CN101167702A - 罗红霉素渗透泵片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了罗红霉素渗透泵片及其制备方法，该制剂可24小时持续释放的，保持血浆药物浓度稳定，作用时间长，更有利于敏感菌株所引起的感染的临床治疗，同时减轻胃肠道副作用，方便患者服药，提高了患者的顺从性，适应临床发展的需要。该罗红霉素渗透泵片，它由片心、半透膜、释药孔三部分组成，通过将有效剂量的罗红霉素与渗透剂、赋形剂、粘合剂与润滑剂混合，制粒，压成片芯；采用成膜材料和增塑剂对片芯进行包衣，并在包衣膜上面打孔制得。

Description

罗红霉素渗透泵片及其制备方法

技术领域

本发明涉及罗红霉素渗透泵片及其制备方法，属医药技术领域。

背景技术

罗红霉素抗菌谱与红霉素相近，对金黄色葡萄球菌(MRSA除外)、链球菌(包括肺炎链球菌和A、B、C型链球菌，但G型和肠球菌除外)、棒状杆菌、李司忒菌、卡他摩拉菌(卡他球菌)、军团菌等高度敏感或较敏感。对口腔拟杆菌、产黑拟杆菌、消化球菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等厌氧菌以及脑炎弓形体、衣原体、梅毒螺旋体等也有较好的抗菌作用。对螺旋杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、百日咳杆菌等作用较弱。口服单剂量150mg，2小时血浆浓度达峰，平均6.6～7.gμg/ml，AUC为72.6～81μg·h/ml(口服红霉素500mg则为6.97μg·h/ml)。进食后服药则吸收减少。但若与牛奶同服，因本品的脂溶性强而吸收良好，在组织和体液中分布较红霉素明显为高。在母乳中含量甚低。主要通过粪和尿排泄，以原形药物排出，也有部分脱糖代谢物。本品的半衰期为8.4～15.5小时，远比红霉素长。老年人的药动学无明显改变。肾功能不足者，t1/2延长，AUC增大，但一般不需调节剂量(因粪排泄增加)。严重酒精性肝硬化者，半衰期延长两倍，需调整给药间隔时间。应用于上述敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、五官科感染。

目前已上市制剂包括口服常释剂型，一日两次，其主要副作用表现为胃肠道反应，有时有恶心、呕吐、腹泻及腹痛，偶有转氨酶升高。引起副作用的可能因素为口服常释剂型在胃内释放速度较快，达峰浓度高。一日一次的渗透泵控释制剂更符合临床发展的需要。其优点体现在以下几方面：(1)减少服药次数，患者口服控释药物制剂的目的是改变药物释放速率，向患者胃肠道恒速释放或延迟释放药物。

发明内容

本发明提供了一种罗红霉素渗透泵片，该制剂可24小时持续释放的，保持血浆药物浓度稳定，作用时间长，更有利于敏感菌株所引起的感染的临床治疗，同时减轻胃肠道副作用，方便患者服药，提高了患者的顺从性，适应临床发展的需要。

本发明的另一目的还提供了罗红霉素渗透泵的制备方法，该方法工艺简单，所得制剂疗效好，副作用小。

一种罗红霉素渗透泵片，它由片心、半透膜、释药孔三部分组成，通过将有效剂量的罗红霉素与渗透剂、赋形剂、粘合剂与润滑剂混合，制粒，压成片芯；采用成膜材料和增塑剂对片芯进行包衣，并在包衣膜上面打孔制得。

本发明中罗红霉素渗透泵片的制备方法，其具体步骤为：

将罗红霉素、与渗透剂、粘合剂、赋形剂、润滑剂过筛混合均匀，用90％乙醇制软材，过20目筛制粒，在烘箱中50℃鼓风干燥，干颗粒过20目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压制成单层片心；

将成膜材料、增塑剂溶解在溶媒中制得包衣液，用包衣法对片心进行包衣，增重4.0％-8.0，包衣完毕后在干燥箱中40℃固化12小时；

在包衣片一侧用激光打孔，即得罗红霉素渗透泵片。

罗红霉素渗透泵片每片片心的组成包括：

罗红霉素150mg-300mg

渗透剂50mg-200mg

赋形剂50-200mg

粘合剂0-50mg

润滑剂0-20mg。

罗红霉素渗透泵片包衣液各成份用量为：

成膜材料50-100份

增塑剂0-50份

溶媒为丙酮与乙醇的混合溶剂，其中含丙酮不少于75％。

渗透剂为蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖类低分子糖及柠檬酸、交联聚乙烯毗咯烷酮(PVPP)类促渗透活性物质；所述赋形剂为药用辅料，如乳糖、蔗糖、甘露醇；所述粘合剂为聚乙烯毗咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素的水溶液或水与醇的混合溶液；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶。

本发明制备过程中，将有效剂量的罗红霉素与渗透压促进剂和压片赋形剂混合，制粒，随后压成片芯；采用适宜的成膜材料和增塑剂对片芯进行包衣，并在包衣膜上面打孔。最终获得符合要求的控释制剂。本发明片芯处方中的渗透压促进剂用以调节活性药物的释放速率并改善活性药物的溶解度，具体可以从如下物质中选取：乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、柠檬酸、葡萄糖、或上述物质混合使用。

本发明中的包衣膜用以控制药物从片芯中的释放，增塑剂则可以提高包衣膜对水分的通透性。其中成膜材料为醋酸纤维素，增塑剂选用聚乙二醇(分子量200-80000)、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯中任一种或几种的混合物，在制备本发明制剂中，可能需要在包衣膜上制孔以获得需要的释药行为，具体的制孔方式包括：机械钻孔和激光打孔，释药孔孔径为100μm-1000μm。

可用采用溶出度测定法(中国药典2005版二部附录XC第一法，转篮法)的装置测量本发明制剂的药物释放性能。

利用本发明制备的罗红霉素渗透泵型控释片，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，而渗透促进剂使膜内溶液为高渗溶液，膜内外存在的渗透压差使水分进入膜内，从而使药物溶液从小孔泵出，释药速度不受胃肠道pH值影响，个体差异影响较小，药物释放符合零级释放过程，血药浓度平稳，消除了峰谷现象，减少症状波动、运动障碍等副作用，同时由于罗红霉素在胃肠道中缓慢释药，药物与胃肠粘膜接触的浓度小，也减轻了药物对胃肠道造成的刺激。

本发明的制剂在体外胃肠道模型中恒速释放药物，可预见在临床使用中可向患者胃肠道恒速释放药物，提高治疗效果。通过渗透压促进剂的联合应用和半透膜参数的调整，可控制药物的释放速率。该罗红霉素渗透泵片服用时一日一次，每次一片，口服后，可在24小时或更长时间内持续释药，更有利于敏感菌株所引起的感染的临床治疗，方便患者服药。

附图说明

图1为实施例1中处方1的释药曲线图。

图2为实施例1中处方2的释药曲线图。

图3为实施例2的释药曲线图。

图4为实施例3的释药曲线图。

图5为实施例4的释药曲线图。

具体实施方式

实施例1

按相同处方组成，压制片重不同的片芯，按增重5.4％进行包衣，考察释药特征。

片芯处方：

成分	处方1(mg/片)	处方2(mg/片)
			罗红霉素	300	150
乳糖	90	70
			甘露醇	90	40
PVP	4	4
			交联PVP	4	2.5
硬脂酸镁	2.5	1.2

包衣液处方：

成分
		醋酸纤维素	92％
聚乙二醇一1500	8％

制备：将处方1量的药物与乳糖、甘露醇、PVP、交联PVP过筛混合均匀，用90％乙醇制软材，20目筛制粒，在烘箱中50℃鼓风干燥，干颗粒20目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压成片心。将醋酸纤维素与增塑剂聚乙二醇一1500溶解于丙酮一乙醇的混合溶媒中，用包衣锅包衣法对片心进行包衣，增重5.2％，包衣完毕后在干燥箱中40℃固化12小时。然后在包衣片一侧用激光打孔，孔径控制在200-400μm，即得罗匹尼罗渗透泵控释片。结果：释药曲线见图1。

处方2制备过程同处方1。释药曲线见图2。

实施例2

按相同处方组成，压制片重不同的片芯，按增重5.4％进行包衣，考察释药特征。片芯处方：

成分	处方(mg/片)
		罗红霉素	300
乳糖	90
		果糖	60
HPMC	2
		交联PVP	4
硬脂酸镁	2.5
		滑石粉	10

包衣液处方：

成分
		醋酸纤维素	90％
聚乙二醇一1500	5％
		邻苯二甲酸二丁酯	5％

制备：将处方量的药物与乳糖、果糖、HPMC、胶联PvP过筛混合均匀，用50％乙醇制软材，20目筛制粒，在烘箱中50℃鼓风干燥，干颗粒20目筛整粒，加硬脂酸镁，滑石粉混合均匀，压成片心。将醋酸纤维素与增塑剂聚乙二醇一1500、邻苯二甲酸二丁酯溶解于丙酮一乙醇的混合溶媒中，用包衣锅包衣法对片心进行包衣，增重6.4％，包衣完毕后在干燥箱中40℃固化12小时。然后在包衣片一侧用激光打孔，孔径控制在300-500μm，即得罗匹尼罗渗透泵控释片。结果：释药曲线见附图3。

实施例3

按相同处方组成，压制片重不同的片芯，按增重5.4％进行包衣，考察释药特征。片芯处方：

成分	处方(mg/片)
		罗红霉素	300
甘露醇	90
		山梨醇	60
PVP	4
		CMS-Na	4
硬脂酸镁	2.5
		微粉硅胶	2.5

包衣液处方：

成分
		醋酸纤维素	85％
聚乙二醇一1500	5％
		邻苯二甲酸甲酯	10％

制备：将处方量的药物与甘露醇、山梨醇、PVP、胶联PvP过筛混合均匀，用90％乙醇制软材，20目筛制粒，在烘箱中50℃鼓风干燥，干颗粒20目筛整粒，加硬脂酸镁，微粉硅胶混合均匀，压成片心。将醋酸纤维素与增塑剂聚乙二醇一1500、邻苯二甲酸甲酯溶解于丙酮一乙醇的混合溶媒中，用包衣锅包衣法对片心进行包衣，增重4.8％，包衣完毕后在干燥箱中40℃固化12小时。然后在包衣片一侧用激光打孔，孔径控制在500-800μm罗匹尼罗渗透泵控释片。结果：释药曲线见附图4。

实施例4

按相同处方组成，压制片重不同的片芯，按增重7.0％进行包衣，考察释药特征。

片芯处方：

成分	处方(mg/片)
		罗红霉素	300

柠檬酸	150
		PVP	4
交联PVP	4
		硬脂酸镁	2.5

包衣液处方：

成分
		醋酸纤维素	90％
聚乙二醇一1500	5％
		柠檬酸三乙酯	5％

制备：将处方量的药物与柠檬酸PVP、胶联PvP过筛混合均匀，用90％乙醇制软材，20目筛制粒，在烘箱中50℃鼓风干燥，干颗粒20目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压成片心。将醋酸纤维素与增塑剂聚乙二醇一1500、柠檬酸三乙酯溶解于丙酮一乙醇的混合溶媒中，用包衣锅包衣法对片心进行包衣，增重5.4％，包衣完毕后在干燥箱中40℃固化12小时。然后在包衣片一侧用激光打孔，孔径控制在400 600μm即得罗匹尼罗渗透泵控释片。结果：释药曲线见附图5。

由图1-5可以看出，所开发的罗红霉素渗透泵片体外溶出度均能达到零级释放，避免药物突释引起的各种不良反应，同时可使得血药浓度可长时间维持同一水平，达到长时间有效的治疗。

Claims (7)

1.一种罗红霉素渗透泵片，它由片心、半透膜、释药孔三部分组成，通过将有效剂量的罗红霉素与渗透剂、赋形剂、粘合剂与润滑剂混合，制粒，压成片芯；采用成膜材料和增塑剂对片芯进行包衣，并在包衣膜上面打孔制得。

2.权利要求1所述罗红霉素渗透泵片的制备方法，其具体步骤为：

将罗红霉素、与渗透剂、粘合剂、赋形剂、润滑剂过筛混合均匀，用90％乙醇制软材，过20目筛制粒，在烘箱中50℃鼓风干燥，干颗粒过20目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压制成单层片心；

将成膜材料、增塑剂溶解在溶媒中制得包衣液，用包衣法对片心进行包衣，增重4.0％-8.0，包衣完毕后在干燥箱中40℃固化12小时；

在包衣片一侧用激光打孔，即得罗红霉素渗透泵片。

3.根据权利求2所述的罗红霉素渗透泵片的制备方法，其中每片片心组成包括：

罗红霉素150mg-300mg

渗透剂50mg-200mg

赋形剂50-200mg

粘合剂0-50mg

润滑剂0-20mg。

4.根据权利求2所述的罗红霉素渗透泵片的制备方法，其中所述包衣液各成份用量为：

成膜材料50-100份

增塑剂0-50份

溶媒为丙酮与乙醇的混合溶剂，其中含丙酮不少于75％。

5.根据权利求2或3所述的罗红霉素渗透泵片的制备方法，其中，所述渗透剂为蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖类低分子糖及柠檬酸、交联聚乙烯毗咯烷酮类促渗透活性物质；所述赋形剂为药用辅料，如乳糖、蔗糖、甘露醇；所述粘合剂为聚乙烯毗咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素的水溶液或水与醇的混合溶液；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶。

6.根据权利求2或4所述的罗红霉素渗透泵片的制备方法，其中所述包衣液的成膜材料为醋酸纤维素，增塑剂选用聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯中任一种或几种的混合物。

7.根据权利求2所述的罗红霉素渗透泵片的制备方法，释药孔制孔方式包括机械钻孔和激光打孔；释药孔孔径为100μm-1000μm。

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