BRPI0611087A2

BRPI0611087A2 - sistemas terapêuticos transdérmicos sólidos com absorvedor de uv

Info

Publication number: BRPI0611087A2
Application number: BRPI0611087-8A
Authority: BR
Inventors: Thomas Langguth; Stefan Bracht
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2005-05-02
Filing date: 2006-04-28
Publication date: 2010-08-03
Also published as: ZA200710418B; DOP2006000100A; JP2013177451A; CN108969507A; CY1115757T1; DK1879560T3; NO20076187L; KR20080003854A; KR20130099203A; AU2006243442A1; JP5360877B2; TW200719902A; KR101351161B1; ES2523663T3; CA2605112A1; CA2605112C; CN101171001A; GT200600183A; JP2008540352A; WO2006117139A3

Abstract

A presente invenção refere-se a um novo sistema terapêutico transdérmico sólido com absorvedor de UV, especialmente adequado para substâncias ativas farmacêuticas sensíveis à luz. O sistema terapêutico transdérmico estável em face de UV (TTS) consiste em uma camada posterior (1), pelo menos uma matriz (2) contendo substância ativa e um filme de proteção (3) destacável, sendo que, opcionalmente, entre a camada posterior (1) e a matriz (2) contendo substância ativa estão introduzidas uma camada de adesivo (4) e uma camada de separação (5). Na camada posterior (1) ou na matriz (2) contendo substância ativa ou na camada de adesivo (4) podem estar inclusos absorvedores de UV a partir do grupo das hidróxi-fenil-triazinas. O TIS de acordo com a invenção realiza uma elevada estabilidade com uma pequena concentração de absorvedor de UV. Com isso, pode ser especialmente reduzido ou evitado o risco para uma possível irritação da pele.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMASTERAPÊUTICOS TRANSDÉRMICOS SÓLIDOS COM ABSORVEDOR DE UV".

Campo Técnico

A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico trans-dérmico sólido com absorvedor de UV. O sistema terapêutico transdérmicoestável em face de UV (TTS) é especialmente adequado para substânciasativas farmacêuticas sensíveis à luz.

O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção,eventualmente contendo um gestagênio e/ou um estrogênio, é adequadotambém para controle de fertilidade.

Estado da Técnica

São conhecidos testes para empregar substâncias ativas sensí-veis à luz, as quais absorvem radiações UV-A e UV-B, usualmente em cre-mes solares, tal como descrito em Briscart & Plaizier-Vercammen (Proc. 2-World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and PharmaceuticalTechnology, APGI/APV, 1998, 1231 -1232).

Além disso, é conhecido a partir da literatura se proteger siste-mas terapêuticos transdérmicos (TTS) dotados com substâncias ativas sen-síveis à luz, por meio de filmes de recobrimento aluminizados ou laqueadosque se depositam, como camada posterior do TTS.

O documento de número WO-A1-00/56289 descreve umprocesso para proteção de preparações terapêuticas, sistemas ou seuscomponentes, sendo que deve ser realizada uma proteção em cada casoespecífica contra a degradação por fatores nocivos, tais como oxigênio doar, água e/ou luz. São utilizadas substâncias de proteção contra luz refleto-ras ou absorvedoras de ondas eletromagnéticas, sendo que sãoempregados agentes de reflexão ou de absorção, cujos espectros de refle-xão ou de absorção englobam aquela faixa de comprimento de onda, que éresponsável pela instabilidade da substância sensível à luz ou de seus com-ponentes. Como filme de recobrimento, são utilizados, aqui, entre outros,filmes plásticos monocromáticos, indicada no exemplo do derivado de1,4-dihidro-piridina lacidipina.

A monocromação de filmes plásticos altamente flexíveis mostra-se como difícil e não oferece qualquer proteção contra a luz confiável, porfissuras que ocorrem freqüentemente na camada de cor do filme plástico.

Além disso, são conhecidos, a partir do documento de númeroWO-A2-02/34200, sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS), que consis-tem em uma matriz de polímero contendo substância ativa e uma camadaposterior, sendo que a matriz de polímero e camada posterior estão firme-mente unidas ou formam um laminado, e tanto a matriz de polímero, comotambém a camada posterior contêm uma substância incolor, que absorve nafaixa do UV, que não apresenta qualquer ação farmacológica própria.

Na patente européia de número A1-1452173, estão indicadossistemas terapêuticos transdérmicos, que consistem em uma camada poste-rior, pelo menos uma matriz contendo substância ativa de um filme destacá-vel, assim como um absorvedor de UV, sendo que entre a camada posteriore a superfície da pele, está prevista, a mais afastada possível da matriz con-tendo substância ativa, uma camada de adesivo contendo pelo menos umabsorvedor de UV, e entre a camada de adesivo contendo o absorvedor deUV e a superfície da pele, está contida pelo menos uma camada de separa-ção a mais afastada possível da matriz contendo substância ativa, que épermeável à substância ativa e que é impermeável ao absorvedor de UV.

Como absorvedor de UV, são, aqui, os absorvedores de UV que pode/pó-dem ser escolhidos a partir do grupo do ácido p-amino-benzóico, derivadode ácido p-amino-benzóico, de preferência, éster de 2-etil-hexila de ácido 4-dimetil-amino-benzóico e/ou éster de polietóxi-etila de ácido 4-bis-(polietóxi)-amino-benzóico, ácido cinâmico, derivados de ácido cinâmico, de preferên-cia, éster de isoamila de ácido metóxi-cinâmico e/ou éster de 2-etil-hexila deácido 4-metóxi-cinâmico, 3-benzilideno-bornan-2-ona, derivados de benzili-deno-bornan-2-ona, de preferência, 3-(4')-metil-benzilideno-bornan-2-ona, 3-(4-sulfona)-benzilideno-bornan-2-ona e/ou metil-sulfato de 3-(4'-trimetil-amônio)-benzilideno-bornan-2-ona, derivados de ácido salicílico, de prefe-rência, salicitato de 4-isopropil-benzila, éster de 2-etil-hexila de ácido salicíli-co, e/ou salicilato de 3,3,5-trimetil-ciclo-hexila, benzotriazóis, de preferência,2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-6-(1,1-dimetil-etil)-4-metil-fenol, 2,4,6'-trianili-na-p-(carbo-2'-etil-hexil-1'-óxi)-1,3,5-triazina, ácido 3-imidazol-4-il-acrílico,éster de ácido 3-imidazol-4-il-acrílico, ácido 2-fenileno-benzimidazol-5-sulfônico e/ou seus sais de potássio, sódio e trietanolamina (= TEA), ácido 2-ciano-3,3-difenil-acrílico, ácido tereftalo-ilideno-dicânfer-sulfônico, butil-metóxi-dibenzoil-metano, benzofenona e/ou derivados de benzofenona, depreferência, benzofenona-3 e/ou benzofenona-4.

É desvantajoso nas soluções conhecidas é que:

- a ação de proteção, originada pelo absorvedor de UV adiciona-do, é incompleta para a substância ativa,

- pela ação de proteção incompleta, têm que ser empregadasconcentrações do absorvedor de UV parcialmente mais elevadas, que po-dem agir de maneira negativa sobre a compatibilidade com a pele da TTS.

Breve Descrição das Figuras:

Os objetos, características e vantagens da invenção serão ilus-tradas agora em mais detalhes com a ajuda das descrições detalhadas aseguir e exemplos da invenção, como referência às figuras anexas, nasquais:

Figura 1 é uma ilustração gráfica mostrando a porcentagem dosprincípios ativos fotossensíveis remanescentes em um sistema terapêuticotransdérmico de acordo com a invenção com características fotoprotetoras ea porcentagem de princípios ativos fotossensíveis remanescentes em umsistema terapêutico transdérmico comparativo; e

Figuras 2 a 4 são, respectivamente, vistas transversais diagra-máticas através de várias realizações de um sistema terapêutico transdérmi-co de acordo com a invenção.

Descrição da Invenção

Tarefa da invenção é, deste modo, aprontar uma preparação demedicamento, a ser aplicada transdermicamente, dotada com uma substân-cia ativa sensível à luz, que garanta uma elevada ação de proteção para asubstância ativa sob utilização de uma concentração a menor possível doabsorvedor de UV, que evite as desvantagens anteriormente mencionadas.

De acordo com a invenção, a tarefa é solucionada por um siste-ma terapêutico transdérmico sólido com absorvedor de UV. O TTS estávelem face de UV consiste, nesse caso, em sua seqüência de camadas, emuma camada posterior 1, pelo menos uma matriz 2 contendo substância ati-va e um filme de proteção 3 destacável, sendo que, opcionalmente, entre acamada posterior 1 e a matriz 2 contendo substância ativa, estão incorpora-das uma camada de adesivo 4 e uma camada de separação 5. Na camadaposterior 1 ou na matriz 2 contendo substância ativa ou na camada de ade-sivo 4 podem estar inclusos absorvedores de UV a partir do grupo das hidró-xi-fenil-triazinas.

De acordo com a invenção, o absorvedor de UV pode ser 2,4-bis-[4-(2-etil-hexilóxi)-2-hidróxi]-fenil-6-(4-metóxi-fenil)-(1,3,5)-triazina.

Além disso, de acordo com a invenção, no sistema terapêuticotransdérmico sólido, o peso superficial da matriz 2 pode importar em 30 até150 g/m2. De preferência, nesse caso, é preferido um peso superficial de 50até 120 g/m2, e é especialmente preferido um peso superficial de 100 g/m2.

Também no caso do sistema terapêutico transdérmico sólido deacordo com a invenção, o peso superficial da camada de adesivo 4 podeimportar em 5 até 50 g/m2. Nesse caso, é preferido um peso superficial de20 até 30 g/m2.

De acordo com a invenção, o absorvedor de UV pode estar pre-sente, na camada de adesivo 4, em forma dissolvida, na concentração de0,5 até 5% (m/m). Nesse caso, prefere-se uma concentração de 1,0 até4,0% e, especialmente de preferência, de 1,5 até 3,0%.

Além disso, de acordo com a invenção, no sistema terapêuticotransdérmico sólido, a matriz 2 e/ou a camada de adesivo 4 está(ão) concre-tizadas de maneira auto-adesiva e consiste(m) essencialmente em políme-ros, que são escolhidos a partir dos grupos dos poliisobutileno, polibuteno,poliacrilato, polidimetil-siloxano, polímero em bloco de estireno-isopreno oupoliisopreno.

Também no sistema terapêutico transdérmico sólido de acordocom a invenção, a camada de separação 5 pode apresentar uma espessurade camada de 4 até 23 um. Nesse caso, prefere-se a espessura de camadade 4 até 10 um.

De acordo com a invenção, no sistema terapêutico transdérmicosólido, a camada de separação 5 pode ser permeável à substância ativa eimpermeável ao absorvedor de UV.:

Além disso, de acordo com a invenção, no sistema terapêuticotransdérmico sólido, a camada de separação 5 pode consistir em um políme-ro de barreira, nesse caso, prefere-se poli(tereftalato de etileno) ou poliacri-lonitrila ou poli(cloreto de vinila) ou poli(cloreto de vinilideno) ou seus copo-límeros ou colaminados.

Também no sistema terapêutico transdérmico sólido de acordocom a invenção, a camada posterior 1 pode ser permeável à substância ati-va e consistir em polipropileno, polietileno, poliuretano, copolímero de etileno- acetato de vinila ou em um compósitò de multicamadas a partir destes ma-teriais uns com os outros ou com outros materiais.

De acordo com a invenção, no sistema terapêutico transdérmicosólido, o(s) absorvedor(es) de UV pode(m) ser incolores ou amarelados.

Além disso, o sistema terapêutico transdérmico sólido de acordocom a invenção pode ser transparente ou fracamente opaco. Também nosistema terapêutico transdérmico sólido de acordo com a invenção, comosubstância ativa, pode se tornar eficaz pelo menos um hormônio.

De acordo com a invenção, as substâncias ativas farmacêuticaspodem ser um gestagenio. Prefere-se, nesse caso, Gestoden ou Levonor-gestrel.

Além disso, no sistema terapêutico transdérmico sólido de acor-do com a invenção pode ser adicionado ao gestagenio um estrogenio. Nessecaso, prefere-se etinil-estradiol.

De acordo com a invenção, o sistema terapêutico transdérmicosólido pode ser empregado no controle de fertilidade.

Além disso, de acordo com a invenção, podem ser utilizados umou mais absorvedores de UV a partir do grupo das hidróxi-fenil-triazinas paraa preparação de um sistema transdérmico sólido, cuja seqüência de cama-das consiste em pelo menos três camadas, sendo que essa seqüência decamadas começa o mais separadamente afastada da pele com uma camadaposterior 1, uma matriz 2 contendo substância ativa de pelo menos uma ca-mada, um filme de proteção 3 destacávele, opcionalmente, uma camada deadesivo 4 introduzida entre a camada posterior 1 e a matriz 2 contendosubstância ativa e a partir da matriz 2 contendo substância ativa em diante acamada de separação 5 seguinte, para o controle de fertilidade e sendo queo(s) absorvedor(es) de UV, a partir do grupo das hidróxi-fenil-hidrazinas, es-tão(ão) incluso(s) na camada posterior 1 ou na matriz 2 contendo substânciaativa ou na camada de adesivo 4.

De acordo com a invenção, também o sistema terapêutico trans-dérmico sólido pode ser guarnecido sem uma membrana controladora daliberação de substância ativa.

O sistema terapêutico transdérmico sólido de acordo com a in-venção possui, em face dos sistemas tradicionais com teor em substânciaativa sensível à luz, as seguintes vantagens:

- É fortalecida a ação de proteção posta à disposição pelo ab-sorvedor de UV a partir do grupo das hidróxi-fenil-triazinas e

- É reduzida a concentração do absorvedor de UV a partir dógrupo das hidróxi-fenil-triazinas, necessária para o alcance de uma ação deproteção.

- Com isso, pode ser especialmente reduzido ou evitado o riscopara uma possível irritação da pele.

Exemplos de Concretização

A invenção é mais pormenorizadamente explicada pelos exem-plos seguintes.

Exemplo 1

Foram preparadas duas formulações de uma substância ativasensível à luz a partir do grupo dos gestagênios. A formulação 2 contémuma camada de adesivo e uma camada de separação, sendo que a camadade adesivo contém 2,5% em peso de uma substância absorvedora de UV apartir da classe das hidróxi-fenil-triazinas. A formulação 1 não contém cama-da de adesivo e camada de separação e seve como formulação de compa-ração. Ambas as formulações contêm uma matriz contendo substância ativacom um gestagênio sensível à luz e foram concebidas com uma camadaposterior de polietileno, por meio da qual, em cada caso, é obtido um TTS. Aformulação 2 tem a seguinte composição:

1. Matriz contendo substância ativa:

-1,9% de gestagênio- 98,1% de adesivo à base de poliisobutileno

2. Camada de adesivo:

- 2,5% de Tinosorb®S- 97,5% de adesivo à base de poliisobutileno

Tinosorb®S (firma CIBA, Lampertheim) é um absorvedor de UV da classedas hidróxi-fenil-triazinas.

Para a investigação da ação de proteção contra a luz, ambas asformulações foram irradiadas com luz com um espectro de UV de 300 - 800nm, durante uma duração de até 34 horas. Como fonte de radiação, foi utili-zada uma lâmpada de xenônio. Entre a fonte de radiação e as amostras aserem irradiadas, foi colocado um sistema de filtro (tipo: Supraz®-Filter), afim de se imitar a irradiação sob condições de aplicação realísticas do TTS.

A seguir, o teor em substância ativa foi determinado no TTS. Mostrou-se queos TTS da formulação 2, que continha uma camada de adesivo com subs-tância absorvedora de UV e uma camada de separação, depois de irradia-ção durante 34 horas, ainda continham mais do que 95% da quantidade ori-

25 ginalmente empregada da substância ativa sensível à luz, ao contrário, osTTS da formulação 1, depois da irradiação, continham somente cerca de 3%da quantidade originalmente empregada da substância ativa sensível à luz(Figura 1). Isso mostra que o sistema de acordo com a invenção, sob condi-ções de aplicação realísticas, apresenta uma melhor proteção contra o sol,uma vez que a ação de proteção contra UV do sistema de acordo com a in-venção (formulação 2) foi essencialmente mais elevada do que aquela dosistema de comparação (formulação 1).Exemplo 2

Formulação com uma substância ativa sensível à luz a partir dogrupo dos gestagênios com, em cada caso, uma camada de adesivo e ca-mada de separação, na qual a camada de separação consiste em um po-li(tereftalato de etileno) (Hostaphan®, firma Mitsubishi Polyester, Wiesbaden).

A formulação tem a seguinte composição:

1. Matriz contendo substância ativa:

-1,9% de gestagênio

- 98,1% de adesivo à base de poliisobutileno

2. Camada de adesivo 1 e 2:

- 2,5% de Tinosorb®S

- 97,5% de adesivo à base de poliacrilato

Exemplo 3

Formulação com uma substância ativa sensível à luz a partir dogrupo dos gestagênios com, em cada caso, duas camadas de adesivo e ca-madas de separação, na qual as camadas de separação consistem em umpoli(tereftalato de etileno) (Hostaphan®, firma Mitsubishi Polyester,Wiesbaden).

A formulação 1 tem a seguinte composição:

1. Matriz contendo substância ativa:

-1,9% de gestagênio

- 98,1 % de adesivo à base de poliisobutileno

2. Camada de adesivo 1 e 2:

- 3% de Tinuvin®S400

- 97% de adesivo à base de poliacrilato

Tinuvin®400 (firma CIBA, Lampertheim) é um absorvedor de UV da classedas hidróxi-fenil-triazinas.

Exemplo 4 até 12

Formulação com uma substância ativa sensível à luz a partir dogrupo dos gestagênios com, em cada caso, uma camada de adesivo e ca-mada de separação, nas quais a matriz contendo substância ativa é concre-tizada analogamente aos Exemplos 1 a 3, e a camada de adesivo contémum adesivo à base de poliisobutileno e possui as composições mencionadasa seguir.

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Exemplo 13 até 21

Formulação com uma substância ativa sensível à luz a partir dogrupo dos gestagênios com, em cada caso, uma camada de adesivo e ca-mada de separação, nas quais a matriz contendo substância ativa é concre-tizada analogamente aos Exemplos 1 a 3, e a camada de adesivo contémum adesivo à base de poliacrilato e possui as composições mencionadas aseguir.

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Claims

1. Sistema terapêutico transdérmico sólido com absorvedor deUV, cuja seqüência de camadas consiste em pelo menos três camadas,sendo que essa seqüência de camadas começa o mais separadamente a-fastada da pele com uma camada posterior (1), uma matriz (2) contendosubstância ativa de pelo menos uma camada, um filme de proteção (3) des-tacável e, opcionalmente, uma camada de adesivo (4) introduzida entre acamada posterior (1) e a matriz (2) contendo substância ativa e a partir damatriz (2) contendo substância ativa em diante a camada de separação (5)seguinte, caracterizado pelo fato de que o(s) absorvedor(es) de UV a partirdo grupo das hidróxi-fenil-triazinas está(ão) incluso(s) na camada posterior(1) ou na matriz (2) contendo substância ativa ou na camada de adesivo (4).

2. Sistema terapêutico transdérmico sólido, de acordo com a rei-vindicação 1, caracterizado pelo fato de que o absorvedor de UV a partir dogrupo das hidróxi-fenil-triazinas é 2,4-bis-[4-(2-etil-hexilóxi)-2-hidróxi]-fenil-6-(4-metóxi-fenil)-(1,3,5)-triazina.

3. Sistema terapêutico transdérmico sólido, de acordo com pelomenos uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que o pesosuperficial da matriz (2) importa em 30 até 150 g/m2, de preferência, em 50até 120 g/m2.

4. Sistema terapêutico transdérmico sólido, de acordo com pelomenos uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que opeso superficial da camada de adesivo (4) importa em 5 até 50 g/m2, de pre-ferência, em 20 até 30 g/m2.

5. Sistema terapêutico transdérmico sólido, de acordo com a rei-vindicação 4, caracterizado pelo fato de que, na camada de adesivo (4), estápresente, em forma dissolvida, um absorvedor de UV em uma concentraçãode 0,5 até 5% (m/m), de preferência, de 1,0 até 4,0% (m/m).

6. Sistema terapêutico transdérmico sólido, de acordo com pelomenos uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que amatriz (2) e/ou a camada de adesivo (4) está(ão) concretizada(s) de maneiraauto-adesiva e consiste(m) essencialmente em polímeros, que são escolhi-dos a partir dos grupos do poliisobutileno, polibuteno, poliacrilato, polidimetil-siloxano, polímero em bloco de estireno-isopreno ou poliisopreno.

7. Sistema terapêutico transdérmico sólido, de acordo com pelomenos uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que acamada de separação (5) apresenta uma espessura de camada de 4 até 23um, de preferência de 4 até 10 um. :

8. Sistema terapêutico transdérmico sólido, de acordo com a rei-vindicação 7, caracterizado pelo fato de que a camada de separação (5) épermeável à substância ativa e impermeável ao absorvedor de UV.

9. Sistema terapêutico transdérmico sólido, de acordo com pelomenos uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que acamada de separação (5) consiste em um polímero de barreira, de preferên-cia, em poli(tereftalato de etileno), poliacrilonitrila, poli(cloreto de vinila), po-li(cloreto de vinilideno) ou seus copolímeros ou colaminados.

10. Sistema terapêutico transdérmico sólido, de acordo com pelomenos uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que acamada posterior (1) é permeável à substância ativa e, de preferência, con-siste em polipropileno, polietileno, poliuretano, copolímero de etileno - aceta-to de vinila ou em um compósito de multicamadas a partir destes materiaisuns com os outros ou com outros materiais.

11. Sistema terapêutico transdérmico sólido, de acordo com pelomenos uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que oabsorvedor de UV é incolor ou amarelado.

12. Sistema terapêutico transdérmico sólido, de acordo com pelomenos uma das reivindicações anteriores 1 até 10, caracterizado pelo fatode que o sistema terapêutico transdérmico é transparente ou fracamenteopaco.

13. Sistema terapêutico transdérmico sólido, de acordo com pelomenos uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que,como substância ativa, se torna eficaz pelo menos um hormônio.

14. Sistema terapêutico transdérmico sólido, de acordo com areivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a substância ativa farma-cêutica é gestagênio, de preferência Gestoden ou Levonorgestrel.

15. Sistema terapêutico transdermico sólido, de acordo com pelomenos uma das reivindicações anteriores 13 e 14, caracterizado pelo fato deque é adicionado, ao gestagênio, de preferência Gestoden, um estrogênio,de preferência, etinil-estradiol.

16. Aplicação de absorvedores de UV a partir do grupo das hi-dróxi-fenil-triazinas, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação deum sistema transdermico sólido com absorvedor de UV, cuja seqüência decamadas consiste em pelo menos três camadas, sendo que essa seqüênciade camadas começa o mais separadamente afastada da pele com uma ca-mada posterior (1), uma matriz (2) contendo substância ativa de pelo menosuma camada, um filme de proteção (3) destacável e, opcionalmente, umacamada de adesivo (4) introduzida entre a camada posterior (1) e ã matriz(2) contendo substância ativa e a partir da matriz (2) contendo substânciaativa em diante a camada de separação (5) seguinte, para o controle de ferti-lidade, sendo que o(s) absorvedor(es) de UV a partir do grupo das hidróxi-fenil-triazinas está(ão) incluso(s) na camada posterior (1) ou na matriz (2)contendo substância ativa ou na camada de adesivo (4).

17. Sistema terapêutico transdermico sólido, de acordo com pelomenos uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que osistema terapêutico transdermico sólido é guarnecido sem uma membranacontroladora da liberação de substância ativa.