CN101155782A - 以吡啶衍生物为有效成分的放射线治疗增强剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种放射线治疗增强剂，该放射线治疗增强剂与癌放射线疗法并用，能够降低放射线量，也能够减轻副作用。该放射线治疗增强剂的特征在于，以通式(1)所示的吡啶衍生物为有效成分。(式中，R¹、R²和R⁴相同或不同，表示氢原子、羟基或被保护的羟基(其中，除去R¹、R²和R⁴均为氢原子的情况)，R³表示卤原子、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基、硝基、具有碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基或碳原子数1～6的烷氧基的羰基)。

Description

以吡啶衍生物为有效成分的放射线治疗增强剂

技术领域

本发明涉及一种放射线治疗增强剂，该放射线治疗增强剂与癌放射线疗法并用，能够降低放射线量，也能够减轻副作用。

背景技术

一直以来，癌(恶性肿瘤)的治疗使用外科疗法、化学疗法、免疫疗法、温热疗法和放射线疗法。对于进展到III～IV期的胃癌、结肠·直肠癌、胰腺癌、头颈部癌、食道癌、肺癌和乳腺癌等各种癌，大多进行放射线治疗，但在单独使用放射线(目前临床上的总放射线量为40～60Gy)的治疗中，由于血液系统毒性和口渴等消化系统副作用，难以长期实施，因此，临床效果(抗肿瘤效果)并不充分。为了得到高的抗肿瘤效果，最近采纳了通过并用化学疗法药剂和放射线而产生的化学放射线疗法作为标准的治疗之一，据说相比于单独使用放射线或单独使用化学疗法，治疗效果良好(非专利文献1)。例如，公开了对头颈部癌并用卡铂/氟尿嘧啶和放射线(非专利文献2)及并用顺铂和放射线(非专利文献3)；对食道癌并用氟尿嘧啶/顺铂和放射线(非专利文献4)；对胰腺癌并用氟尿嘧啶和放射线(非专利文献5)；对非小细胞肺癌并用顺铂/长春碱和放射线(非专利文献6)，相比于单独使用放射线治疗，有意义地延长了生存时间。另外，报告了在直肠癌中，在手术后实施了化放疗(chemoradiotherapy)的患者比不实施的患者的复发率低，而且生存时间也长(非专利文献7)。但是，以往的化学疗法药剂和放射线疗法的并用，由于化学疗法药剂本身也有副作用，结果存在有不得不中断医疗行为的情况。另外，对于减轻副作用的效果，也得不到能够充分满意的效果。

关于使放射线量降低、副作用减轻，而不降低由放射线治疗产生的治疗效果的放射线增敏剂，进行了各种尝试。例如，作为放射线增敏剂，已知有某种硝基咪唑衍生物，开发了米索硝唑和依他硝唑等化合物，但由于采用能够得到增敏活性的用量时，神经毒性过强等，尚未达到实用。在放射线抵抗性肿瘤的治疗中，希望并用增强放射线敏感性的药剂，但已报告的多数放射线治疗增强剂(放射线增敏剂等)由于神经毒性而在开发上存在问题。

非专利文献1：International Journal of Clinical Oncology，Vo1.9，No.6，(2004)：414490

非专利文献2：Calais et al.，J.Natl.Cancer Inst.91(1999)：2081-2086

非专利文献3：Jeremic B，et al.，J.Clin.Oncol.18(2000)：1458-1464

非专利文献4：Al-Sarraf M，et al.，J.Clin.Oncol.15(1997)：277-284

非专利文献5：Moertel CG，et al.，Cancer 48(1981)：1705-1710

非专利文献6：Sause W，et al.，Chest 117(2000)：358-364

非专利文献7：Tveit KM，et al.，Br.J.Cancer 84(1997)：1130-1135

发明内容

因此，本发明的目的在于提供一种放射线治疗增强剂，该放射线治疗增强剂与癌放射线疗法并用，能够减少放射线量，并且能够减轻副作用。

因此，本发明的发明人研究了各种物质对放射线治疗的增强作用，发现在抗肿瘤剂中作为抗肿瘤活性增强剂已知的下述通式(1)所示的吡啶衍生物具有优异的放射线治疗增强作用，通过与放射线疗法并用，能够减少放射线量，而且也能够减轻副作用，从而完成本发明。

即，本发明提供一种以通式(1)所示的吡啶衍生物为有效成分的放射线治疗增强剂。

(式中，R¹、R²和R⁴相同或不同，表示氢原子、羟基或被保护的羟基(其中，除去R¹、R²和R⁴均为氢原子的情况)；R³表示卤原子、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基、硝基、具有碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基或碳原子数1～6的烷氧基的羰基。)

另外，本发明提供一种癌放射线疗法，其特征在于，并用上述放射线治疗增强剂和放射线。

本发明还提供上述通式(1)所示的吡啶衍生物在放射线治疗增强剂制造中的使用。

发明的效果

如果将本发明的放射线治疗增强剂与放射线疗法并用，就能够以更少的放射线量得到优异的癌治疗效果，并且还能够减轻副作用，因此，使长期且有效的癌治疗成为可能。

附图说明

图1是表示在试验例1中，相对于开始时的肿瘤体积的肿瘤体积比(Relative Tumor Volume)的图。

图2是表示在试验例3中，放射线单独组的大腿部皮肤状态的照片(第14日)。

图3是表示在试验例3中，CDHP和放射线并用组的大腿部皮肤状态的照片(第14日)。

图4是表示在试验例3中，对照组的大腿部皮肤状态的照片(第14日)。

具体实施方式

在本发明的放射线治疗增强剂中可以使用的吡啶衍生物(1)中，在R¹、R²和R⁴中的所谓被保护的羟基，指的是在包括人在内的哺乳动物的血液和组织内容易发生水解而释放出对应的羟基化合物的被保护的羟基，通常，常知的羟基形成为被保护的酯即可，例如，可以列举酰氧基，例如，可以列举碳原子数1～20的烷酰氧基、芳基碳酰氧基、杂芳基碳酰氧基等。更具体而言，可以列举乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、特戊酰氧基、十二烷酰氧基、十四烷酰氧基、十六烷酰氧基、十八烷酰氧基、苯酰氧基、萘酰氧基、甲苯酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、3-呋喃甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基、3-噻吩甲酰氧基、烟酰氧基、异烟酰氧基等。作为R³所示的卤原子，可以列举氯原子、氟原子、溴原子、碘原子。作为碳原子数1～6的烷基，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等直链状或支链状的碳原子数1～6的烷基。作为碳原子数2～6的烯基，可以列举乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基等碳原子数2～6的烯基。作为具有碳原子数1～6的烷氧基的羰基，可以例示甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等具有直链状或支链状的碳原子数1～6的烷氧基的羰基。

在通式(1)中，优选R¹、R²和R⁴中的任意2个为羟基或被保护的羟基，剩余的为氢原子。具体而言，优选R¹和R²相同或不同，为羟基或被保护的羟基，R⁴为氢原子的情况；或R¹和R⁴相同或不同，为羟基或被保护的羟基，R²为氢原子的情况。其中，优选R¹和R²为羟基，R⁴为氢原子的情况；或R¹和R⁴为羟基，R²为氢原子的情况。

作为R³，更优选为卤原子或氰基，特别优选为氯原子或氰基。

在式(1)的化合物中，优选R¹和R²为羟基、R³为氯原子、R⁴为氢原子的化合物，即，优选5-氯-2，4-二羟基吡啶(CDHP)。另外，优选R¹和R⁴为羟基、R³为氰基、R²为氢原子的化合物，即，优选3-氰基-2，6-二羟基吡啶(CNDP)。

式(1)的化合物，能够通过例如日本专利特开昭62-155215号公报记载的方法制造。已知式(1)的化合物通过选择性地拮抗抑制在肝脏中分布丰富的5-FU分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶(DPD)，提高替加氟、5-FU等5-FU类抗肿瘤剂在机体内的浓度，作为其结果，具有增强5-FU类抗肿瘤剂的抗肿瘤效果的作用。但是，关于式(1)的化合物对放射线治疗究竟表现出怎样的作用却是完全未知的。

如果将式(1)的化合物给药与放射线治疗并用，相比于单独采用放射线治疗时，由放射线带来的癌治疗效果被显著地增强。因此，式(1)的化合物作为放射线治疗增强剂是有用的。另外，由于放射线治疗效果被增强的结果使得能够以更少的放射线量得到充分的癌治疗效果，因此，式(1)的化合物也作为癌治疗中的放射线量减少剂而发挥作用。而且，在以往，如果连续进行高用量的放射线治疗，则会产生血液毒性、消化器官毒性、食欲不振、倦怠感、体重减轻等副作用，因此存在有不能长期治疗的情况，但是，如果并用式(1)的化合物和放射线疗法，就能够减少放射线量，也能够减轻副作用，因此，使更长期的放射线治疗成为可能，作为结果，癌治疗效果得到提高。另外，在实施放射线治疗时，照射了放射线的部位的皮肤呈现严重的皮炎，发生发红、干燥、皮肤剥离、水疱、糜烂等皮肤损伤，此后发生色素沉着和关节挛缩、手足浮肿等，但通过并用式(1)的化合物，就能够预防或减轻由放射线引起的皮肤副作用。因此，式(1)的化合物作为由放射线引起的副作用的预防剂或减轻剂，特别是作为由放射线引起的皮肤副作用的预防剂或减轻剂也是有用的。

另外，在本说明书中使用的所谓“放射线治疗增强剂”，指的是不限于任何作用机理而增强(提高)放射线敏感性的药剂(也称为放射线敏感性增强剂、放射线增敏剂或放射线致敏剂)。

另外，在本发明中要实施的放射线疗法，能够按照该技术领域中通常使用的本领域技术人员已知的方法实施。例如，上述放射线疗法包含铯、铱、碘或钴照射。放射线疗法既可以全身照射(对急性白血病、恶性淋巴瘤、部分实体癌)，也可以对肿瘤所在部位、组织(对实体癌，在腹部、肺、肝脏、淋巴节、头部等)进行局部照射。典型的放射线疗法以1日2～3分钟，分25～30次(约5～6周时间)进行。

本发明的放射线治疗增强剂，在原来放射线敏感性不高的恶性肿瘤或因放射线治疗而获得放射线耐性的恶性肿瘤的放射线疗法中，能够作为辅助剂并用。另外，本发明的放射线治疗增强剂通过增强肿瘤细胞的放射线敏感性，能够减少在治疗中适用的放射线量(例如减少为以往的1/2～1/3的量)。因此，能够减轻在放射线疗法中必然伴有的由放射线损伤引起的副作用(例如口腔炎、骨髓损伤、放射线溃疡、放射线肺炎、皮肤损伤等)。还由于能够将治疗时间(暴露时间)比在通常的方法中规定的时间更加延长(例如，延长1.5～2倍左右)，因此能够得到优异的抗肿瘤效果。

本发明的放射线治疗增强剂是在放射线治疗时进行给药的增强剂，在放射线治疗前或后进行给药。另外，本发明的放射线治疗增强剂，如上所述，增强放射线治疗效果，因此可以和其它的抗肿瘤剂并用。作为这样的抗肿瘤剂，可以列举铂类药剂、紫杉烷类药剂、长春花生物碱类药剂、拓扑异构酶抑制剂、代谢拮抗剂、烷基化剂等。更具体而言，可以列举顺铂、卡铂、奥沙利铂、泰素、泰索帝、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、盐酸依立替康、托泊替康、依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、替加氟、吉西他滨、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、力比泰、环磷酰胺、阿霉素、丝裂霉素等中的1种或2种以上。另外，并用该抗肿瘤剂时，考虑患者的年龄、性别、症状和副作用的程度、配伍禁忌等而并用。

本发明的放射线治疗增强剂能够使用药学上可接受的载体，例如填充剂、增量剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、赋形剂等，制成通常的医药制剂形态。作为该医药制剂，可以列举片剂、丸剂、散剂、液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂(液剂、混悬剂等)、软膏剂等。在成形为片剂的形态时，例如，可以使用乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布多糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等崩解剂；白糖、硬脂精、可可脂、氢化油等崩解抑制剂；季铵碱、十二烷基硫酸钠等吸收促进剂；甘油、淀粉等保湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体状硅酸等吸附剂，精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇等润滑剂等。根据需要，可以将片剂制成包有通常的包衣的片剂，例如糖衣片、明胶包衣片、肠溶片、薄膜衣片或者双层片、多层片。在成形为丸剂的形态时，例如，可以使用葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石等赋形剂；阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇等粘合剂；昆布多糖粉、琼脂粉等崩解剂等。在成形为栓剂的形态时，例如，可以使用聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯类、明胶、半合成的甘油酯等。胶囊剂是按照常规方法，通常将有效成分化合物与上述例示的各种载体混合，充填在硬明胶胶囊、软胶囊等中而调制。当调制为注射剂时，优选将液剂、乳剂和混悬剂灭菌，且与血液等渗，在成形为这样的形态时，作为稀释剂，可以广泛使用公知的稀释剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、聚乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类等。另外，此时，为了调制等渗性溶液，可以在医药制剂中含有充分量的食盐、葡萄糖或甘油，还可以添加通常的助溶剂、缓冲剂、安抚剂等。根据需要，在医药制剂中还可以含有着色剂、保存剂、香料、芳香剂、甜味剂等或其它药品。在成形为糊剂、乳膏和凝胶剂的形态时，作为稀释剂，可以使用例如白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土等。

上述医药制剂中含有的式(1)的化合物量没有特别的限定，能够在广泛的范围适当选择，通常，以医药制剂中的1～70质量％为佳。

上述医药制剂的给药方法没有特别的限制，根据各种制剂形态、患者的年龄、性别和其它条件、疾患的程度等决定。例如，作为片剂、丸剂、液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂和胶囊剂，特别优选口服给药。

上述医药制剂的给药量，根据用法、患者的年龄、性别和其它条件、疾患的程度等适当决定，通常，在口服给药时，作为有效成分的式(1)的化合物量，为每日每1kg体重0.05～100mg左右，优选0.1～50mg左右，该制剂可以1日分l～4次给药。

通过并用本发明的放射线治疗增强剂和放射线疗法，能够提供优异的癌治疗方法。可以使用该治疗方法的肿瘤没有特别的限制。特别适合于放射线敏感性高的癌，但即使为敏感性低的癌，由于本发明的增强剂能够提高放射线敏感性，因此也能够期待提高放射线治疗效果。例如，可以列举头颈部癌、食道癌、胃癌、结肠·直肠癌、肝癌、胆囊·胆管癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、宫颈癌、脑肿瘤、恶性淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、维尔姆斯(Wilms)肿瘤、何杰金氏(Hodgkins)病、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、胸腺瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、尤因(Ewing)瘤、甲状腺癌、卵巢癌、唾液腺癌、畸胎瘤、恶性黑色素瘤、神经胶质细胞瘤、肾细胞癌、骨肉瘤等，优选头颈部癌、食道癌、胃癌、结肠·直肠癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌，更优选头颈部癌、食道癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等治愈切除困难的癌种，特别优选肺癌、胰腺癌。

实施例

以下，列举试验例和比较例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不限于此。

试验例1

(a)被检液的调制：将5-氯-2，4-二羟基吡啶(以下略为CDHP)悬浮在0.5％(W/V)的羟丙基甲基纤维素(以下略为HPMC)溶液中，使其浓度为0.25mg/mL和2.5mg/mL，在室温下以搅拌器搅拌约10分钟后，在冰冷下超声波处理约5分钟，得到2.5mg/kg/日和25mg/kg/日的CDHP药液。

(b)放射线(X线)照射的方法：使用日立Medical社生产的MBR-1505R2型放射线照射装置，设定照射条件(照射位置)，使小鼠每次照射2Gy和5Gy，对移植在小鼠右大腿部的人肿瘤株进行局部照射。作为照射的方法，为了避免全身照射，将小鼠放入以铅制成的储存箱内，只将右腿暴露在放射线下。

(c)试验：将事先移植在同系小鼠背部皮下而增殖的人肺癌株(LC-11)摘出，在生理盐水中以剪刀剪碎为约2mn见方的碎片，使用移植针将该碎片皮下移植到出生后5～6周龄的BALB/cA-nu小鼠的右大腿部，至少饲养1～2周后，设定对照组、放射线单独组、药剂单独组和药剂与放射线并用组，使各组(1组6只)的肿瘤体积、标准差(S.D.)都尽可能均等，然后开始药剂给药和放射线照射。药剂给药组以1日1次的比例，使用口服给药用探子将上述CDHP药剂分别以每10g体重0.1mL的比例在14日期间连续每日进行口服给药。放射线照射组在试验开始的第1日和第8日，在将CDHP药液给药后的约1小时内，以上述方法照射2Gy和5Gy。对照组(非放射线照射、非药剂给药组)和放射线照射单独组的带癌小鼠按照同样的方法，在14日期间仅口服给药0.5％HPMC液。

以下述的数学式1求出各组的各小鼠的肿瘤体积，分别算出在治疗实验开始前、第3日、第5日、第8日(1周后)、第11日、给药结束后的第15日(2周后)、第18日、第22日(3周后)、第25日、第29日(4周后)的肿瘤体积，求出相对于开始时的肿瘤体积的肿瘤体积比(Relative Tumor Volume；RTV)，将各组的平均RTV和标准差值(S.D.)制成肿瘤增殖曲线，表示在图1中。另外，以数学式2求出治疗期结束后的第15日和经过4周后的第29日时，各治疗组相对于对照组的平均肿瘤增殖抑制率(IR；％)，表示在表1中。

(数学式1)

肿瘤体积(mm³)＝(长径)×(短径)²×1/2

(数学式2)

肿瘤增殖抑制率(IR，％)＝[1-(治疗组的平均肿瘤体积)/(对照组的平均肿瘤体积)]×100

[表1]

组的编号	CDHP量(mg/kg)	X线量(Gy)	IR(％)
					15日	29日
			1	0			0	-	-
2	2.5	0			17.2	-7.9
			3	25			0	9.7	-15.3
4	0	2			35.0	9.6
			5	2.5			2	41.0	24.7*
6	25	2			57.2	46.3**
			7	0			5	48.7	53.5

^*分别相对CDHP(2.5)、2Gy，P＜0.05(Dannet test)

^**分别相对CDHP(25)、2Gy，P＜0.001(Dannet)

(d)试验的结果：在对LC-11肿瘤照射2Gy的X线的第15日，表现出41％的抗肿瘤效果，在第29日表现出25％的抗肿瘤效果。CDHP在2.5、25mg/kg均几乎不表现抗肿瘤效果，但通过并用2Gy的X线照射，分别在第15日表现出41％、57％的抗肿瘤效果，在第29日表现出25％、46％的抗肿瘤效果，有意义地增加了X线的效果。该效果与单独照射5Gy的X线的抗肿瘤效果相匹敌，即，明确通过并用CDHP，以低用量的X线照射带来高用量的X线照射的效果。另外，在CDHP和X线并用组的小鼠中，未观察到体重减少、皮肤损伤等严重的副作用。

试验例2

(a)被检液的调制：将3-氰基-2，6-二羟基吡啶(以下略为CNDP)悬浮在0.5％(W/V)的羟丙基甲基纤维素(以下略为HPMC)溶液中，使其浓度为2.5mg/mL和5.0mg/mL，在室温下以搅拌器搅拌约10分钟后，在冰冷下超声波处理约5分钟，得到25mg/kg/日和50mg/kg/日的CNDP药液。

(b)放射线(X线)照射的方法：使用日立Medical社生产的MBR-1505R2型放射线照射装置，设定照射条件(照射位置)，使小鼠每次照射2Gy和5Gy，对移植在小鼠右大腿部的人肿瘤株进行局部照射。作为照射的方法，为了避免全身照射，将小鼠放入以铅制成的储存箱内，只将右腿暴露在放射线下。

(c)试验：将事先移植在同系小鼠背部皮下而增殖的人肺癌株(LC-11)摘出，在生理盐水中以剪刀剪碎为约2mm见方的碎片，使用移植针将该碎片皮下移植到出生后5～6周龄的BALB/cA-nu小鼠的右大腿部，至少饲养1～2周后，设定对照组、放射线单独组、药剂单独组和药剂与放射线并用组，使各组(1组6只)的肿瘤体积、标准差(S.D.)都尽可能均等，然后开始药剂给药和放射线照射。药剂给药组以1日1次的比例，使用口服给药用探子将上述5mg/mL的CNDP药剂分别以每10g体重0.1mL的比例在14日期间连续每日进行口服给药。放射线照射组在试验开始的第1日和第8日，在将CNDP药液给药后的约1小时内，以上述方法照射2Gy和5Gy。对照组(非放射线照射、非药剂给药组)和放射线照射单独组的带癌小鼠按照同样的方法，在14日期间仅口服给药0.5％HPMC液。

以上述数学式1求出各组各小鼠的肿瘤体积，分别算出在治疗实验开始前、第3日、第5日、第8日(1周后)、第11日、给药结束后的第15日(2周后)的肿瘤体积，求出相对于开始时的肿瘤体积的肿瘤体积比(Relative Tumor Volume；RTV)(图1)。使用这些值，以数学式2求出治疗期间中的第11日和治疗结束后的第15日，各治疗组相对于对照组的平均肿瘤增殖抑制率(IR；％)，表示在表2中。

[表2]

组的编号	CNDP量(mg/kg)	X线量(Gy)	肿瘤增殖抑制率IR(％)
					11日	15日
			1	0			0	-	-
2	50	0			1.8	8.2
			3	0			2	27.2	40.1
4	25	2			44.7	54.6
			5	50			2	44.4	60.4
6	0	5			46.1	56.2

(d)试验的结果：在对LC-11肿瘤照射2Gy的X线的第11日，表现出27％的抗肿瘤效果，在第15日表现出40％的抗肿瘤效果。而CNDP即使以高用量的50mg/kg也几乎未表现出抗肿瘤效果，但通过并用2Gy的X线照射，25mg/kg、50mg/kg均分别在第11日表现出44.7％、44.4％的抗肿瘤效果，在第15日表现出54.6％、60.4％的抗肿瘤效果，有意义地增加了2Gy的X线的抗肿瘤效果。该效果与单独照射5Gy的X线的抗肿瘤效果相匹敌(在第11日为46％，在第15日为56％)，即，明确通过并用CNDP，以低用量的X线照射带来高用量的X线照射的效果。另外，在CNDP和X线并用组的小鼠中，未观察到体重减少、皮肤损伤等严重的副作用。

比较例1(顺铂的放射线治疗增强作用)

在肺癌治疗中，放射线和顺铂的并用疗法是临床常用的疗法之一，对该并用疗法中的顺铂的效果进行验证。

(a)被检液的调制I：直接使用Bristol-Myers Squibb社生产的顺铂液(0.5mg/mL)。对于顺铂5mg/kg的用量，小鼠每10g体重给药0.1mL，对于7.5mg/kg的用量，小鼠每10g体重给药0.125mL。

(b)放射线(X线)照射的方法：使用日立Medical社生产的MBR-1505R2型放射线照射装置，设定照射条件(照射位置)，使小鼠每次照射2Gy和5Gy，对移植在小鼠右大腿部的人肿瘤株进行局部照射。作为照射的方法，为了避免全身照射，将小鼠放入以铅制成的储存箱内，只将右腿暴露在放射线下。

(c)试验：将事先移植在同系小鼠背部皮下而增殖的人肺癌株(LC-11)摘出，在生理盐水中以剪刀剪碎为约2mm见方的碎片，使用移植针将该碎片皮下移植到出生后5～6周龄的BALB/cA-nu小鼠的右大腿部，至少饲养1～2周后，设定对照组、放射线单独组、药剂单独组和药剂与放射线并用组，使各组(1组6只)的肿瘤体积、标准差(S.D.)都尽可能均等，然后开始药剂给药和放射线照射。药剂给药组在第1日，相对小鼠10g体重，在5mg/kg的情况下以0.1mL顺铂的比例、在7.5mg/kg的情况下以0.125mL顺铂的比例尾静脉给药。放射线照射组在开始试验的第1日和第8日，通过上述方法照射2Gy。对照组(非放射线照射、非药剂给药组)和放射线照射单独组的带癌小鼠在第1日尾静脉内投入生理盐水。

以上述数学式1求出各组各小鼠的肿瘤体积，分别算出在治疗实验开始前、第3日、第5日、第8日(1周后)、第11日、给药结束后的第15日(2周后)、第18日、第22日(3周后)、第25日、第29日(4周后)的肿瘤体积。然后，求出小鼠相对于试验开始时的肿瘤体积的肿瘤体积比(Relative Tumor Volume；RTV)，以上述数学式2求出治疗期间结束后的第15日和经过4周后的第29日，各治疗组相对于对照组的平均肿瘤增殖抑制率(IR；％)，表示在表3中。

[表3]由顺铂产生的放射线照射增敏作用

组的编号	X线量(Gy)	CDDP量(mg/kg)	IR(％)
					15日	29日
			1	-			-	-	-
2	2	-			37.5	32.3
			3	-			5.0	39.9	45.6
4	2	5.0			53.8	46.8
			5	-			7.5	55.8	6o.2
6	2	7.5			54.6	66.8
			7	5			-	45.1	59.9

(d)试验的结果：即使在5mg/kg和7.5mg/kg的CDDP中并用2Gy的X线照射，相比于单独使用CDDP，也未能看到抗肿瘤效果的增强，在使用人肺癌LC-11株的一系列研究中，认为CDDP的放射线治疗增强作用非常弱。

试验例3(对由放射线照射引起正常组织(正常皮肤)的损伤的效果)

(a)被检液的调制：将CDHP悬浮在0.5％(W/V)的HPMC溶液中，使其浓度为为5.0mg/mL，在室温下以搅拌器搅拌约10分钟后，在冰冷下超声波处理约5分钟，得到50mg/kg/日的CDHP药液。

(b)放射线(X线)照射的方法：使用日立Medical社生产的MBR-1505R2型放射线照射装置，设定照射条件(照射位置)，使小鼠每次照射20Gy，对移植在小鼠右大腿部的人肿瘤株进行局部照射。作为照射的方法，为了避免全身照射，将小鼠放入以铅制成的储存箱内，只将右腿暴露在放射线下。

(c)试验：将出生后6～8周龄的BALB/cA-nu小鼠分为对照组、放射线单独组以及药剂和放射线并用组，每组6只，开始药剂给药和放射线照射。另外，由于药剂(CDHP)本身即使连日口服给药也不表现出抗肿瘤作用和副作用，因此省略药剂单独组。放射线单独组在试验开始的第1日和第3日以20Gy/小鼠进行照射，药剂和放射线并用组如上所述在第1日和第3日照射放射线，并且将CDHP药液以1日1次的比例，使用口服给药用探子以每10g体重0.1mL的比例，在7日期间连续每日口服给药。在第1日和第3日，在将CDHP药液给药后的约1小时内，以上述方法照射20Gy。在对照组(非放射线照射和非药剂给药)的正常小鼠中，按照同样的方法，在7日期间仅口服给药0.5％HPMC液。

(d)皮肤损伤程度的测定：从开始试验7日以后，按照Douglas等的方法(Douglas BG，et al.：The effect of multiple small doses of X-rays onskin reactions in the mice and a basic interpretnation.Radiation Res.，66：401-426，1976.)，评价由放射线照射引起的大腿部皮肤损伤的程度。

(e)试验结果：在仅照射放射线的组中，从第10日起，开始发生皮肤水分损失和角质化(1.0～1.5级)、皮肤表面缺损(2.5～3.0级)，第14日以后，在全部6只中观察到1.5级以上的皮肤损伤(参照图2)。与此相对，在CDHP和放射线并用组中，仅在1～2例中观察到轻度的损伤(发红、肿胀)，而在其它小鼠中未观察到异常(参照图3)。对照组未观察到任何皮肤损伤(参照图4)。

根据以上结果明确，CDHP对肿瘤增强由放射线照射引起的抗肿瘤效果，并且对正常组织(在这里是正常皮肤)不增强由放射线引起的损伤，而具有防止或减轻的作用。

制剂例1片剂

CDHP     18mg

淀粉     110mg

硬脂酸镁 17mg

乳糖     40mg

合计     185mg

以上述配合比例，根据通常方法调制每片185mg的片剂。

制剂例2片剂

CNDP        12mg

乳糖        54mg

结晶纤维素  20mg

硬脂酸镁    5mg

滑石        3mg

甲基纤维素  10mg

合计        104mg

以上述配合比例，根据通常方法调制每片104mg的片剂

制剂例3颗粒剂

CDHP              58mg

乳糖              340mg

玉米淀粉          450mg

羟丙基甲基纤维素  10mg

合计              858mg

以上述配合比例，根据通常方法调制颗粒剂。

制剂例4栓剂

CDHP         110mg

WitepsolW-35 900mg

合计         1010mg

以上述配合比例，根据通常方法调制栓剂。

Claims (15)

1.一种放射线治疗增强剂，其特征在于：

以通式(1)所示的吡啶衍生物为有效成分，

式中，R¹、R²和R⁴相同或不同，表示氢原子、羟基或被保护的羟基，其中，除去R¹、R²和R⁴均为氢原子的情况；R³表示卤原子、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基、硝基、具有碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基或碳原子数1～6的烷氧基的羰基。

2.如权利要求1所述的放射线治疗增强剂，其特征在于：

以在通式(1)中，R¹和R²相同或不同，为羟基或被保护的羟基，R⁴为氢原子的吡啶衍生物为有效成分。

3.如权利要求1所述的放射线治疗增强剂，其特征在于：

以在通式(1)中，R¹和R⁴相同或不同，为羟基或被保护的羟基，R²为氢原子的吡啶衍生物为有效成分。

4.如权利要求1所述的放射线治疗增强剂，其特征在于：

以在通式(1)中，R¹、R²和R⁴中的任意2个为羟基，剩余的为氢原子，R³为卤原子或氰基的吡啶衍生物为有效成分。

5.如权利要求1所述的放射线治疗增强剂，其特征在于：

以在通式(1)中，R¹和R²为羟基，R³为氯原子，R⁴为氢原子的吡啶衍生物为有效成分。

6.如权利要求1所述的放射线治疗增强剂，其特征在于：

以在通式(1)中，R¹和R⁴为羟基，R³为氰基，R²为氢原子的吡啶衍生物为有效成分。

7.如权利要求1～6中任一项所述的放射线治疗增强剂，其特征在于：

是用于与癌放射线疗法并用的放射线治疗增强剂。

8.一种癌放射线疗法，其特征在于：

并用权利要求1～6中任一项所述的放射线治疗增强剂和放射线。

9.通式(1)所示的吡啶衍生物在放射线治疗增强剂制造中的使用，

式中，R¹、R²和R⁴相同或不同，表示氢原子、羟基或被保护的羟基，其中，除去R¹、R²和R⁴均为氢原子的情况；R³表示卤原子、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基、硝基、具有碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基或碳原子数1～6的烷氧基的羰基。

10.如权利要求9所述的使用，其特征在于：

在通式(1)中，R¹和R²相同或不同，为羟基或被保护的羟基，R⁴为氢原子。

11.如权利要求9所述的使用，其特征在于：

在通式(1)中，R¹和R⁴相同或不同，为羟基或被保护的羟基，R²为氢原子。

12.如权利要求9所述的使用，其特征在于：

在通式(1)中，R¹、R²和R⁴中的任意2个为羟基，剩余的为氢原子，R³为卤原子或氰基。

13.如权利要求9所述的使用，其特征在于：

在通式(1)中，R¹和R²为羟基，R³为氯原子，R⁴为氢原子。

14.如权利要求9所述的使用，其特征在于：

在通式(1)中，R¹和R⁴为羟基，R³为氰基，R²为氢原子。

15.如权利要求9～14中任一项所述的使用，其特征在于：

是用于与癌放射线疗法并用的使用。

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