CN101176735A - 一种治疗缺血性脑损伤的组合制剂 - Google Patents
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Abstract
一种治疗缺血性脑损伤的组合制剂，活性成分由前列腺素E1和锂盐组成，前列腺素E1和锂盐可以混合制成静脉注射或输液合剂，也可以将前列腺素E1制成静脉注射或输液剂，锂盐制成皮下注射剂。本发明通过前列腺素E1和锂盐组合制剂的协同增效作用，将其施用到需要治疗的人或动物受试者，诱导热休克蛋白的生成，保护神经细胞，增加细胞缺氧耐受性，抵抗缺血脑损伤作用。本发明PGE1和锂盐组合制剂中两药应用剂量均低于临床的两药常规用量，因此可以降低不良反应，提高疗效。为缺血性脑中风的临床治疗提供一种新的复方制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗缺血性脑损伤的组合制剂，通过前列腺素E1和锂盐组合制剂的协同增效作用，诱导热休克蛋白的生成，保护神经细胞，增加细胞缺氧耐受性，抵抗脑缺血损伤。
背景技术
脑中风又称脑卒中或脑血管意外，是一组以脑部缺血或出血性损伤症状为主要临床表现的疾病，主要分为出血性脑中风(脑出血及蛛网膜下腔出血)和缺血性脑中风(脑梗塞及脑血栓形成)二大类，其中以缺血性脑中风最为常见。该病发病急，病死率高，是世界上最主要的致死性疾病之一。据统计，我国每年新发完全性脑中风120-150万人，死亡80-100万人，存活者中约75％致残，5年复发率高达41％；而美国每年亦有50万人发病，其中15万人死亡。中风的死亡率和年龄呈正相关，目前我国已进入老年化社会，其发病率及对国人的影响将有进一步增加的趋势，因此研究与开发治疗中风尤其是缺血性脑中风的有效药物是医药界的一个重点课题。
目前对缺血性脑中风尚缺乏有效治疗措施，临床上常见的治疗方法有药物治疗、导管插入、颈动脉内膜切除等，其中药物治疗是最常见的方法，作用方式包括溶栓、扩血管或抗血小板聚集等。上述治疗药物的共同特点是：针对性强、作用环节明确、但疗效单一，难以克服缺血性脑中风引起神经细胞损伤的多种病理学效应，且有不同程度的毒副作用，如溶栓药物很难通过血脑屏障进入受损脑组织发挥作用，因而疗效不肯定，且有引起再灌注损伤及出血的副作用；扩血管药物可使正常部位血管扩张，造成病变区血液流向正常脑组织，产生所谓“窃血”现象。因此寻找具有新的作用机理，且疗效明确、毒副作用小的有效药物是一项亟待探索的工作。
随着近年来对缺血性脑中风引起神经细胞死亡分子机制的探讨，取得了一些令人瞩目的研究进展：其中，细胞生存/死亡的重要调节因子--热休克蛋白具有保护神经细胞，增加细胞缺氧耐受性，抵抗进一步致死性损伤的作用，引起了人们的广泛重视。
热休克蛋白(Heat Shock Proteins，HSPs)是一类高度保守的蛋白，广泛存在于原核生物和真核生物中，在蛋白折叠、转运和代谢中起重要作用。研究表明，生物体在缺血损伤时，多种HSPs如HSP70、HSP90和血红素加氧酶(hemeoxygenase，HO-1)可被大量诱导产生，参预抑制细胞损伤，调节细胞生存，因而是治疗脑缺血的重要靶点。
前列腺素E1(Prostaglandin E1，PGE1，又名前列地尔)是二十碳不饱和羟基脂肪酸的衍生物，化学结构属于环戊烯酮前列腺素。PGE1的主要作用是激活腺苷环化酶，升高细胞内3，5-环腺苷酸(cAMP)浓度，具有扩张血管，抑制血小板聚集，稳定细胞膜、溶酶体膜，改善微循环，抑制炎症细胞浸润等作用，临床用途非常广泛，可用于多种心脑血管、神经系统、呼吸系统、消化系统和生殖系统的疾病，临床上已将PGE1采用静脉注射的方式治疗缺血性脑损伤，但是该药在脑缺血常规治疗剂量存在着由于过度扩张血管引发低血压和休克的不良反应，降低了临床应用效果。最近Matsuo等发现：PGE1在治疗肝脏缺血再灌注损伤时，显著上调HSP70，GRP78和HSP86蛋白表达，保护肝脏细胞。因此，我们认为PGE1对缺血性脑损伤的保护机制可能不仅与扩血管有关，也与诱导HSPs表达、保护神经细胞有关。
锂盐(lithium，Li)自1949年应用于临床，主要用于抗燥狂，有时也对抑郁症有效，临床上有情绪稳定药(mood stabilizing)之称。近年研究发现锂盐具有神经保护作用，可用于治疗慢性神经退行性疾病：如阿尔采末病、帕金森病、Tau蛋白病变、亨廷顿舞蹈病等，作用机制包括：抑制糖原合成激酶-3(GSK-3)谷氨酸诱导的兴奋性毒性；上调脑源性神经营养因子的表达和激活丝裂原激活蛋白激酶信号传导通路等。最近，Ren等发现，大鼠皮下注射氯化锂(0.5-3mmol/L，低于人等效临床应用剂量)具有保护缺血性脑损伤作用，作用机制与诱导HSP70表达、抑制神经细胞凋亡有关。申请号为200710027721.1的中国发明专利公布了钨酸锂在制药中的应用，特别是在脑缺血包括脑功能障碍药物的制备中的应用。但是锂盐在临床应用时存在的主要问题是：安全范围狭窄，不良反应多且重，可能诱发消化道反应，心血管功能抑制和中枢神经系统功能障碍。
发明内容
本发明目的是利用前列腺E1与锂盐产生协同作用，增强热休克蛋白(HSPs)的表达，保护神经细胞，提供一种治疗缺血性脑损伤的组合制剂。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种治疗缺血性脑损伤的组合制剂，其特征在于：活性成分由前列腺素E1和锂盐组成，前列腺素E1与锂盐的摩尔剂量比为2.26×10-5～9.04×10-5∶1；所述的锂盐选择氯化锂、碳酸锂、醋酸锂、溴化钾和枸橼酸锂中的一种。
1、上述方案中，所述前列腺素E1和锂盐混合制成静脉注射或输液合剂。
2、上述方案中，所述前列腺素E1为静脉注射或输液剂，锂盐为皮下注射剂。
3、上述方案中，前列腺素E1和锂盐的摩尔剂量比为3.16×10-5～5.88×10-5∶1。
4、上述方案中，所述的摩尔剂量比是指前列腺素E1的摩尔量与锂盐的摩尔量之比。
本发明工作原理是：PGE1和锂盐治疗脑缺血增效作用的机理
HSP70，HSP90和HO-1都是热休克蛋白(HSPs)家族的重要成员。研究证实：HSP70过表达可以保护实验性大鼠脑缺血模型的神经元损伤，HSP70过表达可以下调核因子-κB(NF-κB)，抑制神经细胞凋亡，从而减轻神经损伤。反之，HSP70基因敲除可以促进线粒体细胞色素c释放，活化caspase-3，进而加重神经细胞凋亡，并增加局灶性脑缺血的脑梗塞面积。与HSP70相似，在脑缺血过程中也伴随着HSP90的激活。HSP90结合于Akt激酶，降低细胞对凋亡刺激信号的敏感性，在高等真核生物中，HSP90存在两种亚型，即HSP90α和HSP90β。另外，HO-1也称为HSP32，是一种能降解血红素的酶，它对局部脑缺血再灌注过程中产生的大量自由基有明显的拮抗作用，从而产生保护神经元的作用。在本发明的作用中，缺血后24h大鼠纹状体HSP70，HSP90β和HO-1蛋白表达显著上调，单独应用PGE1(22.6nmol/kg，45.2nmol/kg)及氯化锂(0.5mmol/kg)对三种蛋白的表达无显著影响，但是，联合应用PGE1和锂盐显著增加HSP70，HSP90和HO-1蛋白的表达。因此，PGE1和锂盐对HSPs的协同诱导作用在保护缺血性神经元损伤中起重要作用。
另外，本发明作用于受试对象后，锂盐对缺血动物的脑血流无明显影响，虽然大量报道指出PGE1具有扩血管作用，但是在本发明的作用中，PGE1单独应用以及与锂盐合用均对脑缺血模型大鼠的脑血流无明显影响，这种差异可能是由于本实验中PGE1的剂量较低。因此，PGE1和锂盐的神经保护增效作用与改变脑血流，扩张脑血管无关。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点和效果：
1、本发明PGE1和锂盐组合制剂中两药应用剂量均低于临床的两药常规用量，因此可以降低不良反应，提高疗效。为缺血性脑中风的临床治疗提供一种新的复方制剂
2、本发明PGE1和锂盐组合制剂可以显著减少局灶性脑缺血大鼠脑梗塞面积，改善神经行为障碍，且组合制剂与单用组相比有明显的增效作用。
3、本发明通过PGE1和锂盐组合制剂的协同增效作用，将其施用到需要治疗的人或动物受试者，诱导热休克蛋白的生成，保护神经细胞，增加细胞缺氧耐受性，抵抗进一步致死性损伤的作用。
附图说明
附图1为脑梗塞面积TTC染色(PGE1静脉输液剂和锂盐皮下注射剂)；
附图2为脑梗塞面积定量分析(PGE1静脉输液剂和锂盐皮下注射剂)；
附图3为PGE1输液剂和锂盐注射剂减轻pMCAO致脑水肿；
附图4为PGE1输液剂和锂盐注射剂改善pMCAO致神经行为学损伤；
附图5为脑梗塞面积TTC染色(PGE1和锂盐静脉输液合剂)；
附图6为脑梗塞面积定量分析(PGE1和锂盐静脉输液合剂)；
附图7PGE1和锂盐静脉输液合剂改善pMCAO致神经行为学损伤；
附图8免疫印迹法显示PGE1和锂盐增强pMCAO诱导的HSP70表达；
附图9免疫印迹法显示PGE1和锂盐增强pMCAO诱导的HSP90β表达；
附图10免疫印迹法显示PGE1和锂盐增强pMCAO诱导的HO-1表达；
附图11免疫印迹法定量分析显示PGE1和锂盐增强pMCAO诱导的HSP70表达；
附图12免疫印迹法定量分析显示PGE1和锂盐增强pMCAO诱导的HSP90β表达；
附图13免疫印迹法定量分析显示PGE1和锂盐增强pMCAO诱导的HO-1表达。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：一种治疗缺血性脑损伤的组合制剂
一、动物和分组
健康SD大鼠，体重280-310g，分为7组，每组6只，分为：假手术组、模型组、PGE1(L)、PGE1(S)、Li、PGE1(L)+Li和PGE1(S)+Li共7组。PGE1(S)组缺血后立即给予22.6nmol/kg的PGE1静脉输液剂；PGE1(L)组缺血后立即给予45.2nmol/kg的PGE1静脉输液剂，速度为1ml/h。Li组给予0.5mmol/kg的氯化锂皮下注射剂，分为两次给予，缺血前24小时给药一次，缺血前半小时给药一次，PGE1(S)+Li组给予22.6nmol/kg的PGE1静脉输液剂和分别两次给予0.5mmol/kg的氯化锂皮下注射剂；PGE1(L)+Li组给予45.2nmol/kg的PGE1静脉输液剂和分别两次给予0.5mmol/kg的氯化锂皮下注射剂。mol/kg中的kg表示的是大鼠的体重。
上述药物剂量为动物试验用的剂量，具体到成人时，成人的剂量标准应为大鼠剂量的约五～七分之一，儿童用药时使用儿童的剂量标准。
二、永久局灶性大脑中动脉脑缺血(pMCAO)模型的建立
大鼠4％水合氯醛350mg/kg腹腔注射麻醉，背位固定，颈正中切口，分离右侧颈总动脉，颈内、颈外动脉，结扎颈外动脉。颈总动脉近心端结扎，远心端用动脉夹阻断血流，在此之间剪一小口，将一端加热成圆珠状，直径＜0.3mm的尼龙线(4-0)插入，去动脉夹，将尼龙线缓缓推入至前脑动脉(自颈内外动脉分叉处算起约20mm)，再向回拉2mm至大脑前动脉起始端(长约17mm)，结扎固定尼龙线，假手术组仅分离动脉但不插线，缝合皮肤。手术过程中大鼠体温保持37℃。
三、脑血流量测定
大鼠右顶部切口，在大鼠前囟后1.5mm，中线右侧旁开1mm处钻孔，插光纤探头到大脑皮层表面，用激光多普勒血流仪监测缺血前，手术中及用药后30min脑血流量的变化。缺血24h后再检测脑血流。
四、神经症状评分
脑缺血后24h行为学评分，方法如下(总分为10分)：①提鼠尾观察前肢有无异常表现。凡有左前肢内收，内旋者，视其轻重评为1-3分；如大鼠表现为不停的向左侧转圈，评分4分。②将动物置于光滑平面上，分别推双肩向对侧移动，检查推挡阻力，根据向左侧推挡阻力下降程度评为1-3分。③将动物双前肢置一金属网上，向后轻扯鼠尾，观察大鼠双前肢的肌张力，根据左前肢肌张力下降程度评为1-3分。分数越高，动物行为障碍越严重。
五、脑梗塞面积测定
脑缺血术后24h，动物断头取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，用大鼠脑模冠状切4刀分为5片，每片厚1.5mm。脑片用红四氮唑(TTC)染色，染色液成分为：1.5ml(4％TTC)、0.1ml KH2PO4(1mol/L)和3.4ml生理盐水，37℃避光染色30min，正常组织呈红色，梗死组织为白色。用BioQuantIV Image analysis system软件计算脑梗塞面积比值。
六、脑含水量测定
脑缺血术后24h，动物断头取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，称取大脑湿重，105℃烘烤48h至恒重，精确称量干重，计算含水量。
七、免疫印迹法
脑缺血术后24h，取缺血侧大脑纹状体，在组织匀浆缓冲液中用超声波将细胞粉碎，BCA试剂盒测定蛋白浓度，经SDS-PAGE电泳，转移至硝酸纤维素膜，与特异性抗体及相应二抗结合，ECL显影，检测各组HSP70，HSP90β，HO-1的表达，以β-actin为上样对照，并用sigma pro 5.0进行定量分析。
八、数据统计与分析
数据均以均数±SD(Mean±SD)表示，统计分析采用单因素方差分析(one-way ANOVA)，P＜0.05为统计学差异有显著性。
九、结果
PGE1输液剂、氯化锂注射剂对大鼠pMCAO模型的影响
如附图1和附图2所示，单独应用氯化锂皮下注射剂(0.5mmol/kg)两次或PGE1静脉输液剂(22.6nmol/kg，45.2nmol/kg)显著降低梗塞面积。但联合应用氯化锂皮下注射剂(0.5mmol/kg)两次和PGE1静脉输液剂(45.2nmol/kg)更显著降低梗塞面积(与PGE1(45.2nmol/kg)单用组相比P＜0.05)。另外，如附图3和附图4所示，虽然单独应用氯化锂皮下注射剂(0.5mmol/kg)或PGE1静脉输液剂(22.6nmol/kg，45.2nmol/kg)对脑含水量和神经症状评分没有明显改善，但联合应用氯化钾皮下注射剂(0.5mmol/kg)两次和PGE1静脉输液剂(45.2nmol/kg)显著降低脑含水量和神经症状评分。(与PGE1(45.2nmol/kg)组相比P＜0.05，)。
附图1、2、3和4中，model组为pMCAO模型组；PGE1(S)组给予22.6nmol/kg的PGE1静脉输液剂；PGE1(L)组给予45.2nmol/kg的PGE1静脉输液剂；Li组分两次给予0.5mmol/kg的氯化锂皮下注射剂；PGE1(S)+Li组给予22.6nmol/kg的PGE1静脉输液剂和分别两次给予0.5mmol/kg的氯化锂皮下注射剂；PGE1(L)+Li组给予45.2nmol/kg的PGE1静脉输液剂和分别两次给予0.5mmol/kg的氯化锂皮下注射剂；mol/kg中的kg表示的是大鼠的体重。Mean±SE，*P＜0.05，与pMCAO模型组相比；#P＜0.05，与PGE1(L)组相比。(n＝6)。
PGE1和锂盐对脑血流量的影响。
pMCAO术后5min，脑血流量(cBF)降低到缺血前20-30％，并一直保持较低水平。PGE1，氯化锂及合用药组在全部监测过程中对脑血流量无显著影响。
PGE1和锂盐对HSPs的协同诱导作用
如附图8、9、10、11、12和13缺血后24h，大鼠纹状体HSP70，HSP90β和HO-1蛋白表达显著上调，单独应用PGE1及氯化锂对三种蛋白的表达无显著影响；但是，联合应用PGE1和氯化锂显著增加HSP70，HSP90β和HO-1蛋白的表达(与单用PGE1组相比，P＜0.05)。
附图8、9、10、11、12和13中，sham组为假手术组，model组为模型组；PGE1(S)组给予22.6nmol/kg的PGE1静脉输液剂；PGE1(L)组给予45.2nmol/kg的PGE1静脉输液剂；Li组分两次给予0.5mmol/kg的氯化锂皮下注射剂；PGE1(S)+Li组给予22.6nmol/kg的PGE1静脉输液剂和分别两次给予0.5mmol/kg的氯化锂皮下注射剂；PGE1(L)+Li给予45.2nmol/kg的PGE1静脉输液剂和分别两次给予0.5mmol/kg的氯化锂皮下注射剂；mol/kg中的kg表示的是大鼠的体重。Mean±SE，*P＜0.05与假手术组相比；#P＜0.05与模型组相比；$P＜0.05与PGE1(S)组相比，&P＜0.05与PGE1(L)组相比。(n＝6)。
实施例二：一种治疗缺血性脑损伤的组合制剂
一、动物和分组
健康SD大鼠，体重280-310g，分为6组，每组8只，即：模型组、PGE1(L)用PGE1静脉输液剂45.2nmol/kg、PGE1(S)用PGE1静脉输液剂22.6nmol/kg、Li组用氯化锂静脉输液剂0.5mmol/kg、PGE1(L)+Li MIX(45.2nmol/kg+0.5mmol/kg)静脉输液合剂和PGE1(S)+Li(22.6nmol/kg+0.5mmol/kg)静脉输液合剂共6组，缺血后立即应用PGE1、氯化锂以及PGE1+Li合剂，合剂为静脉输液剂，速度为1ml/h。
上述药物剂量为动物试验用的剂量，具体到成人时，成人的剂量标准应为大鼠剂量的约五～七分之一，儿童用药时使用儿童的剂量标准。
二、永久局灶性大脑中动脉脑缺血(pMCAO)模型的建立
大鼠4％水合氯醛350mg/kg腹腔注射麻醉，背位固定，颈正中切口，分离右侧颈总动脉，颈内、颈外动脉，结扎颈外动脉。颈总动脉近心端结扎，远心端用动脉夹阻断血流，在此之间剪一小口，将一端加热成圆珠状，直径＜0.3mm的尼龙线(4-0)插入，去动脉夹，将尼龙线缓缓推入至前脑动脉(自颈内外动脉分叉处算起约20mm)，再向回拉2mm至大脑前动脉起始端(长约17mm)，结扎固定尼龙线，缝合皮肤。手术过程中大鼠体温保持37℃。
三、神经症状评分
脑缺血后24h行为学评分，方法如下(总分为10分)：①提鼠尾观察前肢有无异常表现。凡有左前肢内收，内旋者，视其轻重评为1-3分；如大鼠表现为不停的向左侧转圈，评分4分。②将动物置于光滑平面上，分别推双肩向对侧移动，检查推挡阻力，根据向左侧推挡阻力下降程度评为1-3分③将动物双前肢置一金属网上，向后轻扯鼠尾，观察大鼠双前肢的肌张力，根据左前肢肌张力下降程度评为1-3分。分数越高，动物行为障碍越严重。
四、脑梗塞面积测定
脑缺血术后24h，动物断头取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，用大鼠脑模冠状切4刀分为5片，每片厚1.5mm。脑片用红四氮唑(TTC)染色，染色液成分为：1.5ml 4％TTC，0.1ml 1mol/L KH2PO4，3.4ml生理盐水，37℃避光染色30min，正常组织呈红色，梗死组织为白色。用BioQuant IVImage analysis system软件计算脑梗塞面积比值。
五、结果
PGE1+Li静脉输液合剂对大鼠pMCAO模型的影响
如附图5、6和7单独用氯化锂静脉输液剂(0.5mmol/kg)或PGE1静脉输液剂(22.6nmol/kg，45.2nmol/kg)均显著降低梗塞面积，改善行为学障碍(与模型组相比P＜0.05)；但PGE1+Li静脉输液合剂(22.6nmol/kg+0.5mmol/kg)更显著降低梗塞面积，改善行为学障碍，且合剂与单用药组相比具有显著的增效作用(与PGE1(22.6nmol/kg)组相比P＜0.05)。
附图5、6和7中，model组为pMCAO模型组；PGE1(S)组给予22.6nmol/kg的PGE1静脉输液剂；PGE1(L)组给予45.2nmol/kg的PGE1静脉输液剂；Li组给予0.5mmol/kg的氯化锂静脉输液剂；PGE1(S)+Li Mix组给予22.6nmol/kg的PGE1和0.5mmol/kg的氯化锂静脉输液合剂；PGE1(L)+Li Mix组给予45.2nmol/kg的PGE1和0.5mmol/kg的氯化锂静脉输液合剂；mol/kg中的kg表示的是大鼠的体重。Mean±SE，*P＜0.05，**P＜0.01，与pMCAO模型组相比；#P＜0.05，##P＜0.01，与PGE1(S)组相比。(n＝8)。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种治疗缺血性脑损伤的组合制剂，其特征在于：活性成分由前列腺素E1和锂盐组成，前列腺素E1与锂盐的摩尔剂量比为2.26×10-5～9.04×10-5∶1；所述的锂盐选择氯化锂、碳酸锂、醋酸锂、溴化钾和枸橼酸锂中的一种。
2.根据权利要求1所述的组合制剂，其特征在于：所述前列腺素E1和锂盐混合制成静脉注射或输液合剂。
3.根据权利要求1所述的组合制剂，其特征在于：所述前列腺素E1为静脉注射或输液剂，锂盐为皮下注射剂。
4.根据权利要求1所述的组合制剂，其特征在于：前列腺素E1和锂盐的摩尔剂量比为3.16×10-5～5.88×10-5∶1。
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2007
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20080514 |