RAGE受体、toll样受体、血管紧张素受体、TGF受体、白介素受体、TNF受体、IFNγ受体、代谢型谷氨酸8(mGlu8)受体、能激活NF-κb的受体；(e)调节炎症相关受体(或该受体的配体，或该受体的信号通路)或炎症相关转录因子的试剂；比如：趋化因子受体、组织因子(TF)；RAGE受体、toll样受体、血管紧张素受体、TGF受体、白介素受体、TNF受体、IFNγ受体、代谢型谷氨酸8(mGlu8)受体、能激活NF-κb的受体；CXCL9(Mig)；CXCL10(IP-10)；CXCL11(I-TAC)；CXCL12(SDF-1，及其受体CXCR4)；CCL17(TARC)；CCL22(MDC)；CCL3(MIP-1α)；CCL5(RANTES)；CCL7(MCP-3)；CXCL1(生长调节的癌基因α)；CXCL5(ENA-78)；CXCL8(IL-8)；CXXXC趋化分子(FKN；及其受体CX3CR1)；HSP60、toll样受体、代谢型谷氨酸受体(mGluRs；及其配体，如(S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸和(S)-3，4-二羧基苯基甘氨酸)；c-Fos、IL-6、IL-8、MCP-1、IFN-γ和TNF-α.；以及粘附分子如VCAM-1和ICAM-1；(f)调节内皮细胞、血管平滑肌细胞、淋巴细胞、单核细胞或嗜中性粒细胞的增殖、凋亡或坏死的试剂；(g)调节细胞外基质蛋白如胶原、弹性蛋白或蛋白聚糖的产生、降解或交联的试剂；(h)调节哺乳动物血管内细胞的活化、分泌或脂质荷载的试剂；(i)调节哺乳动物血管内树突细胞或单核细胞/巨噬细胞的活化或增殖的试剂；(j)调节哺乳动物血管壁处血小板的活化或粘附或者抑制凝块形成的试剂，如活化的蛋白C(APC)；以及(k)由编码蛋白质治疗剂的核酸组成的试剂，其中所述蛋白质治疗剂具有对患有动脉粥样硬化病变的哺乳动物有利的体内活性。
在一个实施方案中，所述治疗剂是编码蛋白质的核酸，该蛋白质可以具有对患有动脉粥样硬化病变的哺乳动物(如人类)有利的活性。例如，所述基因治疗剂可以减小病变的大小，防止血小板与病变相互作用，降低或阻止平滑肌细胞的生长，降低易损的斑块糜烂或破裂的可能性，或者稳定化或有利地与动脉粥样硬化病变相互作用。在另一个实施方案中，所述治疗剂是可以产生反义RNA的核酸，所述反义RNA用于降低动脉粥样硬化病变处有害蛋白的表达。这种治疗性核酸可以直接附着于本发明的靶向结构，或者它可以存在于对本领域的技术人员来说可得的噬菌体颗粒、脂质体或其它转化载体中。
在另一个实施方案中，编码多肽治疗剂的核酸直接在体内施用，在此它通过与靶向结构连接而靶向动脉粥样硬化病变位点。任选地，“裸露的”DNA连接到靶向结构并可以被直接递送，例如，通过使用受控压力介导的递送方法(参见，例如，von der Leyen，Braun-Dullaeus，et al，Hum.Gene Ther.1999，10：2355)。这些方法提供安全且有效地将核酸、基因和寡核苷酸经由动脉传送至动脉粥样硬化病变(如稳定的动脉粥样硬化斑块、易损的动脉粥样硬化斑块)位点处的细胞。
在另一个实施方案中，编码靶向结构(如趋化因子配体或受体)的核酸与另一种编码生物活性治疗剂的核酸连接在一起，从而形成杂合或重组的核酸。所述杂合或重组的核酸被掺入在目的细胞类型中表达的合适载体中。含有所得载体的细胞之后通过体内或离体施用方式被递送至动脉粥样硬化病变(如稳定的动脉粥样硬化斑块、易损的动脉粥样硬化斑块)。
作为实例，治疗剂包括编码蛋白质或反义RNA的基因或核酸，所述蛋白质或反义RNA抑制动脉粥样硬化病变发展处或易损的动脉粥样硬化病变处的炎症事件。这些基因或核酸包括显性负形式或可溶形式的趋化因子受体(CCR、CXCR或CX3CR中的任意一种)和粘附分子如VCAM-1和ICAM-1。同样地，显性负形式或可溶形式的toll样受体(如TLR-1、TLR-2、TLR-3、TLR-4或TLR-5)可以是本发明的治疗剂。作为另一个实例，治疗剂包括编码蛋白质或反义RNA的基因或核酸，所述蛋白质或反义RNA抑制泡沫细胞形成，并因此阻滞动脉粥样硬化病变进程和/或刺激动脉粥样硬化病变的退化。例如，这些基因或核酸可以编码巨噬细胞清除剂受体MSR(sMSR)的分泌型“诱饵”或突变体。
在某些实施方案中，治疗剂是编码反义RNA的核酸。这种反义RNA典型地为以相对于其正常方向的相反方向克隆入表达盒的“正义”DNA序列。当以这种相反方向可操作性连接至表达盒的启动子时，则合成与所述核酸编码的天然mRNA互补的RNA。
在某些实施方案中，治疗剂为双链RNA(dsRNA)，其能通过称作RNAi(RNA介导的干扰的简称)的机制诱导同源基因表达的沉默(Fireet al.，1998，Nature391，806-811)。RNAi是进化上保守的现象以及多步骤的过程，其包括通过RNA酶III内切核酸酶Dicer的作用体内产生活性小干扰RNA(siRNA)。得到的21至23个核苷酸的siRNA介导互补同源RNA的降解(Bernstein et al.，2001，RNA7，1509-1521；Sharp et al.，2001，Genes Dev.15，485-490)。这种RNAi技术可以与本发明联合应用以通过使用RNAi阻断特定基因的表达。可以阻断其表达的目的RNA包括那些本文中所述的编码相同靶蛋白、基因、RNA和DNA的RNA。
在某些方面，治疗剂向动脉粥样硬化斑块的靶向递送可以增强动脉粥样硬化位点处的内皮细胞覆盖和治愈，尤其在对于破裂敏感以及对产生血栓、不稳定型心绞痛、心肌梗塞或中风敏感的斑块中。可以得益于这种靶向递送从而治愈内皮的其它区域包括血管介入如血管形成术或支架术的部位。
在某些实施方案中，编码本发明的治疗剂或靶向结构的核酸可以被包括在表达盒和/或表达载体中。为了制备用于转化的表达盒，所述编码治疗剂的核酸可以是环状的或线性的，双链的或单链的。对于本领域技术人员来说可行的任何载体都可以用于此目的，包括病毒(腺病毒、逆转录病毒、慢病毒或其它病毒)载体或合成载体(如脂质体、微粒或纳米颗粒)从而提高基因、核酶、反义寡核苷酸、dsRNA或DNA向动脉粥样硬化病变的递送。已知许多载体系统用于将外源或天然基因引入哺乳动物细胞中。这些包括SV40病毒(Okayama et al.，1985)；牛乳头瘤病毒(DiMaio et al.，1982)；腺病毒(Morin et al.，1987；Dai et al.，1995；Yang et al.，1996；Tripathy et al.，1996；Quantin et al.，1992；Rosenfeldet al.，1991；Wagner，1992；Curiel et al.，1992；Cuiel，1991；LeGalLaSalle et al.，1993；Kass-Eisler et al.，1993)；腺相关病毒(Muzyczka，1994；Xiao et al.，1996)；单纯疱疹病毒(Geller et al.，1988；Huard et al.，1995；美国专利No.5,501,979)；慢病毒(Douglas，et al.，Hum Gene Ther.12(4)：401-413(2001)，Miyoshi，et al.，Virol.72：8105-8157(1999)，Garveyet al.，Virology，175：391-409，1990，Berkowitz et al.，J.Virol.7(7)：33713382(2001)；WO01/44458，美国专利No.6,277,633和5,380,830)。
任意该种载体可以包含可操作连接到多肽治疗剂编码区的诱导型启动子。这样的启动子通过适当的转录诱导物使得可控制地表达所述核酸。载体可以以嵌合DNA的形式，该嵌合DNA包含所选核酸的编码区域，其侧翼为促进所述核酸在靶细胞中表达的控制序列。如本文中所使用的，“嵌合”意思是指载体包含来自至少两个不同物种的DNA，或包含来自同一个物种的以在“天然”或野生型的该物种中不发生的方式进行连接或结合的DNA。术语“控制序列”的定义指在特定宿主生物中表达可操作连接的编码区域所必需的DNA序列。适合于真核细胞的控制序列包括启动子、多聚腺苷酸化信号和增强子。另外，根据本领域技术人员的期望，其它元件可以包括在所述核酸或载体中，从而获得转化核酸或载体在所述细胞中的最佳效果。短语“可操作地连接”的定义指将所述核酸与另一个核酸序列置于功能性关联中。例如，控制序列可操作地连接编码有益蛋白的核酸；启动子或增强子可操作地连接编码区域，如果它影响所述编码区的转录；或者核糖体结合位点可操作地连接编码区，如果它的定位有利于翻译进行。
在另一些实施方案中，本发明涉及将药物化合物(药物)作为治疗剂递送至动脉粥样硬化病变位点(如稳定的动脉粥样硬化斑块，易损的动脉粥样硬化斑块)或者递送至血管重建手术包括支架术的位点或者接至透析端口。这些药物化合物可以直接与一种或多种靶向结构连接。作为替代，它们可以并入包含一种或多种靶向结构的化学组合物中。在另一个实施方案中，它们可以并入包含一种或多种靶向结构的人工载体(如脂质体或其它微粒)中。这些药物治疗的实例包括调节HMG-CoA还原酶的化合物(如他汀类)、贝特类药物和影响PPAR的化合物(如PPARα、γ和/或δ拮抗剂)和拟甲状腺素。
在某些具体实施方案中，本发明的所述治疗剂包括HDL，与HDL具有相似治疗作用的HDL的肽组分(如，结合胆固醇以及其转运至参与其降解的组织，或者结合参与胆固醇转运的受体，如ABCA1和SR-B1)，以及编码HDL的肽/蛋白质组分的核酸。HDL水平增加已与动脉粥样化形成的保护作用相关，而且提高高胆固醇血症动物中的HDL已显示出减少动脉粥样硬化。因此，本发明涉及将编码HDL的天然肽/蛋白质组分、apoA-I Milano或apoA-I拟肽的核酸(DNA、RNA)递送至动脉粥样硬化病变(如易损的斑块)，使得所述HDL减小已有病变的大小并稳定处于破裂风险的斑块。所述编码HDL的天然肽/蛋白质、apoA-I Milano或apoA-I拟肽的转基因可以通过如上所述的任何载体(如细胞和脂质体)来引入。参见，例如，Brewer et al.，(2004)Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，24：1755-1760；Brewer(2004)Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.24：387-381；以及Brewer(2004)N.Engl.J.Med.350：1491-1494。
在一个具体的实施方案中，本发明提供向个体递送HDL治疗剂的生物系统。所述生物系统包含：(a)选自HDL、apoA-1、apoA-1突变体、apoA-1拟肽和编码apoA-1或apoA-1拟肽的核酸的HDL治疗剂；以及(b)将(a)的HDL治疗剂递送至血管的载体。例如，所述apoA-1蛋白或apoA-1拟肽结合参与胆固醇转运的受体，如ATP结合盒转运蛋白1(ABCA1)或SR-B1受体。任选地，所述载体选自纳米颗粒、微粒、细胞和脂质体。任选地，所述核酸HDL治疗剂是表达载体中的DNA。
在另一个具体的实施方案中，本发明提供靶向血管中动脉粥样硬化斑块的递送系统。该递送系统包含：(a)选自HDL、apoA-1、apoA-1突变体、apoA-1拟肽和编码apoA-1或apoA-1拟肽的核酸的HDL治疗剂；以及(b)与动脉粥样硬化斑块的组分相互作用/结合的并且将(a)的HDL治疗剂递送至动脉粥样硬化斑块的载体。例如，所述apoA-1蛋白或apoA-1拟肽结合参与胆固醇转运的受体，如ATP结合盒转运蛋白1(ABCA1)或SR-B1受体。任选地，所述载体选自纳米颗粒、微粒、细胞和脂质体。任选地，所述核酸HDL治疗剂是表达载体中的DNA。为了举例说明，所述载体在其表面上具有动脉粥样硬化斑块的组分的结合伴侣，如斑块自身的组分(包括位于其上的分子或由细胞表达的通常位于所述斑块中的分子、已迁移至所述斑块的细胞、所述斑块的细胞外基质、位于所述斑块中的血管，如脉管壁血管)或斑块释放/散布的产物。在某些情况中，所述动脉粥样硬化斑块对破裂是敏感的。
在另一个具体实施方案中，本发明提供一种表达载体，其包含(a)编码选自apoA-1、apoA-1突变体、apoA-1拟肽的HDL蛋白质组分的DNA；以及(b)在含有动脉粥样硬化斑块的血管中特异性表达的启动子，其中(a)的DNA可操作地连接(b)的启动子。任选地，该表达载体包含在含有易损的动脉粥样硬化斑块的血管中特异性表达的启动子。仅仅为了举例说明，该启动子的一个实例是含有通常与炎症环境相关的激活因子之结合位点的启动子(如针对MCP-1的启动子)；另一个实例是含有通常与新生血管相关的激活因子之结合位点的启动子(如针对VEGF的启动子)。
4.成像剂
在某些实施方案中，本发明包括递送对于本领域技术人员可得的任意成像剂，用于检测和诊断动脉粥样硬化病变。所述成像剂的实例包括，但不限于，放射性剂；造影剂；磁性剂或顺磁性剂；脂质体、胶团、细胞、病毒颗粒、病毒、微球(如微球)、纳米球(如纳米球)、具室微型装置、乳液、脂质盘、聚合物、偶联钆的分子、超顺磁性氧化铁颗粒、多模式全氟碳纳米颗粒以及微泡。
例如，所述放射性剂为放射性碘、锝、钇或其它放射性药物。例如，所述造影剂为钆、锰、硫酸钡、碘化的或非碘化的试剂、离子性剂或非离子性剂、超顺磁性氧化铁颗粒或多模式全氟碳纳米颗粒。例如，所述脂质体携带放射性剂、造影剂或任何其它成像剂，包括，但不限于，钆、锰、硫酸钡、碘化的或非碘化的试剂、离子性剂或非离子性剂、超顺磁性氧化铁颗粒或多模式全氟碳纳米颗粒。例如，由所述表达载体或病毒编码的所述检测试剂为荧光多肽(如荧光素酶)。
可以理解的是，本发明包括已经应用于CT、荧光成像分析(fluoroscopy)、SPECT成像、光学成像、PET、MRI或γ成像的任何成像剂。
在某些实施方案中，成像剂直接与靶向结构连接，并被递送至动脉粥样硬化病变的位点。任选地，成像剂被并入包含靶向结构的载体(如脂质体，纳米颗粒等)中。
II.治疗性应用
本发明的某些方面涉及治疗个体中动脉粥样硬化或与动脉粥样硬化有关的心血管疾病的方法。如果该方法在有害状况(如心血管疾病、动脉粥样硬化、心脏病或中风)的临床表现之前实施，则该治疗是预防性的，例如，降低(全部地或部分地)该状况发展的程度。如果在有害状况的临床表现之后施用，则该治疗是治疗性的(即，它意在消除、改善或维持已有的有害状况或其副作用)。在优选的实施方案中，所述个体是人。
一个具体的方面提供减慢个体中动脉粥样硬化发展的方法。另一个具体的方面提供治疗或预防个体中动脉粥样硬化的方法。这些方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的生物系统，所述生物系统包含(a)治疗剂和(b)包含与动脉粥样硬化病变中所存在靶分子相互作用的靶向结构的载体，其中所述生物系统将治疗剂递送至血管中的动脉粥样硬化病变。短语“治疗有效量”指该物质以适用于任何治疗的合理的效益/风险比而产生期望的局部或系统效果的量。在某些实施方案中，化合物的治疗有效量将取决于其治疗指数、溶解性等等。例如，本发明方法所发现的某些化合物可以以足够的量施用以产生适用于任何治疗的合理的效益/风险比。
通常，所述动脉粥样硬化病变与诸如斑块破裂、斑块糜烂、急性冠状动脉综合征、中风、短暂性缺血发作、心脏病发作、心绞痛、不稳定型心绞痛、血栓症、心肌梗塞、缺血性心脏病、冠状动脉疾病、周围动脉疾病或移植诱导的硬化症相关。因此，术语“与动脉粥样硬化相关的心血管疾病”包括参考与动脉粥样硬化有医学关联的以上任意状况或疾病，这种关联使得它们是动脉粥样硬化病变的后果。“冠状动脉疾病”(“CAD”)是以冠状动脉的动脉粥样硬化事件为特征的病理状态。起初，它是轻微的并且它产生的动脉的最低程度狭窄不阻碍冠状动脉的血流，因此不会导致心肌缺血并且是无症状的。但是，这些斑块可以突然发生糜烂或破裂并导致ACS。随着所述病变的进展，它们产生足够的动脉阻塞从而发生缺血，此时该疾病可变为有症状的(如心绞痛和心肌梗塞)。如本文中所使用的，CAD包括有症状的或无症状的疾病。同样的考虑涉及供给脑和腿部的动脉血管的动脉粥样硬化事件。斑块糜烂或破裂最通常发生在相对轻微且尚未破坏血流的病变中。结果，动脉粥样硬化的严重表现(心脏病发作、中风、猝死)可以作为该疾病的直接表现而出现，而没有在此之前已经发生较低严重性的症状。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述个体患心血管动脉粥样硬化、脑血管动脉粥样硬化、周围血管动脉粥样硬化、冠状动脉心脏动脉粥样硬化或其组合。在另一些实施方案中，所述对象患肥胖症、胰岛素抗性、糖尿病、高血压、高胆固醇血症或其组合。
在一个具体的实施方案中，本发明提供减慢个体中动脉粥样硬化病变发展的方法，包括向个体施用治疗有效量的生物系统，其包含：(a)选自HDL、apoA-1、apoA-1突变体、apoA-1拟肽和编码apoA-1或apoA-1拟肽的核酸的HDL治疗剂；以及(b)将(a)的HDL治疗剂递送至血管的载体。
在另一个具体的实施方案中，本发明提供降低有此需要的个体中动脉粥样硬化斑块中胆固醇水平的方法，其包括向个体施用有效量的递送系统，其包含：(a)选自HDL、apoA-1、apoA-1突变体、apoA-1拟肽和编码apoA-1或apoA-1拟肽的核酸的HDL治疗剂；以及(b)与动脉粥样硬化斑块的组分相互作用/结合并将(a)中HDL治疗剂递送至动脉粥样硬化斑块的载体。
在某些实施方案中，本发明的方法进一步包括向患者施用有效量的至少一种额外的试剂，如他汀类(阿伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀(sinivastatin))、贝特类药物(如苄氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝丁酯)、氯贝胺、羟乙茶碱氯贝丁酯、非诺贝特、吉非贝齐(genifibrozil)、吡贝特、泼来妥明(plafibribe)、双贝特(sinifibrate)、托考贝特、胆汁酸结合树脂、考来维仑(colesevelain)、考来替泊、考来烯胺、地维烯胺、烟酸类、阿西莫司、比尼贝特、依托贝特、烟酸戊四醇酯、尼可贝特、吡扎地尔、氯烟贝特、山梨烟酯、烟酸生育酚酯(tocoferil nicotinate)、omega甘油三酯、omega酸乙酯、omega海洋甘油三酯、酰基辅酶A胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂、阿伐麦布、PPARγ激动剂(如吡格咧酮)、胆固醇吸收抑制剂(如依泽替米贝)、脂肪酶抑制剂和/或奥利司他。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述包含一种或多种治疗剂的生物系统可以配制成药物组合物并以适用于所选施用途径的各种剂型施用给哺乳动物宿主(如人类)。例如，所述生物系统可以经由静脉内、肌肉内、皮内、皮下、利用支架或者其组合来施用给个体(或对象)。在另一些实施方案中，包含一种或多种治疗剂的所述生物系统系统性地施用，或在动脉粥样硬化斑块位点局部施用。
所述生物系统的溶液可以用水制备，任选地与无毒性的表面活性剂混合。分散体还可以在甘油、液相聚乙二醇、甘油醋酸酯及其混合物以及在油中制备。在常规保存和使用条件下，这些制备物含有防腐剂以防止微生物的生长。
在某些实施方案中，所述治疗方法可以与针对心血管疾病的另一类型治疗剂联合，所述另一类型治疗剂包括，但不限于，链激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、纤维蛋白溶酶、尿激酶、组织因子蛋白酶抑制剂、从线虫提取的抗凝血蛋白、金属蛋白酶抑制剂和抗炎剂。
III.诊断和成像应用
在某些方面，本发明涉及动脉粥样硬化的诊断和预断(prognostic)方法以及预测个体中发生有症状的动脉粥样硬化或与动脉粥样硬化相关的心血管疾病的可能性的方法。术语“诊断”指提供可以供本领域技术人员使用的结果的分析，通常与来自其它分析的结果一起，用以确定个体是否患有目标疾病或障碍如动脉粥样硬化。术语“预断”指分析用于估计患有该疾病或障碍的个体将发生该疾病并发症的可能性的应用，所述并发症如猝死、心脏病发作或中风)。术语“遗传药理学”指分析用于预测小组中哪些患者个体对特定的治疗性或预防性组合物或治疗具有最佳反应性的方法。
在一个具体的实施方案中，本发明提供将成像剂递送至个体中动脉粥样硬化病变的方法，其包括向个体施用有效量的生物系统，所述生物系统包含：(a)成像剂和(b)包含与动脉粥样硬化病变中所存在靶分子相互作用的靶向结构的载体，其中所述生物系统将成像剂递送至血管中的动脉粥样硬化病变。该生物系统可以通过各种途径递送至个体，如通过静脉内施用。
在另一个具体实施方案中，本发明提供估计个体中动脉粥样硬化病变的严重性的方法，其包括：1)施用生物系统，所述生物系统包含(a)成像剂和(b)包含与动脉粥样硬化病变中所存在靶分子相互作用的靶向结构的载体；以及2)观察该成像剂在个体中动脉粥样硬化病变上的量、定位、形状、密度或相对分布。
可以理解的是，本文中提供的方法可以用于诊断个体体内任何处的动脉粥样硬化病变的定位、程度和病理组成。例如，检测被递送到动脉粥样硬化病变的成像剂可以提供有关该病变的定位、形状、程度和模式的信息。任选地，本发明方法可以检测不同时期的动脉粥样硬化病变，并因此可以用于诊断该病变的分期或严重性以及形成血栓的潜在风险。在某些情况中，成像剂被递送至、递送入、和/或跨越血管内皮的内表面。
在某些实施方案中，本发明涉及对个体进行物理成像。本文中使用的“物理成像”指个体身体的全部或部分进行成像。物理成像可以是正性的，即可以用于检测特定类型的动脉粥样硬化病变(如易损的斑块)的存在。在另一个实施方案中，正性的物理成像可以用于检测是否存在稳定的动脉粥样硬化病变/斑块。作为替代，物理成像可以是“负性的”。也就是说，它可以用于检测特定类型动脉粥样硬化病变(如易损的斑块)的不存在。正性的和负性的物理成像都允许显像和/或检测正常以及异常的病理状态，如动脉粥样硬化病变。任选地，这些成像法可以用于对动脉粥样硬化病变的程度、大小和/或数目进行定量或确定。因此，可以对疾病的程度进行估计，例如，从而有助于临床诊断和/或预断。
对于物理成像来说，成像剂被施用于个体。成像剂直接或间接连接至一种或多种靶向结构，其中所述靶向结构结合并定位于动脉粥样硬化病变。在某些情况中，包含成像剂的所述生物系统被施用于个体(如，静脉内或动脉内)，然后评价所述个体在血管中是否存在成像剂或其浓度。本文中使用的“浓度”是在个体身体中特定位置处成像剂的量。如果浓度大于在个体中仅从成像剂的循环或分散的预期，则确定该个体具有动脉粥样硬化病变。浓度可指示将所述试剂向靶位点(如动脉粥样硬化病变)递送。
在某些实施方案中，本发明的成像方法进一步包括将治疗剂与成像剂一起递送至动脉粥样硬化病变。
经参考并入
本文中所提及的所有公开和专利在此通过参考全部并入本文中，就像每个单独的公开或专利被具体和单独地指出经参考并入。
尽管已经讨论了本发明的具体实施方案，但以上说明是示例性的而非限制性的。在阅读本说明书和以下的权利要求之后，本发明的许多变化对那些本领域的技术人员来说是显而易见的。本发明的全部范围应该参照权利要求及其等同物的全部范围、和说明书以及这些变化而确定。
Claims (81)
1.一种用于将治疗剂递送至个体血管中动脉粥样硬化病变的生物系统，所述生物系统包含(a)治疗剂和(b)包含与动脉粥样硬化病变中所存在靶分子相互作用的至少一种靶向结构的载体，其中所述生物系统将治疗剂递送至血管中的动脉粥样硬化病变。
2.权利要求1的生物系统，其中所述生物系统包含两种或更多种靶向结构。
3.权利要求2的生物系统，其中所述两种或更多种靶向结构是不同的。
4.权利要求3的生物系统，其中所述两种或更多种靶向结构与不同的靶分子相互作用。
5.权利要求1的生物系统，其中所述靶分子是选自以下的配体：CXCL1(生长调节的癌基因α)；CXCL5(ENA-78)；CXCL8(IL-8)；CXCL9(Mig)；CXCL10(IP-10)；CXCL11(I-TAC)；CXCL12(SDF-1)；CCL2(MCP-1)；CCL3(MIP-1α)；CCL5(RANTES)；CCL7(MCP-3)；CCL17(TARC)；CCL22(MDC)；CXXXC趋化分子(FKN)；HSP60，(S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸和(S)-3，4-二羧基苯基甘氨酸；IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α、VCAM-1、ICAM-1和骨桥蛋白。
6.权利要求5的生物系统，其中所述靶向结构是所述配体的受体。
7.权利要求5的生物系统，其中所述靶向结构是所述配体的抗体。
8.权利要求1的生物系统，其中所述靶分子是选自以下配体的受体：CXCL1(生长调节的癌基因α)；CXCL5(ENA-78)；CXCL8(IL-8)；CXCL9(Mig)；CXCL10(IP-10)；CXCL11(I-TAC)；CXCL12(SDF-1)；CCL2(MCP-1)；CCL3(MIP-1α)；CCL5(RANTES)；CCL7(MCP-3)；CCL17(TARC)；CCL22(MDC)；CXXXC趋化分子(FKN)；HSP60，(S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸和(S)-3，4-二羧基苯基甘氨酸；IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α、VCAM-1、ICAM-1和骨桥蛋白。
9.权利要求8的生物系统，其中所述靶向结构是所述受体的配体。
10.权利要求8的生物系统，其中所述靶向结构是所述受体的抗体。
11.权利要求8的生物系统，其中所述受体选自：CXCR3、CXCR4、CCR4、CX3CR1、toll样受体和代谢型谷氨酸受体(mGluR)，以及VCAM-1和ICAM-1的受体。
12.权利要求1的生物系统，其还包含治疗剂和与动脉粥样硬化病变的组分/成分相互作用的至少一种结合伴侣。
13.权利要求1的生物系统，其中所述治疗剂选自：
a)降低动脉粥样硬化病变中脂质水平的试剂，其选自HMG-CoA还原酶抑制剂、拟甲状腺素、贝特类药物和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的激动剂；
b)降低哺乳动物中氧化过程的试剂，如细胞因子刺激的环化水解酶-1(GTPCH-1)或触珠蛋白；
c)调节内皮细胞受体、内皮细胞粘附分子、内皮细胞整联蛋白、平滑肌细胞受体、平滑肌细胞粘附分子或平滑肌细胞整联蛋白的表达的试剂；
d)调节哺乳动物血管中内皮细胞或平滑肌细胞的增殖的试剂；
e)调节炎症相关受体(或该受体的配体，或该受体的信号通路)或炎症相关转录因子的试剂；所述受体或转录因子选自趋化因子受体、组织因子(TF)；RAGE受体、toll样受体、血管紧张素受体、TGF受体、白介素受体、TNF受体、IFNγ受体、代谢型谷氨酸8(mGlu8)受体、能激活NF-κb的受体；CXCL12(SDF-1，及其受体CXCR4)；CCL17(TARC)；CCL22(MDC)；CCL3(MIP-1α)；CCL5(RANTES)；CCL7(MCP-3)；CXCL1(生长调节的癌基因α)；CXCL5(ENA-78)；CXCL8(IL-8)；CXXXC趋化分子(FKN；及其受体CX3CR1)；HSP60、toll样受体、代谢型谷氨酸受体(mGluR；及其配体，如(S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸和(S)-3，4-二羧基苯基甘氨酸)；c-Fos、IL-6、IL-8、MCP-1、IFN-γ、TNF-α；VCAM-1、ICAM-1和骨桥蛋白。
f)调节内皮细胞、血管平滑肌细胞、淋巴细胞、单核细胞或嗜中性粒细胞的增殖、凋亡或坏死的试剂；
g)调节选自胶原、弹性蛋白和蛋白聚糖的细胞外基质蛋白的产生、降解或交联的试剂；
h)调节哺乳动物血管内细胞的活化、分泌或脂质荷载的试剂；
i)调节哺乳动物血管内树突细胞或单核细胞/巨噬细胞的活化或增殖的试剂；
j)调节哺乳动物血管壁处血小板的活化或粘附或者可以抑制凝块形成的试剂，如活化的蛋白C(APC)；以及
k)由编码蛋白质治疗剂的核酸组成的试剂，其中所述蛋白质治疗剂具有对患有动脉粥样硬化病变的哺乳动物有益的体内活性。
14.权利要求1的生物系统，其中所述治疗剂选自：HDL；与HDL具有相似治疗活性的HDL肽组分；HDL的主要蛋白，apoA1；与apoA1Milano具有相似治疗活性的apoA1突变体；以及apoA1 Milano。
15.权利要求1的生物系统，其中所述治疗剂选自：核酸、多肽、抗体、小分子化合物和拟肽。
16.权利要求15的生物系统，其中所述核酸由裸露DNA组成或作为转基因插入病毒载体。
17.权利要求1的生物系统，其中所述载体选自脂质体、胶团、细胞、病毒颗粒、病毒、微粒、纳米颗粒、具室微型装置、乳液、脂质盘、聚合物、偶联钆的分子、超顺磁性氧化铁颗粒、多模式全氟碳纳米颗粒和微泡。
18.权利要求1的递送系统，其中所述动脉粥样硬化病变是易损的动脉粥样硬化斑块。
19.用于将成像剂递送至个体血管中动脉粥样硬化病变的生物系统，所述系统包含(a)成像剂和(b)包含与动脉粥样硬化病变中所存在靶分子相互作用的至少一种靶向结构的载体，其中所述生物系统将成像剂递送至血管中的动脉粥样硬化病变。
20.权利要求19的生物系统，其中所述生物系统包含两种或更多种靶向结构。
21.权利要求20的生物系统，其中所述两种或更多种靶向结构是不同的。
22.权利要求21的生物系统，其中所述两种或更多种靶向结构与不同的靶分子相互作用。
23.权利要求19的生物系统，其中所述靶分子是选自以下的配体：CXCL1(生长调节的癌基因α)；CXCL5(ENA-78)；CXCL8(IL-8)；CXCL9(Mig)；CXCL10(IP-10)；CXCL11(I-TAC)；CXCL12(SDF-1)；CCL2(MCP-1)；CCL3(MIP-1α)；CCL5(RANTES)；CCL7(MCP-3)；CCL17(TARC)；CCL22(MDC)；CXXXC趋化分子(FKN)；HSP60，(S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸和(S)-3，4-二羧基苯基甘氨酸；IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α；VCAM-1、ICAM-1和骨桥蛋白。
24.权利要求23的生物系统，其中所述靶向结构是所述配体的受体。
25.权利要求23的生物系统，其中所述靶向结构是所述配体的抗体。
26.权利要求19的生物系统，其中所述靶分子是选自以下配体的受体：CXCL1(生长调节的癌基因α)；CXCL5(ENA-78)；CXCL8(IL-8)；CXCL9(Mig)；CXCL10(IP-10)；CXCL11(I-TAC)；CXCL12(SDF-1)；CCL2(MCP-1)；CCL3(MIP-1α)；CCL5(RANTES)；CCL7(MCP-3)；CCL17(TARC)；CCL22(MDC)；CXXXC趋化分子(FKN)；HSP60，(S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸和(S)-3，4-二羧基苯基甘氨酸；IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α；VCAM-1、ICAM-1和骨桥蛋白。
27.权利要求26的生物系统，其中所述靶向结构是所述受体的配体。
28.权利要求26的生物系统，其中所述靶向结构是所述受体的抗体。
29.权利要求26的生物系统，其中所述受体选自：CXCR3、CXCR4、CCR4、CX3CR1、toll样受体和代谢型谷氨酸受体(mGluR)以及VCAM-1、ICAM-1和骨桥蛋白的受体。
30.权利要求19的生物系统，其中所述成像剂选自放射性剂；造影剂；磁性剂或顺磁性剂；脂质体、胶团、细胞、病毒颗粒、病毒、微粒、纳米颗粒、具室微型装置、乳液、脂质盘、聚合物、偶联钆的分子、超顺磁性氧化铁颗粒、多模式全氟碳纳米颗粒和微泡。
31.权利要求30的生物系统，其中所述放射性剂是放射性碘、锝、钇或其它放射性药物。
32.权利要求30的生物系统，其中所述造影剂是钆、锰、硫酸钡、碘化的或非碘化的试剂、离子性剂或非离子性剂、超顺磁性氧化铁颗粒、或多模式全氟碳纳米颗粒。
33.权利要求30的生物系统，其中脂质体携带放射性剂、造影剂或其它任何成像剂，包括，但不限于钆、锰、硫酸钡、碘化的或非碘化的试剂、离子性剂或非离子性剂、超顺磁性氧化铁颗粒或多模式全氟碳纳米颗粒。
34.权利要求30的生物系统，其中所述成像剂是由表达载体或病毒编码的荧光多肽(如荧光素酶)。
35.权利要求19的生物系统，其中所述成像剂已经应用于CT、荧光成像分析、SPECT成像、光学成像、PET、MRI或γ成像。
36.权利要求19的生物系统，其中所述载体选自脂质体、胶团、细胞、病毒颗粒、病毒、微粒、纳米颗粒、具室微型装置、乳液、脂质盘、聚合物、偶联钆的分子、超顺磁性氧化铁颗粒、多模式全氟碳纳米颗粒和微泡。
37.权利要求19的生物系统，其还包含至少一种治疗剂。
38.权利要求37的生物系统，其中所述治疗剂和所述成像剂在同一个载体上。
39.权利要求37的生物系统，其中所述治疗剂和所述成像剂在分别的载体上。
40.减慢个体中动脉粥样硬化之发展的方法，其包括向个体施用治疗有效量的生物系统，所述生物系统包含(a)治疗剂和(b)包含与动脉粥样硬化病变中所存在靶分子相互作用的靶向结构的载体，其中所述生物系统将治疗剂递送至血管中的动脉粥样硬化病变。
41.权利要求40的方法，其中所述靶分子是选自以下的配体：CXCL1(生长调节的癌基因α)；CXCL5(ENA-78)；CXCL8(IL-8)；CXCL9(Mig)；CXCL10(IP-10)；CXCL11(I-TAC)；CXCL12(SDF-1)；CCL2(MCP-1)；CCL3(MIP-1α)；CCL5(RANTES)；CCL7(MCP-3)；CCL17(TARC)；CCL22(MDC)；CXXXC趋化分子(FKN)；HSP60，(S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸和(S)-3，4-二羧基苯基甘氨酸；IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α；VCAM-1；ICAM-1和骨桥蛋白。
42.权利要求40的方法，其中所述靶分子是选自以下配体的受体：CXCL1(生长调节的癌基因α)；CXCL5(ENA-78)；CXCL8(IL-8)；CXCL9(Mig)；CXCL10(IP-10)；CXCL11(I-TAC)；CXCL12(SDF-1)；CCL2(MCP-1)；CCL3(MIP-1α)；CCL5(RANTES)；CCL7(MCP-3)；CCL17(TARC)；CCL22(MDC)；CXXXC趋化分子(FKN)；HSP60，(S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸和(S)-3，4-二羧基苯基甘氨酸；IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α；VCAM-1；ICAM-1和骨桥蛋白。
43.权利要求40的方法，其中所述靶向结构选自：配体、受体、配体的抗体和受体的抗体。
44.权利要求42的方法，其中所述受体选自：CXCR3、CXCR4、CCR4、CX3CR1、toll样受体和代谢型谷氨酸受体(mGluR)，以及VCAM-1、ICAM-1和骨桥蛋白的受体。
45.权利要求40的方法，其中所述生物系统包含两种或更多种靶向结构。
46.权利要求45的方法，其中所述两种或更多种靶向结构与不同的靶分子相互作用。
47.权利要求40的方法，其中所述治疗剂选自：
a)降低动脉粥样硬化病变中脂质水平的试剂，其选自HMG-CoA还原酶抑制剂、拟甲状腺素、贝特类药物和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的激动剂；
b)降低哺乳动物中氧化过程的试剂，如细胞因子刺激的环化水解酶-1(GTPCH-1)或触珠蛋白；
c)调节内皮细胞受体、内皮细胞粘附分子、内皮细胞整联蛋白、平滑肌细胞受体、平滑肌细胞粘附分子或平滑肌细胞整联蛋白的表达的试剂；
d)调节哺乳动物血管中内皮细胞或平滑肌细胞的增殖的试剂；
e)调节炎症相关受体(或该受体的配体，或该受体的信号通路)或炎症相关转录因子的试剂；所述受体或转录因子选自趋化因子受体、组织因子(TF)；RAGE受体、toll样受体、血管紧张素受体、TGF受体、白介素受体、TNF受体、IFNγ受体、代谢型谷氨酸8(mGlu8)受体、能激活NF-κb的受体；CXCL12(SDF-1，及其受体CXCR4)；CCL17(TARC)；CCL22(MDC)；CCL3(MIP-1α)；CCL5(RANTES)；CCL7(MCP-3)；CXCL1(生长调节的癌基因α)；CXCL5(ENA-78)；CXCL8(IL-8)；CXXXC趋化分子(FKN；及其受体CX3CR1)；HSP60、toll样受体、代谢型谷氨酸受体(mGluR；及其配体，如(S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸和(S)-3，4-二羧基苯基甘氨酸)；c-Fos、IL-6、IL-8、MCP-1、IFN-γ、TNF-α；VCAM-1、ICAM-1和骨桥蛋白。
f)调节内皮细胞、血管平滑肌细胞、淋巴细胞、单核细胞或嗜中性粒细胞的增殖、凋亡或坏死的试剂；
g)调节选自胶原、弹性蛋白和蛋白聚糖的细胞外基质蛋白的产生、降解或交联的试剂；
h)调节哺乳动物血管内细胞的活化、分泌或脂质荷载的试剂；
i)调节哺乳动物血管内树突细胞的活化或增殖的试剂；
j)调节哺乳动物血管壁处血小板的活化或粘附或者可以抑制凝块形成的试剂，如活化的蛋白C(APC)；以及
k)由编码蛋白质治疗剂的核酸组成的试剂，其中所述蛋白质治疗剂具有对患有动脉粥样硬化病变的哺乳动物有益的体内活性。
48.权利要求40的方法，其中所述载体选自脂质体、胶团、细胞、病毒颗粒、病毒、微粒、纳米颗粒、具室微型装置、乳液、脂质盘、聚合物、偶联钆的分子、超顺磁性氧化铁颗粒、多模式全氟碳纳米颗粒和微泡。
49.权利要求40的方法，其中所述个体是人。
50.治疗或预防个体中动脉粥样硬化的方法，其包括施用治疗有效量的生物系统，所述生物系统包含(a)治疗剂和(b)包含与动脉粥样硬化病变中所存在靶分子相互作用的靶向结构的载体，其中所述生物系统将治疗剂递送至血管中的动脉粥样硬化病变。
51.权利要求50的方法，其中所述动脉粥样硬化导致斑块破裂、斑块糜烂、急性冠状动脉综合征、中风、短暂性缺血发作、心脏病发作、心绞痛、不稳定型心绞痛、血栓症、心肌梗塞、缺血性心脏病、周围动脉疾病或移植诱导的硬化症。
52.权利要求50的方法，其还包括施用第二治疗剂，所述第二治疗剂选自链激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、纤维蛋白溶酶、尿激酶、组织因子蛋白酶抑制剂、从线虫提取的抗凝血蛋白、金属蛋白酶抑制剂和抗炎剂。
53.权利要求50的方法，其中所述个体是人。
54.将成像剂递送至个体中动脉粥样硬化病变的方法，其包括向个体施用治疗有效量的生物系统，所述生物系统包含(a)成像剂和(b)包含与动脉粥样硬化病变中所存在靶分子相互作用的靶向结构的载体，其中所述生物系统将成像剂递送至血管中的动脉粥样硬化病变。
55.权利要求54的方法，其中所述靶分子是选自以下配体：CXCL1(生长调节的癌基因α)；CXCL5(ENA-78)；CXCL8(IL-8)；CXCL9(Mig)；CXCL10(IP-10)；CXCL11(I-TAC)；CXCL12(SDF-1)；CCL2(MCP-1)；CCL3(MIP-1α)；CCL5(RANTES)；CCL7(MCP-3)；CCL17(TARC)；CCL22(MDC)；CXXXC趋化分子(FKN)；HSP60，(S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸和(S)-3，4-二羧基苯基甘氨酸；IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α.；VCAM-1；ICAM-1和骨桥蛋白。
56.权利要求54的方法，其中所述靶分子是选自以下配体的受体：CXCL1(生长调节的癌基因α)；CXCL5(ENA-78)；CXCL8(IL-8)；CXCL9(Mig)；CXCL10(IP-10)；CXCL11(I-TAC)；CXCL12(SDF-1)；CCL2(MCP-1)；CCL3(MIP-1α)；CCL5(RANTES)；CCL7(MCP-3)；CCL17(TARC)；CCL22(MDC)；CXXXC趋化分子(FKN)；HSP60，(S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸和(S)-3，4-二羧基苯基甘氨酸；IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α；以及VCAM-1、ICAM-1和骨桥蛋白的受体。
57.权利要求54的方法，其中所述靶向结构选自配体、受体、配体的抗体和受体的抗体。
58.权利要求56的方法，其中所述受体选自：CXCR3、CXCR4、CCR4、CX3CR1、toll样受体和代谢型谷氨酸受体(mGluR)，以及VCAM-1、ICAM-1和骨桥蛋白的受体。
59.权利要求40的方法，其中所述生物系统包含两种或更多种靶向结构。
60.权利要求59的方法，其中所述两种或更多种靶向结构与不同的靶分子相互作用。
61.权利要求54的方法，其中所述成像剂选自放射性剂；造影剂；磁性剂或顺磁性剂；脂质体、胶团、细胞、病毒颗粒、病毒、微粒、纳米颗粒、具室微型装置、乳液、脂质盘、聚合物、偶联钆的分子、超顺磁性氧化铁颗粒、多模式全氟碳纳米颗粒和微泡。
62.权利要求54的方法，其中所述个体是人。
63.鉴定个体中动脉粥样硬化病变的严重性的方法，其包括1)施用生物系统，所述生物系统包含(a)成像剂和(b)包含与动脉粥样硬化病变中所存在靶分子相互作用的靶向结构的载体；以及2)观察个体中动脉粥样硬化病变上成像剂的量、定位、形状、密度或相对分布。
64.权利要求63的方法，其中所述成像剂选自放射性剂；造影剂；磁性剂或顺磁性剂；脂质体、胶团、细胞、病毒颗粒、病毒、微粒、纳米颗粒、具室微型装置、乳液、脂质盘、聚合物、偶联钆的分子、超顺磁性氧化铁颗粒、多模式全氟碳纳米颗粒和微泡。
65.权利要求63的方法，其中所述个体是人。
66.用于向个体递送HDL治疗剂的生物系统，其中所述生物系统包含：(a)选自HDL、apoA-1、apoA-1突变体、apoA-1拟肽、和编码apoA-1或apoA-1拟肽的核酸的HDL治疗剂；以及(b)将(a)的HDL治疗剂递送至血管的载体。
67.权利要求66的生物系统，其中所述载体选自纳米颗粒、微粒、细胞和脂质体。
68.权利要求66的生物系统，其中(a)的核酸是表达载体中的DNA。
69.靶向血管中动脉粥样硬化斑块的递送系统，该系统包含：(a)选自HDL、apoA-1、apoA-1突变体、apoA-1拟肽和编码apoA-1或apoA-1拟肽的核酸的HDL治疗剂；(b)与动脉粥样硬化斑块之组分相互作用/结合并且将(a)的HDL治疗剂递送至动脉粥样硬化斑块的载体。
70.权利要求69的递送系统，其中所述载体选自纳米颗粒、微粒、细胞和脂质体。
71.权利要求69的递送系统，其中(a)的核酸是表达载体中的DNA。
72.权利要求69的递送系统，其中所述载体在其表面上具有动脉粥样硬化斑块之组分的结合伴侣。
73.权利要求72的递送系统，其中所述动脉粥样硬化斑块的组分是斑块自身的组分，或从斑块释放的产物。
74.权利要求69的递送系统，其中所述动脉粥样硬化斑块对破裂是敏感的。
75.减慢个体中动脉粥样硬化病变之发展的方法，其包括向个体施用治疗有效量的权利要求66的生物系统，从而减慢个体中动脉粥样硬化病变的发展。
76.降低有此需要的个体中动脉粥样硬化斑块中的胆固醇水平的方法，其包括向个体施用治疗有效量的权利要求69的递送系统，从而降低个体中动脉粥样硬化斑块中的胆固醇水平。
77.一种表达载体，其包含：(a)编码选自apoA-1、apoA-1突变体、apoA-1拟肽的HDL蛋白质组分的DNA；以及(b)在含有动脉粥样硬化斑块的血管中特异性表达的启动子，其中(a)的DNA可操作地连接(b)的启动子。
78.权利要求77的表达载体，其中所述启动子含有针对通常与炎症环境相关的激活剂的结合位点。
79.权利要求78的表达载体，其中所述启动子针对MCP-1基因。
80.权利要求77的表达载体，其中所述启动子含有针对通常与新生血管相关的激活剂的结合位点。
81.权利要求80的表达载体，其中所述启动子针对VEGF基因。
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