CN101189026A - 用于治疗尿失禁的疫苗组合物及方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含抗-LHRH疫苗的组合物用于控制或治疗尿失禁的用途。本发明还涉及治疗或控制哺乳动物(特别是经过手术阉割的哺乳动物,例如经切除卵巢的雌狗)尿失禁的方法。
Description
发明领域
本发明涉及包含抗-LHRH疫苗的组合物用于控制或治疗尿失禁的用途。本发明还涉及治疗或控制哺乳动物(特别是经过手术阉割的哺乳动物,例如经切除卵巢的雌狗)尿失禁的方法。
发明背景
尿失禁为因膀胱或尿道括约肌功能异常而发生的尿液不自主流失或流出。在尿液正常储存期间,当膀胱充满尿液时,尿道括约肌会紧闭以防渗漏。然后,当要排空尿液时,尿道括约肌会松弛并让尿液通过尿道。尿失禁经常是尿道括约肌失去正常张力的结果,其减少其紧缩能力。在这类情况下,当膀胱内的压力超过关闭尿道所需的压力时,尿失禁就会以无法控制的方式发生。该问题较常发生于哺乳动物放松时,例如在深层睡眠期间,或当膀胱上的压力瞬间增加时,例如当哺乳动物咳嗽或打喷嚏时。
熟习此项情况者应了解,尿失禁在成年女性中很常见。因为尿失禁在社会上的污名,很多罹患者甚至不会向健康照顾提供者报告该问题。结果,该医学问题广泛地未得到诊断并且受到低估。
狗的尿失禁亦相当常见。通常发生在雌狗,且最常是于经切除卵巢的雌狗。雄狗也同样会发生该情况,但相对于雌狗较不常见。先前曾认为,切除卵巢或经阉割狗的尿失禁的根本机制,是卵巢或睾丸切除后的低手术后雌激素或睾酮浓度所造成。在雌狗情况下,雌激素被认为是负责尿道括约肌的张力。切除卵巢后,雌激素荷尔蒙的制造量显著低于卵巢切除前的制造量。虽然肾上腺可制造少量雌激素荷尔蒙,但一般认为其制造量不足以提供括约肌张力。在这类情况下,可能会发生尿失禁,而需要某些治疗形式以支持括约肌张力。同样地,雄狗可能会在阉割后发生尿失禁,因其主要睾酮来源的睾丸被切除了。
尿失禁的治疗传统上主要针对改善尿道闭合的压力。在这方面,是使用可增加尿道或膀胱颈的抗力的物质。特别是,这类药物包括α-肾上腺素能物质,例如麻黄碱或苯基丙醇胺(″PPA″)。以上的治疗典型上是需要长期使用该药物,并已显示在人类会造成严重的心脏电生理副作用。这类有害副作用包括(但不限于)心室纤维颤动和心律失常。这类潜在致命的心脏副作用造成数种用于人类的药物下市,包括最近被美国食品和药品管理局(″FDA″)撤销的PPA。α-肾上腺素能物质亦被禁止用于治疗青光眼和进行性肾病。
作为替代疗法,可以采用各种形式的雌激素或雌二醇,例如二乙基己烯雌酚(或在雄狗中为睾酮)替代疗法(replacementt herapy),其可改善尿道儿茶酚胺受体的反应性。然而,雌激素治疗广泛地被认为比使用α-肾上腺素能物质不安全,因其可能造成狗的骨髓抑制,而这可能会致命。
最近,已有假说认为成年妇女和卵巢切除雌狗发生尿失禁的原因为促性腺激素促卵泡激素(″FSH″)和促黄体素(″LH″)的血清浓度增加,而不是雌激素本身的降低。Reichler,I.M.等人的The Effect of GnRHAnalogs on Incontinence after Ablation of the Ovaries in Dogs,Theriogenology,60:pp.1207-1216(2003);美国专利申请公开文本第US2005/0043342号(下文中通称为″Reichler等人″)。据报告,脑垂体可释放出LH和FSH到系统中,以响应促黄体素释放激素的产生(″LHRH″,亦常称为促性腺激素释放激素或″GnRH″,或促性腺激素释放因子″GnRF″)。LHRH由下丘脑以脉动方式释放至血流中,以响应广泛的因子,且其控制一般认为复杂。其释放受到下丘脑神经元活性的正向影响,并受到水平雌激素和其它性类固醇和激素例如抑制素A和B的负向控制。释放的LHRH行经血液至脑垂体。在脑垂体前叶的受体细胞会藉由释放促性腺激素FSH和LH以回应LHRH的升高。随着整个动情周期过程改变的FSH和LH相对量,反过来会刺激卵巢制造雌激素。在经阉割的雌狗中,由于切除卵巢(即主要的雌激素来源),雌激素只在极低血清的浓度可测量到。通常源起于性腺的其它激素例如由卵巢中的颗粒细胞所分泌的抑制素,选择性地抑制脑垂体FSH的分泌。结果,由于不再有反馈机制,FSH和LH不受阻碍地分泌出,造成这两种促性腺激素的浓度增加。Reichler等人主张,承受尿失禁的后更年期妇女和经阉割的雌狗中的FSH和LH量高于正常值。因此,Reichler等人提出可使用LHRH的类似物,例如激动剂、拮抗剂或抗体在药物中来控制或治疗尿失禁。
然而,该方法具有显著的缺点。特别是,典型地需要高剂量的LHRH拮抗剂或激动剂来实现希望的抗促性腺作用。再者,由于使用这类类似物的作用为立即性,所以它们缺乏持久性,因此需要经常的投药。此外,在某些情况下,大量的这类类似物可能造成不希望或不利的副作用。这类物质亦非常昂贵,因为其使用、因而也是其可获得性通常限于激素依赖性肿瘤的治疗。同样地,LHRH抗体除了成本相当高以外,还具有较短半衰期的缺点,这可能造成较短持久性的治疗以及多剂量的潜在需求。因此,使用该方法时必须经常和连续投药LHRH抗体的成本很高且对狗饲主不方便。因此,LHRH类似物对于如此的兽医应用并不实用。
因此,尽管目前可得到某些尿失禁治疗的报导,但是关于这类治疗的完全反应或者不常观察到,伴随严重副作用,缺乏长效作用,或者成本太高或不方便持续下去。因此需要持续发展出新治疗方法,特别是这类可长期控制并可以具有经济效益的方法来治疗尿失禁的方法,同时降低目前治疗方法的潜在致命副作用(例如心律不整或骨髓萎缩)。本发明满足这类需求。
发明概述
此前未被认知的尿失禁治疗的一种替代和/或补充方法为通过使用疫苗组合物而靶向免疫系统。主动免疫治疗的潜在好处是,通过加强受试者自身的免疫反应,为对不受限制的促性腺激素FSH和LH产生和释放的有效和长效控制提供经改善的效率。
因此,本发明涉及抗-LHRH疫苗及其用于治疗或控制哺乳动物尿失禁的用途。特别是,本发明提供用于在需要该治疗的哺乳动物中治疗尿失禁的方法,其中该方法包括给哺乳动物施用治疗上有效量的抗-LHRH疫苗。在本发明一方面,需要治疗尿失禁的哺乳动物为雌性,优选为具有升高血清浓度的促黄体素或促卵泡激素的雌性动物。在另一方面,需要治疗尿失禁的哺乳动物为雌狗。在特别优选的实施方案中,哺乳动物为经过手术阉割的动物,例如切除卵巢的雌狗。
在本发明一方面,抗-LHRH疫苗包含载体和LHRH间的免疫原性缀合物(conjugate)。优选地,载体包含选自较大范围的已知载体蛋白质,包括(但不限于)细菌性类毒素。最优选地,载体包含白喉类毒素。在另一方面,载体可为合成肽,其包含辅助T-细胞表位(T-cell helperepitope)。在任何一方面,LHRH肽的有效形式或者经由缀合或者在邻接T-辅助细胞-LHRH肽的合成期间和载体结合在一起。在本发明另一方面,抗LHRH疫苗可另外包含佐剂。优选地,佐剂包含离子多糖,最优选为二乙基氨基乙基葡聚糖(DEAE葡聚糖)。在特别优选的实施方案,佐剂为DEAE葡聚糖和免疫刺激性复合物的组合,免疫刺激性复合物包含皂苷和胆固醇。
在另一方面,本发明还涉及治疗或控制哺乳动物尿失禁的方法,包括给哺乳动物施用包含治疗上有效量的载体和LHRH间免疫原性缀合物的组合物。对于以蛋白质-LHRH肽缀合物为基础的疫苗来说,有效量为范围约100至约300ug,且对于以T-辅助细胞-LHRH肽为基础的疫苗来说,有效量为范围约20至约200ug。
发明详述
本发明涉及免疫原性组合物和疫苗,其适用于诱发抗促黄体素释放激素(LHRH,或促性腺激素释放激素或GnRH)的免疫反应。本发明还涉及该抗-LHRH疫苗或物理化学稳定组合物在引发哺乳动物抗-LHRH免疫来控制或治疗尿失禁的方法中的用途。
术语“抗-LHRH疫苗”包括能够在宿主内诱发对LHRH的免疫反应的任何疫苗、组合物或药物制品。更具体地说,本发明的抗-LHRH疫苗包含至少一种LHRH抗原或免疫原在药物可接受载体中,其可用于在该宿主中引发免疫反应。仅为了举例说明,可用于本发明的抗-LHRH疫苗,以及制备这类物质的方法,包括(但不限于)描述在国际申请第PCT/AU99/01167号(1999年1月21日公开为WO99/02180),国际申请第PCT/AU98/00532号(2000年7月20日公开为WO99/41720),以及美国专利第6,685,947号,它们以引用的方式并入本文中。
术语“LHRH”应视为指所有形式的LHRH及其衍生物,包括(但不限于)具有LHRH免疫原性的所有肽。术语“衍生物”包括来自天然、合成或重组来源的片段、局部、部分、化学同等物、突变体、同系物及类似物,包括融合蛋白。LHRH可得自任何适当的来源,且用于产生、分离和纯化天然和合成LHRH的方法为本领域所熟知。在优选实施方案中,该LHRH包含至少五个氨基酸的LHRH C-端片段。
因为LHRH本身太小而无法具有免疫原性,因此本发明中使用的LHRH必须变成免疫原性形式。本领域技术人员熟知将本身不具免疫性的物质产生成免疫原性形式的方法。其中一种适当方法为将LHRH和免疫原性载体偶联。因此在本发明中,LHRH可在缀合于免疫原性载体之后施用给哺乳动物,作为抗原以引发宿主形成抗LHRH抗体。载体发挥作用,刺激有效抗体反应所必需的T-辅助细胞。因此,载体可包含在长度上至少9个氨基酸的、形成辅助T-细胞表位的小肽。该T-辅助细胞表位可衍生自犬瘟热病毒(Canine Distemper Virus;CDV),其特别适用于狗,因为大部分的狗已经接受抗CDV疫苗接种。由该疫苗引发的抗体随后将对抗身体自身的LHRH,由此提供长期的抗性腺激素效果。在优选实施方案中,LHRH在缀合于免疫原性载体后经由疫苗投药给哺乳动物,以刺激免疫系统产生抗-LHRH抗体,抗-LHRH抗体可和LHRH反应,以有效降低其在体内的浓度。因此可减少或消除由于LHRH的存在所造成的作用,包括FSH和LH的高血清浓度,后者据信造成尿失禁。
用于制备上述LHRH缀合物的免疫原性载体包括能增加LHRH免疫原性的任何物质。本发明缀合物使用的免疫原性载体可为天然或合成的。在一方面,该免疫原性载体为蛋白质。本领域技术人员熟知的任何一种免疫原性载体蛋白质可用在本发明的缀合物疫苗中。适当的蛋白质种类包括致病细菌的纤毛蛋白质、外膜蛋白质和分泌的毒素、该分泌毒素的无毒性或“类毒素”形式、抗原性相似于细菌毒素的无毒性蛋白质及其它蛋白质。考虑使用于本发明的细菌类毒素的非限制实例包括破伤风毒素/类毒素、白喉毒素/类毒素、去毒铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)毒素A、霍乱毒素/类毒素、百日咳毒素/类毒素和产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)外毒素/类毒素。这类细菌毒素的类毒素形式为优选的。最优选地,使用于本发明LHRH缀合物中的免疫原性载体为白喉类毒素。应理解,对白喉类毒素的提及包括所有形式的白喉类毒素及其衍生物。术语“衍生物”具有此前定义的相同意义。例如,衍生物可包括包含白喉类毒素T细胞表位的分子或分离的T细胞表位。
在本发明另一方面,载体可为包含至少一个辅助T-细胞表位的合成肽。表位可为单个的或可连接在一起形成一个多肽。应当理解,当当表位在一个多肽中连接在一起时,这些表位可以是连续的或者通过本身并非T辅助细胞表位一部分的、另外的氨基酸而分隔开来。在一实施方案中,辅助T-细胞表位包含在肽序列中,肽序列选自描述在美国专利第6,685,947号的这类物质,该文献以引用的方式并入本文中。在优选实施方案中,合成肽疫苗另外包含至少一个B细胞表位和/或至少一个CTL表位。在最优选实施方案中,合成肽疫苗包含从约3至约10个辅助T-细胞表位,每一个与2-10型LHRH(2-10 form of LHRH)处于线性序列中,总肽含量为约每剂量120μg肽,并和约80μg的佐剂组合。优选地,该佐剂包含免疫刺激性复合物。
将LHRH偶联至免疫原性载体的适当方法为本领域技术人员所熟知。在不意图限制本发明到任一种方法,LHRH可例如以Ladd等人American J.Reproductive Immunology 22:56-63(1990)或Bonneau等人J.Animal Science 72:14-20(1994)描述的方法偶联至载体。得到的缀合物可经处理而除去任何留存的未结合肽或其它缀合副产物。该处理可通过常规透析或通过超过滤而实现。
本发明的疫苗可和佐剂结合或可进一步包含佐剂。可将佐剂包含在或加入疫苗和其它免疫原性制品中,以增加并在某些情况下引导出免疫反应。本领域技术人员应理解,任何熟知的标准佐剂可用在本发明中。适用于本发明疫苗中的佐剂包括(但不限于)不可溶的铝盐,特别是氢氧化物和磷酸盐形式(统称“alum”)、murabutide、弗氏不完全佐剂、弗氏完全佐剂、离子多糖,例如二乙基-氨基乙基(“DEAE”)基团、皂苷、免疫刺激性复合物及其组合。在优选的实施方案,使用不会诱发副反应或只会诱发轻微副反应的佐剂。其它可用于本发明的适当佐剂包括(但不限于)描述在国际申请第PCT/AU99/01167号,1999年1月21日公告为WO99/02180,以及国际申请第PCT/AU98/00532号,2000年7月20日公告为WO99/41720的佐剂,这些文献以引用的方式并入本文中。在一优选的实施方案中,佐剂为DEAE-葡聚糖。在一更优选的实施方案中,佐剂为DEAE-葡聚糖结合免疫刺激性复合物,免疫刺激性复合物包含皂苷和胆固醇。
在不限制本发明于任一理论或作用模式下,本发明的有效量抗LHRH疫苗的投药引发对于LHRH的免疫反应,且与此避免激素LH和FSH来自脑垂体腺前叶的释放。优选地,该抗-LHRH疫苗量可通过降低接受疫苗投药的雌性哺乳动物体内的循环FSH和/或LH血清浓度,有效改善卵巢切除相关的副作用或生殖器官衰老(reproductivesenescence)相关的症状,特别是尿失禁。应当理解,有效性为一种功能性测量,且并非仅定义为抗-LHRH抗体效价,因为单单循环抗体的存在并不必然指示所述循环抗体控制尿失禁的能力。因此,就像用于诱发抗体的所有免疫原性组合物一样,本发明疫苗的免疫有效量必须依经验而加以确定。考虑的因子包括佐剂的选择、与LHRH偶联的免疫原性分子、投药途径以及投药剂量数。这类因子为熟习疫苗技艺者已知,且本领域技术人员将能够做出该确定而不需要过度实验。
因此,通过本发明的方法可治疗或控制雌性哺乳动物(例如经阉割的雌狗)卵巢切除的副作用或生殖器官衰老相关的症状,特别是尿失禁。在一优选实施方案中,本发明涉及治疗或控制哺乳动物尿失禁的方法,该方法包括投予该哺乳动物有效量的抗-LHRH疫苗。优选地,抗-LHRH疫苗为LHRH-免疫原性载体缀合物的形式。在一更优选实施方案中,缀合物包含LHRH-白喉类毒素缀合物。在另一实施方案中,抗-LHRH疫苗以合成肽的形式存在,该合成肽包含辅助T-细胞表位。优选地,合成肽疫苗包含从约3至约10个辅助T-细胞表位,每一个与2-10型LHRH处于线性序列中,总肽含量为约每剂量120μg肽,并和约80μg的免疫刺激性复合物组合。接受本发明疫苗治疗的优选哺乳动物为雌性,更优选为具有升高的FSH或LH或两者的血清水平的雌性哺乳动物。在一最优选实施方案中,哺乳动物为雌狗,且特别是经过手术切除卵巢或阉割的雌狗。在另一实施方案中,本发明提供通过阉割后投予狗有效量的抗-LHRH疫苗,预防经阉割狗发生尿失禁的方法。
本发明的疫苗可通过本领域技术人员已知的任何适当方法而投药,包括(但不限于)口服投药或通过注射投药。适用于注射用途的药物形式包括无菌水溶液(水可溶时)或分散体以及用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉剂。这类物质在制造和储存条件下必须为物理和化学上稳定的,且必须得到保存而不受例如细菌或真菌等微生物的污染作用。载体可为溶剂或分散介质,含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇及其类似物)、其适当的混合物,及植物油。可通过例如包衣例如卵磷脂的使用,通过在分散体的情况下所需颗粒大小的维持,以及通过表面活性剂的使用,来维持适当的流动性。微生物作用的预防可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类(parabens)、氯丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)及其类似物而完成。在很多情况下,优选包括等渗剂,例如糖类或氯化钠。可注射组合物的延长吸收或延迟释放可通过在组合物中使用延迟吸收剂例如单硬脂酸铝和明胶而完成。
无菌注射溶液可通过将活性化合物以需要量加入适当溶剂中,如有必要可包括上列各种其它成分,接着通过过滤除菌作用制备而得。一般而言,分散体可通过将各种经杀菌活性化合物加入无菌赋形剂中制备而得,赋形剂含有基本分散介质及上文列举成分中的所需其它成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉剂情况下,优选制备方法为真空干燥、冷冻干燥技术以及喷雾干燥技术,其可从其先前经除菌过滤的溶液产生活性成分加上其它期望成分的粉剂。
当活性成分适当地经保护,其可和例如惰性稀释剂或可同化的食用载体一起口服投药,或其可能包含在硬胶囊或软胶囊中,或压制成片剂,或直接并入饮食中。对于口服投药来说,活性化合物可和赋形剂合并并以可摄取片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、wafers及其类似物的形式使用。这类组合物和制备物应含有至少1%重量的活性化合物。这类组合物和制备物的百分比当然可改变且方便地可介于约5至约80%单位重量之间。在这类有用的组合物中活性成分的量使得将获得适当剂量。根据本发明的优选组合物或制备物可制备成口服剂量单位形式包含介于约0.1μg和2000μg间的活性成分。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊及其类似物亦可能含有下列的成分:粘合剂,例如胶、阿拉伯树胶(acacia)、玉米淀粉或明胶;赋形剂,例如磷酸氢钙;崩解剂,例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸及其类似物;及润滑剂,例如硬脂酸镁。当剂量单位形式为胶囊时,其除了含有以上类型的物质外还可含有液体载体。各种其它物质可以作为包衣而存在或以其它方式修饰剂量单位的物理形式。糖浆或酏剂可含有活性化合物、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂、和染料。当然,用于制备任何剂量单位形式的任何物质在其使用量上应为兽医上纯的且为实质上无毒。此外,活性化合物可并入持续释放的制备物和制剂中。
药物可接受载体和/或稀释剂包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂及其类似物。这类用于兽医上活性物质的介质和试剂的使用为本领域技术人员所熟知。除了任何常规介质或药剂不能和活性物质兼容外,考虑将其使用在治疗组合物中。辅助性活性成分亦可并入组合物中。
由于易于投药和剂量均匀,配制胃肠外组合物剂量单位形式特别有好处。对于家畜的投药来说,使用连接至重复疫苗接种枪的多剂量容器特别有好处。本文中使用的剂量单位形式是指适于待接受治疗的受试者单次投药的物理上不连续的单位,每个单位含有预定量的活性物质结合需要的药物载体,该量是经计算可产生所希望的治疗效果的量。用于本发明的新颖剂量单位形式的说明书由下列事项来规定,并直接取决于下列事项:(a)活性物质的独特性质和待实现的特定治疗效果,以及(b)在配制这类活性物质用于治疗活体受试者疾病的领域中内在的限制,该受试者具有身体健康如本文详细揭示的方式受到损害的患病状况。
为方便且有效投药,主要活性成分以有效量和适当的药物可接受载体配制在剂量单位形式中,如前文中所公开。例如剂量单位形式可含有主要活性化合物,含量范围从约0.5μg至约2000μg。以比例表示,活性化合物一般以每毫升载体约0.5μg至约2000μg的量存在。在本发明的药物组合物中,活性成分、药物可接受载体和任何其它成分的相对量将会改变,视接受治疗的受试者的特性、大小和状况而定,并另视该组合物的投药路径而定。
本发明另以参考下列实验实施例而加以详细描述。这类实施例的提供仅用于举例说明的目的,除非另有说明否则并非意图限制本发明。因此,本发明不会以任何方式解释成受限于下列实施例,而是应解释为涵盖由于本文所提供的教导而明显的任何和所有变化形式。
尽管已经通过提及具体实施方案公开了本发明,显而易见的是,本发明的其它实施方案和变化形式可由其它本领域技术人员加以设计而不会背离本发明的真实精神和范围。所附权利要求旨在解释成包括所有这类实施方案及等同变化形式。
实施例1
临床研究的范畴:
经手术切除卵巢或阉割的雌狗(母狗)经常罹患尿失禁。该疾病的罹患率经报导有20%高。目前的治疗方式依赖于每日投予药物例如合成雌激素,且长期给药,这既昂贵又不方便。长效性疫苗的使用将是对经卵巢切除雌狗的这种常见状况治疗的显著改善。
考虑:
用于治疗狗尿失禁的制剂包括任何有效的抗-LHRH疫苗。很多这类疫苗描述在现有技术中,尽管其中大部分都没有提供足够高的有效性和安全性进而可用于市售上。目前有极少的有效疫苗实例描述在狗类的文献中。有数种LHRH疫苗实例为目前市售可得,特别是在澳洲和新西兰。这类疫苗包括IMPROVAC,可用于控制雄猪中的boar taint,以及EQUITY,可用于控制雌马和小雌马的发情相关行为,两种产品都可从辉瑞动物健康中心(Pfizer Animal Health)购得。这类制剂用于大型动物,因此预期对于小型动物例如狗是不安全的,且为了在犬类和其它陪伴动物中安全和有效使用,预期需要修正。另一制剂已经有条件地注册于美国USDA,可用于治疗未经阉割的成年雄性犬的良性前列腺增生。该疫苗经证实对于雄性成年犬为安全且有效,并意图用于本发明以控制犬类的尿失禁(CUI),如下:
研究的进行为双盲研究,有两组动物,一组接受CUI疫苗,另一组接受安慰剂,安慰剂只含有佐剂。主人和临床兽医师皆不知其所给予的治疗。
动物:
社区人员居家豢养的宠物母狗(多达35只)是从临床注册选择的而没有限制,例如在Melbourne大学/兽医临床中心登记的宠物。该研究仅选择年龄大于2年的阉割母狗,其具有长期尿失禁的临床状况并已先(利用其它公认的治疗,例如己烯雌酚,雌激素的一种合成形式)对该状况进行过治疗,或利用α-肾上腺素能刺激物,例如PPA,进行了治疗。
疫苗:
在一实施方案中,该疫苗包含由USDA临时许可辉瑞动物健康中心用于治疗良性前列腺增生的疫苗,其含有每个剂量200ug缀合物,该缀合物由2-10型LHRH肽与作为载体的白喉类毒素缀合而成,并具有由10mg DEAE葡聚糖和80ug免疫刺激性复合物组合的佐剂系统,如国际申请第PCT/AU99/01167号(1999年1月21日公开为WO99/02180)中所描述。在另一实施方案中,该疫苗含有合成肽疫苗,包含从约3至约10个辅助T-细胞表位,每个表位与2-10型LHRH处于线性序列中,总肽含量为每剂量120μg肽,并和80μg免疫刺激性复合物组合。
在该研究中将该疫苗以28天的间隔投予每只狗至少两次。
在每次疫苗接种后立即测量下列参数:体温、行为包括昏睡、注射部位的疼痛以及注射部位的肿胀。此外,采取血清样本以测量LH水平和对于LHRH的抗体反应。在各母狗中尿失禁的评分由各狗主人根据常用的评分系统进行,在第一次疫苗接种前2星期开始。以此方式,每只狗充当其自身在治疗后发生的改变的对照。
Claims (33)
1.用于给需要尿失禁治疗的哺乳动物治疗尿失禁的方法,该方法包括给该哺乳动物施用治疗上有效量的抗-LHRH疫苗。
2.权利要求1的方法,其中该哺乳动物为雌性哺乳动物。
3.权利要求1的方法,其中该哺乳动物为具有升高的促性腺激素血清浓度的雌性哺乳动物。
4.权利要求3的方法,其中该促性腺激素选自促黄体素和促卵泡激素。
5.权利要求1的方法,其中该哺乳动物是经手术阉割的。
6.权利要求5的方法,其中该哺乳动物为经切除卵巢的雌狗。
7.权利要求1的方法,其中该抗-LHRH疫苗包含载体和LHRH之间的免疫原性缀合物。
8.权利要求7的方法,其中该载体包含蛋白质。
9.权利要求8的方法,其中该蛋白质包含细菌类毒素。
10.权利要求9的方法,其中该细菌类毒素为白喉类毒素。
11.权利要求7的方法,其中该载体包含含有至少一个辅助T-细胞表位的合成肽。
12.权利要求1的方法,其中该疫苗进一步包含佐剂。
13.权利要求12的方法,其中该佐剂包含DEAE-葡聚糖。
14.权利要求13的方法,其中该佐剂进一步包含免疫刺激性复合物,其中该免疫刺激性复合物包含皂苷和胆固醇成分。
15.权利要求7的方法,其中该免疫原性缀合物包含LHRH-白喉类毒素缀合物。
16.治疗或控制哺乳动物尿失禁的方法,其包括:给该哺乳动物施用组合物,该组合物包含治疗上有效量的、载体和LHRH之间的免疫原性缀合物。
17.权利要求16的方法,其中该载体包含蛋白质。
18.权利要求17的方法,其中该载体包含白喉类毒素。
19.权利要求16的方法,其中该载体包含T-细胞表位。
20.权利要求16的方法,其中该组合物进一步包括佐剂。
21.用于治疗或控制雌性哺乳动物尿失禁的疫苗,该疫苗包含治疗上有效量的LHRH。
22.权利要求21的疫苗,其进一步包含佐剂。
23.权利要求21的疫苗,其中该LHRH与免疫原性载体缀合。
24.权利要求23的疫苗,其中该免疫原载体包含蛋白质。
25.权利要求23的疫苗,其中该免疫原性载体包含辅助T-细胞表位。
26.权利要求24的疫苗,其中该蛋白质包含白喉类毒素。
27.权利要求21的疫苗,其中该雌性哺乳动物包含手术切除卵巢的狗。
28.增强患有尿失禁的哺乳动物免疫反应的方法,该尿失禁是由于不受限制地产生和释放促性腺激素而造成的,该方法包括给该哺乳动物施用治疗上有效量的LHRH。
29.权利要求28的方法,其中该LHRH以抗原形式施用。
30.权利要求28的方法,其中该LHRH以疫苗形式施用。
31.治疗经手术阉割或切除卵巢狗的尿失禁的方法,包括给该狗施用治疗上有效量的抗-LHRH疫苗。
32.权利要求31的方法,其中该狗为雌性。
33.预防经切除卵巢的雌狗发生尿失禁的方法,该方法包括在切除卵巢后给该经切除卵巢的雌狗施用治疗上有效量的抗-LHRH疫苗。
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