CN101175758B

CN101175758B - N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的无水结晶形式

Info

Publication number: CN101175758B
Application number: CN2006800163407A
Authority: CN
Inventors: 戴维·安德鲁·恩斯威斯尔; 彼得·瓦伦斯·马歇尔; 斯特凡·克林·约翰·泰勒
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2005-05-12
Filing date: 2006-05-03
Publication date: 2011-06-22
Anticipated expiration: 2026-05-03
Also published as: SI1881985T1; ES2357120T3; CN101175758A; ZA200708733B; AP2007004219A0

Abstract

本发明包括(1)N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的无水结晶形式；(2)含有至少一种上述晶型的药物组合物；(3)使用至少一种上述晶型用于治疗磷酸二脂酶-5介导病症的方法；和(4)用于制备上述晶型的方法。化合物N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的结构式为：

Description

N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的无水结晶形式

相关申请的交叉引用

本申请要求于2005年5月12日递交的美国临时申请60/680,445和2005年5月17日递交的美国临时申请60/681,711的优先权，上述专利文献通过引用全文插入此处。

技术领域

本发明涉及N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的晶型。更具体地，本发明涉及(1)N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的无水结晶形式；

(2)含有至少一种上述晶型的药物组合物；(3)使用至少一种上述晶型用于治疗磷酸二脂酶-5介导疾病的方法；和(4)用于制备上述晶型的方法。

背景技术

化合物N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺具有如下结构(1)：

已公布的PCT申请WO2005/049616(“化合物申请”)的实施例115描述了N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的合成方法。该化合物申请还公开了N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺是一种可用于治疗如高血压的磷酸二酯酶-5(PDE-5)介导病症的PDE抑制剂。

不同固态晶型的药物化合物可以具有在本质上相差很大的物理性质。这种物理性质方面的差异可以对例如药物化合物如何制备、如何加工、如何配制或如何给药造成影响。因此，希望确定一种新型的固态晶型的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺，该固态晶型相对于其它固态晶型在制备、加工、配制或给药方面更优。如下述，已经确定了三种新型的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺无水结晶形式。

发明内容

在一个实施方式中，本发明涉及N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的无水结晶形式。

在另一实施方式中，本发明涉及N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的晶型A无水结晶形式(“晶型A”)。

在另一实施方式中，本发明涉及N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的晶型B无水结晶形式(“晶型B”)。

在另一实施方式中，本发明涉及N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的晶型C无水结晶形式(“晶型C”)。

在另一实施方式中，本发明涉及一种含有至少两种N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶型的组合物，所述晶型选自晶型A、晶型B和晶型C。

在另-实施方式中，本发明涉及一种含有至少一种N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶型和药学上可接受载体的药物组合物，所述晶型选自晶型A、晶型B和晶型C。

在另一实施方式中，本发明涉及一种用于治疗PDE-5介导病症的方法，所述方法包括：给患者服用治疗有效量的至少一种N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶型，所述晶型选自晶型A、晶型B和晶型C。

在另一实施方式中，本发明涉及用于制备晶型A、晶型B和晶型C的方法。

本发明的其它实施方式通过本申请的说明书进行讨论。

附图说明

图1表示示意性的晶型A的X-射线粉末衍射谱图。

图2表示计算出的晶型A的X-射线粉末衍射谱图。

图3表示示意性的晶型B的X-射线粉末衍射谱图。

图4表示示意性的晶型C的X-射线粉末衍射谱图。

图5表示示意性的晶型A的DSC差示热分析图。

图6表示示意性的晶型B的DSC差示热分析图。

图7表示示意性的晶型C的DSC差示热分析图。

图8表示示意性的晶型A的FT-IR谱图。

图9表示示意性的晶型B的FT-IR谱图。

图10表示示意性的晶型C的FT-IR谱图。

图11表示示意性的晶型A的拉曼谱图。

图12表示示意性的晶型B的拉曼谱图。

图13表示示意性的晶型C的拉曼谱图。

图14表示实施例1中制备的物质的X-射线粉末衍射谱图。

图15表示用于制备N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的示意性合成示意图。

具体实施方式

化合物的固态晶型可以在本质上影响化合物的物理性质，物理性质包括：(1)填充性能，例如摩尔体积、密度和收湿性；(2)热力学性质，例如，熔融温度、蒸气压和溶解性；(3)动力学性质，例如，分解速率和稳定性(包括在环境条件下，尤其在潮湿和在储存条件下的稳定性)；(4)表面性质，例如，表面积、润湿性、界面张力和外形；(5)机械性质，例如，硬度、拉伸强度、可压性、可操作性、流动性和混合性；或(6)过滤性质。固态晶型的选择和控制对于作为药学制剂的化合物特别重要。对固态晶型进行仔细选择并进行控制可以减少与该化合物相关的合成、加工、配制或给药难题。

确定了化合物N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的三种新型无水结晶形式(晶型A、晶型B和晶型C)。以下进一步详细解释，各个晶型A、晶型B和晶型C相对于彼此都具有截然不同的物理性质。

本申请中，术语“N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺”(及对应的“结构1”)包括N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的所有互变异构体。例如，N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的两种互变异构体表示为如下互变异构体(1)和互变异构体(2)(通过如下共振结构来举例说明)。

未限定于任何特定理论，假设晶型A以上述互变异构体(1)的形式进行结晶，晶型B和晶型C以上述互变异构体(2)的形式进行结晶。

A.缩写和定义

在¹H NMR中，符号“δ”指¹H NMR的化学位移。

在¹H NMR中，缩写“br”指¹H NMR宽峰信号。

在¹H NMR中，缩写“d”指¹H NMR双峰。

缩写“m/z”指质谱峰。

在¹H NMR中，缩写“m”指¹H NMR多重峰。

在¹H NMR中，缩写“q”指¹H NMR四重峰。

在¹H NMR中，缩写“s”指¹H NMR单峰。

在¹H NMR中，缩写“t”指¹H NMR三重峰。

术语“DSC”指差示扫描量热仪。

术语“HPLC”指高压液相色谱。

术语“PXRD”指X-射线粉末衍射。

术语“PDE-5介导病症”和“磷酸二酯酶-5介导病症”指PDE-5作为媒介的任何病症，包括通过PDE-5进行直接调节的疾病，也包括通过作为信号组分的PDE-5进行间接调节的病症。

术语“组合物”指通过将一种以上的成分进行混合或组合而制造的产品。

用在“N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺”中的术语“晶型”指固态晶型，其中，N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺分子排列形成可识别的晶格，上述晶格(i)包括可识别的晶胞，并且(ii)当进行X-射线辐射时生成衍射峰。

本申请中，术语“结晶”指结晶和/或重结晶，结晶和/或重结晶依赖于与N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺原料的制备方法相关的具体应用环境。

术语“纯度”指根据通常的HPLC试验测定的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的化学纯度。

术语“相纯度”指对于具有特定固态晶型的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺，通过本文所描述的分析方法测定的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的固态纯度。

术语“药学上可接受载体”指与组合物中的其它成分兼容且对患者无害的载体。这种载体可以是药学上可接受物、组合物或媒介物，例如与运载或输送化学试剂相关的液体或固体填料、稀释剂、赋性剂、溶剂或封装材料。优选的组合物依赖于给药的方法。

术语“预防”指防止患者体内潜伏期显性疾病发作，或者防止患者体内疾病的潜伏期显性阶段发作。预防包括，但不限于，对有患病风险的患者进行预防性治疗。

术语“相对强度”指在同一衍生谱图中，单个衍射峰(或光谱线)的强度与最强衍射峰强度的比。换句话说，最强峰的强度被设定为100，所有其它的强度相应地依比例决定。

术语“治疗有效量”指研究者或临床医生试图寻找的，引起组织、体系或动物发生生物或药物反应的药物或药学制剂的量。

术语“治疗”指对患者进行缓解性、恢复性和预防性治疗。术语“缓解性治疗”指为减轻或减少患者体内病症的作用或强度而进行的治疗，但没有治愈病症。术语“预防性治疗”指为预防患者体内病症的发生而进行的治疗。术语“恢复性治疗”指中断患者体内病症的进程、减轻患者体内病症的病理变化或完全消除患者体内的病症而进行的治疗。

B.晶型的表征

化合物的结晶形态可以通过数个晶体参数进行描述，包括：单晶结构、X-射线粉末衍射谱图、熔融温度、红外吸收谱图和拉曼谱图。

1.单晶X-射线分析

晶型A的晶体结构通过单晶X-射线衍射分析来测定。分析中所用的单晶X-射线衍射数据利用Bruker SMART APEX Single Crystal X-Ray衍射仪和Mo Kα辐射在室温下收集。强度对数次连续曝光进行积分(SMART版本5.622(对照)和SAINT版本6.02(积分)软件，Bruker AXS Inc.，Madison，WI 1994)，其中，每次曝光覆盖0.3°(以ω计)，曝光时间为30秒，总数据集大于半个球体。利用多次扫描方法(SADABS，用于缩放和校正区域探测仪数据的程序，G.M.Sheldrick，University of Gttingen，1997(基于R.H.Blessing方法，Acta Cryst.1995，A51，33-38))针对吸收来校正数据。然后，晶体结构利用SHELXS-97(用于晶体结构修正的程序，G.M.Sheldrick，University of Gttingen，Germany，1997，版本97-2)通过直接方法在空间群P2₁/c中进行解释，并利用SHELXL-97通过最小平方方法进行修正。所选择的晶体结构数据总结在表1A中。

晶型C的晶体结构也通过单晶X-射线衍射分析以与上述晶型A相同的方式进行测定，不同之处在于，曝光时间为120秒。晶体结构利用SHELXS-97通过直接方法在空间群P-1中进行解释，并利用SHELXL-97通过最小平方方法进行修正。所选择的晶型C的晶体结构数据总结在表1B中。

表1A：晶型A晶体结构数据

表1B：晶型C晶体结构数据

正如先前所提到的，假设晶型A以互变异构体(1)的形式进行结晶，晶型C以互变异构体(2)的形式进行结晶。单晶X-射线分析支持上述假设。

2.X-射线粉末衍射

晶型A、晶型B和晶型C的晶体结构利用X-射线粉末衍射(“PXRD”)进行分析。X-射线衍射数据利用Bruker AXS D4粉末X-射线衍射仪(Cu Kα辐射)在室温下收集，该衍射仪装有自动进样器、θ-θ测角仪、自动光束分裂夹缝、二级单色仪和闪烁计数器。用于分析的样品通过如下方法制备：将粉末装入直径为12mm，深0.25mm已被放到硅片样品台上的模槽中。旋转样品，同时采用铜κα₁ X射线(波长＝1.5406

)辐射，其中，X-射线管在40kV/40mA下进行操作。分析采用在连续模式下运行的测角仪进行，该连续模式被设定为在2°到55°两个θ的范围内对每步长0.02°计数5秒。晶型A各峰与由单晶结构得到的计算谱图对准。晶型B和晶型C的所得各峰与硅参照标准各峰对准。

晶型A的2-θ角度、d间距和相对强度由单晶结构利用AccelrysMaterials Studio^TM的“Reflex Powder Diffraction”模块(版本2.2)进行计算。各种情况下相关模拟参数为：波长＝1.540562

(Cu K-αl)，极化因子＝0.5，Pseudo-Voigt Profile(U＝0.01，V＝-0.001，W＝0.002)。

正如晶体学技术人员所认识到的，由于例如晶体在X射线束中定向或被分析的材料的纯度或样品的结晶度因素等的影响，下表和下图中所报道的各个峰的相对强度可以变化。随着样品高度变化，峰位也可以发生位移，但峰位基本上保持在表2A、2C和2D分别对晶型A、晶型B和晶型C所限定的位置上。晶体学技术人员也会认识到，根据布拉格方程-nλ＝2dsinθ，利用不同波长进行测量也会导致位移不同。这种使用其它波长所产生的PXRD谱图被认为是本发明结晶材料的其它代表性PXRD谱图，同样地，这也包括在本发明的范围内。

图1、3和4分别表示晶型A、晶型B和晶型C的示意性PXRD谱图。表2A、2C和2D分别列出了根据2θ数值和强度所得到的相应的晶型A、晶型B和晶型C的主要衍射峰。表2A列出了相对强度大于25％的晶型A各峰。表2C列出了相对强度大于2％的晶型B各峰。表2D列出了相对强度大于10％的晶型C各峰。

另外，图2表示计算出的晶型A PXRD谱图。表2B列出了根据晶型A的2θ数值和强度所得到的相应的计算出的主要衍射峰。表2B列出了相对强度大于10％的计算出的晶型A各峰。

表2A：晶型A的PXRD数据

表2B：计算出的晶型A的PXRD数据

表2C：晶型B的PXRD数据

表2D：晶型C的PXRD数据

晶型A的PXRD

晶型A的PXRD谱图包括至少一个选自8.5±0.1、9.0±0.1、16.9±0.1、20.0±0.1和22.5±0.1°2θ的衍射峰。在一个实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1°2θ处的衍射峰。在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1°2θ处的衍射峰，还包括至少一个选自9.0±0.1、16.9±0.1、20.0±0.1和22.5±0.1°2θ的其它衍射峰。在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1、9.0±0.1和16.9±0.1处的衍射峰。在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1、9.0±0.1、16.9±0.1、20.0±0.1和22.5±0.1°2θ处的衍射峰。在上述实施方式中，在8.5±0.1、9.0±0.1、16.9±0.1、20.0±0.1和22.5±0.1°2θ处的衍生峰通常具有至少约10％的相对强度。

在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图(a)包括至少一个选自8.5±0.1、9.0±0.1、16.9±0.1、20.0±0.1和22.5±0.1°2θ的衍射峰，且(b)不包括至少一个选自3.6±0.1和7.2±0.1°2θ的衍射峰。

晶型B的PXRD

晶型B的PXRD谱图包括至少一个选自3.6±0.1、7.2±0.1、10.1±0.1、14.4±0.1和23.8±0.1°2θ的衍射峰。在一个实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1°2θ处的衍射峰。在另一实施方式中。晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1°2θ处的衍射峰，还包括至少一个选自7.2±0.1、10.1±0.1、14.4±0.1和23.8±0.1°2θ的其它衍射峰。在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1和7.2±0.1°2θ处的衍射峰。在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1、7.2±0.1和23.8±0.1°2θ处的衍射峰。在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1、7.2±0.1、10.1±0.1、14.4±0.1和23.8±0.1°2θ处的衍射峰。在上述实施方式中，在3.6±0.1和7.2±0.1°2θ处的衍生峰通常具有至少约10％的相对强度。

在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图(a)包括至少一个选自3.6±0.1、7.2±0.1、10.1±0.1、14.4±0.1和23.8±0.1°2θ的衍射峰，且(b)不包括至少一个选自8.5±0.1、6.7±0.1和22.5±0.1°2θ的衍射峰。

晶型C的PXRD

晶型C的PXRD谱图包括至少一个选自6.7±0.1、10.6±0.1、14.0±0.1、17.7±0.1和20.2±0.1°2θ的衍射峰。在一个实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1°2θ处的衍射峰。在一个实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在10.6±0.1°2θ处的衍射峰。在一个实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在14.0±0.1°2θ处的衍射峰。在一个实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在17.7±0.1°2θ处的衍射峰。在一个实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在20.2±0.1°2θ处的衍射峰。在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1°2θ处的衍射峰，还包括至少一个选自10.6±0.1、14.0±0.1、17.7±0.1和20.21±0.1°2θ的其它衍射峰。在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1和20.2±0.1°2θ处的衍射峰。在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1、17.7±0.1和20.2±0.1°2θ处的衍射峰。在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1、17.7±0.1、10.6±0.1和20.2±0.1°2θ处的衍射峰。在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1、10.6±0.1、14.0±0.1、17.7±0.1和20.2±0.1°2θ处的衍射峰。在上述实施方式中，在6.7±0.1、10.6±0.1、14.0±0.1、17.7±0.1和20.2±0.1°2θ处的衍射峰优选具有至少约10％的相对强度。

在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图(a)包括至少一个选自6.7±0.1、10.6±0.1、14.0±0.1、17.7±0.1和20.2±0.1°2θ的衍射峰，且(b)不包括至少一个选自3.6±0.1和9.0±0.1的衍射峰。

3.差示扫描量热

利用差示扫描量热仪(DSC)对每个晶型A、晶型B和晶型C进行分析。使用TA Instruments Q1000差示扫描量热仪对每个晶型进行分析。采用氮气净化气体，在上面带盖的铝盘中，将每个样品以20℃每分钟的速率由25℃加热到300℃。熔融吸热峰的温度被报道为熔点。DSC分析的数据依赖于许多因素，包括：加热速率、样品的纯度、晶体尺寸和样品尺寸。因此，如下熔点为下述制备的样品熔点的典型代表。

晶型A的DSC

将3.171mg晶型A样品通过上述DSC进行分析。图5为由晶型A样品得到的DSC差示热分析图。晶型A在174℃±3℃出现第一吸热峰，接着在179℃±3℃放热重结晶，在219℃±3℃出现第二吸热峰。在174℃±3℃处的峰相当于晶型A的熔点。在179℃±3℃的放热重结晶相当于熔融化合物以晶型B的形式重结晶。在219℃±3℃处的峰相当于晶型B的熔点。

晶型B的DSC

将1.603mg晶型B样品通过上述DSC进行分析。图6为由晶型B样品得到的DSC差示热分析图。晶型B在218℃±3℃处的吸热峰相当于晶型B的熔点。

晶型C的DSC

将4.405mg晶型C样品通过上述DSC进行分析。图7为由晶型C样品得到的DSC差示热分析图。晶型C在188℃±3℃处出现第一吸热峰，接着在199℃±3℃放热重结晶，在219℃±3℃处出现第二吸热峰。在188℃±3℃处的峰相当于晶型C的熔点。在199℃±3℃的放热重结晶相当于熔融化合物重以晶型B形式重结晶。在219℃±3℃处的峰相当于晶型B的熔点。

4.傅立叶变换红外光谱

晶型A、晶型B和晶型C的晶体结构利用傅立叶变换红外(“FT-IR”)光谱进行分析。使用具有Smart Golden Gate单反射ATR附件(钻石顶板和硒化锌透镜)的ThermoNicolet Avatar 360光谱仪得到晶型A、晶型B和晶型C样品的FT-IR谱图。所选择的测量条件为：2cm^-1分辨率、128次扫描和Happ Genzel变迹(apodization)。因为使用单反射ATR记录FT-IR光谱，所以不需制备样品。然而，使用ATR FT-IR会使红外谱带的相对强度与通常在KBr压片FT-IR谱图中所看到的红外谱带的相对强度不同。由于ATR FT-IR的性质，当由较高波长区域向较低波长区域扫描时，谱带的强度通常增加。除非另有声明，实验误差为±2cm^-1。

图8、9和10分别表示晶型A、晶型B和晶型C的示意性FR-IR谱图。表4A、4B和4C分别列出了晶型A、晶型B和晶型C相应的特有的可指认的吸收谱带。

表4A：晶型A的FT-IR谱图数据

¹w：弱；m：中等；ms：中强；s：强

²实验误差为±3cm^-1

表4B：晶型B的FT-IR光谱数据

¹w：弱；m：中等；ms：中强；s：强

表4C：晶型C的FT-IR光谱数据

¹w：弱；m：中等；ms：中强；s：强

晶型A的FT-IR

晶型A的FT-IR谱图包括至少一个选自696±2、1085±2、1188±2、1540±2和3247±3cm^-1的吸收谱带。在一个实施方式中，晶型A的FT-IR谱图包括在3247±3cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型A的FT-IR谱图包括在3247±3cm^-1处的吸收谱带，还包括至少一个选自696±2、1085±2、1188±2和1540±2cm^-1的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型A的FT-IR谱图包括在3247±3和696±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型A的FT-IR谱图包括在696±2、1188±2和3247±3cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型A的FT-IR谱图包括在696±2、1188±2、1540±2和3247±3cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型A的FT-IR谱图包括在696±2、1085±2、1188±2、1540±2和3247±3cm^-1处的吸收谱带。

在另一实施方式中，晶型A的FT-IR谱图(a)包括至少一个选自696±2、1085±2、1188±2、1540±2和3247±3cm^-1的吸收谱带，且(b)不包括在1645±2cm^-1处的吸收谱带。

晶型B的FT-IR

晶型B的FT-IR谱图包括至少一个选自722±2、920±2、1211±2、1395±2和1452±2cm^-1的吸收谱带。在一个实施方式中，晶型B的FT-IR谱图包括在1452±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型B的FT-IR谱图包括在1452±2cm^-1处的吸收谱带，还包括至少一个选自722±2、920±2、1211±2和1395±2cm^-1的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型B的FT-IR谱图包括在1452±2和1395±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型B的FT-IR谱图包括在1211±2、1395±2和1452±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型B的FT-IR谱图包括在722±2、1211±2、1395±2和1452±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型B的FT-IR谱图包括在722±2、920±2、1211±2、1395±2和1452±2cm^-1处的吸收谱带。

在另一实施方式中，晶型B的FT-IR谱图(a)包括至少一个选自722±2、920±2、1211±2、1395±2和1452±2cm^-1的吸收谱带，且(b)不包括在962±2cm^-1处的吸收谱带。

晶型C的FT-IR

晶型C的FT-IR谱图包括至少一个选自661±2、703±2、797±2、881±2、909±2和1269±2cm^-1的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型C的FT-IR谱图包括在881±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型C的FT-IR谱图包括在881±2cm^-1处的吸收谱带，还包括至少一个选自661±2、703±2、797±2、909±2和1269±2cm^-1的其它吸收谱带。在另一实施方式中，晶型C的FT-IR谱图包括在881±2和661±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型C的FT-IR谱图包括在661±2、797±2和881±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型C的FT-IR谱图包括在661±2、703±2、797±2和881±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型C的FT-IR谱图包括在661±2、703±2、797±2、881±2和909±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型C的FT-IR谱图包括在661±2、703±2、797±2、881±2、909±2和1269±2cm^-1处的吸收谱带。

在另一实施方式中，晶型C的FT-IR谱图(a)包括至少一个选自661±2、703±2、881±2、909±2和1269±2cm^-1的吸收谱带，且(b)不包括在688±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型C的FT-IR谱图(a)包括至少一个选自661±2、703±2、797±2、881±2、909 ±2和1269±2cm^-1的吸收谱带，且(b)不包括在696±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型C的FT-IR谱图(a)包括至少一个选自661±2、703±2、797±2、881±2、909±2和1269±2cm^-1的吸收谱带，且(b)不包括至少一个选自688±2或696±2cm^-1的吸收谱带。

正如先前所提到的，假设晶型A以互变异构体(1)的形式进行结晶，晶型C以互变异构体(2)的形式进行结晶。FT-IR分析支持上述假设。具体地，晶型C的FT-IR谱图在1644±2cm^-1处具有中强吸收谱带，晶型B的FT-IR谱图在1646±2cm^-1处具有强吸收谱带。我们相信，这些谱带对应于非环C＝N的伸缩频率，这与互变异构体(2)是一致的。相反的是，晶型A的FT-IR谱图在相应的频率处没有吸收谱带。我们相信，由于晶型A以互变异构体(1)的形式结晶，因此晶型A没有非环C＝N仲缩频率。

5.傅立叶变换拉曼光谱

晶型A、晶型B和晶型C利用傅立叶变换拉曼(“拉曼”)光谱进行分析。使用ThermoNicolet 960拉曼光谱得到晶型A、晶型B和晶型C的拉曼谱图。将每种样品(约5mg)放置在玻璃小瓶中，并暴露于1064.5nm Nd-YAG激光能量下进行激发。所收集到数据的分辨率为2cm^-1，其中拉曼强度是拉曼位移的函数。将数据利用Happ-Genzel变迹进行傅立叶变换。除非另有声明，实验误差为±2cm^-1。

图11、12和13分别表示晶型A(测试条件：2000次扫描，激光功率：750mW，样品上的激光功率：400mW)、晶型B(测试条件：4000次扫描，激光功率：600mW，样品上的激光功率：340mW)和晶型C(测试条件：960次扫描，激光功率：600mW，样品上的激光功率：340mW)的示意性拉曼谱图。X轴是拉曼位移(cm^-1)，Y轴是强度。强度是相对于谱图中主要吸收谱带进行分配的强度，不是相对于基线测量的绝对值。表5A、5B和5C分别列出了相应的晶型A、晶型B和晶型C的特征拉曼谱带。

表5A：晶型A的拉曼谱图数据

¹w：弱；m：中等；s：强

²实验误差为±3cm^-1

表5B：晶型B的拉曼谱图数据

¹w：弱；m：中等；s：强

表5C：晶型C的拉曼谱图数据

¹w：弱；m：中等；s：强

晶型A的拉曼谱图

晶型A的拉曼谱图包括至少一个选自993±2、1383±2、1473±2、1569±2和3255±3cm^-1的谱带。在另一实施方式中，晶型A的拉曼谱图包括在3255±3cm^-1处的谱带。在另一实施方式中，晶型A的拉曼谱图包括在3255±3cm^-1处的谱带，还包括至少一个选自993±2、1383±2、1473±2和1569±2cm^-1的其它谱带。在另一实施方式中，晶型A的拉曼谱图包括在1569±2和3255±3cm^-1处的谱带。在另一实施方式中，晶型A的拉曼谱图包括在1473±2、1569±2和3255±3cm^-1处的谱带。在另一实施方式中，晶型A的拉曼谱带包括在1383±2、1473±2、1569±2和3255±3cm^-1处的谱带。在另一实施方式中，晶型A的拉曼谱带包括在993±2、1383±2、1473±2、1569±2和3255±3cm^-1处的谱带。

在另一实施方式中，晶型A的拉曼谱图(a)包括至少一个选自993±2、1383±2、1473±2、1569±2和3255±3cm^-1的谱带，且(b)不包括在1652±2cm^-1处的谱带。

晶型B的拉曼谱图

晶型B的拉曼谱图包括至少一个选自689±2、1299±2、1456±2和1535±2cm^-1的谱带。在另一实施方式中，晶型B的拉曼谱图包括在1299±2cm^-1处的谱带。在另一实施方式中，晶型B的拉曼谱图包括在1299±2cm^-1处的谱带，还包括至少一个选自689±2、1456±2和1535±2cm^-1的其它谱带。在另一实施方式中，晶型B的拉曼谱图包括在689±2和1299±2cm^-1处的谱带。在另一实施方式中，晶型B的拉曼谱图包括在689±2、1299±2和1535±2cm^-1处的谱带。在另一实施方式中，晶型B的拉曼谱图包括在689±2、1299±2、1456±2和1535±2cm^-1处的谱带。

在另一实施方式中，晶型B的拉曼谱图(a)包括至少一个选自689±2、1299±2、1456±2和1535±2cm^-1的谱带，且(b)不包括在1316±2cm^-1处的谱带。

晶型C的拉曼谱图

晶型C的拉曼谱图包括至少一个选自707±2、1447±2和2988±2cm^-1的谱带。在另一实施方式中，晶型C的拉曼谱图包括在2988±2cm^-1处的谱带。在另一实施方式中，晶型C的拉曼谱图在2988±2cm^-1处的显著谱带，还包括至少一个选自707±2和1447±2cm^-1的其它谱带。在另一实施方式中，晶型C的拉曼谱图包括在707±2和2988±2cm^-1处的谱带。在另一实施方式中，晶型C的拉曼谱图包括在707±2、1447±2和2988±2cm^-1处的谱带。

在另一实施方式中，晶型C的拉曼谱图(a)包括至少一个选自707±2、1447±2和2988±2cm^-1的谱带，且(b)不包括在1417±2cm^-1处的谱带。

正如先前所提到的，假设晶型A以互变异构体(1)的形式进行结晶，晶型B和晶型C各自以互变异构体(2)的形式进行结晶。FT-拉曼分析支持上述假设。具体地，晶型C的FT-拉曼谱图在1651±2cm^-1处具有弱拉曼谱带，晶型B的FT-拉曼谱图在1652±2cm^-1处具有中等拉曼谱带。我们相信，这些谱带对应于非环C＝N的伸缩频率，这与互变异构体(2)是一致的。相反的是，晶型A的FT-拉曼谱图在相应的频率处没有拉曼谱带。我们相信，由于晶型A以互变异构体(1)的形式结晶，因此晶型A没有非环C＝N伸缩频率。

C.晶型A、晶型B和晶型C的性质

1.热力学稳定性

晶型A、晶型B和晶型C具有不同的热力学稳定性。晶型B在环境温度以及高温下较晶型A在热力学上更稳定(参见以下实施例13)。然而，晶型B和晶型C为互变异构体的关系。在约40℃到约60℃的温度下，晶型B和晶型C的热力学稳定性出现交叉(参见以下实施例14)。在另一实施方式中，在约40℃到50℃的温度下，晶型B和晶型C的热力学稳定性出现交叉。当温度高于交叉点时，晶型B在热力学上比晶型C更稳定。当稳定低于交叉点时(包括在环境温度下)，晶型C在热力学上比晶型B更稳定。

这种热力学稳定性的差异在实际应用中很重要。晶型的热力学稳定性影响含有该晶体晶型的配制药物产品的潜在保存期限。通常，热力学稳定性越强，配制药物产品的保存期限越长。另外，在如下情况下这种热力学稳定性的差异会导致一些问题：加工导致温度升高(例如，由于碾磨化合物)，或加工在一定的温度范围内进行。在加工过程中，这种温度的变化可能导致一种晶体晶型转化成另一种晶体晶型。如果所得到的晶体晶型不是希望的晶型，那么需要更仔细地控制加工温度。

2.形态

晶型A和晶型B还具有不同的晶体形态。尽管例如温度、溶剂、杂质和流体力学(振动)的各种因素可以影响晶体的形态，但晶型A和晶型B还是具有截然不同的晶体形态。晶型A通常具有平板状形态。晶型B通常具有针状形态。晶型C包括条板形、平板形和碎片形的混合物，它们的尺寸(最大尺寸)范围为约5微米到约350微米，通常为50到60微米。

这种形态的差异会影响将化合物进行加工以制备配制药学产品的难易度。例如，针状形态使过滤和加工更难。另外，平板状形态相对于针状形态在尺寸上更均一，这导致化合物的流动形和加工性改善了，从而使过滤、加工和压片步骤更容易。

3.颜色

晶型A、晶型B和晶型C还具有不同的外观。晶型A通常为微黄色到象牙色。晶型B通常为黄色。晶型C通常为浅黄色。配制药学产品的产品说明书中通常不仅详细说明活性成分的化学纯度，还详细说明了活性成分的相纯度。活性成分的晶体晶型的批次与批次之间发生变化通常是令人不满的。在N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的情况下，批次的颜色可以起到质量控制的目的，从而提供一种定性评估产品的手段，用于评估该批次的相纯度是否达到理想的相纯度标准。另外，产品的美观也很重要，希望最终药学产品外观的颜色均一。在晶体晶型的颜色性质影响配制产品外观的情况下，需要进行实践对产品中存在的晶体晶型进行适当控制，从而保持产品颜色的一致性。

D.其它实施方式

以下是晶型A、晶型B和晶型C的其它实施方式。

晶型A的其它实施方式

在一个实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在3247±3cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在3247±3和696±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1和9.0±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在3247±3cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1和9.0±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在696±2cm^-1和3247±3cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1、9.0±0.1和16.9±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在696±2、1188±2和3247±3cm^-1处的吸收谱带。

在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1°2θ处的衍射峰，拉曼谱图包括在3255±3cm^-1处的谱带。在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1°2θ处的衍射峰，拉曼谱图包括在1569±2和3255±3cm^-1处的谱带。在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1和9.0±0.1°2θ处的衍射峰，拉曼谱图包括在3255±3cm^-1处的谱带。在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1和9.0±0.1°2θ处的衍射峰，拉曼谱图包括在1569±2和3255±3cm^-1处的谱带。在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1、9.0±0.1和16.9±0.1°2θ处的衍射峰，拉曼谱图包括在1569±2和3255±3cm^-1处的谱带。在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1、9.0±0.1和16.9±0.1°2θ处的衍射峰，拉曼谱图包括在1473±2、1569±2、3255±3cm^-1处的谱带。

在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1°2θ处的衍射峰，其熔点为174℃±3℃。在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1和9.0±0.1°2θ处的衍射峰，其熔点为174℃±3℃。在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1、9.0±0.1和16.9±0.1°2θ处的衍射峰，其熔点为174℃±3℃。

在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在3247±3cm^-1处的吸收谱带，其熔点为174℃±3℃。在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1和9.0±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在3247±3cm^-1处的吸收谱带，其熔点为174℃±3℃。在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1、9.0±0.1和16.9±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在3247±3和696±2cm^-1处的吸收谱带，其熔点为174℃±3℃。在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1、9.0±0.1和16.9±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在696±2、1188±2和3247±3cm^-1处的吸收谱带，其熔点为174℃±3℃。

在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在3247±3cm^-1处的吸收谱带，拉曼谱图包括在3255±3cm^-1处的谱带。在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1和9.0±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在696±2和3247±3cm^-1处的吸收谱带，拉曼谱图包括在1569±2和3255±3cm^-1处的谱带。在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1、16.9±0.1和22.5±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在696±2、1188±2和3247±3cm^-1处的吸收谱带，拉曼谱图包括在1569±2和3255±3cm^-1处的谱带。

在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1和9.0±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在696±2和3247±3cm^-1处的吸收谱带，拉曼谱图包括在1569±2和3255±3cm^-1处的谱带，其熔点为174℃±3℃。在另一实施方式中，晶型A的PXRD谱图包括在8.5±0.1、16.9±0.1和22.5±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在696±2、1188±2和3247±3cm^-1处的吸收谱带，拉曼谱图包括在1569±2和3255±3cm^-1处的谱带，其熔点为174℃±3℃。

晶型B的其它实施方式

在一个实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在1452±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在1395±2和1452±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在1211±2、1395±2和1452±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在722±2、920±2、1211±2、1395±2和1452±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1和7.2±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在1211±2、1395±2和1452±2cm^-1处的吸收谱带。

在一个实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1°2θ处的衍射峰，其熔点为218℃±3℃。在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1和7.2±0.1°2θ处的衍射峰，其熔点为218℃±3℃。在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1、7.2±0.1和23.8±0.1°2θ处的衍射峰，其熔点为218℃±3℃。在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1、7.2±0.1、10.1±0.1、14.4±0.1和23.8±0.1°2θ处的衍射峰，其熔点为218℃±3℃。

在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在1452±2cm^-1处的吸收谱带，其熔点为218℃±3℃。在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在1395±2和1452±2cm^-1处的吸收谱带，其熔点为218℃±3℃。在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1、7.2±0.1、10.1±0.1、14.4±0.1和23.8±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在722±2、920±2、1211±2、1395±2和1452±2cm^-1处的吸收谱带，其熔点为218℃±3℃。

在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1°2θ处的衍射峰，拉曼谱图包括在1299±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1°2θ处的衍射峰，拉曼谱图包括在689±2和1299±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1°2θ处的衍射峰，拉曼谱图包括在689±2、1299±2和1535±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1°2θ处的衍射峰，拉曼谱图包括在689±2、1299±2、1456±2和1535±2cm^-1处的吸收谱带。

在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在1452±2cm^-1处的吸收谱带，拉曼谱图包括在1299±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在1395±2和1452±2cm^-1处的吸收谱带，拉曼谱图包括在1299±2和689±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在1395±2、1452±2和1535±2cm^-1处的吸收谱带，拉曼谱图包括在1299±2和689±2cm^-1处的吸收谱带。

在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在1395±2cm^-1和1452±2cm^-1处的吸收谱带，拉曼谱图包括在1299±2cm^-1处的吸收谱带，其熔点为218℃±3℃。在另一实施方式中，晶型B的PXRD谱图包括在3.6±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在1395±2cm^-1、1452±2和1535±2cm^-1处的吸收谱带，拉曼谱图包括在1299±2和689±2cm^-1处的吸收谱带，其熔点为218℃±3℃。

晶型C的其它实施方式

在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在881±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在881±2和661±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在881±2、797±2、703±2和661±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1和26.1±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在881±2和661±2cm^-1处的吸收谱带。

在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1°2θ处的衍射峰，其熔点为188℃±3℃。在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1和26.1±0.1°2θ处的衍射峰，其熔点为188℃±3℃。在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1、20.2±0.1和17.7±0.1°2θ处的衍射峰，其熔点为188℃±3℃。在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1、10.6±0.1、14.0±0.1、17.7±0.1和20.2±0.1°2θ处的衍射峰，其熔点为188℃±3℃。

在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1°2θ处的衍射峰，拉曼谱图包括在2988±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1°2θ处的衍射峰，拉曼谱图包括在707±2和2988±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1° 2θ处的衍射峰，拉曼谱图包括在707±2、1447±2和2988±2cm^-1处的吸收谱带。在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1和26.1±0.1°2θ处的衍射峰，拉曼谱图包括在707±2、1447±2和2988±2cm^-1处的吸收谱带。

在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在661±2cm^-1和881±2cm^-1处的吸收谱带，其熔点为188℃±3℃。在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1和20.2±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在661±2、881±2和797±2cm^-1处的吸收谱带，其熔点为188℃±3℃。

在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在881±2cm^-1处的吸收谱带，拉曼谱图包括在2988±2cm^-1处的吸收谱带，其熔点为188℃±3℃。在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在661±2cm^-1和881±2cm^-1处的吸收谱带，拉曼谱图包括在2988±2cm^-1处的吸收谱带，其熔点为188℃±3℃。在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1和20.2±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在661±2cm^-1和881±2cm^-1处的吸收谱带，拉曼谱图包括在707±2和2988±2cm^-1处的吸收谱带，其熔点为188℃±3℃。在另一实施方式中，晶型C的PXRD谱图包括在6.7±0.1和20.2±0.1°2θ处的衍射峰，FT-IR谱图包括在881±2、797±1、703±2和661±2cm^-1处的吸收谱带，拉曼谱图包括在707±2、1447±2和2988±2cm^-1处的吸收谱带，其熔点为188℃±3℃。

晶型A、晶型B和晶型C的纯相形式和其组合

各个晶型A、晶型B和晶型C可以以基本上纯的相形式得到。或者晶型A、晶型B和晶型C中的每个可以与一个或更多个其它晶型组合共存。

在一个实施方式中，本发明包括N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺，其中，至少约50重量％的化合物是晶型A。在另一实施方式中，本发明包括N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺，其中，至少约20重量％、至少约30重量％或至少约40重量％的化合物是晶型A。在另一实施方式中，本发明包括N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺，其中，至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％或至少约99重量％的化合物是晶型A。在另一实施方式中，本发明包括N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺，该化合物是基本上纯的晶型A。

在一个实施方式中，本发明包括N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺，其中，至少约50重量％的化合物是晶型B。在另一实施方式中，本发明包括N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺，其中，至少约20重量％、至少约30重量％或至少约40重量％的化合物是晶型B。在另一实施方式中，本发明包括N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺，其中，至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％或至少约99重量％的化合物是晶型B。在另一实施方式中，本发明包括N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺，该化合物是基本上纯的晶型B。

在一个实施方式中，本发明包括N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺，其中，至少约50重量％的化合物是晶型C。在另一实施方式中，本发明包括N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺，其中，至少约20重量％、至少约30重量％或至少约40重量％的化合物是晶型C。在另一实施方式中，本发明包括N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺，其中，至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％或至少约99重量％的化合物是晶型C。在另一实施方式中，本发明包括N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺，该化合物是基本上纯的晶型C。

F.用于制备晶型A、晶型B和晶型C的方法

本发明还包括用于制备晶型A、晶型B和晶型C的方法。本申请的实施例中公开了具有代表性的方法。

本发明还包括根据本申请所公开的方法制备的各个晶型A、晶型B和晶型C。在一个实施方式中，本发明包括根据这种方法制备的晶型A。在另一实施方式中，本发明包括根据这种方法制备的晶型B。在另一实施方式中，本发明包括根据这种方法制备的晶型C。

G.药物组合物

晶型A、晶型B和晶型C和上述晶型的组合可以通过任何适当的途径给药，优选地以适于上述途径的药物组合物形式并以治疗有效剂量进行给药。因此，本发明具体包括药物组合物，该组合物包括至少一种N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的无水结晶形式以及一种或更多种药学上可接受载体。服用的晶型A、晶型B和/或晶型C的量和采用晶型A、晶型B和/或晶型C用于治疗疾病或功能障碍的给药方案依赖于各种因素，包括：年龄、体重、性别和患者的身体状况、疾病的严重程度、给药的途径和频率和所采用的特定化合物，因此上述用量和给药方案可以在很宽的范围内变化。药物组合物包含的晶型A、晶型B和/或晶型C的量为约0.1到2000mg，优选约0.5到500mg，最优选约1到200mg。日常剂量为约0.01到100mg/kg体重，优选为约0.5到约20mg/kg体重，最优选为约0.1到10mg/kg体重是适当的。日常剂量可以以每天一到四次的方式服用。

在一个实施方式中，药物组合物包括晶型A和药学上可接受载体。在另一实施方式中，药物组合物包括基本上是纯相晶型A的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺和药学上可接受载体。在另一实施方式中，药物组合物包括晶型B和药学上可接受载体。在另一实施方式中，药物组合物包括基本上是纯相晶型B的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺和药学上可接受载体。在另一实施方式中，药物组合物包括晶型C和药学上可接受载体。在另一实施方式中，药物组合物包括基本上是纯相晶型C的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺和药学上可接受载体。

在另一实施方式中，药物组合物包括至少两种N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶型的组合和药学上可接受载体，上述晶型选自晶型A、晶型B和晶型C。在一个实施方式中，第一晶型与第二晶型的重量比为至少约1∶1。在另一实施方式中，该比为至少约3∶2、至少约7∶3、至少约4∶1、至少约9∶1、至少约95∶5、至少约96∶4、至少约97∶3、至少约98∶2或至少约99∶1。在另一实施方式中，药物组合物包括N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的三种晶型和药学上可接受载体，上述晶型选自晶型A、晶型B和晶型C。

H.治疗方法

本发明还包括用于治疗患有或易于患有病症患者的病症的方法，所述方法通过给患者服用治疗有效量的晶型A、晶型B、晶型C或上述这些晶型的组合的一种或更多种混合物进行治疗。在一个实施方式中，该治疗是预防性治疗。在另一实施方式中，该治疗是缓解性治疗。在另一实施方式中，该治疗是恢复性治疗。

根据本发明可以被治疗的病症是PDE-5介导病症。该病症包括心血管疾病、代谢疾病、中枢神经系统疾病、肺病、性功能障碍和肾功能障碍。

在一个实施方式中，病症包括心血管疾病，具体是选自如下疾病的心血管疾病：高血压(包括原发性高血压、肺高血压、继发性高血压、单纯收缩期高血压、糖尿病引发的高血压、动脉硬化引发的高血压、以及肾血管高血压)，高血压并发症(例如，血管器官受损、充血性心力衰竭、心绞痛、中风、青光眼和肾功能虚弱)，瓣膜关闭不全，稳定型、不稳定型和变异型(Prinzmetal)心绞痛，外周脉管疾病，心肌梗死，中风，血栓病，再狭窄(restenosis)，动脉硬化，动脉粥状硬化，肺动脉高压，旁路后血管狭窄(angiostenosis after bypass)，血管成形术治疗的疾病(例如经皮血管腔内血管成形术治疗的疾病或经皮穿刺腔内冠状动脉成形术治疗的疾病)，高脂血，低氧性血管受缩，脉管炎(例如，Kawasaki氏综合症)，心力衰竭(例如，充血、代谢失调、心脏收缩、心脏舒张和左心室心力衰竭，右心室心力衰竭，和左心室肥大)，Raynaud氏疾病、子痫前症，妊娠高血压，心肌症和动脉粥样硬化闭塞症。

在另一实施方式中，病症是高血压。在另一实施方式中，病症是肺动脉高压。在另一实施方式中，病症是心力衰竭。在另一实施方式中，病症是心脏舒张心力衰竭。在另一实施方式中，病症是心脏收缩心力衰竭。在另一实施方式中，病症是心绞痛。在另一实施方式中，病症是血栓症。在另一实施方式中，病症是中风。

在另一实施方式中，病症是代谢疾病，具体是选自如下的代谢疾病：综合症X，胰岛素抵抗症或耐糖量受损，糖尿病(例如，I型和II型糖尿病)，胰岛素抵抗综合症(例如，胰岛素受体失调症、Rabson-Mendenhall综合症、矮妖综合征、Kobberling-Dunnigan综合症、Seip综合症、Lawrence综合症、Cushing综合症、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰高糖素瘤、初级醛甾酮增多症、生长抑制素瘤、Lipoatrophic糖尿病、β-细胞毒素诱发的糖尿病、Grave疾病、Hashimoto甲状腺炎和先天性Addison疾病)，糖尿病并发症(例如，糖尿病性坏疽、糖尿病关节炎、糖尿病肾病、糖尿病肾小球硬化、糖尿病deramatopathy、糖尿病神经病、外周糖尿病神经病、糖尿病白内障和糖尿病视网膜病)，高血糖症和肥胖。

在另一实施方式中，病症是胰岛素抵抗。在另一实施方式中，病症是肾病。

在另一实施方式中，病症是中枢神经系统疾病，具体是选自如下的中枢神经系统疾病：血管性痴呆、颅脑损伤、脑梗死、痴呆、集中障碍(concentration disorder)、Alzheimer氏疾病、Parkinson氏疾病、运动神经元病(ALS)、Huntington氏疾病、多发性硬化、Creutzfeld-Jacob、焦虑症、抑郁症、睡眠障碍和偏头痛。在一个实施方式中，病症是Alzheimer氏疾病。在另一实施方式中，病症是Parkinson氏疾病。在一个实施方式中，病症是ALS。在另一实施方式中，病症是集中障碍。

在一个实施方式中，病症是肺病，具体是选自如下的肺病：哮喘、急性呼吸窘迫、囊肿性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎和慢性可逆性肺部阻塞(chronic reversible pulmonary obstruction)。

在一个实施方式中，病症是性功能障碍，具体是选自如下的性功能障碍：阳痿(器官的或精神的)、男性勃起功能障碍、阴蒂功能障碍、脊髓损伤后的性功能障碍、女性性唤起障碍、女性性器官功能障碍、女性性交不适功能紊乱和女性性欲减退功能障碍。在另一实施方式中，病症是勃起功能障碍。

在另一实施方式中，病症是肾功能障碍，具体是选自如下的肾功能障碍：急性或慢性肾衰竭、肾病(例如糖尿病肾病)、肾小球病和肾炎。

在另一实施方式中，病症是疼痛。在另一实施方式中，病症是急性疼痛。急性疼痛的例子包括，与受伤或手术相关的急性疼痛。在另一实施方式中，病症是慢性疼痛。慢性疼痛的例子包括，神经痛(包括带状疱疹后遗神经痛和与外周相关的疼痛、癌症或糖尿病神经病)，腕管综合症，背部疼痛(包括与腰椎间盘成疝或断裂或腰椎小关节畸形、骶骨关节、竖脊肌或后纵韧带骨化相关的疼痛)，头痛，癌痛(包括肿瘤痛，例如骨痛、头痛、面痛或内脏痛)或与癌治疗相关的疼痛(包括化疗后综合症、慢性术后疼痛综合症、辐射后综合症、与免疫疗法相关的疼痛或与激素疗法相关的疼痛)，关节炎痛(包括骨关节炎或风湿性关节炎)，慢性术后疼痛，带状疱疹后遗神经痛，三叉神经痛，HIV神经病，截肢术后幻肢痛，中风后中枢神经痛和与慢性酒精中毒相关的疼痛，甲状腺机能减退，尿毒症，多发性硬化，骨髓受损，Parkinson氏疾病，癫痫症和维生素缺乏症。在另一实施方式中，病症是伤害感受性疼痛(nociceptive pain)，包括，源自中枢神经损伤、紧张/扭伤、烧伤、心肌梗死和急性胰腺炎的疼痛，术后疼痛(任何类型术后造成的疼痛)，外伤后疼痛，肾绞痛，癌痛和背部疼痛。在另一实施方式中，病症是与炎症相关的疼痛，包括，关节炎痛(例如，骨关节炎痛和风湿性关节炎痛)，强直性脊柱炎，内脏痛(包括炎症性肠病、功能性肠功能障碍、胃食管反流、消化不良、肠易激综合症、功能性腹痛综合症、Crohn氏疾病、回肠炎、溃疡性结肠炎、原发性痛经、膀胱炎、胰腺炎和骨盆痛)。在另一实施方式中，病症是由肌肉骨骼功能障碍引起的疼痛，包括，肌痛、fibromyalgia、脊椎炎、免疫力低下(非风湿性)关节炎、纤维组织炎、肌营养不良、肝糖分解、多肌炎和脓性肌炎。在另一实施方式中，病症选自心脏痛和血管痛(包括由心绞痛引起的疼痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、Raynaud氏现象、scleredoma和骨骼肌缺血)。在另一实施方式中，病症选自头痛(包括偏头痛，例如带有先兆的偏头痛和没有先兆的偏头痛)，丛集性头痛，紧张引起的头痛和与血管功能障碍相关的头痛；面痛，包括压痛、耳痛、灼口综合症和颞下颌肌筋膜疼痛。

在另一实施方式中，病症是选自如下的泌尿道病症：膀胱出口阻塞、失禁和良性前列腺增生。

在另一实施方式中，病症是选自如下的眼科病症：视网膜疾病、黄斑变性和青光眼。

在另一实施方式中，病症选自如下疾病：肾小管间质性病变、肛裂、秃顶、癌性恶病质、脑溢血、胃肠运动功能障碍、肠运动功能障碍、痛经(原发性和继发性)、青光眼、黄斑变性、抗血小板、痔疾、失禁、肠易激综合症(IBS)、肿瘤转移、多发性硬化、瘤形成、不耐硝酸盐性、尖嘴钳样食管、骨质疏松症、不孕、早产、牛皮癣、视网膜疾病、皮肤坏死和风疹。在另一实施方式中，病症是骨质疏松症。

在另一实施方式中，病症与内皮细胞功能障碍相关，具体是选自如下的病症：粥样动脉硬化、心肌缺血、外周缺血、瓣膜功能不全、肺动脉高压、心绞痛、血管替代管后的血管并发症、血管膨胀、vascularrepermeabilisation和心脏移植。

本发明的方法和组合物适于哺乳动物使用，例如人类、其它灵长类(例如，猴子、黑猩猩)、伴侣动物(例如，狗、猫、马)、农场动物(例如，山羊、绵羊、猪、牛)、实验室动物(例如，小鼠、大鼠)和野生和动物园圈养动物(例如，狼、熊、鹿)。在另一实施方式中，患者是人类。

I.在药物制备过程中的用途

本发明还包括用于制备药物组合物(或“药物”)的方法，所述方法包括：将晶型A、晶型B、晶型C或上述晶型的组合与一种或更多种药学上可接受载体和/或用于治疗上述病症的其它活性成分进行组合。

J.实施例

实施例1：N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2- 基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的制备方法

N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的制备方法如下：

步骤1

1-(2-乙氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3，5-二羧酸二甲酯

将4-硝基-1H-吡唑-3，5-二羧酸二甲酯(2.0g，8.83mmol，WO00/24745，48页，制备方法2)加入2-乙氧基乙基溴(1.18mL，10.45mmol)和碳酸钾(1.32g，9.56mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(35mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌48小时。反应混合物在真空下浓缩，残余物在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)之间进行分配。将有机层进行分离，用硫酸镁干燥并且真空浓缩。粗制产物通过柱色谱在采用戊烷/乙酸乙酯(100∶0到70∶30)进行洗脱的硅胶柱上进行纯化，得到标题产物，1.63g。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.07(s，3H)，3.41(q，2H)，3.73(t，2H)，3.89(s，3H)，3.94(s，3H)，4.76(t，2H)。MS APCI+m/z 302，[MH]⁺。

步骤2

4-硝基-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3，5-二羧酸3-甲基酯

将步骤1的酯(1.63g，5.4mmol)加入氢氧化钾(330mg，5.9mmol)的甲醇(20mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物真空浓缩，将粗产物溶于水中并用醚洗涤。水相用2M的盐酸进行酸化，并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将有机相合并，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到标题产物。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：1.07(s，3H)，3.47(q，2H)，3.80(t，2H)，3.88(s，3H)，4.77(t，2H)。MS APCI+m/z 288[MH]⁺。

步骤3

5-氨基甲酰-1-(2-乙氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

将草酰氯(1.2mL，13.76mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(39μL)加入步骤2羧酸(1.33g，4.63mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物真空浓缩，并与二氯甲烷(3×50mL)共沸。将产物溶于四氢呋喃(50mL)中，在冰浴中进行冷却，用0.88氨水溶液(10mL)进行处理，并在室温下搅拌18小时。混合物真空浓缩并且残余物在二氯甲烷(200mL)和水(50mL)之间进行分配。有机相用硫酸镁进行干燥并真空浓缩得到标题产物。

¹H NMR(DMSO-D₆，400MHz)δ：1.06(t，3H)，3.40(m，2H)，3.77(m，2H)，3.84(s，3H)，4.38(m，2H)，8.35(m，1H)，8.46(m，1H)。MS APCI+m/z287[MH]⁺。

步骤4

4-氨基-5-氨基甲酰-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

将氢氧化钯(II)加入步骤3硝基化合物(970mg，3.39mmol)的甲醇(20mL)溶液中，将混合物加热至回流。加入甲酸铵(1.07g，16.97mmol)，将反应混合物在回流下搅拌2小时。通过Arbocel

过滤除去催化剂，反应混合物真空浓缩得到标题产物。

¹H NMR(DMSO-D₆，400MHz)δ：1.02(t，3H)，3.33(m，2H)，3.66(m，2H)，3.80(s，3H)，4.57(m，2H)，5.11(m，2H)，7.49(m，2H)。MS APCI+m/z257[MH]⁺。

步骤5

1-(2-乙氧基乙基)-5，7-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯

将步骤4酰胺(570mg，3.38mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液采用N，N’-羰基二咪唑(658mg，4.06mmol)进行处理，将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在90℃下搅拌18小时。反应混合物真空浓缩，将粗产物悬浮在丙酮中并超声30分钟。将固体产物滤出并真空干燥得到标题产物。

¹H NMR(DMSO-D₆，400MHz)δ：1.02(t，3H)，3.37(m，2H)，3.77(m，2H)，3.83(s，3H)，4.63(m，2H)，10.75(s，1H)，11.40(s，1H)。MS ES-m/z 281[M-H]^-。

步骤6

5，7-二氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯

将氯氧化磷(934μL，10.0mmol)和氯化四乙基铵(195mg，1.50mmol)加入步骤5二酮(140mg，0.50mmol)的丙腈(5mL)溶液中，将反应混合物回流18小时。反应混合物真空浓缩，粗制产物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间进行分配。有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。粗制产物通过柱色谱在采用戊烷∶乙酸乙酯(100∶0到75∶25)进行洗脱的硅胶柱上纯化得到标题产物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.05(t，3H)，3.41(m，2H)，3.84(m，2H)，4.06(s，3H)，5.00(m，2H)。MS APCI+m/z 319[MH]⁺。

步骤7

5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯

将步骤6所得二氯化物(1.98g，6.20mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，将溶液采用2-氨基-4-甲基吡啶(1.34g，12.4mmol)进行处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在二氯甲烷(300mL)和水(500mL)之间进行分配，将二氯甲烷层分离出来。将有机相用水(3×100mL)进行洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱在采用二氯甲烷∶甲醇(100∶0到98∶2)进行洗脱的硅胶柱上纯化。粗产物用醚(50mL)研磨，过滤并真空浓缩得到标题产物，1.2g。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.06(t，3H)，2.49(s，3H)，3.62(m，2H)，4.00(t，2H)，4.06(s，3H)，5.05(m，2H)，6.98(m，1H)，8.16(m，1H)，8.50(m，1H)。MS APCI+m/z 391[MH]⁺。

步骤8

5-氯-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸

将步骤7的酯(4.3g，11mmol)溶于二氧杂环己烷(50mL)中，该溶液采用1M氢氧化钠的水溶液(22.0mL，22.0mmol)进行处理。然后，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物蒸发至干燥，将残余物溶于水(100mL)中并用二氯甲烷(50mL)进行洗涤。然后将水相用1M柠檬酸酸化至pH为4-5，形成黄色沉淀物。将混合物搅拌15分钟，然后过滤，固体产物在真空中通过五氧化磷干燥，得到标题产物，3.75g。

¹H NMR(DMSO-D₆，400MHz)δ：1.00(t，3H)，2.34(s，3H)，3.45(m，2H)，3.81(m，2H)，4.84(m，2H)，6.93(m，1H)，7.89(m，1H)，8.16(m，1H)。

步骤9

N-[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺

将步骤8的羧酸(1.0g，2.70mmol)、甲磺酰胺(330mg，3.5mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(660mg，3.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(390mg，3.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，将反应混合物在室温下搅拌60小时。加入额外的甲磺酰胺(165mg，1.7mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(330mg，1.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(195mg，1.7mmol)，将反应混合物再搅拌20小时。再加入甲磺酰胺(165mg，1.7mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(330mg，1.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(195mg，1.7mmol)，将反应混合物搅拌最后18小时。反应混合物真空浓缩，残余物在二氯甲烷(25mL)和水(25mL)之间进行分配。将有机相分离出来，用水洗涤(2×25mL)，用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱在采用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶0∶0到96∶3.5∶0.5)进行洗脱的硅胶柱上纯化。粗产物在温乙酸乙酯(10mL)中研磨得到标题产物，290mg。

¹H NMR(DMSO-D₆，400MHz)δ：0.95(t，3H)，2.40(s，3H)，3.40(s，3H)，3.45(d，2H)，3.85(m，2H)，4.95(m，2H)，7.15(d，1H)，7.85(s，1H)，8.25(d，1H)。MS ES-m/z 452[M-H]^-。

步骤10

N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺

将步骤9所得氯化物(110mg，0.24mmol)、N-甲基-乙基胺(79mg，1.2mmol)、N-乙基二异丙基胺(210μL，120mmol)和氟化铯(37mg，0.24mmol)溶于二甲基亚砜(1mL)中，将反应混合物在ReactiVial^TM中加热至110℃ 5小时。反应混合物在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间进行分配，将有机相分离出来，并用水(2×10mL)进行洗涤。然后，有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱在采用二氯甲烷∶甲醇(99∶1到97∶3)的硅胶柱上纯化。将经纯化的物质脱水并干燥得到浅黄色固体(66mg)。该固体的PXRD谱图为图14。

¹H NMR(DMSO-D₆+CF₃CO₂D，400MHz)δ：0.99(t，3H)，1.17(t，3H)，2.44(s，3H)，3.18(s，3H)，3.41(s，3H)，3.44(d，2H)，3.66(d，2H)，3.88(t，2H)，4.93(t，2H)，7.16(d，1H)，8.09(s，1H)，8.26(d，1H)。MS ES-m/z 475[M-H]^-

实施例2：N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2- 基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的制备方法

图15合成示意图中描述了用于制备N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的另一合成方案。

实施例3：晶型A的制备方法(由乙酸乙酯重结晶)

N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶型A的制备方法如下：

步骤1

1-(2-乙氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3，5-二羧酸二甲酯

将4-硝基-1H-吡唑-3，5-二羧酸二甲酯(WO00/24745，48页，制备方法2)加入2-乙氧基乙基溴(1.18mL，10.45mmol)和碳酸钾(1.32g，9.56mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(35mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌48小时。反应混合物在真空下浓缩，残余物在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)之间进行分配。将有机层进行分离，用硫酸镁干燥并且真空浓缩。粗制产物通过柱色谱在采用戊烷/乙酸乙酯(100∶0到70∶30)进行洗脱的硅胶柱上进行纯化，得到标题产物，1.63g。

步骤2

4-硝基-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3，5-二羧酸3-甲基酯

将步骤1的酯(1.63g，5.4mmol)加入氢氧化钾(330mg，5.9mmol)的甲醇(20mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物真空浓缩，将粗产物溶于水中并用醚洗涤。水相用2M的氢氯酸进行酸化并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将有机相合并，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到硝基产物。

步骤3

5-氨基甲酰-1-(2-乙氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

将草酰氯(1.2mL，13.76mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(39μL)加入步骤2羧酸(1.33g，4.63mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物真空浓缩，并与二氯甲烷(3×50mL)共沸。将产物溶于四氢呋喃(50mL)中，在冰浴中进行冷却，用0.88氨水溶液(10mL)进行处理并在室温下搅拌18小时。混合物真空浓缩并且残余物在二氯甲烷(200mL)和水(50mL)之间进行分配。有机相用硫酸镁进行干燥并真空浓缩得到硝基产物。

步骤4

4-氨基-5-氨基甲酰-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

过滤除去催化剂，反应混合物真空浓缩得到酰胺产物。

步骤5

将步骤4酰胺(570mg，3.38mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液采用N，N’-羰基二咪唑(658mg，4.06mmol)进行处理，将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在90℃下搅拌18小时。反应混合物真空浓缩，将粗产物悬浮在丙酮中并超声30分钟。将固体产物滤出并真空干燥得到二酮产物。

步骤6

5，7-二氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯

将氯氧化磷(934μL，10.0mmol)和氯化四乙基铵(195mg，1.50mmol)加入步骤5二酮(140mg，0.50mmol)的丙腈(5mL)溶液中，将反应混合物回流18小时。反应混合物真空浓缩，粗制产物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间进行分配。有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。粗制产物通过柱色谱在采用戊烷∶乙酸乙酯(100∶0到75∶25)进行洗脱的硅胶柱上纯化得到二氯产物。

步骤7

将步骤6所得二氯化物(1.98g，6.20mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，该溶液采用2-氨基-4-甲基吡啶(1.34g，12.4mmol)进行处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在二氯甲烷(300mL)和水(500mL)之间进行分配，将二氯甲烷层分离出来。将有机相用水(3×100mL)进行洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱在采用二氯甲烷∶甲醇(100∶0到98∶2)进行洗脱的硅胶柱上纯化。粗产物用醚(50mL)研磨，过滤并真空浓缩得到单氯产物，1.2g。

步骤8

1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(6-乙基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯

将N-乙基甲基胺(4.6mL，53.8mmol)的N-甲基吡咯烷-2-酮(7mL)溶液在110℃下加入步骤7的单氯化物(7.0g，17.93mmol)的N-甲基吡咯烷-2-酮(28mL)溶液中。将反应混合物加热过夜，完成后，将溶液冷却至室温，并添加水(25mL)。在室温下搅拌2小时后，将浆液过滤并用2×15mL水进行洗涤。固体在55℃下真空中干燥过夜，得到桔色固体(5.988g，15.0mmol，84％)。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：1.12(m，3H)，1.25(m，3H)，2.40(s，3H)，3.21(m，2H)，3.23(s，3H)，3.60(m，2H)，3.75(m，2H)，3.96(s，3H)，4.80(m，2H)，6.94(m，1H)，8.16(m，1H)，8.34(m，1H)。MS APCI-m/z 412[M-H]^-

步骤9

1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(6-乙基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸

将步骤8的酯(13.57g，32.83mmol)和1M的氢氧化钠水溶液(90mL)溶于甲醇(10mL)中，并将反应混合物在85℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并用10％柠檬酸水溶液(90mL)酸化。将水层用二氯甲烷萃取两次(36mL和24mL)。将水层用10％的柠檬酸水溶液(20mL)再次酸化，并用二氯甲烷(24mL)萃取。将上述二氯甲烷萃取物合并，并添加乙醇(13mL)。溶液在环境压力下蒸馏，用乙醇(52mL)替代蒸馏出的二氯甲烷。加入水(12mL)，将混合物冷却至5℃并搅拌1小时。将浆液过滤并用水(24mL)洗涤，在55℃下真空中干燥，得到黄色固体(8.858g，22.2mmol，68％)。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：1.10(t，3H)，1.30(t，3H)，2.43(s，3H)，3.24(s，3H)，3.57(m，2H)，3.70(m，2H)，3.93(t，2H)，4.84(m，2H)，7.02(m，1H)，8.13(m，1H)，8.16(m，1H)。MS APCI+m/z 400[M-H]⁺。

步骤10

N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺

将步骤9的羧酸(29.0g，72.6mmol)、甲磺酰胺(8.28g，87mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(18.0g，94mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10.59g，94mmol)溶于二氯甲烷(385mL)中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释(至1500mL)，用柠檬酸水溶液(200mL中含有50g柠檬酸)洗涤两次，然后用柠檬酸和氢氧化钠混合物的酸性溶液洗涤一次。二氯甲烷相用硫酸镁干燥，并真空浓缩。固体残余物在异丙醇(1L)中回流20分钟，待其冷却，滤出所得固体。然后，将分离出的黄色固体在乙酸乙酯(2000mL)进行回流，直到形成溶液，其中，乙酸乙酯的体积减少至1000mL。将所得溶液过滤，并过夜待其冷却至室温，然后置于冰浴中并搅拌1.5小时。将所得固体滤出并用醚(2×50mL)洗涤，在滤垫上干燥3小时，然后在真空中用五氧化磷干燥得到白色粉末(16.7g)。该粉末的PXRD分析表明，该粉末是N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的晶型A结晶形式。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.20(t，3H)，1.29(t，3H)，2.41(s，3H)，3.24(s，3H)，3.45(s，3H)，3.64(q，2H)，3.75(m，2H)，3.99(t，2H)，4.82(m，2H)，6.87 (d，1H)，8.20(d，1H)，8.29(s，1H)，9.87(br，1H)。MS ES+m/z 477[MH]⁺。测试为：C，50.25：H，5.90：N，23.41；计算为：C20H28N8O4S；C，50.41：H，5.92：N，23.51。

实施例4：晶型A的制备方法(由异丙醇重结晶)

N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的晶型A结晶形式的制备方法如下：

将粗制的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(16.7g)(参见实施例1)在二氯甲烷(20mL)和异丙醇(70mL)中浆化。将浆液加热至回流(约60℃)并且固体物质看起来仍保持基本上不溶。将额外量的二氯甲烷(40mL)以5mL递增的方式加入浆液中。所得溶液回流约1分钟并停止加热。这个过程结束时，固体看起来已经溶解得到了黄色溶液。然后将该溶液冷却至35℃，没有结晶的征兆。用少量(少于0.5g)的粗制N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺作为该溶液的晶种，没有结晶的征兆。将溶液再冷却至室温，仍没有结晶的征兆。当冷却至5℃是，溶液变成浆液。将该浆液在约5℃的温度下进行搅拌，然后过滤，将过滤器上收集到的物质在50℃下干燥得到固体(7.7g)。该固体的PXRD分析表明，该固体是N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的晶型A结晶形式。

实施例5：晶型B的制备方法(甲醇回流)

N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的晶型B结晶形式的制备方法如下：

将含有结晶形式晶型A的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(13.9g)(参见实施例3)溶于回流的二氯甲烷(160mL)和甲醇(200mL)中。蒸馏出二氯甲烷(收集到约110mL蒸馏物)。将混合物冷却至室温，成粒30分钟，并过滤。将固体用甲醇(30mL)进行洗涤，并真空干燥，得到亮黄色固体(10.8g)。该固体的PXRd分析表明，该固体是N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的晶型B结晶形式。

实施例6：晶型B的制备方法(甲醇回流)

将1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰酸(1.19kg，2.98摩尔)(参见实施例3，步骤9)、甲磺酰胺(344g，3.6摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(810.0g，4.21摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(488.8g，4.01摩尔)在氮气氛下溶于二氯甲烷(12L)中，将反应混合物在室温下进行搅拌。3小时后，将另外一部分4-二甲基氨基吡啶(62.0g，总共551.7g，4.52摩尔)加入该溶液中，并将反应混合物在室温下再搅拌20小时。反应混合物用10％柠檬酸水溶液(12L)进行稀释，将有机相分离出来，用10％柠檬酸水溶液(12L)进行洗涤，然后用水洗涤。

将所得溶液(10L)过滤，并在环境压力下蒸馏至约初始体积的一半，将热溶液用甲醇(总共14L)分批稀释，同时通过蒸馏将二氯甲烷分批除去(蒸馏物部分总共11L，在55℃下回流的终体积为13L)。将黄色浆液冷却至室温，搅拌过夜，然后冷却至5℃。然后，将浆液过滤并用已冷冻的甲醇分批(总共5.8L)进行洗涤。将由过滤器上收集到的物质在55℃下真空中干燥3天，得到亮黄色固体状产物(1.038kg，产率73％)，该产物是N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的晶型B结晶形式。

实施例7：晶型B的制备方法(脱氧化和甲醇回流)

N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶型B结晶形式的制备方法如下；

将二氯甲烷(260mL)在流经反应器顶部的氮气流条件下回流，使得体积减少至240mL，然后在氮气环境下冷却至室温。将1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(6-乙基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸(24g，60毫摩)(参见实施例3，步骤9)，甲磺酰胺(6.88g，72毫摩)和4-二甲基氨基吡啶(10.98g，90毫摩)在氮气环境下溶于二氯甲烷(240mL)中。将该溶液搅拌30分钟，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(16.13g，84毫摩)，将反应混合物在室温下氮气环境下搅拌过夜。将反应混合物用10％柠檬酸水溶液(240mL)进行稀释，将有机相分离出来，用10％柠檬酸水溶液(240mL)进行洗涤，然后再用水(240mL)洗涤。

所得溶液在环境压力下蒸馏至约为初始体积的一半(约120mL)。将热溶液用甲醇(240mL)慢慢稀释，然后将混合物在环境压力下蒸馏至约240mL。将热混合物再次用甲醇(120mL)稀释，再在环境压力下蒸馏至约240mL。将热混合物又一次用甲醇(120mL)稀释，再在环境压力下蒸馏至约240mL。将混合物冷却至室温同时搅拌1小时，然后再冷却至0-5℃同时搅拌1小时。然后，将所得黄色浆液过滤，将固体用冰冷的甲醇洗涤(96mL)。固体在55℃下真空中干燥过夜，得到亮黄色固体(25.78g，产率90％)，该产物是N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的晶型B结晶形式。

实施例8：晶型B的制备方法(离子交换树脂和甲醇回流)

N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的晶型B结晶形式的制备方法如下。

将1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(6-乙基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸(24g，60.1毫摩)(参见实施例3，步骤9)，甲磺酰胺(6.88g，72.4毫摩)和4-二甲基氨基吡啶(10.98g，90毫摩)在氮气环境下溶于二氯甲烷(240mL)中。将溶液搅拌30分钟，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(16.14g，84.1毫摩)，将反应混合物在室温下搅拌直到5小时后断定该反应基本上完成了。将反应混合物用10％柠檬酸水溶液(240mL)进行稀释，将有机相分离出来，用10％柠檬酸水溶液(240mL)洗涤，然后在用水(240mL)洗涤。

将Amberlite IRN-78(24g)(一种碱性离子交换树脂)加入经搅拌的分离出来的有机相中，然后将混合物搅拌3小时。滤出树脂球，滤饼用二氯甲烷(48mL)进行洗涤，将合并的滤出液用10％柠檬酸水溶液(120mL)洗涤，然后用水(240mL)洗涤两次。

所得溶液在环境压力下蒸馏至约为初始气体的一半(约120mL)。将热溶液用甲醇(240mL)慢慢稀释，沉淀出黄色固体，然后将混合物在环境压力下蒸馏至约240mL。将热混合物再次用甲醇(240mL)稀释，再在环境压力下蒸馏至约240mL。将黄色浆液冷却至室温同时搅拌过夜，然后在冰浴中冷却1小时(约0-5℃)。然后将所得浆液过滤，固体用甲醇(96mL)洗涤。所得固体在50℃下真空中干燥过夜，得到亮黄色固体(21.51g，产率75.1％)，该固体是N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶型B结晶形式。

实施例9：晶型B的制备方法(浆液转化)

将约25mg晶型A(参见实施例3)在室温下用1mL甲醇浆化。浆液的颜色在10分钟内迅速变黄。由浆液中取出少量样品。对该样品进行PXRD分析表明，该样品是N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶型B结晶形式。

实施例10：晶型B的制备方法(温度转化)

将晶型A样品(参见实施例3)利用DSC加热至180℃。样品熔融并以晶型B的形式重结晶。将样品冷却至室温。为了确认没有晶型A剩余且完全转化成晶型B，将样品在DSC中再次加热至175℃。没有探测到明显的热量变化。将样品冷却至室温。将该样品再次加热至250℃。在220℃观察到晶型B熔融。

实施例11：晶型C的制备方法(浆液转化)

N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺的晶型C结晶形式的制备方法如下：

将晶型B样品(参见实施例5到9)在4℃下THF/H₂O(50∶50体积/体积)中进行浆化。16天后，过滤出少量样品，并在室温下干燥，得到浅黄色固体。该样品的DSC分析与晶型C的结果一致。将另外一少部分样品从浆液中以潮态形式取出。该样品的PXRD分析与晶型C的结果一致。浆化31天后，将另外一少部分样品从浆液以潮态形式取出。该样品的PXRD分析与晶型C的结果一致。

实施例12：晶型C的制备方法(播种法)

将晶型B样品(参见实施例5到9)(129.6g)在23℃下氮气环境中在丙酮(1300mL)中进行搅拌。加入晶型C种子(20mg)，在室温下继续搅拌13天。通过过滤收集固体，并在高于20℃的环境温度下真空中干燥，得到产率为92.4％的晶型C产物(119.8g)。图4表示该产物的粉末X射线衍射谱图。

实施例13：晶型A和晶型B的稳定性

晶型A和晶型B的热力学稳定性的比较如下：首先，将约25mg晶型A在约1mL甲醇中进行浆化。浆液的颜色迅速变黄。将一少部分样品从浆液中取出。PXRD分析确认，该样品是晶型B。第二，将晶型A和晶型B分别通过DSC进行分析，并且晶型A和晶型B样品的示意性数据列在图5和图6中。DSC数据表明，晶型B的熔点高于晶型A的熔点。因此，浆液转化分析和DSC分析的结果证实了，晶型B比晶型A在热力学上更稳定。

实施例14：晶型B和晶型C的稳定性

在如下溶剂体系中进行衔接性研究，以确定晶型B和晶型C的相对热力学稳定性：(1)THF/H₂O(50∶50体积/体积)，(2)甲基乙基甲酮(“MEK”)，(3)甲醇，和(4)甲醇/二氯甲烷(DCM)(50∶50体积/体积)。MEK研究在室温下进行，在其它三种溶剂体系中的研究在40℃和60℃进行。在各项研究中，制备晶型B在适当溶剂体系中的悬浮液。然后，将约10mg的晶型C加入各种悬浮液中。接着，将悬浮液在适当温度下浆化特定时间。如下为各项研究中的溶剂体系、溶剂体系的温度和将悬浮液进行浆化的时间：

(1)研究A：在室温下，MEK中，浆化3天；

(2)研究B：在40℃下，THF/H₂O(50∶50)中，浆化3天；

(3)研究C：在60℃下，THF/H₂O(50∶50)中，浆化3天；

(4)研究D：在40℃下，甲醇中，浆化21天；

(5)研究E：在60℃下，甲醇中，浆化21天；

(6)研究F：在40℃下，甲醇/DCM中，浆化5天；和

(7)研究G：在60℃下，甲醇/DCM中，浆化21天。

在浆化结束后，将样品从各个浆液中取出，并用PXRD进行分析。PXRD分析表明，在室温下和在40℃下制备的所有样品是晶型C，在60℃下制备的所有样品是晶型B。正如先前所述，晶型B和晶型C的热力学稳定性在40和60℃之间存在交叉(即，上述两种晶型是双变性晶体)。在低于该交叉点的温度下，晶型C是热力学最稳定的形式。在高于交叉点的温度下，晶型B是热力学最稳定的形式。

实施例15：体外试验

方法A：主动脉环试验

该方案描述了一个过程，该过程用于测量暴露于N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺中的大鼠主动脉环的直接松弛。在这个试验中，PDE5抑制化合物通过增强由稳定的体外NO-供体二乙基三胺NONOate(二氮-1-鎓-1，2-二醇酯)(“DETA-NO”)所引起的cGMP信号，促使主动脉环发生松弛。具有95％置信区间的EC₅₀是化合物引发松弛能力的指标。EC₅₀是PDE5抑制化合物的浓度，该浓度下对PDE5抑制化合物产生最高可能有效响应的50％。

用CO₂气体使雄性Sprague-Dawley大鼠(250-350g)窒息，将其胸主动脉小心切离，并放置在Krebs缓冲液中。然后，将没有结缔组织的主动脉小心切开，分成8部分，每部分长3-4mm。

将主动脉环，在1克的静止拉力下，悬浮在用水(37℃)套装的15mL组织浴中的平行不锈钢环之间。张力用等容积的张力传感器进行测量，并用Ponemah组织平台系统进行记录。在进行药物测试以前，将每种制备方法制备的化合物平衡至少60分钟。在这段时间期间，组织也用200μM的NG-单甲基L-精氨酸(“L-NMMA”)进行培养，培养介质每15-20分钟变化一次(每次洗涤后，加入L-NMMA以使各个组织浴中的最终浓度保持在200μM)。

平衡以后，记录每个组织的基线张力。评估对新富林(phenylepherine)(1μM)的血管收缩反应，当对新富林的反应达到最大时，随后通过接触乙酰胆碱(1μM)来评估血管的反应性。再次冲洗后，记录第二基线值，将血管收缩去甲肾上腺素(25nM)加入各浴中，将组织培养一定时间(约15分钟)，足以使组织达到稳定。使用稳定的NO供体DETA-NO供应体外NO。滴定DETA-NO的浓度(以半对数(half-log)增加的方式进行累加)，以使由去甲肾上腺素引起的血管收缩(preconstriction)发生约5-15％的松弛。在如下条件下得到累加的浓度-响应曲线：单环，通常使用5剂量/环，每次添加之间为15分钟。

方法B：主动脉环试验

对方法A的方案进行修正，以测量暴露于PDE5抑制化合物中的大鼠主动脉环的松弛。该方法与方法A的不同如下：

对于该方法，在制备环(去内皮环)之前，首先通过将指部之间的血管内腔进行小心擦拭来除去内皮。静止张力设定为2克，评估对最高浓度的新富林(1μM)的血管收缩反应，在冲洗一段时间后，接着两次暴露于300nM的新富林中。在0.1到300nM的浓度范围内，构建各个组织中去甲肾上腺素的浓度——响应关系。再次冲洗后，将组织采用EC₉₀浓度的去甲肾上腺素进行收缩，用于化合物测试。

实施例16：体内试验

方法A：Culex^TM试验

使用有意识的未插管(pre-cannulated)自发性高血压大鼠(SHR)用于评估N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺在降低全身动脉血血压中的功效。该试验使用自动采血(ABS)系统进行。Culex^TMABS系统(Bioanalytical System，Inc.，West Lafayette，IN)包括：膝上型计算机、四个对照单元和代谢笼。该ABS系统允许从单一大鼠中收集若干血样而不会对大鼠施加不适当的压力。

另外，该ABS系统允许收集可用于生物指示物的识别的尿样。通过该种途径，在有意识的非受限SHR大鼠中进行疗效和标准药物动力学研究，以定义血浆游离型药物的浓度或可能的生物指示物与药物疗效(降低平均动脉血压)之间的关系。

对12至16周大，重约300g的SHR大鼠进行颈静脉和右侧颈动脉的手术插管。手术恢复以后，将动物放置在Culex^TM笼中，并拴在带有传感器的移动响应臂上，当试验动物运动时，该传感器控制笼子移动，从而防止导管缠绕在一起。在用于血液采样的右侧颈静脉导管和Culex^TM无菌管道装置和用于化合物给药的左侧颈静脉导管之间进行连接，且右侧颈动脉中的导管连接到压力传感器上以监测血压。为了使导管处于开放状态，通过Culex^TM的“tend”功能维持右侧颈筋脉套管，其中，Culex^TM每12分钟或者在两次采样之间用20μL肝磷脂盐水(10单位/mL)冲洗导管，左侧颈静脉套管充满了肝磷脂盐水(20单位/mL)。通过如下方法使右侧颈动脉套管处于开放状态：当未记录到血压时将肝磷脂盐水慢慢的直接灌输到延伸管道中，或在血压监测过程中通过压力传感器慢慢灌输肝磷脂。进行化合物评估之前，使动物适应环境至少两个小时。PDE5抑制化合物可以通过静脉内或口腔强饲给药。使用Culex^TM软件设定血液采样方案(采样时间和体积)。从每只动物中抽取的血液总量不超过750μL/24小时，且在两个星期内不超过10mL/kg。监测心率、血压和药物浓度。全身动脉血压和心率通过PONEMAH(Gould Instrument System，Valley View，OH)压力传感器采用数据获取系统进行记录，该数据获取系统根据实验方案记录血压和心率6到24小时。分析平均动脉血压(主要试验目标)来评估化合物的疗效。

使用下述LC/MS/MS方法分析血样，来测量血浆药物浓度，并评估可能的生物指示物。

LC/MS/MS方法

样品制备方法：将血浆样品(50μL未知、对照或空白)与10μL乙腈：水或PDE-5抑制化合物的标准溶液以及150μL内标溶液(乙腈中含有100ng/mLPDE-5抑制化合物)进行混合。将混合物在3000rpm下离心5分钟，并将125μL上层清液转移到96孔盘中。在氮气流下蒸发掉溶剂，残余物用80μL乙腈/0.1％甲酸水溶液(20：80v/v)进行再生。

将20μL体积的各个已制备的样品注射到Phenomenex Synergi 4μmMAX-RP 2.0×75mm柱中，以0.4mL/min利用从0.1甲酸水溶液(流动相A)到乙腈(流动相B)的梯度洗脱液进行洗脱。梯度程序包括：初始应用90％的流动相A，在注射后从0.2分钟到1.15分钟直线变化至75％流动相B，将75％流动相B保持2.0分钟。从2.00分钟到2.10分钟流动相线性变回90％流动相A，在3.00分钟处进行下次注射。通过质谱利用阳离子电子喷雾(ESI)对变换进行多步反应监测：m/z 454.00(MH+PDE-5抑制化合物)→m/z 408.00，m/z 466.24(MH+PDE-5抑制化合物)→409.33，从而进行探测。离子喷雾电压被设定为5000。通过被分析物与内标的峰面积之比绘制校准曲线。由峰面积比与校准曲线进行反向预测，来确定待测物的浓度。

方法B：在自发性高血压大鼠中植入无线电发射机，并通过遥感法得到血压

自发性高血压大鼠(SHR)采用异氟烷气体经由异氟烷麻醉机进行麻醉，该麻醉机在氧气穿过机器内腔时输送一定范围的百分比的异氟烷。动物被放置在吸入室内，并吸入4-5％的异氟烷，以达到手术所需的麻醉程度。然后，在手术过程中通过鼻锥给药，使麻醉剂维持在1-2％，其中，异氟烷通过较小的异氟烷麻醉设备输送到手术台上。

吸入麻醉剂后，在无菌过程中，将具有可商购无菌无线电-遥感部件(Data Sciences，International，Roseville，MN 55113-1136)的发射机植入大鼠中。手术之前，对手术部位进行刮毛，用Dial^TM牌抗菌溶液(含有4％葡萄糖酸氯己定和4％异丙醇)擦拭，接着应用碘酒(10％)喷雾溶液。进行2.5到3.0cm的剖腹手术，无线电-遥感部件被植入腹部，其中，导管顶端插入腹部动脉。Baby Weitlaner牵引器用于保留住软组织。1cm的腹部动脉部分被部分切开，该部分被十字钳暂时阻断，用21规格的针刺破，发射机导管顶端被引入血管中，并通过固定到相邻的腰肌肌肉上的单根4.0丝制缝合线来固定。然后，将发射机主体插入腹腔内，同时固定到腹肌壁上，并用连续的4.0丝制缝合线来闭合。皮肤层采用皮下连续4.0可吸收缝合线来闭合。在闭合过程中，分别在缝合线内部和周围进行皮下麦卡因给药和局部涂敷碘酒。在恢复意识以前，所有大鼠都接受皮下丁丙诺菲0.05mg/kg术后注射。对于0.300kg的大鼠典型剂量是0.050ml。在服用丁丙诺菲以前，大鼠必须从手术麻醉中完全恢复。然后，动物每天接受同样剂量，服用持续两天，除非动物表示已能忍受术后疼痛。

手术后，大鼠返回笼中，并单独安置在带有纸垫的底部。开始实验过程以前，恢复期不少于7天。观察到，术后数天大鼠通常是高血压，术后约第七天恢复到“正常血压”水平。实验过程中，喂养大鼠标准鼠饲料和水。

化合物进行胃饲(例如，使用带有球末端的不锈钢、21/2英寸、18规格的强饲针进行强饲)给药。对于单日给药，目标体积例如为3.33ml/kg(胃饲)。根据化合物的溶解性，所服用的化合物的载体可以变化，但，甲基纤维素(0.5％)的水溶液将是首选。

利用Data Sciences International的数据获取程序得到血压数据。为了进行完整研究，每天24小时，间隔1.5-3分钟记录血压样品，记录时间持续5秒。数据用Data Science的数据分析软件进行处理，得到所希望时间间隔的平均值。在Microsoft Excel^TM电子数据表中进行所有的其它数据处理。

方法C：SHR大鼠

设计试验方案，针对血压降低来筛选N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺。自发性高血压大鼠(SHR)的颈静脉和颈动脉中分别插管，一个用于化合物给药，一个用于直接测量血压。在手术和所有试验在一个工作日内完成后，动物完全恢复意识。待评估的主要参数是血压降低。然而，也收集心脏收缩压和心脏舒张压，以及心率数据。在上述摄入后，大鼠以逐渐增加或累加的方式服药，以观察响应。这种特定方法允许利用同样的动物在一天内对多种剂量进行筛选。

方法：

麻醉：大鼠用5％异氟烷实现麻醉。切口处进行刮毛并进行消毒以进行手术。然后，大鼠被转移到带有加热垫、异氟烷供给并被维持在37℃的手术场所，异氟烷在整个手术过程中起作用。

手术：动脉插管和静脉插管分别植入颈静脉和颈动脉中。套管在皮下通到颈的背面，在颈背面上述套管经由皮肤离开体内。不锈钢钉用于闭合各个切口。然后，导管通过弹性绳穿到旋转装置上，该装置使套管在试验过程中免受动物咀嚼。

恢复：大鼠被放置在带有计数平衡臂仪的不透明聚碳酸酯笼中，该计数平衡臂支撑绳和旋转装置的重量。将纸垫材料铺在笼底部。大鼠在铺有纸垫材料的笼底部从手术中进行恢复，且在恢复阶段初期它们接受2mL体积。未给动物提供食物。

当介绍本发明或其示例性实施方式是，本文中的“该”和“所述”意指一个或更多个因素。术语“包括”是含有的，意指可以是除了所列因素以外的其它因素。尽管本发明根据具体实施方式进行描述，但是这些实施方式的细节并不构成任何限制。

Claims

1.一种N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，所述晶体的X射线粉末衍射谱图包括在8.5±0.1°、9.0±0.1°、14.0±0.1°、16.9±0.1°、18.2±0.1°、19.9±0.1°、21.0±0.1°、21.4±0.1°、21.7±0.1°、22.5±0.1°、22.7±0.1°、23.5±0.1°、23.9±0.1°、24.8±0.1°、25.0±0.1°、25.4±0.1°、26.0±0.1°、26.2±0.1°、30.3±0.1°和33.9±0.1°2θ处的衍射峰。

2.如权利要求1所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，其中，所述X射线粉末衍射谱图不包括至少一个选自3.6±0.1和7.2±0.1°2θ的衍射峰。

3.如权利要求1所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，所述晶体的傅立叶变换红外谱图包括在3247±3cm^-1处的吸收谱带。

4.如权利要求1所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，其中，所述傅立叶变换红外谱图还包括至少一个选自696±2、1085±2、1188±2和1540±2cm^-1的吸收谱带。

5.如权利要求1所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，其中，所述傅立叶变换红外谱图不包括在1645±2cm^-1处的吸收谱带。

6.如权利要求1所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，所述晶体的拉曼谱图包括在3255±3cm^-1处的谱带。

7.如权利要求1所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，其中，所述拉曼谱图还包括至少一个选自993±2、1383±2、1473±2和1569±2cm^-1的谱带。

8.如权利要求1所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，其中，所述拉曼谱带不包括在1652±2cm^-1处的谱带。

9.一种药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的权利要求1所述N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体和药学可接受载体。

10.一种药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺和药学可接受载体，其中，至少50重量％的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺以权利要求1所述N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体的形式存在。

11.一种N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，所述晶体的X射线粉末衍射谱图包括在3.6±0.1°、7.2±0.1°、9.4±0.1°、10.1±0.1°、14.4±0.1°、18.1±0.1°、18.9±0.1°、19.3±0.1°、19.4±0.1°、21.8±0.1°、22.9±0.1°、23.8±0.1°、27.0±0.1°、29.1±0.1°、32.9±0.1°2θ处的衍射峰。

12.如权利要求11所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，其中，所述X射线粉末衍射谱图不包括至少一个选自8.5±0.1、20.2±0.1和22.5±0.1°2θ处的衍射峰。

13.如权利要求11所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，所述晶体的傅立叶变换红外谱图包括在1452±2cm^-1处的吸收谱带。

14.如权利要求11所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，其中，所述傅立叶变换红外谱图还包括至少一个选自722±2、920±2、1211±2和1395±2cm^-1的吸收谱带。

15.如权利要求11所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，其中，所述傅立叶红外变换谱图不包括在962±2cm^-1处的吸收谱图。

16.如权利要求11所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，所述晶体的拉曼谱图包括在1299±2cm^-1处的谱带。

17.如权利要求11所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，其中，所述拉曼谱图还包括至少一个选自689±2、1456±2和1535±2cm^-1的谱带。

18.如权利要求11所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，其中，所述拉曼谱图不包括在1316±2cm^-1处的谱带。

19.一种药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的权利要求11所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体和药学上可接受载体。

20.一种药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺和药学可接受载体，其中，至少50重量％的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺以权利要求11所述N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体的形式存在。

21.一种N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，所述晶体的X射线粉末衍射谱图包括在6.7±0.1°、7.1±0.1°、10.6±0.1°、12.8±0.1°、14.0±0.1°、14.5±0.1°、14.8±0.1°、15.9±0.1°、16.8±0.1°、17.7±0.1°、19.1±0.1°、20.2±0.1°、21.4±0.1°、23.1±0.1°、23.8±0.1°、25.8±0.1°、26.1±0.1°、27.0±0.1°、27.2±0.1°、32.3±0.1°、33.6±0.1°、34.2±0.1°2θ处的衍射峰。

22.如权利要求21所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，其中，所述X射线粉末衍射谱图不包括至少一个选自3.6±0.1和9.0±0.1°2θ的衍射峰。

23.如权利要求21所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，所述晶体的傅立叶变换红外谱图包括在881±2cm^-1处的吸收谱带。

24.如权利要求21所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，其中，所述傅立叶变换红外谱图还包括至少一个选自661±2、703±2、797±2、909±2和1269±2cm^-1的吸收谱带。

25.如权利要求21所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，其中，所述傅立叶变换红外谱图不包括至少一个选自688±2和696±2cm^-1的吸收谱带。

26.如权利要求21所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，所述晶体的拉曼谱图包括在2988±2cm^-1处的谱带。

27.如权利要求21所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，其中，所述拉曼谱图还包括至少一个选自707±2和1447±2cm^-1的吸收谱带。

28.如权利要求21所述的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体，其中，所述拉曼谱图不包括在1417±2cm^-1处的谱带。

29.一种药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的权利要求21所述N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体和药学上可接受载体。

30.一种药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺和药学可接受载体，其中，至少50重量％的N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺以权利要求21所述N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺晶体的形式存在。

31.权利要求1所述N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺在制造用于治疗PDE-5介导病症的药物中的用途。

32.权利要求11所述N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺在制造用于治疗PDE-5介导病症的药物中的用途。

33.权利要求21所述N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺在制造用于治疗PDE-5介导病症的药物中的用途。