CN101171001A - 包含uv吸收剂的固态透皮治疗系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有UV吸收剂的新型固态透皮治疗系统，其特别设计用于光敏活性药物成分。所述UV－稳定透皮治疗系统(TTS)由背衬层1、至少一个含活性成分的基质层2、及可分离的保护膜3组成，任选地在背衬层1和含活性成分的基质层2之间引入粘合层4和隔离层5。选自羟苯基三嗪类的UV吸收剂可以包埋在背衬层1或含活性成分的基质层2或粘合层4中。根据本发明的TTS以低的UV吸收剂浓度实现了高的稳定性。因此尤其可以避免或降低可能的皮肤刺激的风险。
Description
技术领域
本发明涉及包含UV吸收剂的固态透皮治疗系统。该UV-稳定的透皮治疗系统(TTS)是特别设计用于光敏活性药物成分。
在适当时，根据本发明的透皮治疗系统包含孕激素和/或雌激素，还适用于生育控制。
背景技术
如Briscart & Plaizier-Vercammen(Proc.2nd World Meeting onPharmaceutics，Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology，APGI/APV，1998，1231-1232)描述的，在防晒霜中使用通常吸收UV-A和UV-B射线的光敏活性成分的尝试已为人所知。
专利文献还公开了通过视觉上突出的铝化的或涂漆的覆盖膜作为TTS的背衬层对具有光敏活性成分的透皮治疗系统(TTS)的保护。
WO-A1-00/56289描述了保护治疗制剂、系统或其组分的方法，目的是实现在每一种情况下，特别防止其被有害因素(例如大气中的氧、水和/或光)降解。使用了吸收或反射电磁波的光保护性物质，分别使用吸收剂或反射剂，它们的吸收或反射谱涵盖了使光敏物质或其组分不稳定的波长范围。就此而言，如通过1，4-二氢吡啶衍生物拉西地平的实例所示，尤其使用了有色塑料膜作为覆盖膜。
高弹性塑料膜的着色经证明是困难的，并且由于塑料膜着色的层内经常出现裂缝因此不能提供可靠的光保护。
WO-A2-02/34200进一步公开了由含有活性成分的聚合物基质层和背衬层组成的透皮治疗系统(TTS)，其中聚合物基质层和背衬层紧密连接或形成叠层，并且聚合物基质层和背衬层都包含在UV范围内吸收但自身没有药理作用的无色系统。
EP-A1-1452173描述了由背衬层、至少一个含有活性成分的基质层、以及任选的可分离的膜组成，并包含UV吸收剂的透皮治疗系统，其中在背衬层和距离皮肤表面最远的含有活性成分的基质层之间提供了至少一个含有UV吸收剂的粘合层，并且在含有该UV吸收剂的粘合层和距离皮肤表面最远的含有活性成分的基质层之间具有至少一个隔离层，该隔离层对活性成分和UV吸收剂来说是不可透过的。在这种情况下，作为UV吸收剂可以选自下组中的UV吸收剂：对氨基苯甲酸，氨基苯甲酸衍生物，优选4-二甲基氨基苯甲酸2-乙基己酯和/或4-双(聚乙氧基)氨基苯甲酸聚乙氧基乙酯，肉桂酸，肉桂酸衍生物，优选4-甲氧基肉桂酸异戊酯和/或4-甲氧基肉桂酸2-乙基己酯，3-苯亚甲基莰-2-酮，苯亚甲基莰-2-酮衍生物，优选3-(4′)-甲基苯亚甲基莰-2-酮、3-(4-砜)苯亚甲基莰-2-酮和/或3-(4′-三甲基铵)-苯亚甲基莰-2-酮甲基硫酸酯，水杨酸衍生物，优选水杨酸4-异丙基苯甲酯、水杨酸2-乙基己酯和/或水杨酸3，3，5-三甲基环己酯，苯并三唑，优选2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-6-(1，1-二甲基乙基)-4-甲酚，2，4，6’-三苯胺-对-(羰基-2’-乙基己基-1’-氧基)-1，3，5-三嗪、3-咪唑-4-基丙烯酸、3-咪唑-4-基-3-咪唑-4-基丙烯酸酯、2-亚苯基苯并咪唑-5-磺酸和/或它们的K、Na和三乙醇胺(＝TEA)盐、2-氰基-3，3-联苯基丙烯酸、对苯二酰亚基二樟脑磺酸、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、二苯甲酮和/或二苯甲酮衍生物，优选二苯甲酮-3和/或二苯甲酮-4。
已知的方案的缺点如下：
-加入的UV吸收剂所产生的对活性成分的保护作用不完全，
-由于保护作用不完全，在一些情况下，必须使用较高浓度的UV吸收剂，这可能会对TTS与皮肤的相容性造成不利影响。
发明内容
因此本发明的目的是提供具有光敏活性成分并通过透皮给药的药物制剂，该制剂使用最小的UV吸收剂浓度保证了对活性成分的保护作用提高，避免了上述缺点。
根据本发明，借助于具有UV吸收剂的固态透皮治疗系统实现了上述目的。
就此而言，UV-稳定的TTS对于其各层的顺序而言由背衬层1、至少一个含有活性成分的基质层2、和可分离的保护膜3组成，其任选地在所述背衬层1和含有活性成分的基质层2之间引入粘合层4和隔离层5。选自羟苯基三嗪的UV吸收剂可包埋在所述背衬层1或含有活性成分的基质层2或粘合层4中。
根据本发明，所述UV吸收剂可以为2，4-双-[4-(2-乙基己氧基)-2-羟基]苯基-6-(4-甲氧苯基)-(1，3，5)-三嗪。
此外，根据本发明，该基质层2每单位面积的重量可以是30至150g/m2。在这一点上，优选的每单位面积的重量是50至120g/m2，特别优选为100g/m2。
此外，在本发明的固态透皮治疗系统中，粘合层4的每单位面积的重量可以是5至50g/m2。在这一点上，每单位面积的重量优选是20至30g/m2。
根据本发明，所述UV吸收剂可以以溶解的形式存在于粘合层4中，浓度为0.5至5％(m/m)。在这一点上，优选的浓度为1.0至4.0％，特别优选的浓度为1.5至3.0％。
此外，根据本发明，该固态透皮治疗系统中的基质层2和/或粘合层4还可以设计为自粘附的，并且基本上由选自聚异丁烯、聚丁烯、聚丙烯酸酯、聚二甲基硅氧烷、苯乙烯-异戊二烯嵌段聚合物或聚异戊二烯的聚合物组成。
此外，根据本发明，所述固态透皮治疗系统中的隔离层5的层厚可以是4至23μm。在这一点上，所述层厚优选为4至10μm。
根据本发明，该固态透皮治疗系统中的隔离层5可以是对活性成分不可透过的及对UV吸收剂不可透过的。
此外，根据本发明，所述固态透皮治疗系统中的隔离层5可以由阻透聚合物(barrier polymer)组成。在这一点上，优选聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚丙烯腈或聚氯乙烯或聚偏二氯乙烯或其共聚物或共叠层。
此外，根据本发明，所述固态透皮治疗系统中的背衬层1可以是对活性成分可透过的，并由聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物组成或由这些材料相互之间或与其它材料形成的多层复合材料组成。
根据本发明，该固态透皮治疗系统中的UV吸收剂可以是无色的或淡黄色的。
此外，根据本发明的固态透皮治疗系统可以是透明的或稍微不透明的。
此外，在根据本发明的固态透皮治疗系统中，至少一种激素可作为活性成分起作用。
根据本发明，所述活性药物成分可以是孕激素。在这种情况下，优选为孕二烯酮或左炔诺孕酮。
此外，还可以向根据本发明的固态透皮治疗系统中的孕激素中加入雌激素。在这种情况下优选加入乙炔基雌二醇。
根据本发明，该固态透皮治疗系统还可以用于生育控制。
根据本发明，还可以使用一种或多种选自羟苯基三嗪类的UV吸收剂来制备用于生育控制的固态透皮治疗系统，该系统的各层的顺序由至少三个层组成，该层的顺序从最远离皮肤的层开始依次为背衬层1、至少单层含活性成分的基质层2、可分离的保护膜3和任选的在背衬层1和含活性成分的基质层2之间引入的粘合层4和紧接着含活性成分的基质层的隔离层5，其中选自羟苯基三嗪类的UV吸收剂包埋在背衬层1或含活性成分的基质层2或粘合层4中。
根据本发明，所述固态透皮治疗系统还可以不配备控制活性成分释放的膜。
根据本发明的透皮治疗系统与含有光敏活性成分的常规系统相比，具有如下优点：
-增强了由选自羟苯基三嗪类的UV吸收剂提供的保护作用，并且
-降低了实现保护作用所必需的选自羟苯基三嗪类的UV吸收剂的浓度。
-因此，特别地可以避免或降低可能的皮肤刺激的风险。
具体实施方式
通过下面的实施例进一步解释本发明。
实施例1
制备了两种选自孕激素的光敏活性成分的制剂。制剂2包含粘合层和隔离层，并且所述粘合层包含2.5重量％的选自羟苯基三嗪类的UV吸收物质。
制剂1不包含粘合层和隔离层，作为参比制剂。
两种制剂都包含含有光敏孕激素的含活性成分的基质层，并配备有聚乙烯背衬层，在各种情况下均形成TTS。
制剂2具有如下组成：
1、含活性成分的基质层：
-1.9％孕激素
-98.1％聚异丁烯基粘合剂
2、粘合层
-2.5％TinosorbS
-97.2％聚异丁烯基粘合剂
TinosorbS(购自Ciba，Lampertheim)是羟苯基三嗪类的UV吸收剂。
为研究光保护作用，将两种制剂都用UV谱为300-800nm的光照射长达34个小时的时间。使用的照射源为氙灯。在照射源和要被照射的样品之间放置滤光系统(型号：Suprax滤光器)来模拟TTS的实际使用条件下的照射。然后测定TTS中的活性成分含量。结果显示，包含具有UV-吸收物质的粘合层和隔离层的制剂2的TTS在照射34小时后仍然包含最初使用量95％以上的光敏活性成分，而制剂1的TTS在照射后仅包含最初使用量的约3％的光敏活性成分(图1)。这表明在实际使用条件下，根据本发明的系统显示出改善的防晒保护作用，因为根据本发明的系统(制剂2)的UV保护作用显著好于参比系统(制剂1)。
实施例2
具有选自孕激素的光敏活性成分的制剂，在每一种情况下具有粘合层和隔离层，其中所述隔离层由聚对苯二甲酸乙二醇酯(Hostaphan，购自Mitsubishi Polyester，Wiesbaden)组成。
所述制剂具有如下组成：
1、含活性成分的基质层：
-1.9％孕激素
-98.1％聚异丁烯基粘合剂
2、粘合层1和2
-2.5％TinosorbS
-97.5％聚丙烯酸酯基粘合剂
实施例3
具有选自孕激素的光敏活性成分的制剂，在每一种情况下具有两个粘合层和隔离层，其中所述隔离层由聚对苯二甲酸乙二醇酯(Hostaphan，购自Mitsubishi Polyester，Wiesbaden)组成。
制剂I具有如下组成：
1、含活性成分的基质层：
-1.9％孕激素
-98.1％聚异丁烯基粘合剂
2、粘合层1和2
-3％Tinuvin400
-97％聚丙烯酸酯基粘合剂
Tinuvin400(购自Ciba，Lampertheim)是羟苯基三嗪类UV吸收剂。
实施例4-12
具有选自孕激素的光敏活性成分的制剂，在每一种情况下具有至少一个粘合剂和隔离层，其中含活性成分的基质层与实施例1至3相似，并且所述粘合层包含聚异丁烯基粘合剂，并具有下面的组成。
| 粘合层组成 | 实施例 | ||||||||
| 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | |
| TinosorbS[％] | 2 | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 | 4 | 4 | 4 |
| 聚异丁烯基粘合剂[％] | 98 | 98 | 98 | 97 | 97 | 97 | 96 | 96 | 96 |
| 单位面积的重量[g/m2] | 20 | 30 | 50 | 20 | 30 | 50 | 20 | 30 | 50 |
实施例13-21
具有选自孕激素的光敏活性成分的制剂，在每一种情况下具有至少一个粘合层和隔离层，其中含活性成分的基质层与实施例1至3相似，并且所述粘合层包含聚丙烯酸酯基粘合剂，并具有下面的组成。
| 粘合层组成 | 实施例 | ||||||||
| 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 1 8 | 19 | 20 | 21 | |
| TinosorbS[％] | 2 | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 | 4 | 4 | 4 |
| 聚丙烯酸酯基粘合剂[％] | 98 | 98 | 98 | 97 | 97 | 97 | 96 | 96 | 96 |
| 单位面积重量[g/m2] | 20 | 30 | 50 | 20 | 30 | 50 | 20 | 30 | 50 |
Claims (17)
1.具有UV吸收剂的固态透皮治疗系统，其各层的顺序由至少三个层组成，该层的顺序从最远离皮肤开始依次为背衬层(1)、至少单层含活性成分的基质层(2)、可分离的保护膜(3)，和任选的在背衬层(1)和含活性成分的基质层(2)之间引入的粘合层(4)和紧接着含活性成分的基质层(2)的隔离层(5)，其特征在于选自羟苯基三嗪类的UV吸收剂包埋在背衬层(1)或含活性成分的基质层(2)或粘合层(4)中。
2.根据权利要求1的固态透皮治疗系统，其特征在于所述选自羟苯基三嗪类的UV吸收剂是2，4-双-[4-(2-乙基己氧基)-2-羟基]苯基-6-(4-甲氧苯基)-(1，3，5)-三嗪。
3.根据权利要求1和2中至少一项的固态透皮治疗系统，其特征在于所述基质层(2)每单位面积的重量是30至150g/m2，优选为50至120g/m2。
4.根据前述权利要求中至少一项的固态透皮治疗系统，其特征在于所述粘合层(4)每单位面积的重量是5至50g/m2，优选为20至30g/m2。
5.根据权利要求4的固态透皮治疗系统，其特征在于所述至少一种UV吸收剂在粘合层(4)中以溶解的形式存在，浓度为0.5至5％(m/m)，优选为1.0至4.0％(m/m)。
6.根据前述权利要求中至少一项的固态透皮治疗系统，其特征在于所述基质层(2)和/或粘合层(4)设计为自粘附的，并基本上由选自聚异丁烯、聚丁烯、聚丙烯酸酯、聚二甲基硅氧烷、苯乙烯-异戊二烯嵌段聚合物或聚异戊二烯的聚合物组成。
7.根据前述权利要求中至少一项的固态透皮治疗系统，其特征在于所述隔离层(5)的层厚为4至23μm，优选为4至10μm。
8.根据权利要求7的固态透皮治疗系统，其特征在于所述隔离层(5)对活性成分和UV吸收剂是不可透过的。
9.根据前述权利要求中至少一项的固态透皮治疗系统，其特征在于所述隔离层(5)由阻透聚合物组成，优选由聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯腈、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯或其共聚物或共叠层组成。
10.根据前述权利要求中至少一项的固态透皮治疗系统，其特征在于所述背衬层(1)是对活性成分可透过的，并优选由聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物或这些材料相互之间或与其它材料的多层复合材料组成。
11.根据前述权利要求中至少一项的固态透皮治疗系统，其特征在于所述UV吸收剂是无色的或淡黄色的。
12.根据前述权利要求1至10中至少一项的固态透皮治疗系统，其特征在于所述透皮治疗系统是透明的或略微不透明的。
13.根据前述权利要求中至少一项的固态透皮治疗系统，其特征在于至少一种激素作为活性成分。
14.根据权利要求14的固态透皮治疗系统，其特征在于所述活性药物成分是孕激素，优选为孕二烯酮或左炔诺孕酮。
15.根据前述权利要求13和14的固态透皮治疗系统，其特征在于向优选为孕二烯酮的所述孕激素中加入优选为乙炔基雌二醇的雌激素。
16.根据权利要求1的选自羟苯基三嗪类的UV吸收剂在制备用于生育控制的固态透皮治疗系统中的应用，所述系统的各层的顺序由至少三个层组成，该层的顺序从最远离皮肤开始依次为背衬层(1)、至少单层含活性成分的基质层(2)、可分离保护膜(3)、和任选的在背衬层(1)和含活性成分的基质层(2)之间引入的粘合层(4)和紧接着含活性成分的基质层(2)的隔离层(5)，其中选自羟苯基三嗪类的UV吸收剂包埋在背衬层(1)或含活性成分的基质层(2)或粘合层(4)中。
17.根据前述权利要求中至少一项的固态透皮治疗系统，其特征在于所述透皮治疗系统不配备控制活性成分释放的膜。
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Effective date of registration: 20130729 Address after: German Monheim Applicant after: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH Address before: Berlin Applicant before: Bayer Pharma AG |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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