CN101155816B - 用作hiv病毒复制抑制剂的(1,10b-二氢-2-(氨基烷基-苯基)-5h-吡唑并[1,5-c][1,3]苯并嗪-5-基)苯基甲酮衍生物 - Google Patents

用作hiv病毒复制抑制剂的(1,10b-二氢-2-(氨基烷基-苯基)-5h-吡唑并[1,5-c][1,3]苯并嗪-5-基)苯基甲酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101155816B
CN101155816B CN2006800112458A CN200680011245A CN101155816B CN 101155816 B CN101155816 B CN 101155816B CN 2006800112458 A CN2006800112458 A CN 2006800112458A CN 200680011245 A CN200680011245 A CN 200680011245A CN 101155816 B CN101155816 B CN 101155816B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
amino
phenyl
compound
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2006800112458A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101155816A (zh
Inventor
A·塔里
胡丽丽
D·L·N·G·苏勒劳克斯
P·T·B·P·威格林克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen R&D Ireland ULC
Original Assignee
Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tibotec Pharmaceuticals Ltd filed Critical Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN101155816A publication Critical patent/CN101155816A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101155816B publication Critical patent/CN101155816B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及用作HIV病毒复制抑制剂的5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-5-基)苯基甲酮衍生物，制备它们的方法，以及药用组合物，它们作为药物的用途及包含它们的诊断试剂盒。本发明还涉及本发明的HIV抑制剂与其它抗逆转录病毒药物的联用。还涉及它们作为参照化合物或试剂在分析中的用途。本发明的化合物可有效用于预防或治疗HIV感染以及用于治疗AIDS。

Description

用作HIV病毒复制抑制剂的(1,10B-二氢-2-(氨基烷基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-C][1,3]苯并嗪-5-基)苯基甲酮衍生物
本发明涉及用作HIV病毒复制抑制剂的5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-5-基)苯基甲酮衍生物，制备它们以及药用组合物的方法，它们作为药物的用途及包含它们的诊断试剂盒。本发明还涉及本发明的HIV抑制剂与其它抗逆转录病毒药物的联用。还涉及它们作为参照化合物或试剂在分析中的用途。本发明的化合物可有效用于预防或治疗HIV感染以及用于治疗AIDS。
据2004年12月统计，患HIV/AIDS的人数总计为约40,000,000，其中超过37,000,000为成人，约2,200,000的为小于15岁的儿童。仅在2004年新感染HIV的人数也上升到4,900,000，在2004年有3,100,000人因AIDS而死亡。目前对感染HIV/AIDS的患者的化疗采用病毒融合以及逆转录酶(RT)和蛋白酶抑制剂。由于目前出现了对融合、RT和蛋白酶抑制剂耐药的HIV株，因此对开发具有不同作用机理的新型和改良的抗病毒药物的需求不断增加。
EP1359147涉及苯并
Figure 2006800112458_2
嗪酮(benzoxazinones)，特别是1，4-二氢-2H-3，1-苯并
Figure 2006800112458_3
嗪-2-酮，或其立体异构体形式或其混合物或其药学可接受盐形式，其为有效的HIV逆转录酶抑制剂，还涉及包含其的药用组合物和诊断试剂盒，使用其治疗病毒感染的方法和作为分析标准或试剂，以及制备其的中间体和方法。
Orlov V.D.等(1991)公开了具有有效药理活性的取代1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c]-1，3-苯并
Figure 2006800112458_4
嗪，特别是1，10b-二氢-2-苯基-5H-吡唑并[1，5-c]-1，3-苯并
Figure 2006800112458_5
嗪-5-基)苯基甲酮。
EP0563733涉及已知的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并
Figure 2006800112458_6
嗪-6-甲酸及其酯作为具有抗病毒活性的药物的用途。
下面提供了本发明的HIV病毒复制抑制剂。
本发明涉及具式(I)的化合物
Figure S2006800112458D00021
及其N-氧化物、立体并构体形式和盐，
其中a为0、1、2、3、4或5；
L为C1-4烷二基；
R1为氢；C1-10烷基；C2-10烯基；C2-10炔基；C3-12环烷基；Het；芳基；或被选自下列的取代基取代的C1-10烷基：Het、芳基、C3-12环烷基、氨基和单或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自独立选自：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12环烷基、Het和芳基；
R2为氢；C1-10烷基；C2-10烯基；C2-10炔基；C3-12环烷基；Het；芳基；或被选自下列的取代基取代的C1-10烷基：Het、芳基、C3-12环烷基、氨基和单或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自独立选自：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12环烷基、Het和芳基；或
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成具有一个或多个各自独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-12元饱和或部分饱和的杂环，其中所述杂环可任选被下列基团取代：C1-10烷基；C2-10烯基；C2-10炔基；C3-12环烷基；C1-6烷氧基羰基；Het；芳基；或被选自下列的取代基取代的C1-10烷基：Het、芳基、C3-12环烷基、氨基和单或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自独立选自：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12环烷基、Het和芳基；
R3为羧基、卤素、硝基、C1-10烷基、C3-12环烷基、多卤代C1-10烷基、氰基、氨基、单或二取代的氨基、氨基羰基、单或二取代的氨基羰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其任选被C1-10烷基取代，其中任何氨基上的取代基各自独立选自：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12环烷基、Het和芳基；
芳基为任选被一个或多个选自下列的基团取代的苯基：C1-10烷基、多卤代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、硝基、氰基、卤素、C3-7环烷基、C1-10烷基羰基、羧基、C1-10烷氧基羰基、氨基、单或二取代的氨基、氨基羰基、单或二取代的氨基羰基，其中任何氨基上的取代基各自独立选自：苯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其任选被C1-10烷基取代；
Het为具有1个或多个各自独立选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元芳香性、饱和/或部分饱和的单环杂环，所述杂环可任选被一个或可能的话多于一个选自下列的基团取代：C1-10烷基、多卤代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、硝基、氰基、卤素、C3-7环烷基、C1-10烷基羰基、羧基、C1-10烷氧基羰基、氨基、单或二取代的氨基、氨基羰基、单或二取代的氨基羰基，其中任何氨基上的取代基各自独立选自：苯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其任选被C1-10烷基取代。
本文所用术语″卤代″或″卤素″无论是作为基团还是基团的一部分一般是指氟、氯、溴或碘。作为前缀使用的术语″多卤代″是指被一个或多个卤素原子取代。使用多卤代作为前缀的实例包括如多卤代C1-10烷基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-4烷基等。特别令人感兴趣的多卤代烷基为二氟甲基和三氟甲基。
术语C1-4烷基无论是作为基团还是基团的一部分都是指包含1-4个碳原子的直链和支链饱和一价烃基。这种C1-4烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语C1-6烷基无论是作为基团还是基团的一部分都是指包含1-6个碳原子的直链和支链饱和一价烃基。这种C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、戊基、异戊基、己基、3-甲基戊基等。
术语C1-10烷基无论是作为基团还是基团的一部分都是指包含1-10个碳原子的直链和支链饱和一价烃基。这种C1-10烷基的实例包括C1-6烷基的实例和庚基、辛基壬基癸基、3-乙基-庚基等。
C2-6烯基无论是作为基团还是基团的一部分都是指包含2-6个碳原子的具有至少一个双键的直链和支链一价烃基。这种C2-6烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、3-甲基-2-戊烯基等。
C2-10烯基无论是作为基团还是基团的一部分都是指包含2-10个碳原子的具有至少一个双键的直链和支链一价烃基。这种C2-10烯基的实例包括C2-6烯基的实例和2-庚烯基、3-庚烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、4-壬烯基、4-癸烯基等。
C2-6炔基无论是作为基团还是基团的一部分都是指包含2-6个碳原子的具有至少一个叁键的直链和支链一价烃基。这种C2-6炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、异丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-甲基-2-戊炔基等。
C2-10炔基无论是作为基团还是基团的一部分都是指包含2-10个碳原子的具有至少一个叁键的直链和支链一价烃基。这种C2-10炔基的实例包括C2-6炔基的实例和2-庚炔基、3-庚炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、4-壬炔基、4-癸炔基等。
术语″C1-2烷二基(alkanediyl)″无论是作为基团还是基团的一部分都是指具有1-2个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，如亚甲基、乙-1，2-二基(diyl)等。
术语″C1-4烷二基″无论是作为基团还是基团的一部分都是指具有1-4个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，如C1-2烷二基的实例和丙-1，3-二基、丙-1，2-二基、丁-1，4-二基等。
术语C3-7环烷基无论是作为基团还是基团的一部分都是指碳环或螺碳环主链上具有3-7个碳原子的碳环或螺碳环一价烃基。这种C3-7环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、螺[2.4]庚基、环庚基等。
术语C3-12环烷基无论是作为基团还是基团的一部分都是指碳环或螺碳环主链上具有3-12个碳原子的碳环或螺碳环一价烃基。这种C3-12环烷基的实例包括C3-7环烷基的实例和环辛基、环壬基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[5.5]十一烷基、环十二烷基、螺[5.6]十二烷基等。
Het定义的5或6元杂环包括但不限于吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、咪唑、噻唑、
Figure 2006800112458_7
唑、
Figure 2006800112458_8
二唑、噻二唑、异噻唑、异
Figure 2006800112458_9
唑、吡唑、呋喃、噻吩、吡咯、喹啉、异喹啉、苯并唑、异苯并
Figure 2006800112458_11
唑、苯并噻唑、异苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、四氢喹啉、四氢异喹啉、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、高哌啶、高哌嗪、四氢呋喃和四氢噻吩基。如对Het所定义，这些示例性杂环中每一个可任选被进一步取代。
本文所用术语C(＝O)是指羰基部分，术语S(＝O)2是指磺酰基部分。本文所用术语羟基是指-OH，术语硝基是指-NO2，术语氰基是指-CN，术语硫基(thio)是指-S，术语氧代是指＝O。
当术语″一个或多个取代基″或″取代的″用于定义式(I)化合物时是指用″一个或多个取代基″或″取代的″表达的指定原子上的一个或多个氢被选自指定的基团置换，条件是不超过指定原子的正常效价且所述取代应得到化学稳定的化合物即足以经受从反应混合物中分离得到有效的纯度并可被制成治疗药物。
就治疗用途而言，本发明化合物的盐为其中相反离子为药学或生理学可接受的盐。但是，具有药学不能接受的相反离子的盐也可能有用，如在本发明的药学可接受化合物的制备和纯化中。所有的盐，不管是不是药学可接受盐都包含在本发明的范围内。
本发明化合物可形成的药学可接受或生理学可耐受酸加成盐形式可方便地用合适的酸来制备，如无机酸如卤代酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸。
可逆地，可用合适的碱处理将所述酸加成盐转化为游离碱形式。
通过用合适的有机和无机碱处理，包含酸性质子的本发明化合物可被转化为其无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包含如铵盐，碱金属和碱土金属盐如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱如N，N-二苄基乙撑二胺、N-甲基-D-葡糖胺、羟钴胺形成的盐和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。
可逆地，可用适当的酸处理将所述碱加成盐转化为游离酸形式。
术语″盐″还包括本发明化合物可形成的水合物和溶剂加成形式。这种形式的实例为水合物、醇合物等。术语″盐″还包括本发明化合物氮原子的季铵盐。可用本领域普通技术人员已知的任何试剂包括如低级烷基卤化物、二烷基硫酸酯、长链卤化物和芳基烷基卤化物将碱性氮季铵化。
本发明化合物的N-氧化物形式包含其中一个或几个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的化合物。
本发明化合物还可为其互变异构形式。尽管在上式中未明确指出，但是这种形式也包含在本发明的范围内。
前面所用术语本发明化合物的立体化学异构形式是指所有可能的由通过相同的连接顺序连接的相同的原子组成的但具有不可互换的本发明化合物可具有的不同的三维结构的化合物。除非另有说明，化合物的化学命名包含所述化合物可具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可包含所述化合物基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。本发明化合物的纯的或各自的混合物形式的所有立体化学异构形式都包含在本发明的范围内。
本文描述的化合物和中间体的纯立体异构形式是指基本上不含所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映异构或非对映异构形式的异构体。特别地，术语′立体异构纯′是指立体异构体过量至少为80％(即最少80％的一种异构体和最多20％的另一种可能异构体)直到立体异构体过量100％(即没有其它异构体的100％的一种异构体)的化合物或中间体，更特别地，为立体异构体过量90％直到100％的化合物或中间体，甚至更特别地，为立体异构体过量94％直到100％的化合物或中间体，最特别地，为立体异构体过量97％直到100％的化合物或中间体。术语″对映异构纯″和′非对映异构纯′应被同样理解，但应该分别是相对于所提到的混合物的对映异构体过量和非对映异构体过量。
通过应用领域中已知的方法，可获得本发明化合物和中间体的纯立体异构形式。例如，可通过选择性结晶其与旋光活性的酸形成的非对映异构盐来使对映异构体相互分离。或者，也可采用手性固定相通过色谱技术来分离对映异构体。所述纯立体化学异构形式还可衍生自相应的合适的起始原料的纯立体化学一个形式，条件是所进行的反应为立体特异性的。优选的，如果需要特定的立体异构体，泽可通过立体特异性制备方法来合成所述化合物。这些方法优选采用对映异构纯的起始原料。
可通过常规方法将本发明化合物的非对映异构的外消旋物分离为个体非对映异构体。可优选采用的合适的物理分离方法为如选择性结晶和色谱法如柱色谱法。
所述化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可为不同的立体异构形式。化合物中的每个不对称中心的绝对构行可由立体化学描述符号R和S，来表示，在Pure Appl.Chem.1976，45，11-30中描述了R和S表示法的相应规则。
本发明还包括所有存在于本发明化合物上的原子的同位素。同位素包括具有同样的原子序数但原子质量数不同的原子。举个普遍的例子而不是为了限制本发明，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
当用在本发明的申请中时，术语″本发明化合物″、″本发明的化合物″、″式(I)化合物″或类似的术语包括式(I)化合物、其N-氧化物、其立体异构形式、其盐形式或其任何亚类。
令人感兴趣的化合物为式(I)化合物或其任何亚类，其中a为0、1或2；更特别地，其中a为0或1。
其它令人感兴趣的化合物为式(I)化合物或其任何亚类，其中R1为氢；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-7环烷基；Het；芳基；或被选自下列的取代基取代的C1-6烷基：Het、芳基、C3-7环烷基、氨基和单或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自独立选自：C1-6烷基或C3-7环烷基；特别地，其中R1为C1-6烷基；C3-7环烷基；Het；芳基；或被选自下列的取代基取代的C1-6烷基：Het、芳基、C3-7环烷基和单或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自独立选自：C1-6烷基。
其它令人感兴趣的化合物为式(I)化合物或其任何亚类，其中R2为氢；C1-10烷基；C2-10烯基；C2-10炔基；C3-12环烷基；或被选自下列的取代基取代的C1-10烷基：Het、芳基、C3-7环烷基、氨基和单或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自独立选自：C1-6烷基；特别地，其中R2为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或被选自芳基的取代基取代的C1-6烷基。
其它令人感兴趣的化合物为式(I)化合物或其任何亚类，其中R1和R2与连接它们的氮原子一起形成5-12元饱和或部分饱和的杂环，其中杂环可任选被下列基团取代：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基羰基；Het；芳基；或被选自下列的取代基取代的C1-6烷基：Het、芳基、C3-7环烷基、氨基和单或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自独立选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、Het和芳基；特别地，其中R1和R2与连接它们的氮原子一起形成5-12元饱和或部分饱和的杂环，其中杂环可任选被下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或被芳基取代的C1-6烷基；更特别地，其中R1和R2与连接它们的氮原子一起形成选自下列的杂环：哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基，其中杂环可任选被下列基团取代：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基羰基；Het；芳基；或被选自下列的取代基取代的C1-6烷基：Het、芳基、C3-7环烷基、氨基和单或二取代氨基，其中氨基上的取代基各自独立选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、Het和芳基；甚至更特别地，其中R1和R2与连接它们的氮原子一起形成选自下列的杂环：哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基，其中杂环可任选被下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或被芳基取代的C1-6烷基。
其它令人感兴趣的化合物为式(I)化合物或其任何亚类，其中R3为羧基、卤素、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、多卤代-C1-4烷基、氰基、氨基、单或二取代的氨基、氨基羰基、单或二取代的氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其任选被C1-6烷基取代，其中任何氨基上的取代基各自独立选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、Het和芳基；特别地，其中R3为卤素、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、多卤代C1-4烷基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、哌啶基、吗啉基。
其它令人感兴趣的化合物为式(I)化合物或其任何亚类，其中芳基为任选被一个或多个选自下列的基团取代的苯基：C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、硝基、氰基、卤素、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、单或二取代的氨基、氨基羰基、单或二取代的氨基羰基，其中任何氨基上的取代基各自独立选自：苯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其任选被C1-6烷基取代；特别地，其中芳基为任选被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、氨基、单或二取代的氨基，其中任何氨基上的取代基各自独立选自C1-6烷基。
其它令人感兴趣的化合物为式(I)化合物或其任何亚类，其中Het为具有1个或多个各自独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳香性、饱和或部分饱和的单环或二环杂环，其中杂环可任选被一个或可能的话多个选自下列的取代基取代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、硝基、氰基、卤素、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、单或二取代的氨基、氨基羰基、单或二取代的氨基羰基，其中任何氨基上的取代基各自独立选自：苯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其任选被C1-6烷基取代；特别地，其中Het为具有1个或多个各自独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳香性、饱和或部分饱和的单环或二环杂环，其中杂环可任选被C1-6烷基取代；更特别地，其中Het为选自下列的杂环：哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、
Figure 2006800112458_12
唑基、异
Figure 2006800112458_13
唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑啉基、二氧戊环基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氧六环基、吗啉基、硫代吗啉基，其中杂环可任选被一个或可能的话多个选自下列的取代基取代：C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、硝基、氰基、卤素、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、单或二取代的氨基、氨基羰基、单或二取代的氨基羰基，其中任何氨基上的取代基各自独立选自：苯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其任选被C1-6烷基取代；甚至更优选地，其中Het为选自下列的杂环哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、
Figure 2006800112458_14
唑基、异
Figure 2006800112458_15
唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑啉基、二氧戊环基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氧六环基、吗啉基、硫代吗啉基，其中杂环可任选被C1-6烷基取代。
再令人感兴趣的化合物为式(I)化合物或其任何亚类，其中Het为选自吡啶基、呋喃基、噻吩基四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基的杂环，其中杂环可任选被一个或可能的话多个选自下列的取代基取代：C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、硝基、氰基、卤素、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、单或二取代的氨基、氨基羰基、单或二取代的氨基羰基、其中任何氨基上的取代基各自独立选自：苯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其任选被C1-6烷基取代；特别地，其中Het为选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基的杂环，其中杂环可任选被C1-6烷基取代。
合适的化合物的亚类为其中具有一种或多种下面的限制的式(I)化合物：
a)a为0或1；
b)R1为C1-10烷基；C3-12环烷基；Het；芳基或被选自下列的取代基取代的C1-10烷基：Het、芳基、C3-12环烷基和单或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自独立选自C1-10烷基；
c)R2为氢、C1-10烷基、C2-10烯基或被芳基取代的C1-10烷基；
d)R1和R2与连接它们的氮原子一起形成5-12元饱和或部分饱和的杂环，其中杂环可任选被下列基团取代：C1-10烷基，C1-6烷氧基羰基或被芳基取代的C1-10烷基；
e)L为C1-2烷二基；
f)R3为卤素、硝基、C1-10烷基、C3-12环烷基、多卤代C1-10烷基、氰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、哌啶基、吗啉基；
g)芳基为任选被一个或多个选自下列的基团取代的苯基：C1-10烷氧基、卤素、单或二取代的氨基，其中任何氨基上的取代基各自独立选自C1-10烷基；
h)Het为具有1个或多个各自独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳香性、饱和或部分饱和的单环或二环杂环，其中杂环可任选被C1-10烷基取代。
特别的化合物为式(I)化合物或其任何亚类，如上面定义的令人感兴趣的化合物，其中C(＝O)-NR1R2部分位于连接在1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘(cyclopenta[a]naphthalene)骨架(也叫做1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并
Figure 2006800112458_16
嗪骨架)2-位的-苯环的对位，如下图式(Ia)的化合物所示
Figure S2006800112458D00121
其它特别的化合物为式(I)化合物或其任何亚类，如上面定义的令人感兴趣的化合物，其中a为0或1，R3为卤素、硝基、C1-10烷基、C3-12环烷基、多卤代C1-10烷基、氰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、哌啶基、吗啉基。
其它特别的化合物为式(I)或(Ia)化合物或其任何亚类，如上面定义的令人感兴趣的化合物，其中R1为C1-10烷基；C3-12环烷基；Het；芳基；或被选自下列的取代基取代的C1-10烷基：Het、芳基、C3-12环烷基和单或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自独立选自C1-10烷基；R2为氢、C1-10烷基、C2-10烯基或被芳基取代C1-10烷基；或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成5-12元饱和或部分饱和的杂环，其中该杂环可任选被下列基团取代：C1-10烷基、C1-6烷氧基羰基或被芳基取代的C1-10烷基。
优选的化合物为式(I)或(Ia)化合物或其任何亚类，如上面定义的令人感兴趣的和特别的化合物，其中a为0或1；
R1为C1-10烷基；C3-12环烷基；Het；芳基或被选自下列的取代基取代的C1-10烷基：Het、芳基、C3-12环烷基和单或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自独立选自C1-10烷基；
R2为氢、C1-10烷基、C2-10烯基或被芳基取代的C1-10烷基；或
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成5-12元饱和或部分饱和的杂环，其中杂环可任选被下列基团取代：C1-10烷基、C1-6烷氧基羰基或被芳基取代的C1-10烷基；
R3为卤素、硝基、C1-10烷基、C3-12环烷基、多卤代C1-10烷基、氰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、哌啶基、吗啉基。
其它优选的化合物为式(I)或(Ia)化合物或其任何亚类，如上面定义的令人感兴趣的和特别的化合物，其中a为0或1；
R1为C1-10烷基；C3-12环烷基；Het；芳基；或被选自下列的取代基取代的C1-10烷基：Het、芳基、C3-12环烷基和单或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自独立选自C1-10烷基；
R2为氢、C1-10烷基、C2-10烯基或被芳基取代的C1-10烷基；或
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成5-12元饱和或部分饱和的杂环，其中杂环可任选被下列基团取代：C1-10烷基、C1-6烷氧基羰基或被芳基取代的C1-10烷基；
R3为卤素、硝基、C1-10烷基、C3-12环烷基、多卤代C1-10烷基、氰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、哌啶基、吗啉基；
芳基为任选被一个或多个选自下列的基团取代的苯基：C1-10烷氧基、卤素、单或二取代的氨基，其中任何氨基上的取代基各自独立选自C1-10烷基；
Het为具有1个或多个各自独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳香性、饱和或部分饱和的单环或二环杂环，其中杂环可任选被C1-10烷基取代。
更优选的化合物为式(I)或(Ia)化合物或其任何亚类，如上面定义的令人感兴趣的和特别的化合物，其中a为0或1；
R1为C1-6烷基；C3-7环烷基；Het；芳基；或被选自Het、芳基、C3-7环烷基和单或二取代氨基的取代基取代的C1-6烷基，其中氨基上的取代基各自独立选自C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或被选自芳基的取代基取代的C1-6烷基；或
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成选自下列的杂环：哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基，其中杂环可任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-6烷基取代；
R3为卤素、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、多卤代C1-4烷基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、哌啶基、吗啉基；
芳基为任选被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、氨基、单-或二取代氨基，其中任何氨基上的取代基各自独立选自C1-6烷基；
Het为选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基，其中杂环可任选被C1-6烷基取代。
其它更优选的化合物为式(I)或式(Ia)的化合物或其任何亚类，如上面定义的令人感兴趣的、特别的和优选的化合物，其中R2为氢，R3为氰基。
其它更优选的化合物为式(I)化合物或其任何亚类，如上面定义的令人感兴趣的、特别的和优选的化合物，其中a为1，R3为卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷硫基；吗啉基、C1-4烷氧基、硝基、C1-4烷基磺酰基、三氟甲基。
最优选的化合物包括
1)4-[2-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-羰基]-苯甲腈；
2)4-{2-[4-(苄基氨基-甲基)-苯基]-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-羰基}-苯甲腈；
3)4-[2-(4-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂环戊二烯并[a]萘-4-羰基]-苯甲腈；
4)4-[2-(4-{[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-羰基]-苯甲腈；
5)(4-叔丁基-苯基)-[2-(4-{[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-基]-甲酮；
6)(4-叔丁基-苯基)-[2-(4-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-基]-甲酮；
7)(4-叔丁基-苯基)-[2-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-基]-甲酮；
8)4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯基]-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-羰基}-苯甲腈；
9)4-(2-{4-[(环戊基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-1，9b-二氢-5-氧杂-
3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-羰基)-苯甲腈；
10)4-(2-{4-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-丁基]-苯基}-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-羰基)-苯甲腈；
11)(4-甲磺酰基-苯基)-[2-(4-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-基]-甲酮；
12)(4-甲磺酰基-苯基)-[2-(4-{[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-基]-甲酮；
13)[2-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘(cyclopenta[a]naphthalen)-4-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
及其N-氧化物、立体异构形式和盐。
由于本式(I)化合物为HIV复制抑制剂，因此式(I)化合物可用于治疗被HIV感染的热血动物特别是人。可用本发明化合物预防或治疗的HIV相关病症包括AIDS、AIDS相关复合症(ARC)、进行性全身淋巴结病(PGL)以及由逆转录病毒引起的慢性CNS疾病如HIV介导的痴呆和多发性硬化。
因此，本发明化合物可被用做药物。本发明化合物可用于制备有效治疗与HIV感染相关的病症的药物。
本发明化合物还可用于对抗或治疗上述病症。所述治疗方法包括系统性给予HIV感染的热血动物特别是HIV感染的人治疗有效量的式(I)化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物在制备用于预防热血动物特别是人特别是通过性交或伙伴间相关的亲密接触而传染或感染的HIV传播或HIV感染或与HIV感染相关的疾病的药物中的用途。因此，本发明还涉及预防HIV传播或HIV感染或与HIV感染相关的疾病特别是通过性交或伙伴间相关的亲密接触而传染或感染的疾病的方法，所述方法包括给予热血动物特别是人预防有效量的式(I)化合物。
可采用抗病毒复制分析来证明本发明化合物有关抑制HIV病毒复制的能力的优良特性，该分析通过HFV-tat和与GFP(MT4-LTR-EGFP细胞)偶联的LTR序列的特异性相互作用直接测定野生型HIV病毒在MT4细胞中的进行性复制。采用上述抗病毒复制分析，还发现本发明化合物可抑制逆转录酶耐药性病毒、蛋白酶耐药性病毒或逆转录酶和蛋白酶混合耐药性病毒(所谓的多重耐药性病毒)的复制。
还对本发明化合物进行了定时加入实验(time of additionexperiment)测定。定时加入实验提供了试验化合物在哪个时间点抑制细胞环境中的病毒复制的信息。特别地，将本发明的试验化合物在不同时间间隔加入到表达HIV-1-LTR萤光素酶指示基因(MT4-LTR-EGFP)的HIV-1感染的MT4细胞中。加入试验化合物的第一时间点为病毒同步后30分钟。
还在用于检测持续表达HIV的细胞系(效应器细胞系)和表达装有LTR-EGFP的CD4和CXCR4的细胞系(靶细胞系)之间的细胞-细胞融合的抑制作用的进入报告试验(entry reporter assay)(ERA)中用FACS分选仪检测了本发明化合物。
可用其中用GFP报告蛋白(MT4-CMV-EGFP细胞)表达的降低作为试验化合物的细胞毒性的标记的毒性分析来测定本发明化合物的毒性。
通常，本发明的化合物可通过方案1中描述的合成顺序获得。
方案1
Figure S2006800112458D00181
在方案1中，式1.1的中间体可与式1.2的水杨醛在合适的碱如无机碱如氢氧化钾或氢氧化钠存在下在合适的溶剂系统如水和醇的混合物如水和乙醇的混合物中缩合。或者，可用在合适的溶剂如四氢呋喃和二氯甲烷中的有机碱如吡咯烷。中间体1.2中的变量″PG″是指羟基保护基团如甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基或甲氧基乙氧基甲基(MEM)。下面的方案3中描述了制备其中保护基团为MEM的式1.2的中间体的反应方法。上述方案1中的缩合反应所得的中间体为式1.3的查耳酮(在J.Med.Chem，2000，43，4868-4876中也有描述)。式1.3的受保护的查耳酮可在酸性介质如采用在适当的溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷或醇中的盐酸中进行脱保护，从而得到式1.4的中间体。然后，中间体1.4可与肼在合适的水可混溶的溶剂如二氧六环、甲苯或醇如乙醇中反应，得到式1.5的二氢吡唑(J.Ind.Chem.Soc.，1989，66，893-896)。然后，可通过式1.5的二氢吡唑与合适的式1.6的乙二醛在合适的溶剂如甲苯或二氧六环中在催化量的酸如对甲苯磺酸存在下的偶联反应制备式1.7的化合物。可用Dess-Martin试剂或其他本领域已知的氧化剂如Swern条件在合适的溶剂如二氯甲烷或己烷中氧化中间体1.7，得到醛1.8。然后，可通过采用三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠在合适的溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃(THF)中对醛1.8进行还原胺化来制备所需的胺1.9。
方案2
Figure S2006800112458D00191
在方案2中，可通过购买得到的乙酰基苯甲醛采用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠在合适的溶剂如二氯乙烷中制备在方案1中用作起始原料的式1.1的化合物。
还是在方案2中，可通过采用路易斯酸试剂如在合适的溶剂如二氯甲烷、醚或己烷中的氯化铝或三溴化硼对乙酸酯2.2a进行Friedel-Crafts酰化反应，然后对酯2.3进行水解来制备所需化合物1.1b。
方案3
Figure S2006800112458D00201
MEM作为保护基的式1.2a的中间体可通过将购买得到的水杨醛3.1与氯甲氧基甲氧基乙烷在碱如氢化钠或氢化钾存在下，且在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃存在下反应来获得。
方案4
Figure S2006800112458D00202
可用J.Het.Chem.1987，24，441-451中描述的方法或类似的方法从式4.1的中间体开始来制备式1.6的乙二醛。更特别地，在如二氧六环的溶剂中采用二氧化硒作为氧化剂，可将式4.1的乙酰基氧化为式1.6的乙二醛。
在上述制备方法中，反应产物可从反应介质中分离出，如果需要的话，可按照本领域众所周知的方法如萃取、结晶、蒸馏、研磨和色谱法进一步纯化。
按照上述方法制备的式(I)化合物可被合成为立体异构体形式的混合物，特别是对映异构体的外消旋形式，按照本领域已知的拆分方法可将其相互分离。通过与合适的手性酸反应，式(I)的外消旋化合物可被转化为相应的非对映异构体的盐。然后可通过选择性或分步结晶法来分离所述非对映异构体的盐，用碱处理得到对映异构体。分离式(I)化合物的对映异构形式的另外的方法包括采用手性固定相的液相色谱法。还可从合适的起始原料的相应的纯立体化学异构形式来衍生所述纯立体化学异构形式，条件是所进行的反应为立体特异性的。优选地，如果需要特定的立体异构体，则可通过立体特异性制备方法来合成所述化合物。这些方法优选采用对映异构纯的起始原料。
因此，本发明的化合物可本身用作药物或与其它药物混合或以药物制剂形式用于动物，优选哺乳动物，特别是人。
此外，本发明还涉及除常用的药学无毒赋形剂和辅剂外还包含有效剂量的至少一种式(I)化合物作为活性成分的药物制剂。所述药物制剂通常包含0.1-90％重量的化合物。所述药物制剂可用本领域熟练技术人员本来已知的方法来制备。为了该目的，至少一种本发明的化合物和一种或多种固体或液体药用赋形剂和/或辅剂，如果需要的话，和其它药学活性化合物一起混合制成可用作人药或兽药的合适的给药形式或剂型。
包含本发明化合物的药物可口服、胃肠外如静脉、直肠吸入或局部给药，优选的给药方式取决于个体病例，如所治疗疾病的特定病程。优选口服给药。
根据专业知识，本领域熟练技术人员很熟悉适用于所需药用制剂的辅剂。除溶剂外，还可使用凝胶形成剂、栓剂基质、片剂辅剂和其它用于化合物的载体、抗氧化剂、分散剂、乳化剂、抗泡剂、矫味剂(flavor corrigents)、防腐剂、增溶剂、完成储积效应(depot effect)的试剂、缓冲物质或着色剂。
还发现本发明化合物可体外(ex vivo)有效抑制包含HIV或预计被HIV感染的样品。因此，本发明化合物可用于抑制存在于包含或怀疑包含或被HIV感染的体液样品中的HIV。
同样，抗逆转录病毒化合物和本发明的化合物可联合用作药物。因此，本发明还涉及包含(a)本发明化合物，和(b)另外的抗逆转录病毒化合物的产物，作为联合制剂同时、分开或相继用于治疗逆转录病毒感染。因此，为了对抗或治疗HIV感染或与HIV感染相关的感染和疾病如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或AIDS相关复合征(ARC)，本发明化合物可与以下药物联合共同给药：如结合抑制剂如硫酸葡聚糖、suramine、聚阴离子、可溶性CD4、gp120结合剂如BMS378806、抗CD4 Ab化合物如PRO-542或TNX-355；融合抑制剂如T20、T1249；共受体结合抑制剂如AK-602、SCH-C、SCH-D、AMD 3100(Bicyclams)、AMD-070、TAK 779、TAK 220、UK-427-857、PRO-MO；RT抑制剂如膦甲酸和前药；核苷RTIs如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡韦、FTC、恩曲他滨、DAPD、dOTC；核苷酸RTIs如PMEA、PMPA、替诺福韦；NNRTIs如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、替韦拉平、洛韦胺、etravirine、dapivirine、rilpivirine、TMC120、TMC125、MKC-442、UC 781、卡普韦林、DPC 961、DPC963、DPC082、DPC083、calanolide A、SJ-3366、TSAO、4″-去氨基TSAO；RNAse H抑制剂如SP1093V、PD126338；TAT抑制剂如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制剂如L 708906、L 731988；蛋白酶抑制剂如darunavir、安泼那韦、利托那韦、那非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、拉西那韦、atazanavir、BMS 186316、DPC 681、DPC 684、替拉那韦、AG1776、DMP 450、L 756425、PD178390、PNU 140135；糖基化抑制剂如澳粟精胺、脱氧吉瑞霉素(deoxynojirimycine)。
特别令人感兴趣的为包含(i)式(I)的化合物，和(ii)darunavir，和加强剂(booster)如利托那韦作为联合制剂，同时、分开或相继给药用于治疗逆转录病毒感染的产品。
特别令人感兴趣的为包含(i)式(I)的化合物，和(ii)etravirine作为联合制剂，同时、分开或相继给药用于治疗逆转录病毒感染的产品。
特别令人感兴趣的为包含(i)式(I)的化合物，和(ii)dapivirine作为联合制剂，同时、分开或相继给药用于治疗逆转录病毒感染的产品。
特别令人感兴趣的为包含(i)式(I)的化合物，和(ii)rilpivirine作为联合制剂，同时、分开或相继给药用于治疗逆转录病毒感染的产品。
本发明的化合物还可与免疫调节剂(如溴匹立明、抗人α干扰素抗体、IL-2、甲硫脑啡肽、干扰素α和纳曲酮)或与抗生素(如pentamidine isothiorate)联合给药以减轻、对抗或消除HIV感染及其综合征。
对于口服给药形式，本发明的化合物可与合适的添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，然后通过常用方法制成合适的给药形式如片剂；包衣片剂；硬胶囊；水、醇或油溶液剂。合适的惰性载体的实例为阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是淀粉。在这些例子中，可用干法或湿法制粒进行制备。合适的油性赋形剂或溶剂为植物油或动物油如葵花子油或鱼肝油。用于水或醇溶液剂合适的溶剂为水、乙醇、糖溶液或其混合物。还可用聚乙二醇和聚丙二醇作为其它给药形式的另外的辅剂。
对于皮下或静脉给药，活性化合物，如果需要的话和常用物质如增溶剂、乳化剂或其它辅剂一起被制成溶液剂、混悬剂或乳剂。还可将化合物冻干，所得冻干剂用于如制备注射液或输注剂。合适的溶剂为如水，生理盐水或醇如乙醇、丙醇、甘油，此外还有糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或上述各种溶剂的混合物。
合适的以气雾剂或喷雾剂形式给药的药物制剂为如化合物或其在药学可接受溶剂如乙醇或水或这些溶剂的混合物中的生理学可接受盐的溶液剂、混悬剂或溶剂。如果需要的话，制剂还可包含其它药用辅剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及推进剂。这些制剂通常包含浓度为约0.1-50％重量的化合物，特别是约0.3-3％重量。
为了增大化合物在药用组合物中的溶解度和/或稳定性，优选采用α-、β-或γ-环-糊精或其衍生物。还有共溶剂如醇也可提高化合物在药用组合物中的溶解度和/或稳定性。在水性组合物的制备中，明显更适合采用主题化合物的加成盐，因为它们的水溶性较大。
合适的环糊精为α-、β-或γ-环糊精(CDs)或其中环糊精上的脱水葡萄糖单元的羟基被烷基，特别是甲基乙基或异丙基如随机甲基化的β-CD；羟基烷基，特别是羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基；羧基烷基，特别是羧基甲基或羧基乙基；烷基羰基，特别是乙酰基；烷氧基羰基烷基或羧基烷氧基，烷基特别是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；烷基羰基氧基烷基，特别是2-乙酰基氧基丙基取代的醚或混合醚。特别值得作为络合剂和/或增溶剂的为β-CD、随机甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟基乙基-β-CD、2-羟基乙基-γ-CD、2-羟基丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)-丙基-β-CD，特别是2-羟基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混合醚表示其中至少两个环糊精羟基被不同的基团如羟基-丙基和羟基乙基醚化的环糊精衍生物。
EP-A-721,331中描述了本发明化合物与环糊精或其衍生物一起制剂的令人感兴趣的方法。尽管其中描述的制剂具有抗真菌活性成分，但是它们同样可用于制备本发明的化合物。其中描述的制剂方法特别适于口服给药，其包含抗真菌药作为活性成分，足够量的环糊精或其衍生物作为增溶剂，水性酸性介质作为填充液体载体(bulkliquid carrier)和大大简化组合物制备方法的醇性共溶剂。还可加入药学可接受甜味剂和/或调味剂使所述制剂更可口。
在WO-94/05263、PCT申请No.PCT/EP98/01773、EP-A-499299、WO97/44014和WO01/22938中描述了其它增大本发明化合物在药用组合物中的溶解度的方法，都通过引用并入本文。
更特别地，本发明化合物可被制成包含治疗有效量的由包含(a)本发明化合物，和(b)一种或多种药学可接受水溶性聚合物的固体分散体组成的颗粒的药用组合物。
术语″固体分散体″表示包含至少两种组分，其中一种组分或多或少均匀分散在另外的组分中的固态系统(相对于液态或气态)。当所述组分的分散体为化学和物理完全均一或均匀的或由热力学定义的单相时，该固体分散体被称为″固体溶液″。固体溶液为优选的物理系统，因为其中的组分通常很容易被它们所给予的有机体进行生物利用。
术语″固体分散体″还包括不完全均匀的固体溶液。这种分散体不是完全化学和物理均一的或包含不止一相。
颗粒中的水溶性聚合物为当在20℃溶于2％的水溶液时，表现粘度为1-100mPa.s的聚合物。
优选的水溶性聚合物为羟基丙基甲基纤维素或HPMC。甲氧基取代度(degree of substitution)为约0.8-约2.5，羟基丙基摩尔取代(molar substitution)为约0.05-约3.0的HPMC通常为水溶性的。甲氧基取代度是指纤维素分子的每个脱水葡萄糖单元中存在的甲基醚基团的平均数目。羟基-丙基摩尔取代是指与纤维素分子的每个脱水葡萄糖单元反应的环氧丙烷的平均摩尔数。
可通过首先制备组分的固体分散体，然后任选研磨或碾磨所述分散体来制备上面定义的颗粒。制备固体分散体的各种技术包括熔化-挤压(melt-extrusion)、喷雾干燥和溶液-蒸发(solution-evaporation)。
还可方便地将本发明化合物制成表面上吸附有足以保持有效平均粒径小于1000nm的表面修饰剂纳米颗粒形式。有效的表面修饰剂被认为是可物理吸附于抗逆转录病毒药物表面但不与该抗逆转录病毒药物进行化学结合的表面修饰剂。
合适的表面修饰剂可优选选自已知有机和无机药用赋形剂。这些赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面修饰剂包括非离子和阴离子表面活性剂。
另一令人感兴趣的本发明化合物的制剂方法涉及其中将本发明化合物与亲水性聚合物混合并用该混合物作为包在许多小球上的包衣膜从而得到可方便地被制备的具有良好生物利用度的并适于制备口服药用剂型的药用组合物。
所述小球包含(a)中心的、圆形或球形核，(b)亲水性聚合物和抗逆转录药物包衣膜和(c)密封包衣聚合物层。
适合用作小球中的核的材料有很多，条件是所述材料为药学可接受的并具有适当的尺寸和硬度。这种材料的实例为聚合物、无机物质、有机物质和糖类及其衍生物。
本发明的另一方面涉及包含有效量的本发明化合物作为在试验和分析中检测抑制HIV进入、HIV生长或抑制两者的潜在药学能力的标准或试剂的试剂盒和容器。本发明的该方面可用于药学研究项目。
本发明化合物或其生理学可接受盐的给药剂量取决于个体病例，并且通常根据个体病例的症状调整以达到最佳效果。因此，给药剂量不仅取决于给药频率和治疗和预防各个病例所用的化合物的作用功效和持续时间，还取决于感染和症状的性质和严重性，所治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体反应，以及所述治疗为急性的还是预防性的。通常，本发明化合物给予约75kg体重的患者的日剂量为1mg-5g，优选为10mg-2g，更优选为20mg-1g。所述剂量可以个体剂量、分为几个如2、3、4或更多个单个剂量的形式给药。
实验部分
实施例1：4-[4-(4-氰基-苯甲酰基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基]-N，N-二乙基-苄胺1.9.a(化合物1)的合成
4-羟基甲基-二苯甲酮1.1.a的合成
向4-乙酰基苯甲醛(9g，61mmol)的1，2-二氯乙烷(1，2-DCE)(100ml)溶液中加入NaHB(OAc)3或三乙酰氧基硼氢化钠(19.3g，90mmol)，将反应混合物回流7小时。然后，将所得混合物倒入NH4Cl(饱和水溶液)中，用CH2Cl2(3×50ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩。将产物用柱色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷＝70/30)，得到8.08g产物1.1.a(89％产率)。
化合物2.3.a的合成
向化合物2.2.a(20ml，112mmol)的CH2Cl2(1000ml)溶液中加入氯化铝(14.9g，112mmol)，将混合物冷至0℃。然后，保持温度在0℃以下逐滴加入乙酰氯(8ml，112mmol)的CH2Cl2溶液。然后，再加入等量的氯化铝，所得混合物在0℃下搅拌1.5小时。将该混合物倒入冰水中，加入～20ml浓HCl。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。所得油状物用柱色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷＝1/1)，得到12.1g 2.3.b(49％产率)。
化合物1.1.b的合成
将化合物2.3.a(12.1g，55mmol)溶于THF/水(400ml，1/1)中，加入氢氧化钠(2.3g，57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。然后分离THF层，水层用Et2O或二乙醚(2×50ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到1.1.b，为白色固体(9.4g，96％产率)。
2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯甲醛1.2的合成
将中间体2.1(20mmol)溶于THF(150ml)。所得混合物冷至0℃。加入氢化钠(30mmol)，所得混合物在室温下搅拌1小时，加入氯甲氧基甲氧基乙烷(20mol)。将混合物在室温下搅拌16小时。加入水(200ml)，所得混合物用二氯甲烷萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干。用二氯甲烷作为洗脱剂在硅胶上过滤所得残留物。除去溶剂，得到95％的化合物1.2.a。
4-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙烯酰基}-苄醇1.3.a的合成
向化合物1.1.a(8g，53mmol)和1.2.a(11.2g，53mmol)的乙醇(350ml)溶液中加入KOH(5.94g，106mmol)的H2O(5ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后倒入NH4Cl(饱和水溶液)中，用乙酸乙酯(EtOAc)(3×100ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩。将产物用柱色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷＝1/1)，得到15.5g产物1.3.a(85％产率，LCMS 90％纯)。
4-[3-(2-羟基-苯基)-丙烯酰基]-苄醇1.4.a的合成
将化合物1.3.a(15.5g，45mmol)溶于THF(350ml)，加入1MHCl(95ml)。将反应混合物回流20小时，然后蒸发溶剂。然后加入CH2Cl2(50ml)，将有机层用1M NaOH(100ml)萃取两次。用1M HCl酸化合并的NaOH层，从溶液中沉淀出产物。过滤，真空干燥，得到9.3g产物1.4.a(81％产率)。
4-[5-(2-羟基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苄醇1.5.a的合成
将化合物1.4.a(9.3g，37mmol)溶于乙醇(EtOH)(350mL)，一次性加入肼(7.3g，146mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。从溶液中沉淀出产物，过滤，真空干燥，得到6.2g产物1.5.a(63％产率)。
4-(2-氧代-乙酰基)-苯甲腈1.6.a的合成
向4-氰基苯乙酮4.1.a(6g，41mmol)的二氧六环(250mL)溶液中，加入二氧化硒(9.1g，82mmol)。将反应混合物回流20小时，冷至室温，过滤，浓缩。残留物溶于CH2Cl2，再次过滤。蒸发溶剂，残留物用柱色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷＝1/1)，得到5.2g乙二醛1.6.a(80％产率)。
4-[4-(4-氰基-苯甲酰基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基]-苄醇1.7.a的合成
将化合物1.5.a(5.5g，20mmol)置入甲苯(200mL)中，超声处理30分钟。然后，将溶液加热至80℃并在该温度下搅拌30分钟。然后加入对甲苯磺酸(0.19g，1mmol)。接着，逐滴加入乙二醛1.6.a(3.6g，23mmol)的THF(20mL)溶液，所得反应混合物在80℃下搅拌1.5小时。然后蒸发溶剂，将产物用柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH＝99/1)，得到5.3g产物1.7.a(63％产率)。″MeOH″是指甲醇。
4-[4-(4-氰基-苯甲酰基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基]-苯甲醛1.8.a的合成
将化合物1.7.a(2g，4.9mmol)溶于CH2Cl2(60ml)，向反应混合物中加入Dess-Martin高碘化物内酯(14ml，15wt％的CH2Cl2溶液，6.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后加入NaHCO3(饱和水溶液)和Na2S2O3(1当量)，将所得混合物剧烈搅拌15分钟。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。将产物用柱色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷＝30/70)，得到1.22g产物1.8.a(61％产率)。
实施例2：合成化合物1.9的通用方法
向乙醛1.8和相应的胺(1.1当量.)的CH2Cl2溶液总加入NaHB(OAc)3(1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入NaHCQ3(饱和水溶液)中。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩。用CH2Cl2/MeOH用柱色谱法纯化所得产物。产率为20-70％。
用类似于实施例1或2中描述的方法来制备下表中列出的化合物。
表1
Figure S2006800112458D00291
Figure S2006800112458D00301
Figure S2006800112458D00311
Figure S2006800112458D00321
Figure S2006800112458D00341
实施例3：本发明化合物的病毒学特性
用MT4-LTR-EGFP细胞对化合物进行细胞分析，检测其抗病毒活性。该分析表明这些化合物对野生型实验室HIV株(HIV-1株LAI)和多重耐药性HIV-1病毒(HIV-1-MDR)都展现出强效的抗HIV活性。该细胞分析按照下面的方法进行。
将HIV-或假-感染的MT4-LTR-EGFP细胞在各种浓度的抑制剂存在下孵育3天。感染后，GFP报告蛋白被病毒tat蛋白激活。在孵育末期，检测GFP信号。在病毒对照样品中(没有任何抑制剂)，获得最大荧光信号。化合物的抑制活性在病毒感染细胞上监测，用EC50和EC90表示。这些值分别表示保护50％和90％的细胞不受病毒感染所需的化合物的量。
表2
试验化合物的pEC50值(EC50的负对数值)显示如下。对于本发明的一些化合物，进行了多次试验。在这种情况下，采用平均pEC50值来确定活性级别。
    化合物序号    HIV-1-LAI试验的活性级别(pEC50值)    HIV-1-MDR试验的活性级别(pEC50值)
    1    7.72    8.06
    2    7.58    7.83
    3    6.88    7.08
    4    6.41    6.25
    5    6.22    6.5
    6    7.13    7.28
    7    6.55    6.49
    8    7.81    7.85
    9    7.28    7
    10    6.49    6.79
    11    7.64    7.59
    12    7.16    7.35
    13    8.32    8.62
    14    6.41    6.34
    15    5.42    5.52
    16    5.6    5.51
    17    5.56    5.37
    18    5.47    5.47
    19    5.39    5.43
    20    7.42    6.51
    21    5.23    5.2
    22    5.52    5.47
    23    5.38    5.32
    24    4.93    4.83
    25    6.53    5.04
    26    5.28    4.86
    化合物序号   HIV-1-LAI试验的活性级别(pEC50值)     HIV-1-MDR试验的活性级别(pEC50值)
    27   5.36     5.15
    28   7.49     7.63
    29   8.47     8.56
    30   7.9     7.95
    31   4.85     5.38
    32   7.08     6.72
    33   6.35     6.07
    34   6.25     6.12
    35   5.76     5.81
    36   7.45     7.18
    37   6.12     6.31
实施例4：药用组合物
胶囊
将活性成分，如(in casu)式(I)化合物，溶于有机溶剂如乙醇、甲醇或二氯甲烷中，优选乙醇和二氯甲烷的混合物中。将聚合物如聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯基酯(PVP-VA)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)的共聚物，通常为5mpa.s，溶于有机溶剂如乙醇、甲醇、二氯甲烷中。适于将聚合物溶于乙醇中。混合聚合物和化合物溶液，然后喷雾干燥。化合物/聚合物的比率选自1/1-1/6。中间范围为1/1.5和1/3。合适的比率为1/6。然后将喷雾干燥的粉末-固体分散体填充到胶囊中以供给药。根据所用的胶囊的大小，装入胶囊的药物在50-100mg之间。
薄膜包衣片剂
片芯的制备
将100g活性成分，例如(in casu)式(I)化合物的混合物，570g乳糖和200g淀粉充分混合，然后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮在约200ml水中的溶液湿润。将湿粉混合物过筛，干燥，再过筛。然后加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。将所有物质充分混合，压制成片，得到10,000片，每片包含10mg活性成分。
包衣
向10g甲基纤维素的75ml变性乙醇溶液中加入5g乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。熔化10g聚乙二醇，将其溶于75ml二氯甲烷中。将后面的溶液加入倒前面的溶液中，然后加入2.5g硬脂酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩上色混悬液(concentrated color suspension)，将所有物质匀浆化。用所得混合物在包衣装置中对片芯进行包衣。

Claims (11)

1.一种具下式的化合物
Figure FSB00000440078200011
或其盐，
其中
a为1；
L为C1-4烷二基；
R1为氢；C1-10烷基；C3-12环烷基；芳基；或被选自下列的取代基取代的C1-10烷基：Het、芳基、C3-12环烷基、氨基和单或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自独立选自C1-10烷基；
R2为氢；C1-10烷基；C3-12环烷基；芳基；或被选自下列的取代基取代的C1-10烷基：Het、芳基、C3-12环烷基、氨基和单或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自独立选自C1-10烷基；
R3为卤素、C1-10烷基、氰基和C1-10烷基磺酰基；
芳基为任选被一个或多个选自下列的基团取代的苯基：C1-10烷氧基、氨基、单或二取代的氨基，其中任何氨基上的取代基各自独立选自C1-10烷基；
Het为具有1个选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元芳香性、饱和或部分饱和的单环杂环。
2.权利要求1的化合物，其中适用以下限制：
a)a为1；
b)R1为C1-10烷基；C3-12环烷基；芳基；或被选自下列的取代基取代的C1-10烷基：Het、芳基、C3-12环烷基和单或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自独立选自C1-10烷基；
c)R2为氢、C1-10烷基、或被芳基取代的C1-10烷基；
e)L为C1-2烷二基；
f)R3为卤素、C1-10烷基、氰基、C1-10烷基磺酰基；
g)芳基为任选被一个或多个选自下列的基团取代的苯基：C1-10烷氧基、单或二取代的氨基，其中任何氨基上的取代基各自独立选自C1-10烷基；
h)Het为具有1个选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳香性、饱和或部分饱和的单环杂环。
3.权利要求1的化合物，具下式：
1)4-[2-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-羰基]-苯甲腈；
2)4-{2-[4-(苄基氨基-甲基)-苯基]-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-羰基}-苯甲腈；
3)4-[2-(4-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂环戊二烯并[a]萘-4-羰基]-苯甲腈；
4)4-[2-(4-{[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-羰基]-苯甲腈；
5)(4-叔丁基-苯基)-[2-(4-{[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-基]-甲酮；
6)(4-叔丁基-苯基)-[2-(4-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-基]-甲酮；
7)(4-叔丁基-苯基)-[2-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂环戊二烯并[a]萘-4-基]-甲酮；
8)4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯基]-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-羰基}-苯甲腈；
9)4-(2-{4-[(环戊基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-羰基)-苯甲腈；
10)4-(2-{4-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-丁基]-苯基}-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-羰基)-苯甲腈；
11)(4-甲磺酰基-苯基)-[2-(4-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-基]-甲酮；
12)(4-甲磺酰基-苯基)-[2-(4-{[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-基]-甲酮；
13)[2-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
或其盐。
4.权利要求1-3中任一项的化合物在制备用于治疗与HIV感染相关的病症的药物中的用途。
5.权利要求1-3中任一项的化合物在制备用于预防HIV传播或预防HIV感染或预防与HIV感染相关的疾病的药物中的用途。
6.权利要求1-3中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗HIV感染的热血动物。
7.权利要求6的用途，其中所述HIV感染的热血动物是HIV感染的人。
8.一种药物制剂，除常规药学无毒辅剂外，其包含作为活性成分的有效剂量的权利要求1-3中任一项的化合物。
9.权利要求8的药物制剂，其中所述辅剂为赋形剂。
10.一种用于制备同时、分开或相继用于治疗逆转录病毒感染的联合制剂的组合物，所述组合物包含(a)权利要求1-3中任一项的化合物，和(b)另一抗病毒化合物。
11.权利要求10的组合物，其中(b)的另一抗病毒化合物为选自4-[4-(2，4，6-三甲基苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲腈、4-[6-氨基-5-溴-2-(4-氰基苯基氨基)嘧啶-4-基氧基]-3，5-二甲基苯甲腈、4-{[4-({4-[(E)-2-氰基乙烯基]-2，6-二甲基苯基}氨基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲腈和N-[(2S，3R)-4-[(4-氨基苯基)磺酰基-(2-甲基丙基)氨基]-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]氨基甲酸[(1R，5S，6R)-2，8-二氧杂双环[3.3.0]辛-6-基]酯的化合物。
CN2006800112458A 2005-04-11 2006-04-11 用作hiv病毒复制抑制剂的(1,10b-二氢-2-(氨基烷基-苯基)-5h-吡唑并[1,5-c][1,3]苯并嗪-5-基)苯基甲酮衍生物 Expired - Fee Related CN101155816B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05102847.0 2005-04-11
EP05102847 2005-04-11
PCT/EP2006/061499 WO2006108828A1 (en) 2005-04-11 2006-04-11 (1, 10b-dihydro-2-(aminoalkyl- phenyl)-5h-pyraz0l0 [1,5-c] [1,3] benz0xazin-5-yl) phenyl methanone derivatives as hiv viral repliation inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101155816A CN101155816A (zh) 2008-04-02
CN101155816B true CN101155816B (zh) 2011-07-27

Family

ID=35170050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800112458A Expired - Fee Related CN101155816B (zh) 2005-04-11 2006-04-11 用作hiv病毒复制抑制剂的(1,10b-二氢-2-(氨基烷基-苯基)-5h-吡唑并[1,5-c][1,3]苯并嗪-5-基)苯基甲酮衍生物

Country Status (11)

Country Link
US (2) US7465727B2 (zh)
EP (1) EP1871777A1 (zh)
JP (1) JP5078874B2 (zh)
CN (1) CN101155816B (zh)
AR (1) AR056652A1 (zh)
AU (1) AU2006233922B2 (zh)
CA (1) CA2604686C (zh)
MX (1) MX2007012630A (zh)
RU (1) RU2416615C2 (zh)
TW (1) TW200710091A (zh)
WO (1) WO2006108828A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
CL2008000746A1 (es) * 2007-03-14 2008-09-22 Tibotec Pharm Ltd Composicion farmaceutica en solucion que comprende tmc278 y un polimero soluble en agua; proceso de preparacion de dicha composicion; y uso de un polvo que comprende tmc278 para tratar sida.
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
CN101318968A (zh) * 2008-07-18 2008-12-10 青岛黄海制药有限责任公司 一种苯并噁嗪并吡唑类及开环化合物
WO2013123081A2 (en) * 2012-02-14 2013-08-22 Children's Hospital Medical Center Use of small molecule inhibitors targeting the interaction between rac gtpase and p67 (phox)
DK2814849T3 (da) 2012-02-15 2020-03-09 Cydex Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåde til fremstilling af cyclodextrin-derivater
PT3183295T (pt) * 2014-08-22 2023-11-03 Cydex Pharmaceuticals Inc Composições de ciclodextrina alquilada fracionada e processos para preparação e utilização das mesmas

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0563733A1 (de) * 1992-04-02 1993-10-06 Bayer Ag Verwendung von 7-Oxo-7H-pyrido 1,2,3-de 1,4 Benzoxacin-6-carbonsäuren und Estern zur Herstelellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Krankheiten
EP1359147A1 (en) * 1996-10-02 2003-11-05 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4,4-disubstituted-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors and processes for making the same

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
PH30929A (en) 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
BR9407686A (pt) 1993-10-01 1997-02-04 Astra Ab Processo e aparelho para o tratamento de um medicamento em pó finamente dividido uso do aparelho e aglomerados
HU227745B1 (en) 1996-05-20 2012-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Antifungal compositions containing itraconazole
KR100820605B1 (ko) 1999-09-24 2008-04-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항바이러스 조성물
AR048650A1 (es) * 2004-05-04 2006-05-10 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0563733A1 (de) * 1992-04-02 1993-10-06 Bayer Ag Verwendung von 7-Oxo-7H-pyrido 1,2,3-de 1,4 Benzoxacin-6-carbonsäuren und Estern zur Herstelellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Krankheiten
EP1359147A1 (en) * 1996-10-02 2003-11-05 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4,4-disubstituted-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors and processes for making the same

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
S.M.Desenko et al..＇＇ARYL-SUBSTITUTED 1
S.M.Desenko, et al..＇＇ARYL-SUBSTITUTED 1,10b-DIHYDRO-5H-PYRAZOLO[1,5-c]-1,3-BENZOXAZINES＇＇.Chemistry of Heterocyclic Compounds35 6.1999,35(6),716-721. *
V.D. Orlov, et al..＇＇SUBSTITUTED 1,10b-DIHYDRO-5H-PYRAZOLO[1,5-c]-1,3-BENZOXAZINES＇＇.Chemistry of Heterocyclic Compounds 8.1991,(8),910-914. *
V.D.Orlov et al..＇＇SUBSTITUTED 1

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006233922A1 (en) 2006-10-19
US20080214534A1 (en) 2008-09-04
AU2006233922B2 (en) 2012-05-17
RU2007141639A (ru) 2009-05-20
AR056652A1 (es) 2007-10-17
EP1871777A1 (en) 2008-01-02
WO2006108828A1 (en) 2006-10-19
JP5078874B2 (ja) 2012-11-21
MX2007012630A (es) 2007-11-23
CN101155816A (zh) 2008-04-02
CA2604686C (en) 2014-08-26
JP2008535894A (ja) 2008-09-04
RU2416615C2 (ru) 2011-04-20
TW200710091A (en) 2007-03-16
US7745432B2 (en) 2010-06-29
CA2604686A1 (en) 2006-10-19
US7465727B2 (en) 2008-12-16
US20090048242A1 (en) 2009-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101155816B (zh) 用作hiv病毒复制抑制剂的(1,10b-二氢-2-(氨基烷基-苯基)-5h-吡唑并[1,5-c][1,3]苯并嗪-5-基)苯基甲酮衍生物
CN101952287B (zh) 蛋白激酶抑制剂及其应用
JP4951179B2 (ja) レトロウイルスのプロテアーゼインヒビターとしてのヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−ｎ−｛３［（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝カルバメート
CN112521386B (zh) 具有抗病毒作用的多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途
CN113166081A (zh) 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
CN1950380B (zh) 作为艾滋病病毒病毒复制抑制剂的(1,10B-二氢-2-(氨羰基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-c][1,3]苯并噁嗪-5-基)苯基甲羰基衍生物
WO2013162469A1 (en) Tubulin inhibitors
CN113329998A (zh) 用于治疗与nlrp活性相关的病症的磺酰亚胺酰胺化合物和组合物
CN1849117B (zh) Hiv病毒的侵入抑制剂
CN113227055A (zh) 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
CN101935303B (zh) 广谱取代的苯并咪唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂
TW202229281A (zh) 嘌呤酮類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
IL172935A (en) Inhibitors of HIV penetration

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20110727

Termination date: 20160411