CN101184498A - 细胞核进入性组合物 - Google Patents

细胞核进入性组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101184498A
CN101184498A CNA2005800498980A CN200580049898A CN101184498A CN 101184498 A CN101184498 A CN 101184498A CN A2005800498980 A CNA2005800498980 A CN A2005800498980A CN 200580049898 A CN200580049898 A CN 200580049898A CN 101184498 A CN101184498 A CN 101184498A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
entering
cell nucleus
polypeptide
extrasin beta
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800498980A
Other languages
English (en)
Inventor
埃瓦尔德·汉纳佩尔
托马斯·赫夫
阿兰·L.·戈尔茨坦
大卫·克罗克福德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Friedrich Alexander Univeritaet Erlangen Nuernberg FAU
RegeneRx Biopharmaceuticals Inc
Original Assignee
Friedrich Alexander Univeritaet Erlangen Nuernberg FAU
RegeneRx Biopharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Friedrich Alexander Univeritaet Erlangen Nuernberg FAU, RegeneRx Biopharmaceuticals Inc filed Critical Friedrich Alexander Univeritaet Erlangen Nuernberg FAU
Publication of CN101184498A publication Critical patent/CN101184498A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2292—Thymosin; Related peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

根据本发明，进入细胞核的药物学可接受组合物包括细胞核进入性多肽(nucleus－entering polypeptide)，该多肽包括氨基酸序列LKKTET、氨基酸序列LKKTNT或氨基酸序列KSKLKK，或者其保守变异体中的至少一种，所述多肽连接到在所述细胞核内具有治疗性或诊断性应用中至少一种应用的生理活性剂。

Description

细胞核进入性组合物
本发明的背景
相关申请的交叉引用
本申请要求2005年5月27日提交的美国临时申请60/684.993的权益。
技术领域
本发明涉及用于递送生理活性剂的组合物和方法的领域。
背景技术
本领域需要改进的用于递送生理活性剂的组合物和方法。
发明概述
根据本发明，进入细胞核的药学可接受组合物包括细胞核进入性多肽(nucleus-entering polypeptide)，该多肽包括氨基酸序列LKKTET、氨基酸序列LKKTNT或氨基酸序列KSKLKK，或者其保守变异体中的至少一种，所述多肽连接到在所述细胞核内具有治疗性或诊断性应用中的至少一种应用的生理活性剂上。
发明详述
本发明提供了利用了肌动蛋白-隔离肽(actin-sequesteringpeptide)的组合物和方法，所述隔离肽例如为胸腺素β4(Tβ4、TB4或TBeta4)和包括氨基酸序列LKKTET、LKKTNT或KSKLKK，或者其保守变异体的其他肌动蛋白-隔离肽或肽片段。所述多肽还包括N-或C-末端的变异体，例如KLKKTET和LKKTETQ。这些肽和肽片段对进入细胞核以治疗和/或阻止多种状况，以及影响许多生理功能是有用的。在一些优选的具体实施方式中，细胞进入性肽是Tβ4。
生理活性剂可在任何合适的位置连接到细胞进入性肽上。例如，试剂可以连接到Tβ4的N-末端，或在另外一个位置连接到细胞进入性肽的一个氨基酸上，最优选的是谷氨酰胺残基。所述活性剂可以是药物、化学治疗剂、DNA序列、RNA序列、DNA-或RNA-活化或失活剂、诊断剂或类似物。
在优选实施方式中，细胞进入性肽穿透核膜从而将所连接的试剂运送入细胞核。核膜优选的是哺乳动物核膜，更优选的是人核膜。
本发明也适用于对哺乳动物受试者施用携带试剂的细胞进入性肽的方法。该方法包括将受试者的核膜或组织与本文所述的组合物，优选药学可接受的组合物接触。在优选具体实施方式中，受试者是哺乳动物，更优选的是人。
胸腺素β4起初被认为是在内皮细胞迁移和体外分化期间被上调的蛋白。胸腺素β4是一个具有43个氨基酸、4.9KDa的普遍存在的多肽，可在多种组织中鉴定到。已经记述的该蛋白的几种功能包括在内皮细胞分化和迁移、T细胞分化、肌动蛋白隔离和血管形成中的功能。
胸腺素β4是在多种组织和细胞类型中发现的、具有高度保守的极性5-KDa多肽的β-胸腺素家族的成员。胸腺素β4最初从胸腺纯化并认为是一种胸腺激素，后来又发现其参与了许多生物过程。作为主要的G-肌动蛋白隔离肽，在细胞增值、迁移和分化期间，它在肌动蛋白装配的调节中起到重要作用。大量研究提示胸腺素β4参与了癌变、发炎、血管生成和创伤愈合的调节。已发现胸腺素β4的表达通过基于肌动蛋白细胞骨架的组织调节了恶性细胞的致瘤性和转移活性。已发现正在形成微管的内皮细胞中胸腺素β4的升高；这提高了它们的附着、扩散和迁移从而促进了血管生成。已在溃疡提取物和伤口液体中发现了高浓度的胸腺素β4，从而说明其作为抗细菌因子发挥作用。几个使用动物模型的研究已经证明了胸腺素β4对创伤愈合的刺激作用。当外用给药或腹腔内施用时，胸腺素β4在大鼠全层模型中增强了皮创伤愈合。在db/db糖尿病小鼠、类固醇-免疫抑制小鼠和年老小鼠中也观察到了其加速皮创伤愈合的能力。胸腺素β4也表现出加速烧伤后的角膜上皮愈合以及下调了大量角膜细胞因子和趋化因子，减少了炎症反应。
血管损伤产生的凝集级联活化导致了凝血酶的产生，而凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白。纤维蛋白自发聚合而形成血凝块，血凝块密封受损的部位从而阻止了血液流失。在后续的创伤愈合过程中，纤维蛋白也可作为临时基质，使得多种细胞类型在其上粘附、迁移和增殖，从而使正常组织替代纤维蛋白。
胸腺素β4作为组织转谷氨酰胺酶的特异底物，能够选择性地与胶原、肌动蛋白、纤维蛋白原和纤维蛋白，以及在上述过程中涉及的蛋白交联。血小板被凝血酶活化后，胸腺素β4以时间依赖性和钙依赖性方式被释放并交联到纤维蛋白上。
在优选的具体实施方式中，细胞进入性多肽包括氨基酸序列LKKTET、LKKTNT、KSKLKK、KLKKTET、LKKTETQ、胸腺素Tβ4(Tβ4)、Tβ4的N-末端变异体、Tβ4的核进入性C-末端变异体、Tβ4的N-末端片段、Tβ4的异构体、Tβ4的剪接变异体、氧化的Tβ4、Tβ4亚砜(Tβ4 sulfoxide)、淋巴的Tβ4(lymphoid T β4)、聚乙二醇化Tβ4、或者任何其他具有肌动蛋白结合域的肌动蛋白隔离或捆扎蛋白、或者包含或基本上由氨基酸序列LKKTET、LKKTNT或KSKLKK或其保守变异体组成的肽片段。国际申请PCT/US99/17282公开了可用于本发明的Tβ4的异构体，以及可用于本发明的氨基酸序列LKKTET和其保守变异体。国际申请PCT/GB99/00833(WO99/49883)公开了可用于本发明的氧化胸腺素β4，该申请通过引用的方式纳入本文。尽管本发明在下文中主要针对Tβ4和Tβ4异构体进行描述，但应当理解为以下描述同样适用于氨基酸序列LKKTET、LKKTNT、KSKLKK、KLKKTET、LKKTETQ、包含或基本上由LKKTET、LKKTNT、KSKLKK、KLKKTET或LKKTETQ组成的肽和片段、它们的保守变异体，以及氧化Tβ4、Tβ4亚砜、淋巴的Tβ4、聚乙二醇化Tβ4。
带有连接试剂的细胞进入性肽可以任何合适的有效量施用。例如，带有连接试剂的细胞进入性肽可以0.1-50毫克范围内的剂量施用，更优选的以1-30毫克范围内的剂量施用。
本发明的组合物可以仅一次、每天、每两天、每两周、每两个月等的频率施用，其中每施用当日可进行单次或多次用药，例如每施用当日用药2、3、4或更多次。
已经鉴定了Tβ4异构体，其与已知的Tβ4氨基酸序列具有约70％、或约75％、或约80％或更高的同源性。这些异构体包括，例如Tβ4ala、Tβ9、Tβ10、Tβ11、Tβ12、Tβ13、Tβ14和Tβ15。与Tβ4、Tβ10和Tβ15相似，Tβ4的剪接变异体也表现出能隔离肌动蛋白的活性。Tβ4、Tβ10和Tβ15，还有其他异构体共有氨基酸序列LKKTET，其似乎参与调节肌动蛋白的隔离或结合。尽管不希望被任何特定的理论所限制，但Tβ4异构体的活性部分地源于调节肌动蛋白聚合的能力。β-胸腺素似乎通过隔离游离的G-肌动蛋白而解聚F-肌动蛋白。Tβ4调节肌动蛋白聚合的能力因而全部或部分地归因于其通过LKKTET序列结合或隔离肌动蛋白的能力。这样，像Tβ4一样，其他结合或隔离肌动蛋白，或者调节肌动蛋白聚合的蛋白(其包括具有氨基酸序列LKKTET的Tβ4异构体)很可能如本文说明的那样单独或与Tβ4组合作为含有细胞进入性序列的细胞进入性肽而发挥作用。
因而，明确预期已知Tβ4异构体，例如Tβ4ala、Tβ9、Tβ10、Tβ11、Tβ12、Tβ13、Tβ14和Tβ15，以及还未鉴定的Tβ4异构体和Tβ4的剪接变异体，可用于本发明的方法。这样，Tβ4异构体可用于本发明的方法，其中包括在受试者中施用的方法。本发明从而进一步提供了包括携带试剂的Tβ4，以及Tβ4异构体Tβ4ala、Tβ9、Tβ10、Tβ11、Tβ12、Tβ13、Tβ14和Tβ15，以及药学可接受载体的药物组合物。
另外，如在适当的隔离、结合、动员或聚合分析中所显示的那样或如通过调节肌动蛋白结合的氨基酸序列(例如LKKTETR、LKKTNT或KSKLKK)的存在所证实的那样，其他具有肌动蛋白隔离或结合能力的蛋白质，或能够动员肌动蛋白或调节肌动蛋白聚合的蛋白质，可相似地用于本发明的方法。这样的蛋白包括例如凝溶胶蛋白、维生素D结合蛋白(DBP)、抑制蛋白(profilin)、cofilin、adsevertin、原肌球蛋白(propomyosin)、fincilin、蚕食蛋白(depactin)、DNA酶I、绒毛蛋白(villin)、截断蛋白(fragmin)、肌割蛋白(severin)、加帽蛋白(cappingprotein)、β-辅肌动蛋白和肌动调解蛋白(acumentin)。因为这些方法包括在受试者中施用的方法，所以本发明进一步提供了一种药物组合物，其包括凝溶胶蛋白、维生素D结合蛋白(DBP)、抑制蛋白、cofilin、adsevertin、原肌球蛋白、fincilin、蚕食蛋白、DNA酶I、绒毛蛋白、截断蛋白、肌割蛋白、加帽蛋白、β-辅肌动蛋白和肌动调解蛋白。这样，本发明包括利用含有氨基酸序列LKKTETR、LKKTNT或KSKLKK(其可在多肽的初级氨基酸序列中)和其保守变异体的多肽的组合物和方法。
本文所使用的术语“保守变异体”或其语法上的变体是指氨基酸残基被另一种生物学上相似的残基替换。保守变异体的实例包括疏水残基例如异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸或甲硫氨酸替换另一个疏水性残基，极性残基替换另一个极性残基，例如用精氨酸替换赖氨酸、谷氨酸替换天门冬氨酸、或谷氨酰胺替换天门冬酰胺以及类似的替换。
实际应用的剂量、制剂或组合物依赖许多因素，包括受试者的大小和健康状况。然而，本领域技术人员能够使用在PCT/US99/17282(见前)中所描述的方法和技术来确定临床剂量，该文献以引用的方式纳入本文。
合适的制剂可包括在载体中的携带试剂的LKKTET、LKKTNT或KSKLKK肽，其浓度在0.0001-10wt％的范围内，更优选的在大约0.01-0.1wt％范围内，最优选的是大约为0.05wt％。可应用任何合适的药物学可接受载体，例如注射用水。
本发明也涉及递送药学活性试剂进入细胞核的方法，其包括对细胞核施用在本文描述的药学可接受组合物。该方法包括对含细胞核的细胞、对细胞内的细胞核、或对哺乳动物受试者施用该组合物，或通过将受试者的组织与本发明的组合物接触来施用该组合物。
实施例1
在细胞核内具有治疗性和/或诊断性应用的生理活性剂按以下方法连接到Tβ4上。该活性剂选自药物、化学治疗剂、DNA序列、RNA序列、DNA-或RNA-活化或失活试剂以及诊断剂。
通过将240μg胸腺素β4(200μM)与120μg试剂(1mM)和0.2U豚鼠转谷氨酰胺酶在室温下、240μl缓冲液中温育来制备连接试剂的胸腺素β4，所述缓冲液由10mM Tris-HCl、pH7.4、15mM CaCl2、3mM DTT组成。在1个和2个小时后，用HPLC分析5μl反应混合液。4小时后，添加5μl三氟乙酸来停止反应。然后对反应混合物进行HPLC分析。所分离的肽进行真空浓缩，再用氨基酸分析和质谱定性。
连接试剂的胸腺素β4的蛋白酶水解片段通过下述步骤制备：50μg肽与20μU AsnC-内源蛋白酶在100μl反应缓冲液(50mM醋酸钠pH5.0、0.2mM DTT、0.2mM EDTA)中在室温下温育16小时。然后，添加5μl10％TFA停止反应，产物用制备性HPLC分离。在分析前，样品真空浓缩。
显微注射实验
使用由显微操作仪5170和与Axiover100倒置显微镜(Zeiss，Gttingen，Germany)适配的显微注射仪5342组成的ECET细胞注射系统(Eppendorf，Hamburg，Germany)实施显微注射。显微注射通过CCD照相机在TV监视器(SSM 121CE，Sony，Tokyo，Japan)上可视化控制。连接试剂的胸腺素β4和交联的ADP糖基化的肌动蛋白：胸腺素β4复合物在含135mM KCl、5mM Na2HPO4，pH7.2的溶液中，分别以32μM和8.27μM的浓度注射到胞浆内。注射压力在65到80hPa(1hPa＝0.1kPa)之间，注射时间在0.5到0.7秒之间。
将连接试剂的胸腺素β4显微注射到细胞胞浆内。显微注射后，连接的肽立即在胞浆内分布均匀。温育1小时后，检测到明显的细胞核定位。
胸腺素β4的N-末端部分包括富含赖氨酸残基(14KSKLKK19)的序列段，其是一个功能性细胞核定位信号。包括14KSKLKK19序列的N-末端片段(胸腺素β27-43 4)表现出显著的细胞核定位。

Claims (20)

1.用于进入细胞核的药学可接受的组合物，其包括细胞核进入性多肽，该多肽包括氨基酸序列LKKTET、氨基酸序列LKKTNT或氨基酸序列KSKLKK，或者其保守变异体中的至少一种，所述多肽连接到在所述细胞核内具有治疗性或诊断性应用中至少一种应用的生理活性剂上。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述的生理活性剂包括药物、化学治疗剂或核酸序列。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述的细胞核进入性多肽包括氨基酸序列LKKTET或氨基酸序列KSKLKK。
4.根据权利要求1的组合物，其中所述的细胞核进入性多肽包括胸腺素β4。
5.根据权利要求1的组合物，其中所述的多肽包括胸腺素β4的N-末端片段。
6.根据权利要求1的组合物，其中连接到所述活性剂上的所述细胞核进入性多肽存在于药学可接受载体中。
7.根据权利要求6的组合物，其中连接到所述活性剂上的所述细胞核进入性多肽在所述载体中的浓度为所述载体重量的大约0.0001～10wt％。
8.递送生理活性剂进入细胞核的方法，其包括将权利要求1的组合物施用至所述细胞核。
9.根据权利要求8的方法，其包括对哺乳动物受试者施用所述组合物。
10.根据权利要求9的方法，其包括将所述受试者的组织与所述组合物接触。
11.根据权利要求8的方法，其中所述的生理活性剂包括药物、化学治疗剂或核酸序列。
12.根据权利要求8的方法，其中所述的细胞核进入性多肽包括氨基酸序列LKKTET或氨基酸序列KSKLKK。
13.根据权利要求8的方法，其中所述的细胞核进入性多肽包括胸腺素β4。
14.根据权利要求8的方法，其中所述的多肽包括胸腺素β4的N-末端片段。
15.根据权利要求8的方法，其中连接到所述活性剂上的所述细胞核进入性多肽存在于药学可接受载体中。
16.根据权利要求15的方法，其中连接到所述活性剂上的所述细胞核进入性多肽在所述载体中的浓度为所述载体重量的大约0.0001-10wt％。
17.根据权利要求4的组合物，其中所述的生理活性剂连接到所述胸腺素β4的N-末端部分上。
18.根据权利要求5的组合物，其中所述的生理活性剂连接到所述N-末端片段的N-末端部分上。
19.根据权利要求13的方法，其中所述的生理活性剂连接到所述胸腺素β4的N-末端部分上。
20.根据权利要求14的方法，其中所述的生理活性剂连接到所述N-末端片段的N-末端部分上。
CNA2005800498980A 2005-05-27 2005-10-03 细胞核进入性组合物 Pending CN101184498A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68499305P 2005-05-27 2005-05-27
US60/684,993 2005-05-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101184498A true CN101184498A (zh) 2008-05-21

Family

ID=37481967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800498980A Pending CN101184498A (zh) 2005-05-27 2005-10-03 细胞核进入性组合物

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1904076A4 (zh)
JP (1) JP2008542265A (zh)
KR (1) KR20080016675A (zh)
CN (1) CN101184498A (zh)
AU (1) AU2005332297A1 (zh)
CA (1) CA2607701A1 (zh)
IL (1) IL187217A0 (zh)
MX (1) MX2007014803A (zh)
WO (1) WO2006130171A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110790821A (zh) * 2019-11-19 2020-02-14 南阳师范学院 一种细胞核穿透肽及其用途
CN115266995A (zh) * 2022-08-02 2022-11-01 兆科（广州）眼科药物有限公司 一种生发肽制剂中有关物质的分析方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110172155A1 (en) * 2008-03-17 2011-07-14 Regenerx Biopharmaceuticals, Inc. Beta thymosin fragments

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6919208B2 (en) * 2000-05-22 2005-07-19 The Children's Hospital Of Philadelphia Methods and compositions for enhancing the delivery of a nucleic acid to a cell
KR20060013368A (ko) * 2003-03-31 2006-02-09 리지너크스 바이오 파마소티컬스, 인코포레이티드 티모신 베타 4, 유사물질, 이소폼, 및 다른 유도체들을전달하기 위한 조성물 및 방법
WO2004099768A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-18 Regenerx Biopharmaceuticals, Inc. Method for detecting development of a physiological disorder in a subject
MXPA06000517A (es) * 2003-07-18 2006-07-10 Regenerx Biopharmaceuticals Composiciones y metodos para el tratamiento o prevencion de dano debido a la exposicion a radiacion.

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110790821A (zh) * 2019-11-19 2020-02-14 南阳师范学院 一种细胞核穿透肽及其用途
CN110790821B (zh) * 2019-11-19 2022-09-02 南阳师范学院 一种细胞核穿透肽及其用途
CN115266995A (zh) * 2022-08-02 2022-11-01 兆科（广州）眼科药物有限公司 一种生发肽制剂中有关物质的分析方法
CN115266995B (zh) * 2022-08-02 2023-10-13 兆科（广州）眼科药物有限公司 一种生发肽制剂中有关物质的分析方法

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007014803A (es) 2008-04-21
WO2006130171A1 (en) 2006-12-07
EP1904076A1 (en) 2008-04-02
IL187217A0 (en) 2008-02-09
AU2005332297A1 (en) 2006-12-07
EP1904076A4 (en) 2009-12-09
CA2607701A1 (en) 2006-12-07
KR20080016675A (ko) 2008-02-21
JP2008542265A (ja) 2008-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11911447B2 (en) Peptide pharmaceuticals for insulin resistance
US20220348611A1 (en) Peptide pharmaceuticals
AU2017216533B2 (en) Improved peptide pharmaceuticals
CA2218225C (en) Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
US5834428A (en) Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
JPH0720993B2 (ja) 生長因子
CN103764669A (zh) 抗炎药物产品
JP2018518485A (ja) プロテアーゼ耐性脂質付加ｇｌｐ−１類似体
US20180327768A1 (en) Targeted delivery of therapeutic proteins bioencapsulated in plant cells to cell types of interest for the treatment of disease
US8940868B2 (en) Elastin based growth factor delivery platform for wound healing and regeneration
CN101184498A (zh) 细胞核进入性组合物
Toyama et al. Structure–function relationship of new crotamine isoform from the Crotalus durissus cascavella
CA3224575A1 (en) Fusion protein and application thereof
JPH083060A (ja) 神経芽腫細胞分化誘導活性剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Open date: 20080521