CN101150989A - 通过声学换能器对颅内压的无创确定 - Google Patents

Abstract

提供了一种根据采用无创或微创技术测量得到的参数确定ICP的系统和方法，其中根据一个或多个可变输入采用非线性相关确定ICP。第一可变输入与颅侧血管和/或血流的一个或多个特性相关，例如由对颅侧血管聚焦的声学换能器得到的声学后向散射、颅侧血管血液流速等。其它变量，例如动脉血压(ABP)也用于与第一可变输入相结合，所述第一可变输入与颅血管的一个或多个特性相关，例如大脑中动脉(MCA)的流速，以使用非线性关系导出ICP。本发明也提供了一种根据目标区域的声学特性定位目标区域和对该区域进行声学扫描的方法和系统，所述方法和系统根据声学特征识别感兴趣的目标区域，自动将声源和/或检测器聚焦在希望的目标区域内。本发明也描述了声学换能器组件。

Description

通过声学换能器对颅内压的无创确定

关于优先权申请

本申请要求了2003年6月3日提交的美国临时申请NO.60/475803和2003年10月1日提交的美国临时申请NO.60/508836的优先权。

本发明的技术领域

一方面，本发明涉及一种根据可使用无创或微创技术测量的可变生理参数确定颅内压(ICP)的方法和系统。另一方面，本发明涉及一种用于采集(acquire)和处理声学数据以无创地导出准确的ICP测定值(determination)的方法和系统。又一方面，本发明提供一种方法和系统，其根据目标区域的声学特性定位目标区域和对区域进行声学扫描，根据其声学特性在感兴趣区域识别目标部位，自动地将声源和/或检测器聚焦在目标部位。还提供了用于本发明的方法和系统中的声学换能器组件、阵列和声源/检测器的组合。

背景技术

超声成像是一种无创的、诊断性的成像模式，其提供了与生理结构的组织特性和空间位置相关的信息。在医学成像领域，超声可用于各种模式中，以生成患者体内对象或结构的图像。在传输模式下，超声发射器设置在对象一侧，声音通过对象传输到超声接收器。可以产生一种图像，其中每个图像象素的亮度是到达接收器的超声幅度的函数(衰减模式)，或每个象素的亮度是声波到达接收器所需时间的函数(飞行时间模式)。可选择地，如果接收器像设置在与发射器相同的对象的一侧，产可以生一种图像，其中象素亮度是反射的超声(反射或后向散射或回波模式)幅度的函数。在多普勒操作模式下，通过测量由组织(或对象)反射回接收器的超声的相移对组织(或对象)进行成像。

用于医学应用的超声换能器由一个或多个由电极激励的压电元件构成。例如，这种压电元件可由锆钛酸铅(PZT)、聚偏氟乙稀(PVDF)、PZT陶瓷/聚合物复合物等构成。电极连接到电压源上，施加电压波形时，压电元件以与施加的电压波形相对应的频率改变大小。当施加电压波形时，压电元件向介质发出超声波，在该介质中压电元件以由激励波形约束的频率耦合，反之，当超声波撞击压电元件时，该元件在它的电极间产生相应的电压。本领域中已知的超声换能器的结构是数不胜数的。

当用于成像时，超声换能器设置有几个压电元件，其以阵列形式设置并由不同电压驱动。通过控制施加电压的相位和幅度，超声波组合生成沿着需要的波束方向并沿着该波束在选定点聚焦的净超声波。通过控制施加电压的相位和幅度，波束的焦点能够在平面内移动以扫描对象。本领域中有许多这样的超声成像设备是公知的。

多普勒超声在医学领域中已应用了许多年。多普勒超声技术测量反射声波的频移(多普勒效应)，该频移表示了反射物的速度。多普勒超声长期的应用包括在阵痛和分娩时监视胎儿心率，评价颈动脉血流。在近20年，多普勒超声的应用有了相当大的扩展，现在，多普勒超声应用于许多医学领域中，包括心脏病学、神经学、放射学、产科学、儿科学和外科学。现如今，多普勒技术允许检测颅内动脉血流。

经颅多普勒(TCD：Transcranial Doppler)技术要求对骨头较薄的颅骨区域施加超声。多普勒信号的频率也进行了调整，使用脉冲超声波而不是连续超声波增强超声波通过颅骨传输的能力。脑动脉、颈内动脉、基底和椎动脉的流速都能够通过改变换能器的位置和角度以及器械的深度设置进行采样。在这种颅骨中最常见的窗口位于眶(眼睛的)内，并在颞和枕骨下区域内。

TCD超声扫描术提供了一种易于使用、无创、无辐射和费用较低的方法以用时间分辨率评价脑内血液动力学，并提供了对脑灌注变化的可靠检测。使用TCD超声扫描术，对各种生理学和药理学问题的脑血管反应能够瞬时地被评价，并且能够经常地安全地重复进行各种脑循环测试。能够容易地跟踪、记录和分析脑灌注随着时间的快速改变。

颅内压

正常情况下，健康的哺乳动物，尤其是人，通常具有恒定的颅内体积，并且因此通常具有恒定的颅内压。各种状况使颅内体积发生改变，因此使颅内压发生改变。颅内压增高可产生这样的情况：颅内压升高到高于正常值并接近或甚至等于平均动脉压，导致流向脑的血流减少。颅内压升高不仅减少了流向脑的血流，而且也影响了脑内细胞的正常新陈代谢。在某些情况下，颅内压升高可使脑被机械性压缩，以致于形成疝。

颅内压升高最常见的原因是头部外伤。其它颅内压升高的原因包括摆体综合症、硬脑膜外血肿、硬脑膜下血肿、脑出血、脑膜炎、大脑炎、铅中毒、Reye’s综合症，维生素A过多症，糖尿病性酮酸中毒、水中毒、脑肿瘤、颅腔内其它物质或血块、脑脓肿(brain abcesses)，中风、ADEM(急性弥散性脑脊髓炎)，新陈代谢紊乱、脑积水、硬膜窦和血栓静脉炎。颅内压的改变，尤其是颅内压升高是非常危险的，并可能危及生命。它们需要立即治疗并连续监测。

传统的颅内压监视装置包括：硬脑膜外导管；蛛网膜下螺栓/螺钉；脑室造口导管和光纤导管。所有这些方法和系统都是有创的。例如，可以在颅手术期间插入硬脑膜外导管。该硬脑膜外导管具有较低的感染风险，并且不要求换能器随着头部移动调整，但检测准确性通过硬脑膜减小，并且它不能引流CSF。蛛网膜下螺栓/螺钉技术要求对脑的最小穿透性，它感染风险较低，并且提供了直接的压力测量，但它的确要求穿透完整的颅骨并且仅能微弱地引流CSF。脑室造口导管技术提供了CSF引流和采样，并且它提供了对颅内压的直接测量，但感染风险、沿管道的颅内出血和水肿明显，并且它要求换能器随着头部运动重新定位。最后，光纤导管技术是多面的，因为该导管可放置在脑室内和放置在蛛网膜下隙或脑组织内，并且它不需要随着头部运动调整换能器，但它需要独立的监视系统。

这些传统的技术需要有创操作，并且没有一种技术适合于规律地长期检测颅内压。而且，这些操作只能在配备合格的神经外科医生的医院进行。另外，上面这些传统方法只能局部地测量ICP，并且假设该局部ICP反映了整个脑的ICP。

已经开发了各种用于测量颅内压力的间接和/或无创的方法和系统，其中的几种方法涉及超声技术。

例如，Ragauskas等的美国专利US5951477公开了一种使用超声多普勒装置无创测量颅内压的设备，该多普勒装置检测颅内和颅外眼动脉部分的血流速度。被监测血流的眼睛受到了小的压力，这足以使眼动脉的颅内和颅外部分的血流测量值均衡。产生这种均衡的压力被揭示为对颅内压的一种可接受的指示。在实践中，受压腔室被眼睛周缘密封，并且腔室内的压力被控制以使眼动脉的颅内和颅外部分的血流速度均衡。

Ragauskas等的美国专利US5388583公开了一种无创超声技术，其用于导出颅内介质某些区域的特征的时间相关性。对声脉冲传输时间进行精确的测量和处理以提取可变部分，所述可变部分指示例如由于基底动脉或脑室的心脏脉动或脑组织压力的变化，以及基底动脉和脑室的横截面改变引起的搏动。也描述了频率和相位检测技术。

Bonnefous的美国专利US5411028公开了一种用于测量各种血流和血管参数的超声回波图，所述参数提供了用于计算与动脉的弹性或顺应性及其内部压力相关的测定值的信息。

Mick的美国专利US5117835公开了一种通过测量颅骨的固有频率和频率响应频谱无创测量颅内压改变的装置和方法，颅骨的固有频率和频率响应频谱的变化通过施加机械加压的振荡刺激物进行测量，所述刺激物产生了通过骨传播的机械波，然后检测该频率响应频谱。比较随时间变化的频谱响应数据显示了ICP的趋势和变化。

Borchert等的美国专利US6129682公开了一种根据眼内压(IOP)和视神经参数无创确定ICP的方法，所述参数例如为视网膜神经纤维层厚度或视神经头的前后位置。

Madsen等的美国专利US6086533公开了一种根据多普勒频移和在人工施加外部压力前后的血流速度相关性无创测定血流速度的系统，以提供对颅内压、眼压和其它各种影响血流灌注的身体状态的测量。

Bridger等的美国专利US5919144公开了一种根据与大脑相互作用的声信号的特性测量颅内压的无创装置和方法，所述声信号的特性例如声传输阻抗、共振频率、共振特征、声速等。频率低于100KHz的低强度声信号被使用。

Kageyama等的美国专利US4984567公开了一种使用超声波测量颅内压的装置，来自干涉反射波的数据被进行频率分析，并且在干涉反射波的单位波之间的时间差被计算并作为输出提供，所述干涉反射波由入射的超声波在颅骨内空隙的边界多次反射形成。所描述的装置包括用于检测心跳的心电图，用于产生电压脉冲的脉冲发生器，以及用于接收所述脉冲并将超声脉冲发射到颅骨内并接收该入射波回声的超声换能器，以及用于进行各种计算的处理器。

Beach的美国专利US5951476提供了一种通过将超声束投射到颅骨的一个或两个的颞部，或投射到延髓，读取屏幕上显示的从不同深度组织上接收的回波来检测大脑的微出血。回波的读数指示了大脑组织相对于颅骨逐渐增加的微小偏移。超声束的时间设置要求与患者的心脏搏动同步。

美国专利US6042556公开了一种确定换能器元件在高强度聚焦超声中的相位推进方法。特定的谐振回波分布在治疗体积的所有方向，并且在特定谐振回波内的时间延迟提供了对发射聚焦在治疗体积上的脉冲的传播路径传输时间的测量。

美国专利US3872858公开了一种用于对中线结构横向移位进行初始诊断的脑回波描记器，其向患者头部施加超声脉冲，该脉冲抵达预定的结构并部分地作为回波脉冲被反射，通过测量回波脉冲的传播时间确定该偏移。

美国专利US4984567描述了一种测量颅内压的装置，其根据超声测量由ICP改变引起的覆盖脑的硬脑膜厚度的改变。

Michaeli等在PCT国际公开WO00/68647中描述了一种使用代表患者头部脑室搏动的超声后向散射无创地确定ICP的方法。这包括分析回波搏动图(EPG)。Michaeli等在美国专利US6328694B1中公开了一种用于组织共振分析的装置和方法，其涉及产生传播通过患者颅骨和脑并被位于与超声探头垂直的路径上的颅骨和软组织反射的超声脉冲。被反射的信号以公知的方式被处理，以生成回波脑造影照片(Echo EG)，其绘制为幅度与距离的函数。Echo EG信号的一部分被选择并将所选择的部分进行整合以产生回波脉动图(EPG)信号。使用ECG信号作为参考，该EPG信号用于提供有关组织生理状态的信息。在一个特定实施方案中，EPG信号用于通过使用在第8栏第7行描述的关系提供对ICP的定量测量。

PCT国际公开WO 02/43564公开了一种通过采集与至少一部分固有的和/或导出的组织移位或有关生物响应相关的数据评价组织特性的无创方法和系统，其全部内容包括在这里作为参考。与组织移位和有关生物改变相关的数据通过使用超声问询脉冲检测组织的声学特性被采集，优选采用散射或多普勒检测模式。这种系统或方法的特定应用包括无创评价和监测ICP、动脉血压(ABP)，CNS自动调节状态、血管痉挛、中风、局部水肿、感染和脉管炎，以及诊断和检测由组织特性的生理变化表征的疾病和状态。

NASA也对用于无创测量颅内压的方法和系统的发展起作用。颅内压动力学对于理解对改变的重力的调节是重要的。在暴露于微重力条件下ICP升高。空间适应综合征的症状与颅内压升高的症状类似，包括头痛，反胃和喷射性呕吐。ICP在微重力环境下发生了改变这一假设是很难去检测的，但是，这却是传统ICP检测技术的有创特征导致的结果。因此，NASA开发了一种改进的脉冲锁相环路(PPLL)方法，其根据检测在ICP波动时发生的颅骨的运动测量ICP。检测颅骨的脉动使用了超声技术，在该超声技术中，超声换能器和反射目标之间距离的微小变化被测量。该装置发射了500kHz的超声调谐波束穿过颅骨，其通过颅腔，从该颅骨相对侧的内表面反射回来，并且由相同的换能器接收。该装置比较了发射波和接收波的相位，并改变下一次刺激的频率以在超声输出和接收信号之间保持90度相位差。实验数据证明PPLL输出与直接测量的ICP高度地且可预测地相关。

在几篇公开文本中，Schmidt等在几篇文献中描述了使用数学模型无创监测ICP的方法，所述数学模型使用线性变换法则将动脉血压(ABP)和血流速度(FV)与ICP相关联。使用经颅多普勒(TCD)装置进行流体速度测量，对脑自动调节进行相关分析。

Schmidt等的模型能够真实地模拟患者子集中的ICP曲线，虽然不能达到临床使用的程度。假设虽然用线性系统分析ICP机制是一种比较好的方法，但心血管系统中固有的非线性特征(动脉的非线性粘弹性特征和血液的非牛顿流体特性等)最好用非线性系统分析模型来表征。

美国专利200I/0039386A1和2002/0183650A1公开了从声波测微计信号中消除慢漂移伪影以改进从头颅直径测量中获得的ICP测量数据的方法。这些方法包括使用神经网络或其它非线性引擎(engine)从声波测微计输出中提取心跳成分。

动脉血压

动脉血压(ABP)是对人体健康状态的基本的客观性的测量。事实上，它被视为“生命体征”并且在所有医学和保健领域都是非常重要的。准确测量ABP有助于确定在稳定、紧急、意外和手术状态的心血管和血液动力学状况，指示合适的干预方式以最大程度地保证患者健康。

当前，最常用的测量ABP的方法是使用充气袖带进行无创测量，通常描述为呼吸体积描记术或Kortkoff法。虽然这种测量模式执行起来简单、便宜，但它不能提供对ABP的最准确的测量，并且它容易受到来自动脉壁、患者身体尺寸、患者血液动力学状况和血管平滑肌自动节律产生的伪影的影响。另外，重复地用袖带测量ABP，由于动脉壁血管收缩导致假性抬高ABP的读数。为了克服这些问题，并且提供对ABP的连续测量，使用了有创动脉导管。虽然这种导管非常可靠，并且提供了对ABP最准确的测量，但它们需要由经过训练的医务人员放置，通常是医生，并且它们需要体积大、复杂、易碎、无菌的器械。另外，当这些导管被放置时，还存在长期动脉损伤引起缺血的风险。因此，这些有创的监测法仅用于在医学环境中和那些病情严重或正在经受外科手术操作的患者。

发明内容

本发明的方法和系统根据一种或多种能够使用无创或微创技术测量的可变生理参数对ICP提供准确的评价和监测。其中可变生理参数中的一种参数可与颅内血流相关，例如作为一种与颅内血流或颅内流速，例如脑血流或流速相关的组织或血液的声学特性进行量化。在一个实施方案中，ICP根据大脑组织的声学特性或血流或脑血流速，和/或动脉血压(ABP)确定。

在下面详细说明的示例实施方案中，患者ICP根据至少两个可变参数确定：(1)所测量的大脑中动脉的声散射或流速(V_mca)，例如，使用TCD装置；和(2)有创或无创测量的ABP。ABP可使用传统的技术进行测量，或使用这里描述的超声技术进行测量。在一个实施方案中，使用“主动”和/或“被动”超声技术在脑血管(例如MCA或颈动脉或椎动脉)中无创测量ABP。在这个实施方案中，V_mca可使用本发明的超声装置与ABP同时地或择一地确定。

在另一个实施方案中，患者的ICP根据下述内容确定：(1)从脑血管上或脑血管内或接近脑血管的目标部位(例如MCA，颈动脉或另一脑血管)进行的多普勒或其他声学测量，例如声散射；和(2)使用这里描述的主动和/或被动声学技术在一个或多个目标CNS位置进行ABP和/或CNS组织移位测量，所述目标CNS位置不同于脑血管上或脑血管内或接近脑血管的目标部位。在另一个实施方案中，患者ICP根据下述内容确定(1)从脑血管上或脑血管内或接近脑血管的目标部位(例如MCA或颈动脉或椎动脉)采集的声散射数据；和(2)从一个或多个目标CNS位置采集的ABP和/或声散射数据，所述目标CNS位置不同于脑血管上或脑血管内或接近脑血管的目标部位。

血管和/或中枢神经系统(CNS)组织的其他生理特性，例如组织硬度、内生和/或诱发组织移位，与脑呼吸和新陈代谢相关的部分气体压力，例如PCO₂，血液灌流，血细胞比容，EKG和/或组织电生理特性，例如诱发电位，也可以根据本发明的方法和系统用于确定ICP。在许多实施方案中，使用了血液和/或CNS组织的一种或多种这些生理特性，与声散射数据和/或散射数据的多普勒分析，和/或ABP一起确定瞬时ICP。在另一个实施方案中，可以使用血液和/或CNS组织的一个或多个生理特性，而不需要与流速相关的数据来确定瞬时ICP。

可使用在PCT国际公开专利WO02/43564和美国专利US2002/0095087A1中公开的超声技术评价组织(包括血液、血管壁和血管)的声学特性和组织移位，上述专利全部包括在这里作为参考。这些公开内容揭示了“主动”和“被动”的声学模式，这两种声学模式都可以用于本发明的系统和方法中。在“被动”模式中，声(超声)技术用于采集与内部(内生的)组织移位相关的数据。在一个“主动”模式中，声(超声)技术通过应用聚焦超声刺激或探测目标组织，或在目标组织位置诱发响应。在另一个“主动”模式中，声(超声)技术通过应用聚焦超声在目标组织内产生振动。超声后向散射和/或发射数据，例如与内部组织移位相关，这与ICP，ABP，CPP自动调节状态和各种组织特性和生理状态相关。在本发明的方法和系统的一些实施方案中，被动和主动超声技术可以同时或择一使用，以评价组织特征。例如，在本发明的一个实施方案中，“被动”超声技术，如TCD技术用于确定V_mca，而“被动”和/或“主动”超声技术用于测量ABP。例如V_mca和ABP测量可用于确定ICP。

例如，在动脉血流和CSF供应过程期间，在CNS所发生的内在的移位中，来自目标组织部位的声散射的大小和/或幅度和/或相位直接与CNS组织的硬度，例如杨氏模量相关，并且因此经验性地与ICP相关。可选择地或另外地，CNS组织在心动周期或在由一个或多个呼吸周期调制的心动周期中的主要和次要内部振荡之间的关系经验性地与ICP相关。可被确定并与组织特性相关的内部组织移位的其他特性包括：幅度的各个部分，例如心动周期中的最大幅度，最大幅度与在心动周期中后续振动的均值或变化的比率，内在的CNS组织移位或松弛的所有可能的变化率，例如移位速度或加速度等。也可以与声学数据一起采集和使用其他数据，例如ABP测量和/或呼吸数据，以对ICP、CPP、自动调节状态或能力进行各种评估和确定。

在第一种“主动”声学数据采集模式中，本发明的方法和系统通过施加聚焦超声刺激或探测目标组织，或在目标组织部位诱发响应。目标组织对施加的聚焦超声的响应可以是移位或相对位置的改变、例如疼痛等感觉、温度改变、血流改变或其他可检测的响应。例如，将声辐射聚焦到“可触诊的”目标组织位置可通过施加一个或多个声信号实现。诸如超声的无创技术，诸如近红外光谱学和光学相干体层成像的光技术，以及其他技术，包括磁共振技术，外部电生理刺激、患者响应等都可用于评价应用聚焦超声产生的至少一种响应。可视化或成像技术，例如超声成像或磁共振成像，也可用于辅助引导聚焦超声脉冲和辅助有区别地定位响应组织。

生物材料，例如CNS组织，在超声进入组织和在组织中传播时吸收一些超声，参见Rudenko等(1996)的“Acoustic radiation force andstreaming induced by focused non-linear ultrasound in a dissipativemedium”，J.Acoust.Soc.Am 99(5)2791-2798。而且，在不同组织类型的边界，例如在CSF和脑组织之间，存在“阻抗不匹配”(即从一种组织到另一种组织的声密度和速度产生的差别)，这使得超声推动该边界，参见例如Chu和Apfel(1982)的“Acoustic radiation pressureproduced by a beam of sound”，J.Acoust.Soc.Am 72(6)，1673-1687，由Chu描述的辐射力引起的对脑产生的移位可能比Rudenko等描述的辐射力产生的移位大些，或者是在CSF/脑界面对于波长明显小于硬脑膜和大脑之间的距离的超声，或者是在有效的骨/脑界面对于波长明显大于硬脑膜和大脑之间的距离的超声。对辐射压这两种贡献的公式能够被修改，以适应可与硬脑膜和大脑之间的距离相比的声波长。

在上面说明的实施方案中，如上面所述，已经做出了某些简化的假设，而不限制本申请的范围。注意到下面由Chu和Apfel给出的两种组织之间界面的净压力的公式(单位面积上的力)P是有用的，该公式(69)：

P＝2(rho_1/rho_0)*K*<E>*(1+(rho_1*c_1)/(rho_0*c_0))^(-2)

其中rho_i是介质(i)的密度，c_i是声速，K是介质1的“非线性参数”，且<E>是与超声波在目标部位入射相关的时间平均能量密度，如果已知超声波在感兴趣界面的幅度就可以计算它。对于本发明的目的，介质“1”是脑，而介质“0”是CSF或骨。

这样，可以导出组织移位，并且通过应用聚焦超声，组织可以被声学触摸或振动，以产生移位或其他生物响应和声学发射。使用声学辐射力，单一频率声源使得至少具有一些顺应性的物质(例如脑组织)在传播期间相对于声源在单一方向上移动，而来自声源的传播不连续时，该物质返回到它的原始位置。重复的搏动引起组织一系列重复的移位和松弛。

例如，为了评估CNS组织和确定ICP，将一个或多个声学换能器放置在与患者头颅接触或接近的位置，如果需要，可优选使用超声技术进行初始环境评价，下面会描述这种初始环境评价，以评价在声源和目标组织部位之间的环境，使得可以确定施加给目标组织的超声力的大小。环境因素，例如声换能器和各种结构标志之间的距离可被确定，所述结构标志例如脑表面、颅骨厚度、硬脑膜厚度、包含CSF的蛛网膜层厚度，各种结构和组织之间的阻抗不匹配等。最初的环境评估对各种方法和系统参数是决定性的，环境评估可以另外地在诊断或检测过程中以一定的间隔更新。

在进行环境评估后，由声学换能器以预定频率施加声学力，以在想要的位置，例如在脑表面移位脑组织。这种变形可在组织内任何需要的位置产生，这取决于产生声辐射力的超声换能器(一个或多个)的焦点(一个或多个)。在一些系统中，提供了可变焦点超声换能器，并且使用多个目标组织部位执行诊断过程。根据用于评价ICP的一个实施方案，超声换能器(一个或多个)的焦点(一个或多个)优选提供在接近于皮层表面或在皮层表面下很小距离处，以最大化辐射压引起的组织偏移，所述辐射压由脑和CSF之间或脑和骨之间的阻抗不匹配产生(取决于施加超声的频率)。重要的是，本发明的方法和系统不要求Chu和Apfel描述的阻抗不匹配产生的辐射力明显大于Rudenko等描述的阻抗不匹配产生的辐射力。

所施加的声辐射力足以在CNS组织中引起可检测的移位，或所施加的超声束足以产生可检测的生物响应，而在被检查组织中不产生任何医学上不希望的改变。例如，施加的超声辐射力不能在接近目标组织的组织中产生幅度足以撕裂或损伤组织的剪切力。而且，施加的超声不能明显使被检查组织的温度升高到产生不可接收的损伤的程度。并且它不能引起扩展或损伤性空洞或在被检测组织中产生引起其他恶性医学后果的源头。可使用本领域公知的技术确定适宜的超声剂量，例如，Fry等研究了引起哺乳动物脑内结构变化的超声剂量阈值，并在图1中说明该超声强度和单脉冲持续时间在哺乳动物(猫)的脑白质中产生阈值损伤，参见Fry等的Threshold Ultrasonic Dosages for Structural Changesin the Mammalian Brain，The Journal of the Acoustical Society ofAmerica，Vol.48，No.6(Part 2)，p.1413-1417(1970)。

另外，声频率应足够低以穿透颅骨，足够高以在目标组织的感兴趣位置产生可测量的形变。在上面描述的参数中，较高的声波频率更容易聚焦，并且，因此是优选的。强度必须足够高以使组织产生形变，但不能过高以在被检测组织中引起不希望的改变。脉冲长度优选较短，但其长度应足以在目标组织产生可测量的形变和振动，如所希望的，同时脉冲的重复频率必须足够大以解决组织中的医学感兴趣的时间特征，而不在组织中引起不可接受的医学改变。

通常，至少一种与组织移位相关的声学特性，或一种相关的生物响应被确定并与组织特性相关，并且，最终与临床重要参数相关。例如，由已知的声学力引起的移位的大小或幅度直接与CNS组织的弹性(或硬度或顺应性，例如杨氏模量)相关，并且因此能够经验性地与ICP相关。可以被确定并与组织特性相关的目标组织移位的其他特性包括：幅度的各个成分，例如在声学力方向上的最大幅度或与声学力方向垂直的方向上的最大幅度；组织移位或随后的松弛的所有可能的变化率，例如移位或松弛的速度或加速度；移位的形状的各个部分的幅度或变化率；与所述移位相关的声散射信号的傅立叶或子波表现；由声辐射力产生的剪切波特性；引起的二次谐波形变(一个或多个)特性等。从目标组织返回的脉冲回波的时间移位也表明该移位幅度，并可被确定。这些特性都称为“移位”测量值。

在第二“主动”操作模式中，使用聚焦超声使目标组织产生振动，并采集与从目标组织发出的声信号有关的数据。这些信号在这里称为声学发射。通常，本发明的与聚焦超声应用有关的方法和系统可用于使目标组织产生振动，并且所发射的声信号与组织特性和生理状况相关。

在一个实施方案中，本发明的方法和系统使用了包括至少两个以不同频率驱动的超声换能器的共焦超声系统，或一种包括以给定脉冲重复频率(PRF)驱动的单个声学换能器的聚焦超声系统，以在例如脑组织的目标组织中引起振动辐射力。所产生的振动以不同于施加频率的频率在由两个共焦声束重叠部位标记的目标位置振动，或对于单个换能器的情况，以给定脉冲重复频率(PRF)驱动。在应用聚焦超声期间和之后，目标组织发出与它的固有特性相关的声信号。因此，第二、主动操作模式可用于描述组织的特征，诊断超声技术可用于测量发射的超声信号的频率或其他特性，其经验性地与组织特性相关。

使用无创装置可采集与将超声源聚焦到颅内血管上，或颅内血管内，或接近于颅内血管处产生的声散射有关的数据，并且可使用本发明的方法和系统提供数据用于确定ICP。也可以使用经颅多普勒(TCD)技术确定颅内血流特性，例如流速，并且可提供用于确定ICP的数据。本发明的方法和系统也可使用来自目标部位或接近于这些目标部位的组织的原始超声散射数据，所述目标部位在CNS内或颅内血管内，或颅内血管上，或接近于(总称为“在其上”)颅内血管处，例如MCA，或可以使用处理后的声数据，例如多普勒数据。

例如通过使用瞄准或聚焦在颅内血管和/或其他目标部位的超声换能器采集声散射数据，组织的声学特性都能够被确定，所述组织包括血液，血管壁，接近血流的组织和其他组织部位。为了确定ICP，目标部位优选是CNS组织部位，例如颅内血管，脑组织等。目标部位可以是任何组织部位(包括血管、脑脊液【CSF】，硬脑膜等)，它们都包括在所指的“组织”内)，即不是以骨组织为主导的组织。对于特定的实施方案，CNS目标组织部位可以定位在脊髓上或脊髓内或接近脊髓处(总称为“在其上”)。在一个实施方案中，使用TCD技术在大脑中动脉(MCA)的目标位置采集声散射数据，如下面所描述的。可选择地，诸如来自颅内血管和其他经过脑或与CNS组织部位(例如颈动脉或椎动脉)联系的生理结构的声散射等声学特性可在颅腔外的部位采集到，并提供了用本发明的方法测量声数据的良好的目标部位。因此，虽然本发明的示例方法和系统是通过参考来自MCA上的目标部位的声数据采集进行描述的，但应当理解也可以使用与CNS联系或经过CNS的其他颅血管上的目标部位。

在许多实施方案中，超声检测技术优选用于评价目标CNS组织部位的声学特性。超声源和检测器可在传输模式下使用，或在各种反射或散射模式下使用，包括检查压力波转移到剪切波的模式，以及相反的过程。涉及声散射的变化的测量值的检测技术，例如后向散射或前向散射，或反射，尤其是后向散射，都优选用于本发明的方法和系统的许多实施方案中。根据本发明，可用于确定ICP的示例声数据包括：声散射的值或变化，包括幅度和幅度变化值，声信号的相位和/或频率值，散射信号相对于问询信号的长度或其变化值，在心脏和/或呼吸周期中主要和/或其他最大和/或最小幅度的声信号的值或变化值；在心动周期中最大和/或最小幅度与后面信号的均值或方差或分布的比率或其变化值，散射或发射的信号在同一目标位置在不同时间和/或在同一时间在不同目标位置的时间或空间方差的值或其变化值，内生的和/或诱发的脑组织移位或松弛的值或变化值；以及这种移位的变化率，例如移位的速度或加速度等，以及这些数据的组合。

可以以相同或不同频率、脉冲长度、脉冲重复频率、强度，使用多种声学问询信号，并且可以从同一位置或多个位置同时或顺序地发出多种问询信号。可从诸如沿着血管不同点处的颅血管，颅腔内外或从不同血管的多个部位或附近，或从多个CNS组织部位采集声散射信号。来自单个或多个问询信号的散射可以单或多频率、在单个或多个时间点以及在单个或多个位置被检测。在一个实施方案中，本发明的方法和系统可用于定位CNS组中的ICP的区别，从而定位肿瘤或功能障碍区域。这可通过从多个CNS部位采集声学数据和处理多个数据组实现以确定CNS组织中对应于多个空间位置的ICP。

颅内血流的特性，例如声散射或血流，可在任何经过或进入或流出CNS组织(总称为“颅血管”)的血管中确定，优选是动脉，大脑中动脉(MCA)、颈动脉和椎动脉尤其合适。可使用任何无创或微创技术确定颅内血流特性，并且优选使用诸如经颅多普勒(TCD)超声技术进行确定，该技术在本领域中是公知的。在一个实施方案中，TCD技术用于测量MCA中的流速(V_mca)，而V_mca测量值单独使用，或者与其他生理参数，例如ABP和/或CNS组织移位等一起使用来确定ICP。虽然使用TCD评价颅血管流速对本发明方法和系统的许多实施方案是适合的，但颅血管和/或血流特性，和其他CNS组织特性都可选择地和另外地使用其他技术，例如无创光学检测技术，如近红外光谱(NIRS)技术测量或预测。

在下面详细描述的本发明的方法和系统的一个实施方案中，用两个可变输入，即颅血流速(或在颅血管上的目标位置采集的声散射数据)和动脉血压(ABP)确定ICP。优选使用超声技术无创地测量颅血管或颅血流的声学特征，例如流速。TCD是一种优选的超声技术，并且能够提供基本连续的流速测量。本领域中已知多种类型的TCD，并且可用于采集声后向散射数据和/或颅血流流速数据，上述数据作为本发明ICP测定的可变输入。Spencer技术公司的TCD 100M功率M-型数字经颅多普勒装置是这种合适的装置中的一种。ABP优选使用无创技术测量，虽然也可以使用有创技术。

颅血管和/或血流特征和ABP可在基本上连续或间歇的基础上测量。血流速度测量可使用TCD技术在连续的基础上确定，或在间歇的基础上确定。ABP可在基本上连续的基础上使用有创动脉管路确定。ABP也可以在间歇的基础上使用手臂或腿部绑带无创地确定。ABP也可以使用在PCT国际公开文本NO.WO02/43564中所描述地那样在间歇或基本上连续的基础上使用声学技术无创地测量。ABP测量值也可以使用例如Medwave公司制造的VASOTRAC^装置无创地测量，该公司地址为4382 Round Lake RoadWest，St.Paul，MN 55112-3923。

在一方面，ICP通过测量与颅血管相关的声学特性而确定，例如当超声束聚焦在颅血管上时产生的声后向散射，或例如使用TCD技术测量的血流速度，然后使用非线性关系将声学特性和/或血流速度与ICP联系起来。这种在本发明的方法和系统中使用的用于预测ICP的非线性关系可使用基本原理或使用经验数据与基本原理的组合被经验性地推导出。在血管和/或血流特性之间的非线性关系可以被推导出，例如根据经验性分析法，例如使用隐式马尔可夫模型、Support Vector机器、人工神经网络、细胞自动机和非线性滤波器，以及非线性数字方法。下面说明几种示例的方法学。

在另一方面，ICP可通过测量与颅血管相关的声学特性确定，例如当超声束聚焦在颅血管上时产生的声散射，或血流速度，然后使用血管和/或血流速度或CNS组织特性(如上面所述)之间的线性关系将声学特性和/或血流速度与ICP联系起来。这种线性关系可被推导出，例如使用基于线性差分方程或基于非线性流体动力学方程(例如Navier-Stokes方程)推导出的线性化方程的基本原理推导出。也可以使用基本原理方法和经验性方法结合的方法，示例的方法在下面进行说明。

按照下述方式建立和训练的神经网络系统被用于导出非线性关系，下面会对上述神经网络系统进行进一步描述，并且该神经网络系统可以根据两个可变参数：使用TCD技术得到的V_mca测量值和使用动脉管路测量的ABP，在实验方案中提供ICP的准确确定。使用有创动脉管路采集的ABP数据也被计算调整，用于模拟能够使用例如压力袖带无创采集的ABP数据。使用V_mca测量值和经过调整的ABP数据得到的准确ICP测定也能通过使用本发明的方法和系统被证明。数据(例如V_mca数据和ABP数据)可以被间断或在基本连续的基础上采集。数据优选在一个心动周期内被至少采集两次。在“基本连续基础上”的测量意味着在每个心动周期内至少采集4个数据点，并且优选至少采集6个数据点。下面描述了根据一个或多个可以被无创或微创测量的变量预测ICP的各种方法和系统。

在另一方面，本发明的方法和系统可与确定ICP、ABP和其他CNS特性一起或单独地用于无创地确定患者的自动调节状态。调节动脉血压面临的挑战可以被管理，例如通过使对象以预测的方式执行调节ABP的活动，通过使用呼吸机调节胸廓内的压力，通过限制血流流向四肢，或通过输送调节动脉血流的试剂，例如利尿剂和/血管扩张剂或血管收缩剂，其可与本发明的方法和系统一起使用以评价自动调节。

本发明的方法和系统优选集成在具有向专业医生提供有意义的信息的数据处理、存储和显示特征的控制器部件中。控制器部件可与其他临床装置集成在一起，或可以被编程以接收与其他临床参数相关的其他数据输入。在一个实施方案中，提供了对应于至少几分钟到几小时甚至几天的一段时间内得到的ICP测定值的“长期的”ICP跟踪，用于说明ICP测定值随时间的趋势和波动。随时间获取的并与特定患者相关的ICP测定值也可以以各种格式被存储和显示，以描述各个时间段内ICP的趋势。也提供了在两个或更多心动周期采集到的基本上表现瞬时ICP测量值的“短期”ICP轨迹，下面说明一个示例的数据显示单元。

在另一方面，本发明的方法和系统根据期望目标区域的声学特性和声源在期望目标位置的自动聚焦提供了期望目标区域的空间定位。也描述了用于扫描和定位期望目标区域的合适的声源/检测器组合和换能器组件。

附图说明

图1显示来自用于描述每个心动周期起点和终点的脉冲边界计算的示例输出，上面的轨迹表示ABP信号，下面的轨迹标记了心脏收缩(正向勾)和舒张(负向勾)。

图2显示对于给定患者使用下面描述的ANN的训练集的例子。这里接近1500个单独的心动周期记录，它们逐个脉冲地显示。每个输入向量记录具有42个值，并且由ABP脉冲、V_mca脉冲、瞬时心率和静压力差连接在一起组成。

图3显示了在数据采集期间由患者操纵生成的示例信号记录。ABP记录(上面的轨迹)表明该患者接受来自动脉管路的抽血。有创ICP轨迹(下面的轨迹)不受影响。

图4显示了基于下面说明的简单数学基本原理模型的与测量得到的ICP(上面的轨迹)进行比较的预测ICP(下面的轨迹)。

图5表示了包括大脑中动脉(MCA)的主要脑脉管，标准经颅多普勒处理目标，以及对以扫描模式发射声问询信号的声源的示意说明。

图6A和6B示意性说明了在扫描模式下(图6A)和聚焦和数据采集模式下(图6B)使用本发明的换能器阵列根据感兴趣的目标区域的声学特性对该目标区域进行定位。

图7表示对cMUT换能器单元结构的示意性的说明。

图8表示对包括多个cMUT换能器单元结构的cMUT换能器阵列的示意性的说明。

图9表示包括PVDF/cMUT换能器结构组合的声源/检测器组合的示意图。

图10A和10B表示包括PVDF阵列/或PZT换能器结构组合的声源/检测器组合的示意图。

图11A和11B表示本发明的具有声源/检测器组合的示例患者接口单元。

图12A和12B表示对实施例1所描述的示例患者的有创测量ICP(通常，下面的轨迹)和无创测量ICP(通常，上面的轨迹)瞬时轨迹的比较。

图13表示无创测量(上面左侧的轨迹)和无创测量(下面左侧的轨迹)得到的ICP，用一分钟移动滑车(box-car)滤波器进行平均。

图14表示与无创测量的ICP的平均值进行比较的有创测量ICP的平均值，所述数据在10分钟期间内采集并按一分钟移动平均得到。

图15表示与无创测量的ICP的平均值进行比较的有创测量ICP的平均值，所述数据在10分钟期间内采集并按一分钟移动平均得到。

图16表示应用由神经网络和29位患者的训练集制定的算法，使用声散射和ABP数据确定训练集中的29位患者中的每个患者的ICP。

图17表示将上面描述的29位患者的训练集应用到每10位患者的声后向散射数据和ABP数据中，所述每10位患者不是29位患者的训练组中的一部分。

图18表示应用使用神经网络和来自25位患者的训练集的声散射和ABP数据制定的算法，确定21位验证患者中每位患者的ICP，所述21位患者不是25位患者训练集中的一部分。

图19表示在效率展示中应用使用神经网络和来自25位患者的训练集的声散射和ABP数据指定的算法，确定6位患者中每位患者的ICP，所述6位患者不属于训练集或验证患者集中的一部分。

具体实施方式

本发明的方法和系统的一方面涉及使用各种能够使用无创和/或微创测量技术测量的输入数据确定ICP。对基于无创或微创测量值V_mac和/或ABP的用于确定ICP的方法和系统进行详细说明。虽然本发明的方法和系统用各种不同形式体现，但应当理解图中所显示和这里说明的具体实施方案所公开的内容都应当被视为对本发明原理的示例阐述，而不用于将本发明限制在这里描述和说明内容的范围内。用于确定ICP的方法有多种，其中的大多数方法利用了可变参数之间的非线性关系，例如在颅血管内、颅血管上或接近颅血管处单独的声后向散射，或所述声后向散射与ABP和/或其他可变参数和ICP组合。

根据无创或微创技术得到的生理测量值确定ICP可以使用各种经验方法实现，所述无创或微创技术包括诸如测量声散射和/或例如在大脑中动脉的多普勒血流速度(V_mca)和有创或无创(例如袖带或音调测量法)动脉血压(ABP)等的超声技术。在一个实施方案中，使用多普勒技术测量V_mca(无创地)，并且使用“主动”超声技术测量颅血管(例如大脑中动脉)的ABP，如这里所描述的。线性和非线性系统和关系都可使用，虽然通常更优选使用非线性关系确定ICP。下面说明几种用于确定各可变输入(例如声散射、V_mca和ABP)与期望输出(例如ICP)之间的关系的不同方法。

线性滤波器

ICP预测可使用线性滤波器实现，包括那些具有无限脉冲响应(IIR)和有限脉冲响应(FIR)特性的滤波器。线性滤波器的操作能够被按比例缩放(即滤波器输出与输入成比例)和重叠(即两个独立输入经滤波器后的输出之和与两个输入之和经滤波器的输出相等)。这种操作在Chen C1999年在牛津大学出版社出版的Linear System Theory and Design中进行了说明。对许多线性系统也具有时不变的相关特性(即一种操作在所有时间点具有相同的特征，例如频率响应)，虽然ICP预测算法不需要必须是时不变的。相反，(一个或多个)输入信号的特性可以动态地指示该算法的线性滤波器部分的响应特征。

虽然在心脏血管系统中假设线性不是非常准确，但它可以产生对特定应用足够的近似。作为线性滤波器的输出，ICP可被表示为ABP和V_mca或其他由TCD得到的测量值的一个或多个样本的求和和/或卷积，所述由TCD得到的测量值例如为抽头延迟线，其中两个或多个通常具有固定样本间隔的数据样本被用一个脉冲响应向量同时考虑。脉冲响应向量通过公知的方式进行调整(例如最小二乘法误差极小化)使得当应用于来自真实患者采集的数据时，由该操作产生的误差最小化。这种线性滤波器方法已被先前的研究者采用和描述，并且在诸如Schmidt B，CzosnykaM，Raabe A，Yahya H，Schwarze JJ，Sackerer D，Sander D，KlingelhoferJ的Adaptive non-invasive assessment of intracranial pressure andcerebral autoregulation，Stroke，2003 Jan；34(1)：84-9中进行了说明，但效果有限。

心血管系统的某些特性被证明是非线性的，即，它们不符合线性系统的按比例缩放和叠加的标准，上述标准由Hashizume，Y.，1988，”Non-linear Pressure Wave Propagation in Arteries，″Journal of thePhysical Society of Japan，Vol.57，N12，pp.4160-4168。出于这种原因，标准的线性系统方法，例如频率分解不能很好地起用于解析方法。这些非线性特性包括关于血液粘性的剪切率和动脉壁的粘弹性等。

非线性方法

假设心血管系统固有的非线性特征(动脉的非线性粘弹性特征和血液的非牛顿流体特性等)最好使用非线性系统分析模型描述。有几种可获得的非线性分析方法，它们能够应用到一般的概率性时间序列预测和特殊的无创ICP测量中。这些方法的范围从使用下面描述的隐式马尔可夫模型和支持向量机到使用人工神经网络(ANN)。所述隐式马尔可夫模型在下面进行了说明，并且参见Bengio Y的Markovian models forsequential data，Dept.Informatique et Recherche Operationnelle，NEC Research Institute Online Archive-http://citeseer.nj.nec. Com；所述支持向量机在Burges C.的A tutorial on support vectormachines for pattern recognition，Data Mining and KnowledgeDiscovery 1998；2(2)：1-47中进行了说明，所述的人工神经网络(ANN)分析也在下面进行了说明。非线性方法可以在某些情况下与线性方法一起使用以提供无创ICP测量，ICP测量可以被推导出，例如使用非线性的、经验性推导出的、与线性基本原理关系结合的关系被推导出。

被称为非线性滤波器的非线性操作可用于说明ICP和相关生理测量之间的关系，所述相关生理参数包括ABP和V_mca。一般而言，非线性滤波器是任何不符合按比例缩放和叠加的特性的操作。因此，对于非线性滤波器的每个输入都具有不能用线性系统理论描述的唯一的输出。有许多能够使用非线性滤波器理论构建经验性模型的方法。

在这里讨论的可变输入和期望确定值，例如ICP之间的经验关系可使用多种数学方法推导出，包括相关、人工神经网络、非线性回归方法，贝叶斯统计方法、人工生命方法等。下面对示例的技术进行说明。

隐式马尔可夫模型预测

根据各种生理参数确定ICP也可以被看作是一种隐式马尔可夫模型(HMM)，其中系统可以处于有限集状态，它隐藏于外部世界中，但可从对每种状态特定的发射或可观察的现象中推断出。这种模型在例如在Boyer，X.，Koller，D，Tractable Inference for Complex StochasticProcesses，Technical report，Stanford University，USA，1998中进行了说明。从一种状态到另一种状态的贝叶斯概率可通过观测系统随时间的发射推导出。所有与HMM描述的系统相关的信息都能够从系统的当前状态推导出，而不是从系统已经采取的先前状态推导出。

在本文中，ICP能够被看作是采用了有限数量的未知状态(例如状态1等于1mmHg，状态2等于2mmHg等)，以及微创或无创的测量值，例如ABP或V_mca可被视为能够从中推导出系统状态(ICP值)的发射值。这种HMM系统能够被训练以根据经验性测量值计算从一个ICP水平到另一个ICP水平的转变概率。然后，这些概率能够根据最近的ABP和V_mca测量值计算系统处于特定状态，或ICP水平的可能性。

基于知识的专家系统/人工智能/试探法(Heuristics)模糊逻辑

虽然ICP，ABP和V_mca之间的关系能够用数学的形式表示为具有基本原理或经验统计公式的系统，但这种关系也可用规则的形式表示。这种情况下的规则可以用if-then类型决策或基于可观察数据的连续的概率决策(例如模糊逻辑)。这种基于知识的专家系统已经在医学诊断决策支持的环境中进行检查了一段时间，并能够合理地应用到提高的ICP诊断中。示例的专家系统例如在Im EO，Chee W，Decision support computerprogram for cancer pain management，Comput Inform Nurs.2003Jan-Feb；21(1)：12-21中，以及McNeely MD，The use of expert systemsfor improving test use and enhancing the accuracy of diagnosis，ClinLab Med.2002 Jun；22(2)：515-28.Review中进行了描述。

例如，下面的规则可基于有关ICP、ABP和V_mca之间关系的观察值：

如果动脉压＝“正常界线内”

且收缩压BP＝“正常界线内”

且舒张压BP＞正常界线内”

且V_mca＝“显著降低的流量”

且血管痉挛标准＝“未达到”

那么ICP＝“升高的”

根据经验数据或数学模型基本原理的输出可以构建几十或几百个这样的规则。这种方法可用作诊断ICF升高的主要手段，或作为一种的辅助方法，用于对结果进行分类或预测特异性病理学起作用的可能性。

使用ANN训练和验证的经验方法

为非线性关系建模的技术使用了人工神经网络(ANN)作为非线性滤波系统，这些技术通常在Maas W，Sontag ED，Neural systems asnon-linear filters，Neural Comput.2000 Aug；12(8)：1743-72.中进行了说明。

出于各种原因，选择一种使用ANN的算法基于可变输入V_mca和ABP推导ICP预测值。神经网络分析是一种描述清楚的和重要的信号处理技术，其在医学领域有许多应用，包括语音识别，放射学图像分析和生理信号处理。在下面列出的文章中描述了示例的技术：Boone JM，SigillitoVG，Shaber GS，Neural networks in radiology：an introduction andevaluation in a signal detection task，Med Phys 1990 Mar-Apr；17(2)：234-41；Lo SC，Li H，Wang Y，Kinnard L，Freedman MT，A multiplecircular path convolution neural network system for detection ofmammographic masses，IEEE Trans Med Imaging 2002 Feb；21(2)：150-8；和Sepulveda F，Cliquet Junior A，An artificial neural system forclosed loop control of locomotion produced via neuromuscularelectrical stimulation，Artif Organs 1995 Mar；19(3)：231-7。

ANN是一种受生物神经系统启发形成的数学结构，其中，通常是称为神经元的各个神经网络单元之间的连接权重确定了神经网络输入和输出值之间的关系。当设计为足够复杂的多层结构并提供有非线性激活功能(该功能确定给出特定输入值的单个神经元的输出值)时，ANN能够再生任何具有任意程度精确性的连续功能。参见Blum E，Leong K，Approximation theory and feedforward networks，Neural Networks1991；4：511-515。

ANN已显示了在预测时间序列数据方面特别有价值，参见Elsner JB，Predicting time series using a neural network as a method ofdistinguishing chaos from noise，J.Phys.A：Math 1992 25：843和Mozer MC，Neural net architectures for temporal sequence processing，In Weigend A and Gershenfeld N，editors，Predicting the future andunderstanding the past，Addison-Wesley 1993。ANN也显示出能够从经验数据中学习预测血流参数，参见Allen J，Murray A，Modeling therelationship between peripheral blood pressure and blood volumepulses using linear and neural network system identificationtechniques，Physiol Meas.1999 Aug；20(3)：287-301。

ANN被训练为通过暴露给一组训练集来模拟输入和期望目标或输出值之间的给定关系，所述训练集即输入与已知输出或目标值匹配的一组数据。在训练期间，在已知目标值和实际ANN输出之间的误差以迭代方式使用，以修改网络连接权重，以便使网络误差最小化。在训练后，验证(或测试)数据集用于验证网络性能，所述验证(或测试)数据类似于训练集但不用于神经网络训练中。通过使用统计学有代表性的训练和验证数据集，ANN能够被产生，其可能在提供真实世界的输入数据时表现良好。在一种示例情况下，训练集可由包含从ABP和V_mca测量值导出数据的输入，包含从有创ICP测量值中导出的数据的匹配的目标值组成。用数据集进行训练的网络适当地代表了临床群体，其中使用的滤波器将能够从将来的ABP和V_mca输入数据中预测ICP。

可替换地，有许多方法(例如bagging，boosting和叠加)能够将多个神经网络的输出(每个神经网络都用患者子集进行训练)结合以得到更准确的结果。下面的文章中描述了示例的方法：Brazdil P，Soares C，A Comparison of Ranking Methods for Classification AlgorithmSelection，In Proceedings 11th European Conference on MachineLearning(ECML-2000)：63-74。例如，一系列网络中的每个可用特定患者子类进行训练，所述子类可根据输入参数、ICP水平或其他特征进行分割。然后，可对来自未知患者的输入数据应用分析方法(例如另一个神经网络)以确定来自该患者的输入数据与用于产生该神经网络子集的每个患者集的匹配程度如何。然后，该匹配度可用于确定这些子集网络对最终的ICP预测值的贡献有多大。

涉及特定神经网络的、由用代表性训练集进行训练产生的连接权重的特定组合代表的方法可以被固定下来，只要该方法表明能够正确地预测或模拟有创ICP，所述有创ICP作为表示不包括在训练集中的代表性的验证集的一部分被记录。在临床实践中使用的网络可以被固定，并且，如果被固定，将不会在实际使用中提供给患者时受到任何改变。可选择地，执行神经网络以确定ICP的实验的和商业的装置可包含不被固定的校准网络单元，这便于装置对特定对象或对具有某些特征的对象子集，或对具有预定特征的状况的子集进行个别地校准。

在下面正在进行的研究报告中说明了使用ANN实现的一个示例非线性ICP预测方法和系统的各个部件。在一个实施方案中，这些变量之间的关系通过对从Seattle，WA的Harborview医学中心遥感监测神经外科ICU的患者所采集的数据使用神经网络和经验分析推导出。所得结果和患者的ICP确定值在下面的实施例1-3中进行了说明。

初步的数据调整/数据库准备

在数据用于确定ICP之前，对当前实验性协议中采集的原始生理数据进行相当大量的准备工作。这种对数据进行的实验性的工作使用了Spencer技术公司的TCD 100M经颅多普勒仪器(虽然同样可以使用其他TCD装置)，该仪器不能从研究患者ICU遥感监视器中获取生理数据(包括ABP，iICP[有创测量的ICP]，和其他对ICP预测重要的数据)。在这个实验阶段，使用带有National Instruments 6024E PCMCIA数据采集卡的笔记本电脑独立地采集遥感数据。本发明的方法和系统优选地被整合以提供对各种患者测量值的数据采集和处理。

因为多种数据记录优选同步以便于处理，在数据调整中重要的第一步是准备整体的同步的数据库文件。虽然遥测和TCD数据最初以不同速率采集，但对给定患者数据的同步的数据库文件(一个或多个)包含唯一速率的数据。在一个实施方案中，使用250Hz向下采集的数据速率，因为它几乎包含了所用重要的生理信息并且是符合工业标准的，这是由于它通常被其他研究者使用。TCD和遥测数据记录通常包含外部同步信号，该信号已经在数据采集期间送到这两台装置中。该数据可通过互相关分析和用同时存储在TCD和遥感数据记录中的数字化外部同步信号调整而被同步。

来自每个患者数据的同步的数据库文件，例如250Hz数据库文件，形成了后面所有数据准备和分析的基础。虽然存储在数据库中的信号在绝对意义上被同步，但它们仍然保持彼此在相位上不一致，这是由于测量值所产生的身体位置的原因。例如，心脏搏动到达桡骨动脉的时间与它到达大脑中动脉的时间不同，因此这些信号彼此间将保持相位不一致，即使它们关于时间是同步的。在建立训练集时考虑到了这种不一致，这在下面进行说明。数据存储的特定形式是任意的，虽然经验数据库格式设计为允许数据易于输入到Matlab中，所述Matlab是一种为算法开发而设计的商业计算机环境。

神经网络设计

这里有许多能够准备ANN软件的方式和能够被选择应用到这里描述的方法和系统中的无限的网络拓扑阵列。对于初始的研究，使用较简单和公知的网络拓扑结构，除了下面描述的ANN软件和网络拓扑结构之外的其他ANN软件和网络拓扑结构也能够用于本发明的方法和系统中，并且对本领域普通技术人员是公知的。

选择非线性多层感知机(2层前向反馈ANN)作为经验型拓扑结构，这是由于它公知的特征和较直接的训练过程。这种系统在下面的公开文献中进行了说明：Elsner JB，Predicting time series using a neuralnetwork as a method of distinguishing chaos from noise，J.Phys.A：Math 199225：843；Moller MF，Efficient training of feed-forwardneural networks，PhD thesis，Computer Science Department，Arhusuniversity 1993；Riedmiller M.Advanced supervised learning inmulti-layer perceptrons-from backpropagation to adaptive learningalgorithms，Computer Standards and Interfaces 1994；16：265-278；和Saarinen S，Bramely R，Cybenko G，I11-conditioning in neuralnetwork training problems，SIAM J Sci Comp 1993；3：693-714。这种隐藏的神经层使用对双曲正切函数的近似值作为传递函数，其允许该网络模拟非线性输入目标关系；输出神经层使用线性传递函数，这样网络输出能够被线性地缩放。网络输入由经标准化的有创ABP的任意持续时间抽头延迟线和多普勒超声V_mca数据组成，其中每个输入都包含来自一个或多个心动周期的搏动轮廓数据。网络输出代表了连续的ICP搏动轮廓，其按一个心动周期持续时间被标准化。

网络输入、隐藏层和输出大小在某种程度上是任意选取的，对给定问题最好的设置通常必须通过反复试验最终确定。在一个实施方案中，本发明的系统使用了ANN，其输入大小为42个样本(20ABP脉冲轮廓样本，20V_mcam脉冲轮廓样本，1个瞬时心率值，1个表示有创动脉管路和大脑中动脉之间测量的静态压差的值)，隐藏层由5个神经元组成，输出层包括20个ICP脉冲轮廓样本。可选择的输入数据格式包括无创血压(通过袖带、测音计或其他装置得到)，其用间歇更新的心脏收缩、正常状态、心脏舒张压力值表示。

在不考虑额外患者信息时获得了良好的初始结果，所述额外患者信息强调了血压粘稠性和剪切阻力的差别，例如血细胞比容。不过，上述和其他患者信息可被采集和分析以对特定患者子组提供准确的ICP预测值，例如那些在创伤后经受大量流体复苏(fluid resuscitation)的患者，或那些患有红血球增多症或其他导致血压粘滞性过高病症的患者。

虽然在初始分析中使用了较简单(但强大)的神经网络结构，但还有许多可选择的同样适合并能够提供改进特性的网络拓扑结构。特别重要的一个例子是称为Recurrent神经网络(RNNs)的拓扑族，例如由Elman(supra)和其他研究者，包括Giles C，Lawrence S，Tsoi A，所描述的Noisy time-series prediction using a recurrent neural networkand grammatical inference，Machine Learning 2001 July/Aug；44(1)：161-183。这个拓扑族保持先前网络输入和/或用于改进的时间序列预测输出的内部存储器，RNNs能够保持无限脉冲响应而非依赖于有限抽头延迟线输入。RNNs提出了训练中的挑战，例如Atiya A，Parlos A在Newresults on recurrent network training：unifying the algorithms andaccelerating convergence，IEEE Trans.On Neural Networks 2000 May；11(3)中所描述的，但它们是有前途的并且将适合用于本发明的方法和系统中。

作为本研究一部分设计的神经网络软件是使用Matlab6.5实现，其使用了在工业上广泛使用的商业神经网络计算工具包——MathworksNeural Network Toolbox中的部分内容。

准备训练集数据

提供给ANN的数据格式有些任意，假设来自多种来源的数据是同步的。在一个实施方案中，同步的250Hz数据从时域变换到脉冲域(pulse-domain)并且作为一系列由固定的任意数量的数据点按照一个或多个心动周期标准化后表示的脉冲轮廓提供给神经网络。许多其他实现方法也是合适的，并且有些方法也进行尝试并得到不同的结果。这里提出的脉冲域实现方法是所尝试的方法中最有效的一种。重要的是应当理解提供给神经网络的数据必须是压力和流速数据(符合线性缩放比例)的绝对数值，并且因此能够被用于跟踪和预测ICP的绝对数值。

脉冲域变换和输入/目标集建立的过程是简单的但也有些复杂。该过程通常以逐段的方式完成，使得一次处理可操作数量的数据(例如一次处理30秒的数据)。其步骤如下：

(1)相位同步——像前面所描述的，数据库记录关于绝对采集时间被同步，但在信号记录之间包含心动周期相位差异。在训练集准备中的第一步是调整ABP、V_mca和ICP记录(例如互相关频谱分析和调整)使得它们关于心动周期边界同相位。这产生了多个记录，每个生理信号都有一个记录，它们彼此同相。

(2)心动周期的描绘——对每个ABP或V_mca 250Hz线性记录必须确定心脏收缩和舒张时的峰值和最小值的位置，所述位置定义了每个心动周期的边界。因为只要信号之间的相位差被找到，这些记录就能够被假设为具有同步的心动周期边界，因此检查这些记录中的一个记录足以对它们进行脉冲域变化。在有创ABP轮廓的情况下，其通常是平滑且连续的，定位心动周期的边界是一项涉及通过分析曲线的一阶和二阶导数检测局部最小值和最大值的算法的简单的过程。在V_mca记录的情况下，其包含大量噪音，心动周期边界同样从经过低通数字有限脉冲响应(FIR)滤波器(已发现级数为50的4Hz LPF对大多数记录是足够的)或通过其他装置平滑后的流记录中收集到。另外，因为只要考虑了相移，V_mca和ABP在相当程度上是同步的，因此V_mca的脉冲边界能够假设为与ABP记录是相同的。这些方法中的每种方法都在实际数据中工作良好。图1显示了来自用于描绘每个心动周期起点和终点的脉冲边界的计算得到的输出，上面的轨迹表示ABP信号，下面的轨迹标记了心脏收缩(正向)和心脏舒张(负向)。

(3)重采样和变换——在心动周期边界被记录后，在来自随后的心动周期的每个线性信号记录中的数据被分离出来，并且使用标准信号处理技术重采样，使得它覆盖了固定的任意数量的数据点。用脉冲域宽度为20个样本进行了实验性工作，虽然其他脉冲域宽度也可操作并也是适合的。在重采样和变换之后，每个信号能够被视为占据了二维阵列，其中每个连续的列包含按固定脉冲域宽度标准化后的连续的脉搏心跳。

(4)移动窗多普勒包络——虽然以这种方式得到的连续重采样ABP脉搏心跳通常代表了适于提供给神经网络的平滑连续的数据，但当前被采集的V_mca数据流包含有噪音并最好用在移动时间窗内的脉冲包络表示。换句话说，在脉冲-时间(在给定标准化化的脉冲中的特定样本索引)中的每点都能够视为最好由任意宽度的连续标准化的脉冲心跳窗口发生的最大多普勒速率表示。然后，这个移动窗口处理过程在产生该数据流包络时，在每个V_mca脉冲中“填充”缺失的数据，允许每个V_mca脉冲记录包含时间平滑信号。所实施的V_mca脉冲流包络处理设计为用于与Spencer TCD 100M内部自相关相位-速度计1算一同使用。在本发明的系统和方法的可选择的实施方案中，其中那些V_mca数据流用另外的方法或使用不同类型的多普勒装置采集，这部分方法不是必要的。

(5)标准化——现在每个信号记录占据了一个相位域阵列，其中行表示标准化为“快速时间”的心动周期，列表示从脉冲到脉冲的“慢速时间”。不过，信号值仍然用实际单位表示，当输入数据落入到较窄的范围内(例如-1到1)时，神经网络操作地最好。这样，在这个阶段的数据必须标准化为在两个限定的极值之间(例如可能在临床使用中用到的生理值)。因为这些标准化极值是固定的，这种标准化操作表示了可逆的变换。这意味着虽然输入值被重新缩放了，但它们仍然表示绝对的值。

(6)单元的连接——每个输入向量优选包括每个信号记录(ABP和V_mca)的单元，这样由步骤5得到的标准化的脉冲域单元彼此连接。最后，在血压测量部位和MCA之间测量的瞬时心率和静态头部压力与每个输入向量连接。数据可以在一个心动周期内或多个心动周期之间连接，或可以按照其他周期性(或非周期性)的生理事件进行标准化。这些值可能不是必须的，但它们可以改进网络性能，现在输入记录已完成。

(7)准备匹配的目标记录——为了使训练能够成功，在训练集中的每个输入向量必须具有匹配的目标向量。当前的实现方法将目标向量定义为按照固定数量值进行重采样的一个或多个心脏周期的ICP数据。因此，所述ICP数据按照时间进行标准化，但因为它与输入数据同步，ICP脉冲能够被使用存储在输入集中的原始心率数据拉伸或收缩，使得它代表了实际的IcP脉冲轮廓。目标集与输入集同时建立，并且经过了除步骤6之外的上述所有步骤，这是因为目标向量当前不包含任何除IcP之外的额外信息。来自用于患者的训练集的示例数据在图2中描述。有大约1500个单独的逐脉冲显示的心动周期记录。每个输入向量记录具有42个值并且由ABP脉冲，V_mca脉冲，瞬时心率和在V_mca和ABP测量部位之间测量的状态压组成，它们连接在一起。

脉冲域输入和/或目标数据能够被存储在磁盘上，或由遥测和多普勒数据流以实时方式创建。代表那些可能在临床实践(利用ICP、性别、种族、病理等)中遇到的患者被选出以构成训练模板人群。这些患者的每个250Hz的数据库(或同等的存储在存储器中的线性记录)都受到了所准备的训练集的训练，并且包括在训练期间提供给神经网络的输入目标向量集中。

训练方法

通常，ANN通过暴露给代表可能在真实实践中遇到的定义良好的数据集而受到训练，在简单的网络训练中，将网络输出与已知目标输出之间的误差传递给训练算法，该算法调整网络连接权重以减小误差。通过对训练集表现形式和训练算法连接权重调整进行连续地迭代，网络误差被最小化。

正确选择网络训练方法是重要的，因为这可能影响到ANN训练的效率和准确性。有一些约束条件是重要的，某些类型的网络问题可以对不同训练方法有不同的响应；如果训练要成功，网络和/或训练集的大小要求实际存储器和处理需要必须符合；并且，训练后的“拟合优度”可能受到多个其他相关参数的影响，包括训练集数据的品质(即训练集数据准备的如何)和适合性(即训练集数据代表可能在实践中遇到的数据的程度)。

本发明实现了最健壮和详细说明的能够使用计算机资源的训练方法。出于这种原因，使用Moller MF，A scaled conjugate gradientalgorithm for fast s upervised learning，Neural Networks 1993，6：525-533.中描述的定标共轭(Scaled-conjugate)后向传播方法进行训练。这种方法已被证明对于大量ANN体系和问题执能情况良好，并且对存储器和处理的要求适度。重要的是应当记住虽然前面提到了约束条件，但也可以可选择地使用许多其他的训练方法。可使用的其他训练算法包括：例如，在Riedmiller M，Braun H，A direct adaptive method forfaster backpropagation learning：The RPROP algorithm，Proceedingsof the IEEE International Conference on Neural Networks，1993中描述的Resilient后向传播；在Fletcher R，Reeves C，Functionminimization by conjugate gradients，Computer Journal 1964；7：149-154中描述的Fletcher-Reeves Conjugate Gradient，以及在HaganM，Menhaj M，Training feedforward networks with the Marquardtalgorithm，IEEE Trans.on Neural Networks 1994 Nov；5(6)：989-993中描述的Levenberg-Marquardt方法等。

对训练的优化程度的评价是重要的且可以量化的过程。训练误差通常应当是可获得的最小误差。只要网络不是“过于强大”(处理隐藏节点多于需要处理的隐藏节点)并且不会过拟合数据，这就是有效的假设。Caruana等给出了对这个问题的非常好的讨论，参见Caruana R，LawrenceS，Giles C，Overfitting in neural nets：backpropagation，conjugategradients，and early stopping，Neural Information ProcessingSystems，Denver CO 2000 Nov 28-30。为了避免这个问题，必须使用具有可变数量隐藏节点和可变训练程度的多个不同的网络，并且验证输入集的结果必须与已知验证的ICP目标数据进行比较。例如，具有5、10、15、20和25个隐藏节点的网络可能为了500、1000、1500、2000、2500和3000个信号出现时间进行训练。分析由每个网络产生的验证集误差说明了哪种结构最适合给定的训练和验证集。这种验证集误差的阈值(即可接受的ICP误差水平)将随着临床要求和本发明的方法和系统进一步发展的能力继续被改进。

该示例过程的另一个目的是识别具有普通无创ICP测量特征(例如根据血管特性)的患者子组和可以根据ABP或TCD特征(例如：.高血压、血管痉挛)、损伤机制、身体检查或实验室检查、患者人口统计状况(例如年龄、性别、体重)，或这些参数的组合来识别的患者子组。可能这样的子组存在(例如，将蛛网膜下出血的患者与可能患有某种程度的自动调节功能障碍的患者分离)，并且合理地表明当遇到不同于该组的未知患者时，为用于在特定组中无创测量ICP而特别训练的网络会比训练为面对所有患者的网络具有更好的响应特征。

现在根据包括V_mca和ABP特征的无创数据开发识别患者子组的方法，为设计为执行子组分析的网络分离这些患者的训练数据。在Jolliffe，IT，Principal Component Analysis，Springer，Verlag 1986中描述了一种使用主成分分析的方法，它用于识别输入集中最重要的正交维数，并识别每个未知患者的输入数据集距离每个训练集患者或子组的梯度中心的欧式距离。然后每个训练集子组网络根据相对距离的倒数加权。

分析的主成分分析的另一个形式是根据测量的可变参数确定ICP或进行子组分析，该方法在Stewart，I，Regime change in meteorology，Nature Vol.422，10 April 2003，Cromellin，D，Non-linear dynamicsof atmospheric regime transitions，Thesis，Univ.Utrecht(2003)andCromellin，D，J.Atmos.Sci 59，1533-1549中进行了描述。使用这些技术，称为经验特征函数的主成分或共同模式在实际数据中被识别，然后用于与预测方程相关联以跟踪该成分的时间变化。

另一种方法使用了Kohonen Self-Organizing Map(SOM)，如下文所描述的：Kohonen T，Self organizing maps，Second Extended Addition，Springer，Springer Series in Information Sciences 1997。这种方法使用了无人监督类型的神经网络，其与生物存储器关联紧密，其中不同的网络输入映射到降低维数的输出空间的特定区域。在这种方案中，未知患者的数据将映射到代表与特定患者或输入集子组最相似的SOM区域，并且以这些数据进行训练的网络将被选择为无创地预测ICP。这些方法期望能够在血管参数明显不同于训练集中大多数患者的特定患者或患者子组中改进无创ICP确定。

上面所描述的神经网络训练方法优选产生一种或多种用于根据各个患者输入和变量预测ICP的固定方法。本发明的系统和方法包括用于导出各种参数，例如V_mca和/或ABP，例如经受训练和验证的神经网络的实验性系统和方法，以及根据从神经网络训练和验证得到的各个患者数据执行一种或多种固定方法以确定ICP的具有临床用途和商业意义的方法和系统。

网络性能的验证

网络性能的验证是通过向ANN提供来自一个或多个患者(患者数据与训练集数据相同，其中有创ICP和ABP是已知的，但没有包括在训练集中)的验证和检测数据，并将随后的预测的ICP输出与该患者已知或目标有创ICP进行比较而实现的。用这种验证集对算法性能的分析有助于预测该算法对在临床实践中可能遇到的患者数据执行情况如何。

评价网络稳定性，输入数据的适宜性

因为有效的神经网络方法形成了一种具有改变患者处理能力的装置的核心，很好地建立这种算法的稳定性和可靠性是非常重要的。作为上述研究的一部分建立的神经网络可被设置为非常稳定，这在于它的连接权重被固定，并且不受到提供给它的输入的数据类型或顺序的影响。

最终方法的响应特征必须被小心地描述，这种特征的一个阶段是通过上面描述的网络验证。第二个阶段是通过输入空间映射这一较直接的步骤，其中许多包括可能在临床实践中遇到的输入集的标准输入(例如在整个生理范围内以1mm Hg的增量表示的ABP波形，每个的V_mca波形在整个生理范围内以1cm/s的增量表示)被提供给有效的网络，并且得到的ICP输出被记录下来。这个过程的特征是在整个输入空间内的网络响应都可能被遇到。这种输入-映射突出了在输入空间响应方面存在问题的任何区域，并且检查使该网络能够被期望得到良好执行的生理范围。

前面说明内容的一个重要方面是：该方法，如其他方法一样，必须保证输入(和目标)数据的适合性，“坏数据”必须在训练前以及在使用来自未知患者的输入数据进行ICP预测前被剔除。图3显示了在数据采集期间由患者处置生成的信号记录的例子。该ABP记录(上面的轨迹)显示了该患者经受了从动脉管路抽血。有创ICP轨迹(下面的轨迹)不受影响。在数据采集期间发生的大多数中断同样是明显的，使得它们能够被自动地检测。

这种数据监测和保障过程可以以多种方法中的任何一种方法实现。在一个实施方案中，患者的ABP和ICP数据采集装置(例如)换能器可以在数据采集前被校准并且在数据采集期间被连续地监测。在数据采集期间任何处置(例如抽血)的时间和持续时间被记录。一旦数据采集完成，对应于这些被记录的患者处置时间的数据库记录项可被标记以排除在训练集数据之外。在该步骤之后，同步的(例如250Hz)数据库记录然后被观测(例如视觉的地或计算机化地)，以发现V_mca，ABP和ICP曲线异常(例如明显钝表明动脉管路位置错误且V_mca从定位错误的数据采集装置中丢失信号)。任何异常记录都被标记以从训练集数据中排除。那些不保持在期望生理范围内的信号值也被排除。手工数据检查和/或自动软件方法也被实现，数据检查优选以完全自动的软件过程实现。

有关数据处理和保障的最后需要注意的问题涉及实时ICP输出特征。使用上面描述的方法推导出的ICP数据输出能够以多种方式被描述，以保证将相关生理值传递给用户。这些包括哪些用于确保ICP波形的范围和心率变化在生理上是合理的(例如无创ICP应当是小于75mmHg的正值)，ICP脉冲形状、高度和其他参数是真实的，并且在系统固有的强制函数(ABP和V_mca)和系统输出(ICP)之间的一致性具有合理的程度的方法。

神经网络被认为可使用贝叶斯概率估计操作，并且因此也提供了在给定ICP预测中对置信度的测量，这是一种在其他医学信号处理任务中使用的性能，如在Dorffner G，Can neural networks improve signalprocessing？A critical assessment from the ANDEE project，NECResearch Institute Online Archive-http://citeseer.nj.nec. com/186775.html中所描述的。提供高和/或低的置信值使得该装置和/或护理提供者给已预测的ICP值提供特定的权重或丢弃该ICP值，或促使提供者确保所有检测器和管路都正确地连接到患者身上。

根据ANN方法预测ICP的临床系统实现

如在正在进行的研究方案中所实现的，ICP预测方法的各个部分已经在上面进行了概述。当在临床系统中实现时，该方法可以被简化，因为实时ICP数据对临床有效性是非常关键的。下面的特征被认为是在临床方法和系统的实现中重要的。

(1)ABP和V_mca数据的采集。ABP和V_mca数据优选在集成电子装置中被采集和处理，并且因此传统上关于采集时间同步，消除了数据同步的需要。在另一个实施方案中，可以使用不同的装置和/或同步速率采集ABP和V_mca数据，如果需要，数据在提供数据同步的集成处理单元被采集和处理；

(2)对遥测和多普勒数据流进行向下采样/重采样，这允许每个线性信号记录占据同样数量的空间，使得可以更容易地使用标准信号处理技术。

(3)数据净化。这保证所有信号记录都是连续的，在期望的生理范围内，并且适于进行进一步地处理。

(4)心动周期边界的相位对准。虽然使用同样的装置采集遥测和多普勒数据流促进了有关采集时间的同步，但输入数据可能与心动周期边界异相。为了成功地执行脉冲域变换，这些记录将需要通过例如互相关频谱分析或其他方法进行对准。

(5)脉冲域变换。希望将线性、按相位对准的时域遥测和多普勒数据流记录变换为二维标准化的脉冲域记录。这是多步骤过程，并且可包括计算和存储逐心跳的瞬时心率，将每个心动周期按固定数量的样本进行标准化，并为V_mca多普勒数据流移动脉冲窗口滤波或包络计算。

(6)向固定的、经验证的网络提供脉冲域输入数据。这是该算法的计算步骤，其中在给出患者采集的输入数据(例如遥测数据和TCD信息)后，在前面已被训练的网络用于准确地确定各个患者的ICP。在临床系统中，不会发生系统网络被训练的情况。临床系统中的网络被充分地进行了训练和验证，并且所有连接权重都被固定，此时，正是在这个时候应当发生子组分离。

(7)脉冲域逆变换和重新缩放。来自已训练和已验证网络的原始数据是标准化为[-1，1]区间内的脉冲域记录。这个记录必须被变换到线性时域记录，其可以通过如下方法被获取，例如通过对每个脉冲重采样以代表它的原始持续时间，然后与它前面的脉冲线性关联。然后，所述重采样脉冲被重新缩放到生理信号水平。

(8)趋势分析和数据显示。本发明的用于确定ICP的系统优选地提供了趋势分析和数据显示特征。一种合适的输出显示提供了：(1)在至少几分钟到几小时或几天的“长时期”内的一个或多个ICP轨迹，以描述患者ICP的趋势；(2)在几个心动周期内确定的“瞬时”或“短时期”ICP；和(3)可辅助引导超声换能器或换能器阵列的其它图形表达，如下面所描述的。另外，还可提供流速与换能器焦点深度对比的图示。优选使用显示少于十(10)个前面的心动周期的瞬时ICP确定值和至少在几分钟时间内的ICP确定值的显示器。显然，对本领域普通技术人员来说数据可以以各种方式显示。

如上面所描述的，使用ANN是导出患者可变输入(例如V_mca和ABP)与确定的输出ICP之间准确的非线性关系的一种传统和可靠的技术。期望通过使用ANN，使用对V_mca数据的一种或多种特定特征的分析也能够导出单个患者可变输入，例如V_mca，和确定的输出ICP之间的准确的非线性关系。其他类型的经验性方法也能够使用并且在下面进行了说明。

使用细胞自动机确定ICP

ICP、ABP、V_mca和/或其他生理测量值之间的关系可以被建模为细胞自动机(CA)。CA是一种数学结构，其中规律的、考虑周到的细胞点阵按照每个细胞状态和与该细胞的相邻细胞(一个或多个)状态(一个或多个)的特定规则形成了连续的离散时间步长，其中每个细胞都可采用有限集或连续的状态范围中的一个或多个。使用CA和类似的模拟技术，自然现象随时间的传播可以在不需要特别复杂的数学描述的情况下以可重现的方式模拟。示例的技术在Smith MA，Cellular AutomataMethods in Mathematical Physics，PhD Thesis，MassachusettsInstitute of Technology，May 1994中进行了描述。

在物理系统已经被CA建模以后，然后CA模型的传导可以用于产生描述物理系统预测行为的统计或专家系统。例如，在ICP预测的情况下，一个简单的细胞一维系统可以用于对一段时间内通过脑血管系统的心脏搏动的传导进行建模，其中上述细胞的内部状态描述了血流或ABP和/或其它生理属性。传导规则可以考虑诸如动脉壁弹回率、血液粘度、中心静脉压、ICP水平这样的物理因素和其它能够影响血流的属性。通过修改ICP参数，使得由指定CA预测的血流模式能够匹配物理观测模式，因此特定患者中的ICP可以被正确预测。

使用基本原理的ICP确定

基本原理方法

通过使用根据非线性关系或根据线性差分方程的基本原理方法，以使用无创或最小创伤技术测量的相关生理参数为基础的ICP确定也可以被实现。上述系统可以表现为更为常见的工程系统(诸如电气传输线)，源自电气工程分析的恰当技术可以应用到上述工程系统中，并且上述系统可以获得闭合形式解，如Ursino M，Lodi CA，Interaction amongautoregulation，CO2 reactivity，and intracranial pressute：amathematical model，Am J Physiol.1998 May；274(5 Pt 2)：H1715-28所述。

可替换地，非线性项被忽略或被修改以简化解的线性化方程可以从非线性流体动力学方程(例如，Navier-Stokes方程)中导出，并且可以数值获得或解出闭合形式解，如Olufsen MS，A one-dimensional fluiddynamic model of the systemic arteries，Stud Health Technol Inform.2000；71：79-97所述。在描述脑血管流体力学的导出方程的任何合理包含性(inclusive)系统中，ICP均是重要变量，并且对于指定的ABP、V_mca和/或其它生理数据ICP可以被求出。

使用有创ABP，有创ICP和V_mca信号，脑血管系统示例的线性一阶差分方程模型被建立。在该系统中，将桡动脉ABP信号用作MCA入口处ABP的替代。流体被假设成基本阻力。将颅侧出口处的颈静脉压(JVP)看作颅血管系统的真实出口压力，并假设其为0。在实验中，已经发现对于大多数没有心脏病且采用臀部30度弯曲仰卧位使头部明显高于心脏的患者，这种假设通常是正确的。假设ICP根据3^rd压强原理工作，以致于ICP能够代替作为颅侧出口压力的JVP，用于确定颅侧入口和出口之间的压降。

假设每一位患者均具有特有的血管阻力k，血管阻力k开始未知但是能够从生理数据中计算。尤其是，心脏可以看作是具有给定脉冲高度和合成流脉冲响应的阶梯函数发生器。这两个量之间的关系决定k。假设体积流量和V_mca成正比。最后，假设MCA入口压力、特性阻力k和体积流量从V_mca中导出，ICP作为所需的颅侧出口压力被计算。

这种简单的示例方法利用由心脏产生的体内血压和血流量操作，以确定脑血管系统的特征，然后将该特征用于预测ICP。图4显示了基于上述简单模型的预测ICP(位于左侧轴下方的轨迹)和与之进行对比的有创测量ICP(位于左侧轴上方的轨迹)，在它进入大脑时，在大脑中动脉中存在阻力粘性流，以及心脏被建模成阶梯函数发生器使得动脉血压的变化能够导致脑血流的变化的情况下，上述模型捕获了动脉血压的下降。这种特殊模型能够使用大脑中动脉中的动脉血压和血流量在收缩期和舒张期的数值预测ICP。

在一个实施方案中，如上所述的基本原理方法和经验方法(诸如神经网络方法)被一起使用，通过使用声散射和/或ABP数据以形成无创ICP确定。首先可以在患者数据上使用基本原理方法以形成初步的ICP确定，然后可以在全部或部分患者数据上使用经验方法以校正、调整或改进初步的ICP结果。

如Vavilala MS，Newell DW，Junger E，Douville CM，Aaslid R，Rivara FP，Lam AM，Dynamic cerebral autoregulation in healthyadolescents，Acta Anaesthcsiol Scand.2002 Apr；46(4)：393-7所述，这些参数中的任何一个参数的外部操作(例如，血压袖带充气、药理学治疗)也有可能以类似方式用于确定脑血管系统的特征。

非线性数值方法

ICP、ABP、V_mca和/和其它生理测量之间的关系可以使用已知方法(例如，有限元分析)被可替换地或另外地建模，通过这些方法可以获得描述流体力学系统(诸如脑血管系统)动力学的Navier-Stokes方程离散形式的数值解。在MaX，Lee G C，W u S G，Numerical simulationfor the propagation of non-linear pulsatile waves in arteries，JBiomech Eng.1992 Nov；114(4)：490-6中描述了这种类型的建模。Navier-Stokes方程的解允许考虑脑血管系统的许多非线性属性，包括非线性动脉粘弹性、对流性动量和潜在的非牛顿粘度。

上述方法的一个重要部分是采集描述被建模的特定脑血管系统(一个或多个)的物理参数。因为计算和成像资源继续得到了显著改进，所以才有可能无创扫描患者完整的三维脑血管系统(例如，使用MRI或CT血管造影术)，对流体力学进行数字建模(例如，如Cebral JR，Yim PJ，Lohner R，Soto O，Clloyke PL，Blood flow modeling in carotidarteries with computational fluid dynamics and MR imaging，AcadRadiol.2002 Nov；9(11)：1286-99所述)，并从上述基本原理模型中导出ICP。使用有限的计算资源，具有任意血管分支数的简化“平均”血管树能够用作针对特定亚型患者的模型基础，并且能够用于从测量得到的其它生理参数中计算ICP。

使用经验/基本原理方法的组合确定ICP

如上所述，首先可以在患者数据上应用基本原理以形成初步的ICP确定，然后在全部或部分患者数据上使用经验方法以校正、调整或改进初步的ICP结果。经验和基本原理方法的其它组合也可以被使用，并且示例方法如下所述。

无创测量自发组织移位与ABP和ICP的相关

一种方法使用(由血流、CSF等产生的)通过分析来自CNS目标组织位置的声散射确定的自发(内在)组织移位、ABP和有创监测ICP之间的导出关系，以便根据有创或无创测量组织移位和ABP确定ICP。使用组合经验/基本原理方法，V_mca可以用于作为变量代替被测组织移位，或与之组合使用。

在一个实施方案中，使用工作在100kHz以上的超声换能器，组织的指定体积受到具有特定频率和幅度的波形的作用，并且反射超声信号的时移或相移被用于计算内在组织移位。使时移或相移和组织位移有关的方程是：d＝t*1500米/秒，其中d等于组织位移，t等于反射信号的时移或相移，而且1500米/秒是声波在脑中传播的估计速度。因为ICP＝CPP-MAP，在这里MAP＝(2*心舒期ABP+心缩期ABP)/3，并且d＝F(CPP)，在这里F能够是任意函数，诸如指数、向量、矩阵、整数等，或是和CPP之间的简单经验关系：CPP＝MAP-ICP＝F₂(d)，在这里F₂＝f^-1。通过在各种环境下对各种患者进行测量，F₂被实验确定，然后移位和ABP的确定能够用于计算ICP，在这里ICP＝F₂(d)-MAP。

ICP和声学组织信号幅度的相关

这种方法使用从CNS目标组织位置反射的反射声信号(一个或多个)的幅度、ABP和有创监测ICP之间的导出关系，用于从无创测量声信号和ABP中估计ICP。使用工作在100kHz以上的超声换能器，组织的给定体积受到具有特定频率和幅度的波形的作用，而且后向散射的幅度被用于建立组织反射/吸收的波形。通过后向散射的幅度在一段有限时间(诸如使用ECG描记法测量的心动周期)上的积分并且用这段时间的时间长度对其进行归一化，这种新波形α能够被生成。既然后向散射信号和动脉脉搏波有关，α能够被归一化到(上面定义的)MAP，以产生波形β。然后，通过后向散射信号、ABP和ICP的同时测量并解方程ICP＝F(β)，这种归一化波形β和有创测量ICP之间的关系能够被确定，在这里F是任意的数学函数或经验关系式。一旦F被建立(凭借在各种已知条件下从各种患者中获得的多个经验测量)，通过无创确定的组织移位和无创确定的动脉血压获得的无创确定的β能够被用于计算ICP。

峰值后向散射幅度和ICP之间的相关

在和上述方式类似的方式中，后向散射信号在指定期间(例如，心动周期)的峰值幅度能够被归一化，通过在同一个期间上的MAP，产生值*，并且这与ICP的同时有创测量关联以生成关系ICP＝F(*)，在这里F是*和ICP之间的数学或经验关系。

人们在使用标准经颅多普勒(TCD)数据推断ICP和/或自动调节状态方面已经做出了许多尝试。在另一个实施方案中，本发明的方法和系统根据标准TCD测量，用CNS组织移位的无创测量取代V_mca的无创测量，或是通过组合包括V_mca、组织移位和其它生理变量在内的一个或多个变量，使用已经存在的方法确定ICP，其中CNS组织移位由血流、心动周期和呼吸引起。下面提供了这样一个例子，它以下面的文献为基础：Schmidt，B.，et al.，Noninvasive Prediction of IntracranialPressure Curves Using Transcranial.Dopper Ultrasonography andBlood Pressure Cures，Stroke Vol.28，No.12，December 1997。本发明的处理步骤使用了有创ICP、有创或无创ABP和移位(或类似数据)的并发和连续测量，用于生成一组仅使用无创确定移位和ABP数据即可准确预测ICP的方程。流速和组织移位可以取代ABP测量。

步骤1：使用线性方程组，权函数在ABP和ICP之间被计算。上述方程组的解产生包含权函数系数的向量。任意数目的系数能够被选择用于构建上述方程组。例如，将选择25个系数。对于任何给定的权函数(f₀，f₁，...，f₂₄)，根据方程

ICP_k＝f₀*ABP_k+f₁*ABP_k-1+...+f₂₃*ABP_k-23+f₂₄*ABP_k-24和在时刻k-24，k-23，...，k-1，k记录的AP值，能够计算出在时间序列中位于点k处的ICP值。

步骤2：在移位和ABP曲线之间的权函数的系数被用作移动特征。计算和步骤1中所描述的类似，并且被同时执行。此外，任意数目的系数能够被使用；在本实施例中将选择6个系数。

步骤3：(步骤2中的)运动特征和(步骤1中的)权函数25个系数之间的关系被近似线性的函数(也就是，矩阵A和向量B)描述，该函数通过患者数据的25元回归分析的序列被计算。

在步骤1-3被执行后，按照下述方式产生无创ICP确定：尽管对于新患者(该患者没有用于上述仿真函数的推导)移位(或类似量)和ABP曲线被无创记录，但是运动特征每隔10秒被计算一次，并被传递给仿真函数。最后，仿真函数将ABP曲线转换成仿真ICP曲线。

使用被动或主动声学模式进行的血压测量在PCT国际公开文本WO02/43564和美国专利申请公开文本US2002/0095087 A1中进行了描述，这些公开文本在此全部引入并作为参考。本发明的无创系统和方法提供一种动脉或静脉血压的测量方法，这种测量方法使用声学技术测量动脉或静脉的横截面或其它几何或材料属性的交替压缩和扩张，并使用根据经验建立的关系和/或数学模型。另一方面，可以使用声学技术测量血管周围组织的交替压缩和扩张，从而确定血压，其中上述血管周围组织由于血管在心动周期中被压缩和扩张而被移动。可以使用声学检测技术确定的几何属性包括直径、横截面面积、纵横比、直径变化率、速度等的变化。可以使用声学检测技术确定的材料属性包括血管壁或血管壁邻近组织的硬度。血压可以被估计，例如在主动和/或被动模式中，通过从位于或接近一个或多个血管的目标组织位置中采集声学数据。声学数据能够和血管壁或支持组织的硬度相关，该声学数据能够和血压相关，正如来自CNS目标组织位置的声学数据能够和组织硬度相关，该声学数据能够和ICP相关。用于确定动脉或静脉血压的恰当的目标组织位置可以包括任何血管或周围组织。例如，超声散射数据的检测可以与同一血管内的同步多普勒流量测量关联。

使用传统血压装置进行血压测量的校准步骤可以被整合到血压确定中。针对血管脉动-诸如血管壁的振动-的声学替代物可以代替那些量的直接测量。在这种方法中，使用超声估计正被监测的血管直径(或其它几何属性)的自然变化，并且(例如，使用相关技术)这种信息和同一血管内的同步多普勒流量测量相关。因为血管的直径(或其它几何属性)是血液在血管壁上施加压力的函数，并且因为血流速取决于血液流经血管的直径(或半径)，所以能够从多普勒测量的流速中计算血压。通过同时测量感兴趣血管的脉动和该点近端和远端的多普勒流速，连续血压能够被确定。

自动调节

如下更具体所述，根据本发明，使用涉及内生和/或诱发组织移位的声学数据，患者的自动调节状态或自动调节能力也可以被确定。ICP和自动调节状态或自动调节能力是密切相关的。位于心动周期内任何一个时间点上的脑内血液净容积是全身血压和脑脉管系统保护性自动调节机制的函数，其中上述脑脉管系统包括了从毫米级直径的大动脉到微米级直径的小动脉。脑脉管系统的各种物理标度对促成ICP和自动调节确定的不同时间标度和不同水平做出反应。各类脑脉管系统具有不同的材料属性(诸如杨氏模量)，这些材料属性促成了大脑中的不同移位属性。

脑接收基本恒定的血流速，这由脑灌注压(CPP)确定，在这里在一个很大的平均动脉压范围内存在CPP＝MAP-ICP。因此，通常情况下，为了维持脑的正常脑血流，脑及其脉管系统能够改变CPP。这被称为自动调节的正常状态。当丧失了为维持正常脑血流而改变CPP的能力时，自动调节处于异常状态，而且ICP变得和平均动脉血压不成正比。

在一个实施方案中，连同同时进行的连续ABP和经颅多普勒流速的无创或有创测量，通过使用与内生和/或诱发组织移位或泄出(emission)有关的被连续采集的无创CNS目标位置声学数据，可以估计脑自动调节的状态。CPP由移位或泄出数据和ABP数据确定。具体而言，时间平均流速(FVm)和CPP(Mx)之间的以及心缩期流速和CPP(Sx)之间的相关系数指数在若干分钟的期间内被计算，并为每一次测定求平均值。针对自动调节和结果已知的各种临床环境，这些相关索引被确定。由此，确定回归线，并将回归线用于推断任意Mx和Sx值组合的脑自动调节状态。参见Czosnyka等人，Monitoring of Cerebral Autoregulation inHead-Injured Patients，Stroke Vol.27，No.10，October，1996。

在另一个实施方案中，连同连续ABP的同时测量，与组织移位(一个或多个)和/或泄出(一个或多个)有关的被连续采集的无创声学数据被用于确定脑自动调节的状态。具体而言，压力反应指数(PRx)被计算，用作移位和/或泄出值的有限数目连续取样和ABP在若干分钟内的平均值之间的移动相关系数。因此，对ABP改变的脑血管反应(自动调节)的连续指数被确定。正PRx表示受损的自动调节，并且预示了不好的结果，而负PRx则表示完整的自动调节，并且多半是好结果。参见Czosnylca等人，Continuous Monitoring of Cerebrovascular Pressure-Reactivity in Head Injury，Acta Neurochir[Suppl]，71：74-77，1998。

在另一个实施方案中，与组织移位(一个或多个)和/或泄出(一个或多个)有关的连续元创声学数据和连续有创或无创ABP数据被同时采集，这些数据的谱分析被用于确定脑血管自动调节的状态。从快速傅立叶变换(FFT)谱中计算出传递函数(TFn)，并将其作为移位和/或泄出和ABP谐振峰幅度的比例，以区分血管反应状态。TF针对各种已知的临床环境被计算，并且上述数据被用于确定和自动调节特定状态对应的TF的值。这些TF值能够从仅和升高ICP或主动血管舒张有关的作用中区分出受损自动调节。参见Nichols，J等人，Detection of Impaired CerebralAutoregulation Using Spectral Analysis of Intracranial PressureWaves，J.Neurotrauma vol.13，No.8，1996。

为了准确确定ICP和/或自动调节的状态，可能需要在一段有限的时间内对血液动力学和/或脑脊髓系统进行扰动，从而导致ICP中的已知变化或激发自动调节。下面描述了包括生理激发在内的扰动的几个示例类型：

1)用于自动调节评价的血液动力学系统的机械干扰可以包括围绕下肢放置的大型气体或液压血压袖带，并且该袖带被充气以增加到心脏的静脉回流，从而增加血管血容量，导致更多的血液流向大脑。通过多普勒信息的分析，自动调节的状态能够被估计。增加脑血流的其它方法包括将患者置于重力室中，针对插管患者改变呼吸机的换气参数以及限制动脉血流向外周组织。

2)用于自动调节评价的血液动力学系统的药理学干扰。如果自动调节是完整的，大脑能够通过血流重定向和改变阻力对上述减少的血流做出响应，以确保大脑接收到足够的灌注。作为另一种选择，可以给与静脉注射药物以暂时增加血容量和脑血流。如果自动调节是完整的，大脑能够对此做出响应。改变血容量和血流的其它方法包括使用血管加压药、血管舒张剂、变时性和收缩性药物。

3)改变ICP的患者体位变化(例如，Trendelenberg体位和反-Trendelenberg体位)和改变ICP的患者平衡变化(诸如咳嗽、喷嚏等)。

4)改变胸内压的呼吸机输入和输出的调节。

在大多数情况下，具有完整自动调节和正常ICP的患者能够忍耐任何头部体位的变化，包括头向下或头向上的体位。即使对于完全正常、健康的个体，也会有ICP的短暂变化，这和体位的上述变化有关；但是，在很短的几秒内，躯体对其进行补偿，ICP恢复到正常值。可以想象为了校准或重新设定用于无创确定ICP和自动调节的方法，需要体位的变化以产生ICP或自动调节的已知变化。

声源/探测器组件、扫描和定位方法

本发明的一个方面涉及在本发明的方法和系统中使用的声源/探测器组件。在工作时，声源/探测器组合(诸如TCD源/探测器)被稳固地安装在或夹持在患者体表的附近，以便调节声源(一个或多个)的焦点，从而在患者体内的血管或其它目标位置上提供声焦点。针对CNS目标位置，声源/探测器被稳定地安装在或夹持在颅窗的附近，以便调节声源的焦点(一个或多个)，从而在CNS组织(诸如脑血管)上提供声焦点。声源/探测器组合优选作为一个单一的单元被提供，但是分立声源和探测器部件可以被使用。连同安装结构或附件的声源/探测器组合可以被提供，上述安装结构或附件提供对期望患者采样位置的临时粘附并且可以作为一个单次使用的部件被提供。

各种类型的声换能器和声换能器阵列可以用作本发明的声源/探测器组件和声学数据采集部件。单独的声换能器或单独的声换能器阵列可以同时作为声源和探测器工作，或者分立的声源和探测器换能器或换能器阵列也可以被提供。传统的PZT声换能器可以作为本发明方法和系统中的声学数据采集部件被实现。有cMUT和PVDF单元或元件组成的声换能器阵列也可以被使用，并且在许多应用中被优先选用。PZT、cMUT和PVDF声换能器和阵列可以被组合成各种数据采集部件，并在其它的实施方案中工作在声源和/或接收器模式下。

在一个实施方案中，声源/探测器组合可以被安装在稳定器上，或是被安装到头盔式结构或头带这样的结构上或结构中，其中上述头盔式结构或头带可以被安装在头上。包含声学透射材料(诸如声凝胶)的声施加装置可以被安装在声源/探测器组合和头部的表面之间。声学装置的控制可以被手动或使用自动化机构完成，诸如机械或电子控制机械装置。上述机械装置在本领域属于公知常识。

使用标准TCD换能器测量生理参数的声学技术的一个使用缺点是使用声换能器的期望CNS目标区域的定位比较困难，并且经常需要一位受过训练、经验丰富的超声波检查人员找到并(声学地)照射期望目标区域(诸如MCA)。在确定期望目标区域的位置后，超声波检查人员通常会把笨重且令人不适的头戴式耳机放在换能器上，用于稳定换能器位置并减少患者运动和其它干扰对换能器位置的影响。超声波检查人员也可以被要求监测声学读数并间断性地调整换能器的位置，以维持在期望数据采集区域上的聚焦。

在临床环境中，在不需要训练有素的超声波检查人员的情况下，提供在可靠和自动的模式下用于定位和声学照射和/或探测期望目标区域的系统和方法是合乎需要的。图5说明了包括大脑中动脉(MCA)10的较大脑血管，这是标准经颅多普勒操作的目标和上述用于确定ICP的方法中使用的声学测量的目标。大脑前动脉14、前交通动脉16、颈内动脉18和后交通动脉19被显示。涂黑的血管分支代表朝向声学装置12的血流，用交叉平行线画出阴影的血管部分表示远离换能器的血流。位于血管右侧的是本发明的声源探测器组件12，其在如下所述的扫描模式中发射声问询信号，其中大目标区域先于较小目标位置的定位被声学照射。

因此，本发明的另一个方面涉及在自动模式下使用包括多个声源和/和探测器元件的阵列用于定位和声学照射和/或探测期望目标位置的方法和系统。声换能器/接收器阵列可以用在扫描模式中，例如用于从位于较大目标区域内的多个位置中采集声学数据。根据在扫描模式中收集到的声学数据，可以把位于目标区域内的局部位置选为用于聚焦声学照射和/或探测的目标位置。根据在扫描模式中收集到的声学数据的任何一个方面，诸如声散射幅度、相位和/或频率最大值或最小值、组织硬度属性、内源性和/或诱发组织移位属性、上述属性的变化率等，局部目标位置可以被选择或预先确定。使用机械或电子束控制和其它自动声聚焦方法，声换能器/接收器阵列的元件在被选目标位置的聚焦可以在自动模式下实现。在另一个实施方案中，一种自动系统被提供，该系统可以在扫描模式下在较大目标区域内确定期望目标位置，聚焦在用于采集声学数据的期望目标位置上，并在此后周期性扫描目标区域，如果需要的话可以重定位声焦点以维持声源在期望目标位置的焦点。使用本发明的声换能器/接收器阵列组件，多个目标位置也可以在扫描模式下被定位且被顺序地和/或同时聚焦，用于从多个目标位置的声学数据采集。还公开了包括声源和/或探测器元件的合适阵列的系统。

图6A示意性显示了本发明的扫描声学换能器组件20的用法，上述扫描声学换能器组件在扫描模式中声学照射大范围目标区域22，并从位于大范围目标区域22内的多个点中采集声学数据，诸如大部分脑血管丛。如图6B所示，根据在扫描模式中采集到的声学数据，位于扫描区域内的局部目标位置24可以被识别，并且为了从期望的目标位置(一个或多个)中采集声学数据，换能器组件的元件被聚焦在局部目标位置(一个或多个)上。局部目标位置(一个或多个)的选择可以根据各种声学属性被预先确定，这些声学属性包括声散射数据的振幅(或任何衍生振幅)、声散射数据的多普勒分析、声学数据的相位或频率、原始和/或最大和/或最小振幅的变化、位于心动周期和/或呼吸周期或其它周期内的声学信号的相位或频率、或从声学数据中导出的测定值，诸如流速、组织的硬度属性、内生和/或诱发组织移位属性、与这些移位相关的声发射、这些属性变化率和类似参数。为了使用本发明的方法确定ICP，如图6A所示，通过扫描期望目标区域以及确定最大幅度声散射或最大多普勒或流速值的局部位置(其代表MCA)，期望局部目标位置(诸如MCA或其它颅血管)的选择被优选实现。然后，声源/接收器数据采集部件的声学元件可以被聚焦在一个或多个局部MCA位置用于声学数据采集。

在声学数据采集之前，各种无创、非声学检测方式可以被选择使用或额外使用，以确定包括血管(诸如MCA)在内的内部生理结构的位置。例如，近红外分光镜检查(NIRS)、磁共振和其它技术可以用于内部生理结构的成像和定位。结合本发明的方法和系统，这些技术可以在估计声学属性之前用于确定内部生理结构的位置。

使用下述方法学和组件，声源/探测器组合可以用在扫描模式和聚焦模式两种模式下，其中上述声源/探测器组合优选是包括多个换能器元件的声换能器阵列。声学数据采集部件的一个或多个声源元件在扫描模式下扫描颅内目标区域(或其它目标区域)，以识别具有预定和/或期望声学属性的目标位置。当声源已经识别出一个或多个具有预定或期望声学属性的目标位置时，一个或多个声源可以被手动或自动聚焦在期望目标位置(一个或多个)上，以用于在声询问或数据采集模式下的操作。声源也可以被编程以用于监测被采集的声学数据，并且用于调节声源的定位和/或聚焦，以便将被选或预定声源(一个或多个)的焦点维持在期望的目标位置上。同样，声源(一个或多个)可以被编程以用于在预定时间点上从多个预定或被编程的目标位置中收集数据。实际上，本发明的声换能器源和探测器元件可以被编程用于在一个或多个时间点上从一个或多个目标位置中收集一种或多种类型的声学数据。使用本发明的方法和系统，声学数据的采集优选在自动模式下实现。

根据期望目标位置的声学属性扫描和确定期望目标位置的方法学可以以“范围-多普勒”搜索方法学为基础，例如上述方法被用在搜寻潜艇的编程鱼雷上。范围-多普勒处理是匹配滤波的有效实现方式，它在雷达和声纳信号处理领域中已经使用多年。它是一种健壮的技术，一部分原因是因为它只对环境的统计特性和所遇到的目标做出了极少的假设。范围-多普勒处理提供了一种感兴趣目标空间和时间(也就是多普勒)散射属性的有用分解。传感器时序数据被分解成帧，通常是重叠的，并和传递波形副本相乘，然后通过快速傅立叶变换(FFT)算法被转换到频域中。这些操作非常有效地实现了一组匹配滤波器，每一个匹配滤波器均和多普勒频移的窄带匹配。范围-多普勒处理根据目标范围和相对于声学装置的速度提供目标的分离。在颅内，到目前为止MCA流是最大的目标，使其具有“搜索并返回”方法的特性。

在期望目标区域中找到并维持声学焦点的其它方法学也可以被使用。下述声学全息成像技术也可以被使用，诸如Porter，R.P.，P.D.Mourad，and A.A1-Kurd(1992)Wavefront reconstruction in variable，multimode waveguides.J.Opt.Soc.Am.，A9(11)1984-1990和Mourad，P.D.，D.Rouseff，R.P.Porter，and A.A1-Kurd(1992)，Sourcelocalization using a reference wave to correct for oceanicvariability，J.Acoust.Soc.Am.92(1)1031-1039。使用声学全息成像技术，在它们在声学阵列上均被测量以后，来自目标的信号通过卷积和来自参考源的信号合并到一起。最终结果是最大值出现在目标位置处的公式。例如，为了使用声学全息成像技术确定ICP，所有声场可以用声场的傅立叶变换或声场傅立叶变换的分量(例如，多普勒信号)替换。在上述实施方案中，来自声学阵列的声后向散射的傅立叶变换可以用作目标信号，而来自TCD或来自放置在对侧颞部的阵列的前向散射可以用作参考源。这些信号能够通过数学方法被组合到一起，以便在期望的目标位置上找到并维持声学焦点。

在另一个实施方案中，有机会使用户辅助进行自动确定目标的选择是有用的，所述自动确定目标是本发明不依赖于用户的方面。例如，这在下述情况下是有用的，在这些情况中自动识别感兴趣特征的系统不必完全集中在上述特征上，或是以致于用户能够根据他们的意见验证计算机选择地特征是否是最佳特征。基本想法是如果在感兴趣值的空间分布中不存在全局最小值或最大值，感兴趣特征将表示局部。将使用在大脑中动脉中找到最大流速的实施例，其中已知大脑中动脉中的速度具有一个沿大脑中动脉空间分布的速度值范围，同时应当理解这种技术不受上述应用的限制。

在自动确定特征目标的同时允许用户参与目标确定的示例声学系统可以使用由DWL公司，Spencer技术公司，Nicolet公司等制造的传统TCD系统，其中声传感器由单个换能器元件组成，并且声学系统为上述换能器的指定方向(orientation)提供了仅沿着单个换能器束的信息。在这里，用户手动操纵换能器，以便它能够声穿透脑结构的不同部分，并且能够用电子学方法控制沿换能器射束轴的深度。通过信息的实时显示和用户对上一个时刻显示内容的记忆，引导用户找出MCA中流速的最大值。一部分显示可以提供感兴趣变量在某个位置相对于换能器表面的实时值(既然真实深度并不重要，所以可以用绝对单位或任意单位报告)，上述换能器由用户使用专为这种目的设计的光标选择。例如，显示可以提供MCA流速的实时值，或者称为流频谱图。

显示的另一部分可以在换能器的任何一个指定方向(相对于光标的实时位置在MCA中流的较大值的方向)提供用于和用户交流的图形图像，。这可以采用指向不同方向的两个箭头(例如，一个指“上”，一个指“下”)的形式，在这里用户已知上和下分别表示相对于光标当前位置较深和较浅的位置。如果在两个方向上均存在流速的局部最大值，通过用更亮的箭头指向该方向，存在更大最大值的方向可以被标明。通过测量在指定时刻被换能器声穿透的所有点的多普勒频移，这些流速梯度可以在相关的控制器部件中被计算，以提供流速局部梯度的实时计算。通过使用各种已知的数学方程(偏差分、各阶中心差分等)，上述计算可以被执行。在MCA流中局部流速最大值的绝对位置不需要被用户知道或报告或显示给用户。

用户从上述分析中获得的是在流速中局部最大值相对于光标当前位置的方向，上述光标的位置不需要被限定。然后，用户可以操纵光标，用于报告沿声束方向在较深或较浅位置上的频谱图，并判断它们自身是否达到流速中的局部最大值。通过以该方式提供沿射束轴向的流速的定向探查，结合换能器相对位置或角度的物理操纵，用户能够在导向方式下确定流速最大值的位置。

标准TCD装置也允许装置发射其幅度受到换能器波束上给定点的流速制约的声波，尤其是其频谱图显示给用户的装置。上述附加信息可能是本发明用户感兴趣的信息。此外，可将装置设计为当沿换能器波束操纵光标而使流速的绝对值增加或减少时能够使显示亮度增加或减小。这样，视觉信息将补充用户现有的听觉信息。

使用声学换能器相对密集分布的声学阵列，而不是包括一个换能器或稀疏阵列的声学阵列，可以在任意时刻在与声束中心成各种角度的深度位置上获取与流速相对空间分布有关的信息。用户辅助部件可以提供显示局部流速最大值方向的显示。但是，使用换能器阵列，可以在其他维中提供涉及最大流速方向的定位信息，而且可以在光标运动的每一个方向上提供箭头指示引导用户，其中上述光标在相对于实时光标位置的3个可能方向上运动。一组箭头可以指示比当前光标位置深或浅的局部最大值。另一组箭头可以指示在当前光标位置之前或之后的局部最大值。还有一组箭头可以指示流速局部最大值比当前光标位置或深或浅。这种信息可以按上述方式使用声后向散射的多普勒分析计算，其中上述声后向散射来自被换能器阵列声穿透的位置场中。借助这种信息和包括感兴趣位置瞬时频谱图的上述辅助听觉、视觉信息，阵列的用户定位可以被引导，以移动光标并重新检查频谱图。

参考作为期望目标位置的大脑中动脉(MCA)，下面描述了用于定位和照射一个或多个期望目标位置的声学系统和换能器组件。应当理解这种目标位置仅是示意性的，而且应当理解本发明的方法和声学组件也可以用于定位和声学照射其它目标位置，包括脑血管以及CNS和非CNS目标位置。下面描述的声学方法和系统可以用在需要收集涉及期望目标位置声学属性的数据的任何应用中。

应当理解在现有技术中已经存在具有各种配置和结构的声换能器阵列，并且这些声换能器阵列可以用在各种应用中。本发明的声换能器阵列通常很薄，而且通常包括一层换能器元件或多个换能器元件的厚度。堆叠的多层换能器单元或元件可以在一些应用中使用。换能器元件或单元可以被排列在一个平面上以形成一个平坦的平面阵列，或者它们可以被排列成曲面或几何形状成阶梯状的阵列。具有各种配置和结构的换能器阵列可以用在本公开考虑的应用中。

在一个实施方案中，包括本发明声源/探测器组合的数据采集部件包括多个电容微电机超声换能器(cMUT)单元。cMUT超声换能器使用半导体加工技术制造，并且具有足够的功率和灵敏度以便在诊断超声能量水平上发射和接收，对于本发明的目的来说这是必要的和充分的。换能器元件使用安装在硅衬底上的小的电容性膜片结构制造。cMUT换能器阵列具有生产成本极低的潜力，而且还可以将辅助电路集成在同一个芯片上。

图7显示了一个cMUT超声换能器单元结构的示意图。如图7所示，cMUT超声换能器单元40包括如顶部电极所示的正极42和如底部电极所示的负极44。顶部电极通常被提供在柔性膜上或与柔性膜结合，底部电极通常被提供在衬底46(诸如硅衬底)上或与衬底46结合。绝缘支撑物48被提供，以便在正负电极之间形成密闭腔室50。内腔50可以包含气体或液体或凝胶类物质，或者它可以用作真空腔。cMUT超声换能器的薄膜结构将超声振动转换成调制电容信号，或反之亦然。直流偏置电压被施加，交流信号要么是在发射时施加在直流信号上，要么是在接收时测量。通常，cMUT换能器元件可以在发射和接收操作的各种模式中操作，包括无偏置模式、塌陷(collapsed)模式、非塌陷模式和塌陷快速回复模式(仅发射时)。使用cMUT换能器单元、元件和阵列的一个优点在于电子装置可以被提供在单元结构上或单元结构中，这极大地简化了和阵列的电子通信，并且促进了可编程的阵列特性。

cMUT换能器阵列由多个独立的cMUT超声换能器单元结构组成，这些cMUT超声换能器单元排列成多个元件，这些按行和/或列和/或更小划分排列的元件构成了阵列。图8图解说明上述阵列60。构成每一个换能器元件64的cMUT换能器单元62的数目和构成阵列的元件的数目可以变化，这取决于阵列的应用。图8所示cMUT换能器阵列60包括多个cMUT换能器元件64，每一个换能器元件64包括一个独立cMUT单元62的6×6排列。因此，阵列60包括36个元件62的6×6排列，每一个换能器元件62有36个独立cMUT换能器单元组成。具有多种配置的cMUT换能器阵列可以被组装并被用在本发明中。

发明人意外发现cMUT换能器阵列能够被设置并被操作以达到作为适合在医疗装置(诸如TCD装置)中使用的声学发射/接收装置足以执行声发射和灵敏度的水平。更具体而言，如图8所述的具有多个cMUT元件列的cMUT换能器阵列在80V偏压、28V交流电压下工作，以高达1.75W/cm²的强度将声能量发射到CNS目标位置，尽管使用传统的TCD声学装置确定脑血流量只需要大约0.6-0.7W/cm²的示例发射强度。cMUT换能器阵列在实验中工作在80V偏压、60和80dB的增益下，从阵列小于4cm到大于6cm的范围内以足以形成多普勒测定的水平接收来自CNS目标位置的信号。

cMUT换能器单元和元件可以按不同的组合方式排列，以提供具有不同能力的cMUT换能器阵列。如果每一个cMUT单元均配备了受到独立控制或可控制的电子装置，那么每一个cMUT单元均可以用作换能器元件，而且阵列可以由多个受到独立控制或可独立控制的cMUT单元构成。更具体而言，一个换能器元件包括多个cMUT单元，该换能器元件作为一个单元受到电子控制或电子可控。因此，在图8所示的阵列中，每一个元件64由多个(6×6)cMUT换能器单元62组成，这些cMUT换能器单元作为一个单元受到控制或是可控制的。作为另一种选择，多个元件64(诸如构成一行或一列的元件)可以作为一个单元受到电子控制或电子可控，以提供一个包括多行或多列换能器元件的cMUT换能器阵列。一个一维(1D)阵列可以由一个包括多个单元的换能器元件组成，同时一个二维(2D)阵列由以平面、二维结构排列的多个换能器元件组成。

在一个实施方案中，每一个声学阵列均由一个或多个换能器元件组成的两个cMUT声学阵列在“米尔斯十字”结构中被对准，其中两个换能器阵列通常彼此正交排列，这就允许一个阵列在发射和接收模式中垂直扫描，另一个在接收和发射模式中水平扫描。在上述实现中，第一线性cMUT发射阵列在第一方向(诸如垂直方向)上可控，第二线性cMUT接收阵列通常和第一线性阵列正交并且在和第一方向垂直的方向上可控。两个相交的线性cMUT阵列交替发射和接收超声波束，同时控制发射和监听波束，以识别和集中在具有期望属性的声学信号。

在另一个实施方案中，包括PVDF(聚偏二氟乙烯)薄膜换能器的声学阵列单独用作声探测器阵列，或是和同时作为声源的cMUT阵列或单元件PZT换能器一起用作声探测器阵列。在包括与其它换能器或阵列组合的PVDF阵列的示例实施方案中，源换能器或阵列发射穿过PVDF阵列的声波，在和PVDF阵列的排列通常垂直的一个方向上扫射声波。PVDF阵列用作声探测器，接收和处理声信号。

图9显示了说明本发明包括PVDF/cMUT组合阵列的声学换能器阵列70的示意图。阵列的组合深度通常很小，可以在大约1cm左右。CMUT阵列72被放置在PVDF阵列74下面，在使用期间PVDF阵列74紧贴对象表面放置。在这种结构中，cMUT阵列用作声源，发射穿过PVDF阵列的声束。cMUT阵列72可以由包括一个或多个cMUT声学元件的1D(如图所示)或2D阵列组成。PVDF阵列也可以作为1D阵列(如图所示)或2D阵列被提供。当声源(一个或多个)和/探测器(一个或多个)作为2D阵列被提供时，它们能够在二维而不是一个方向上发射和/或检测声信号。

图10A和10B显示了说明本发明包括PVDF阵列/PZT阵列组合的声学阵列的示意图。cMUT阵列同样可以和PZT换能器一起使用。PVT换能器通常被安装在PVDF或cMUT阵列的下面，并且作为声源透过PVDF或cMUT阵列发射单个宽波束。在这些实施方案中，PZT换能器通常用作声源，并且PVDF或cMUT阵列通常用作声探测器。

图10A显示了声源/探测器组合80，该组合包括放置在PVDF或cMUT阵列84下面的PZT换能器82，而PVDF或cMUT阵列84具有多个对齐的换能器元件86。每一个对齐的换能器元件86作为一个单元被控制或是可控制的。图10B说明了另一个声源/探测器组合90，该组合包括放置在PVDF或cMUT换能器阵列94下面的PZT换能器92。换能器阵列94包括作为一个单元受到控制或可控制的分布在二维结构中的多个换能器元件96。因此，PVDF或cMUT阵列可以如图10A所示作为一个1D阵列被构成，该1D阵列包括多个被对齐的换能器元件，或者如图10B所示作为一个2D阵列被构成，该2D阵列包括按二维结构排列的多个换能器元件。

本发明的超声换能器阵列系统的一个优点在于可以在较高功率、较低成本的系统中提供多功能阵列。上述阵列有着很多用途，能够执行多种声学功能，为了提供期望的功能可以被预编程或是可编程，而且可以作为集成临床诊断系统的可置换或单次使用的元件被提供。在一个实施方案中，本发明的声学阵列作为医疗装置(诸如ICP监护装置)的单次使用的声学数据采集部件被提供，这种单次使用的声学数据采集部件包括一个或多个声换能器阵列，这些声换能器阵列可以和具有数据处理、存储和/或显示能力的控制器部件进行有效的通信。借助一条或多条可拆卸电缆，或是使用射频、红外或其它无线技术，一个或多个声换能器阵列可以和控制器部件通信。换能器阵列(一个或多个)可以是可控的且可编程的，以扫描一个或多个具有确定边界或参数的目标区域，并根据预先选定的或可选择的声学属性定位一个或多个期望目标位置(一个或多个)。此外，换能器阵列(一个或多个)还可以是可编程的和/或可控制的，通过在自动模式下将具有预选强度、幅度、相位、频率等的超声束对准目标区域(一个或多个)，从而建立和维持焦点。本发明的换能器阵列也可以被编程以便同时或在不同时刻收集来自多个目标位置的声学数据。在一个实施方案中，一个换能器阵列或多个阵列可以被编程，以交替操作声源和探测器。在一个实施方案中，用于检测多个患者数据的多个换能器阵列和一个单独数据处理、存储和显示装置通信，并将数据传给该装置。

图11A和11B说明了本发明声学数据采集部件的一个示例实施方案，上述声学数据采集部件包括声源/探测器系统，诸如声学阵列。在图11A和11B所示的实施方案中，显示了可置换和不可置换元件。在图11B的系统中，声学系统的昂贵元件作为不可置换部件被提供，而需要和患者紧密接触以及可能需要消毒的较为便宜的部件则作为单次使用的部件被提供。

图11A说明了包括声换能器阵列102和声传播部件106的声学数据采集部件100，其中声换能器阵列102与阵列电极部件104连接，声传播部件106促进了换能器阵列102和患者体表之间的高保真度的声传播。声传播部件106优选包括一个密闭壳体，该壳体包含声传播介质，诸如具有一致属性和基本上不存在声学特性明显不连续(诸如气泡)的声凝胶。声传播部件106可以在至少一部分裸露面108上涂上粘性物质，便于将数据采集部件临时粘附在患者体表上。带有粘性物质的裸露面108可以由可拆卸外壳110保护，可拆卸外壳110在放置在患者体表之前被移去。

换能器阵列和阵列电子部件可以被永久地安装在结构112中或结构112上，这就便于数据和/或能量在控制器部件之间来回传递。结构112可以包括控制和/或能量元件，或可在换能器阵列和阵列电子部件与控制和/或能量元件之间提供可操作连接，所述控制和/或能量元件容纳在分立控制器部件中。如图11A所示，数据采集部件100可以通过结构112和电缆114和控制器部件通信，或者通信可以使用其它通信方法(诸如RF通信系统)提供。如果换能器阵列102和阵列电子部件104被永久或半永久地安装在结构12中，那么声传播部件106可以作为单次使用的部件被提供，而且在安装到患者体表之前，声传播部件106可以被固定在换能器阵列102的裸露面上。

可替换地，如图11B所示，声换能器阵列102、阵列电子部件104和声传播部件106可以作为单次使用的声学数据采集部件116被提供。单次使用声学数据采集部件116具有一个如导线118所示的电子接口部件，它提供了阵列102和阵列电子部件104之间的通信，以及结构112中或遥控部件中的电子和/或能量能力。提供和数据采集部件116之间连接的电子接口部件可以是和结构112中的配对接口部件进行连接的有线接口部件，或者它可以作为无线接口通信部件被提供。在上述实施方案中，单次使用的数据采集部件116可以用无菌或非无菌方式封装。

在上述实施方案中，声学阵列和患者接口部件一起作为单次使用或可置换的系统元件的一部分被提供。声学阵列优选和声凝胶这样的声传播材料接触，向目标区域提供并从目标区域接收高保真声传播。声传播材料优选和粘合材料这样的接触材料连接，便于可置换系统元件临时定位和粘附在患者皮肤上。患者接触材料可以由可移去外壳保护，上述外壳在使用时可以被拿掉。包括声学阵列的可置换系统元件可以作为一个元件被提供，该元件可以被消毒和封装以在某个时候使用。

可替换的单次使用的系统和元件也可以被使用。在这样一个可选择系统中，声传播材料层可以作为一个独立消毒、封装的部件被提供，该部件用于和包括声学阵列(一个或多个)在内的不可置换部件连接。上述层可以具备一侧用于和患者皮肤接触的粘合层。或者，凹槽可以用于手工涂敷声学传输材料。很明显关于可置换和不可置换元件有许多不同的实施方案和排列可以被使用。

这种紧凑的可置换阵列元件可以被放置在和患者颞部接触的位置上，当阵列元件被激励时，阵列元件电子扫描脑血管这样的感兴趣目标区域，然后将声源(一个或多个)和探测器(一个或多个)聚焦在诸如MCA这样的感兴趣位置上。在工作期间，声学阵列监测并维持在感兴趣区域上的聚焦。在这个实施方案中，声学阵列构成了包括声凝胶或另一种声材料在内的可置换组件的一部分，所述另一种声材料便于声信号在工作期间在患者皮肤交界面中传播。声凝胶的裸露面优选和一个或多个粘合元件通过界面连接，所述粘合元件便于在期望的患者体表上临时放置并形成稳固接触。在声凝胶上可以配备可移去的外壳，以保护声学阵列和其它部件。

如图11B所示，这些元件可以作为一个可置换的单元被提供，可置换单元可以安装在系统的不可置换元件上。系统的不可置换元件可以包括支持硬件、一个或多个电缆或无线传输接口，和数据处理、存储和显示装置(未示出)。

出于估计CNS组织(包括血液和血管)声学属性的原因，声源(一个或多个)和探测器(一个或多个)的位置可以位于颅骨中的已知“声学窗”。声源(一个或多个)关于探测器(一个或多个)的位置取决于希望获得的声学数据，例如为了收集后向散射声学数据，声源(一个或多个)和探测器(一个或多个)彼此接近，为了收集前向散射声学数据时，声源(一个或多个)和探测器(一个或多个)彼此通常被相对放置。通过将声源(一个或多个)和探测器(一个或多个)放置在患者的各个位置上，就可以从各个角度收集声学散射或反射数据。

为了实现本发明的方法和系统以用于确定ICP，涉及经颅多普勒测量和周围血压测量之间高度差的数据是合乎需要的。所以，当声源/探测器装置包括一个声学、微波或红外接收器时，流体静压力传感器可以被装备，同时对应的发射器被装备在周围血压监测器中。知道这些传输模态的传播时间，头戴式耳机和周围血压监测器之间的线性距离能够被测量。测量朝向地面方向的传感器也可以被放置在声源/探测器装置上，以建立允许自动测量地面和周围血压监测器之间角度的坐标系。将上述信息反馈到被恰当设计的小型集成电路中，上述直线距离和角度能够被获取，并且头戴式耳机和周围血压监测器之间的垂直高度差能够被计算。其它类型的流体静压力传感器也可以被使用。

根据使用V_mca测量得到的ICP确定值对本发明的方法和系统进行了描述，尽管来自其它脑目标位置的声学属性可以在确定ICP中使用。使用所显示的信息，自动声扫描和目标定位可以被简化。

在某些实施方案中，用户可以简单地将换能器阵列安装在患者身上，并且通过自动声源/探测器扫描元件的工作发现诸如最大V_mca这样的期望目标。具有唯一声学属性的其它位置也可以被定位。目标位置的坐标和声学属性的值可以随着时间被存储，然后它们可以按照各种格式被显示。

本发明的方法和系统可以用在各种环境中，包括诸如救护车、急诊室、重症监护室和类似的急救医学环境，外科环境，住院病人和门诊病人监护环境，住所，飞机，火车，轮船，公共场所和类似环境。所使用的技术是无创的，并且不会对目标组织造成不可逆转的损伤。因此，它们可以根据实际需要的频率被使用，不会产生不希望有的副作用。本发明的方法和系统不需要患者参与，丧失能力的患者也可以利用这些系统。估计组织属性(包括ICP)的方法和系统可以在连续或间断的基础上用于监测组织属性或ICP。

上面描述的所有公开文献，包括专利性和非专利性的公开文献，都全部包括在这里作为参考。

下面的实施例仅用于说明的目的，而不用于以任何方式限制本发明。

实施例1

基于将TCD V_mca和有创确定的连续ABP测量值用作变量的经验性 研究的ICP预测结果

收集数据、导出并应用颅血管速度和ABP变量之间非线性关系的原型系统可以使用商业途径可获得的部件来装配。这种原型由下述部分组成：使用National Instruments(NI)6204-E PCMCIA数据采集(DAQ)卡的笔记本电脑，包含NI-DAQ卡外露底板和麦克风输入匹配电路的盒体，设计用于和空间实验室遥测单元的信号输出端口配套的专用适配器，以及Spencer技术公司的TCD 100M功率M模式数字经颅多普勒装置和带有标准TCD超声换能器的控制台，和FDA批准的用于机械地固定在头上的头带装置。Spencer技术公司的TCD 100M装置没有对FDA已批准的结构做任何修改。所有的电子部件均使用经批准的不间断电源(UPS)供电。除了经FDA批准的Spencer TCD装置以外，数据采集系统的任何一个部分均没有和患者发生任何相互作用。

使用大脑中动脉中的流速(V_mca)和动脉血压(ABP)作为变量，通过训练和验证上述ANN，V_mca、ABP和ICP之间的非线性关系被导出，其中V_mca通过分析使用Spencer技术公司的装置获取的声后向散射数据来确定，ABP使用动脉管路被有创测量。

从一组患者中采集数据，能够连同V_mca和ABP一起从这些患者中有创测量ICP。对于具有病灶性(focal)创伤的患者，ICP从与创伤病灶相同的大脑半球中被有创测量，而且V_mca也从这一侧测量。这是因为脑作为一种分室固体能够支撑横跨其结构上的压力梯度。例如，在狒狒中已经测量到在大脑半球间高达10mmHg的ICP差，而对于人类，已经测量到高达25mmHg的ICP差值。我们还需要ICP和ABP测量点之间的高度差，以便考虑ABP点和大脑之间的流体静压力差。例如，在仰卧患者中这个差值可能是0。然后，需要在和第一组患者无关的另一组患者中测试该模型。有创ICP装置被放置在这些患者身上，并且在恰当的半球执行V_mca测量。

我们成功地从15位患者中收集到数据，其中有8位符合该患者标准。在这15位患者的数据采集完毕之后，我们分析了其中11位患者的数据，并且按照下述方式初始化我们的算法。因为有一个小的患者总体，所以使用8位患者中的7位逐次(serially)确定算法，并针对第八位患者进行测试。通过构成略有不同的8个算法，8次执行上述过程，8次测试了nICP方法。如下所述，也可以使用这8个核心患者开发一种算法，然后对3个其它患者进行测试，虽然这3个患者不是十分符合患者标准，但是我们有他们的数据集。

图12A和12B显示了8位核心患者中一位患者的测量和预测ICP的瞬时时间轨迹的对比，数据采集率从初始时的250Hz减小到20Hz(也就是，在每一个数据集中每秒有20个数据点，或者大致是每个心动周期20个点)。有创测量ICP被显示成通常较低的轨迹，而无创推断的ICP被显示成通常较高的轨迹。图12A中的数据表明了心脏和呼吸的作用，而图12B中的放大轨迹则突出了位于心动周期时间标度上的信号。预测的ICP轨迹和测量得到的轨迹非常相似，它具有在心脏舒张期间过低预测ICP低位值、在心脏收缩期间过高预测ICP高位值的趋势。这代表了8个预测中的7个，还有一个例外如下所述。

针对每一个患者的时间序列的逐点比较证明了对有创测量ICP的成功预测以及被正确确定的算法，其中对有创测量ICP的预测仅使用了有创测量ABP和大脑中动脉血液流速(V_mca)的声学测量。表1显示了8位患者的有创测量瞬时ICP和预测瞬时ICP的比较。有创ICP列显示了有创测量ICP的均值和标准差。预测ICP列显示了预测ICP的均值和标准差。误差列显示了误差的均值和标准差，其中上述误差是在每一个时间点上将测量和预测ICP的值相减得出。

表1

患者	有创ICP	预测ICP	误差
				1	11.54±1.55	11.20±1.53	0.34±1.79
2	12.31±1.31	11.98±1.05	0.34±1.12
				3	23.14±2.27	22.98±2.01	0.16±1.71
4	18.81±1.06	18.20±1.90	0.61±1.68
				5	22.28±3.70	21.48±6.43	0.80±6.61
6	17.09±2.43	15.24±1.39	1.85±1.95
				7	7.29±2.57	28.27±6.15	-20.98±5.71
8	22.63±3.04	22.75±2.64	-0.12±2.86

4号患者的有创和预测ICP的比较显示了有创和预测ICP之间的平均逐点差值是0.80mmHg，且具有下述可能性：95％的预测ICP值将在测量值的1.68mmHg之内。图12A和12B显示了这位示例患者的示例数据。对于8位患者中的6位患者(1-5号和8号)，测量和预测ICP之间瞬时差值的平均值小于1mmHg-有创ICP测量中的平均不确定度。对于另一个患者(6号)，测量和预测ICP之间瞬时差值的平均值小于2mmHg。此外，对于这7位患者，大多数瞬时差值要小于2mmHg。

我们使用8位核心患者阐明了我们的预测方法，并将其应用于和核心患者不属于同一组的3位其它患者。因为在这些患者中脑损伤的位置未知，或是因为有创ICP测量位于病灶性损伤的对侧，所以声学测量从和有创ICP测量位置相对的半球中执行。对于这些患者中的两位患者，和上面一样，预测瞬时ICP平均位于有创测量瞬时ICP的1mmHg内。对于第三位患者，预测瞬时ICP位于有创测量瞬时值的4mmHg的平均值内，这和脑损伤患者中已知的大脑半球间ICP差值一致。这些是临床可接受的不确定度。

5号和7号患者的结果不像其它患者那样成功，但提供了重要信息。尽管5号患者的平均误差是0.80mmHg，但是误差的标准差却相当大，为6.61mmHg。这是因为这位特殊患者心律不齐，导致完全不可预测的心动周期，这就偶尔会使预测ICP明显偏离测量ICP。至于7号患者，我们的方法则完全失败。7号患者的平均ICP比它最邻近的一个小5mmHg，可相信7号患者和其它患者的数据相差较大，因此不能被该方法充分地模拟该患者。

出于临床上的考虑，该方法不需要预测瞬时ICP。短期的平均ICP值和/或ICP趋势对患者管理已经足够了。因此，预测ICP值被平均，并且和有创测量ICP平均值比较。如图13所示，当用一分钟移动滑车滤波器对4号患者的时间轨迹求平均值时，有创测量ICP的时间轨迹(左侧上部轨迹)与预测ICP的时间轨迹(左侧下部轨迹)之间具有良好的可比性。使用这种最小平均，这些时间序列的逐点比较显示出它们彼此间的差值在1mmHg以内，这等于有创测量ICP中记录的不确定性。实际上，为了达到这种水平的准确度，系统应当在做出ICP预测之前处理一分钟的数据，这在临床上可以接受。

有创测量和预测ICP之间差值的均值和方差作为不同平均长度的函数被检查。当平均长度增加时，上述差值连同方差一起减小。该实验观测是20秒移动平均产生的在有创ICP测量记录内的不确定度的最大方差，从而提供充分的可靠性。这实际上意味着，第一预测ICP值是在开始收集和处理输入数据之后20秒可获得。此后，系统输出是具有20秒时间标度的ICP预测移动平均值。这是临床有用的输出。

实施例2

基于实验研究和ANN训练、验证的ICP预测结果

使用直接从动脉管路中导出的血压，或是使用基于动脉管路的ABP数据(该数据被简化成从血压袖带获得的仿真ABP数据)，实施例1中描述的原型装置和本说明书中描述的nICP确定方法对华盛顿州西雅图市Harborview医疗中心的十八(18)位患者进行了成功地测试。在实施例1中给出了针对18位患者中的8位患者结果的详细描述。其它结果现总结如下。

为了确定在ICP预测方法中的常数，我们从一组患者(即“训练组”)中采集数据，我们知道他们的有创测量ICP以及声后向散射和ABP。对于训练组内具有病灶性损伤的患者，它们的ICP从与损伤病灶相同的大脑半球中被有创测量，而且声后向散射也从这一侧测量。这是考虑到作为分室固体的大脑能够支撑横跨其结构的压力梯度。然后，从另一组患者(即“验证组”)中采集数据，验证组的成员和第一组成员无关，并且会在验证组成员身上测试该模型。对于这些患者，有创ICP装置和声后向散射测量也被放置在恰当的大脑半球上，并从其中获取数据。声后向散射数据被用于使用传统多普勒技术导出MCA流速。本研究中的所有患者均符合该包含标准。

为了在18位患者身上测试该方法，对18位“训练组”患者中的17位患者逐个建立经验算法，在这里允许将声后向散射、从声后向散射中导出的MCA流速测定、动脉血压和有创测量ICP的知识用于确定该算法中的常数。然后，在算法没有受到ICP有创测量值的影响并且在没有比较有创测量ICP和无创确定ICP值的情况下，使用该方法确定第18位“验证组”患者的nICP。通过反复执行上述操作(18位患者每人一次)，使用17位“训练组”患者和一位“验证组”患者得出了18个类似的方法。对每一位验证患者执行ICP和nICP的十分钟时间序列的一分钟移动平均，然后绘制那些有创和无创测定量的平均值和标准差。

使用来自18位患者中每一位患者的十分钟长度的数据。使用根据从动脉管路中收集的连续动脉血压的一种方法，对ICP和nICP中每一个执行一分钟移动平均(如图13所示)，然后绘制那些结果的均值和方差。结果如图14所示，图14说明了使用声后向散射和动脉血压数据的新颖分析确定nICP的可行性，其中使用经颞叶方法从大脑中收集声后向散射，并使用动脉管路采集动脉血压数据。ICP的均值相对于在十分钟期间内收集到的nICP均值被绘制，并经受一分钟移动平均。图中所示方差是真实有创测量ICP和一分钟移动平均执行完毕后预测nICP之间差值的方差。

在另一个分析中，再次使用来自18位患者中每一位患者的十分钟长度的数据。对真实有创测量ICP和预测nICP中的每一个执行一分钟移动平均，然后绘制那些结果的均值和方差。在这种情况下，我们使用基于有创测量动脉管路ABP数据的一种方法，该方法已经被简化到可以每隔100秒使用一次压力袖带进行采集。这模拟了本发明中的方法，其根据使用无创装置收集的V_mca数据和使用无创装置测量的ABP预测ICP。

图15显示了上述分析的结果，并且说明了根据使用无创技术测量的变量确定ICP并实现声后向散射和动脉血压数据的新颖分析的可行性，其中例如使用经颞叶方法从大脑中收集声后向散射，而且最初使用动脉管路采集动脉血压数据，然后对数据进行十分之一抽样用于确定和测试方法，从而在某种程度上仿真从标准血压袖带中了解动脉血压的情况，上述标准血压袖带每隔100秒使用一次。真实有创测量ICP的均值相对于在十分钟期间内确定的预测ICP均值被绘制，并经受一分钟移动平均。图中所示方差是真实有创测量的ICP与一分钟移动平均执行完毕后计算出来的预测ICP之间差值的方差。

为了进一步测试该方法，从一个包括29位患者的更大的“训练集”中收集有创测量ICP，他们当中的一些人是早期18位患者研究中的成员。我们还是从29位患者组中收集声后向散射和(从动脉管路中采集的)ABP数据。数据在5到20分钟的期间(这取决于患者)内被收集，并经受一分钟移动平均。对于训练组内具有病灶性损伤的患者，ICP从与损伤病灶相同的大脑半球被有创测量，而且声后向散射也从同一侧测量。如这里所述的那样，使用29位患者训练集对神经网络进行训练，而且使用声后向散射和ABP数据确定nICP(无创测量的ICP)的算法被公式化。

对于训练组中的29位患者，使用29位患者训练集和神经网络公式化的算法然后被应用到训练集中每一位患者的声后向散射和ABP数据上以确定nICP，并且无创确定的ICP相对于有创测量ICP被绘制。结果显示在图16中。图16中显示的方差是(有创测量)ICP和一分钟移动平均执行完毕后计算出来的(无创确定)nICP之间差值的方差。对于在从小于10mmHg到接近30mmHg的ICP值的大范围内使用训练集内个体成员的声后向散射和ABP数据无创确定ICP而言，(无创)ICP确定算法十分有效。

使用上述29位患者训练集公式化的算法然后被应用到不属于上述29位患者训练组的10位患者中每一位的声后向散射和ABP数据上。数据在5到20分钟的期间(这取决于患者)内被收集，并经受一分钟移动平均。结果显示在图17中。图中所示方差是ICP和一分钟移动平均执行完毕后计算出来的nICP之间差值的方差。结果说明了使用29位患者训练集公式化的算法在ICP值的大范围内使用新患者的声后向散射和ABP数据无创确定ICP方面是十分有效的。

实施例3

使用实施例1描述的实验系统，上述方法的另一种可行性和有效性测试可以被执行。声后向散射、ABP和有创测量ICP数据从包括25位患者的患者组(“训练组”)中收集。对于具有病灶性损伤的训练组患者，ICP从与损伤病灶相同的大脑半球中被有创测量，声后向散射也从这一侧测量。声后向散射数据从MCA中收集，并且使用传统的多普勒技术从声后向散射中导出MCA流速值。使用上述数据和上述神经网络训练协议，经验算法被导出。

然后，仅使用21位验证患者的声后向散射和ABP数据，在迭代模式中对导出算法进行测试以确定21位患者的ICP，其中对于上述21位验证患者，有创测量ICP数据已经被收集。图18显示了上述验证测试的结果，图中为21位验证患者中的每一位患者绘制了与有创测量的ICP相对的无创确定的ICP。如图18中的空心圆数据点所示，只使用21位患者中15位患者的声后向散射和ABP数据，模拟算法提供了一种ICP的高准确度确定。21验证位患者中的另外6位患者的ICP确定超出了预设的可接受标准，尽管在出现数据点偏离的六位患者中有4位患者的数据位于可接受的误差范围内。使用较大的患者总体进行ICP算法的推导期望能够基本上消除所有偏离患者ICP确定值的数据。

在验证测试期间导出的模型算法被测试其有效性，并且显示出对6患者样本是有效的，其中上述6位患者的有创测量ICP数据已经被收集。在图19中，6位有效性患者的无创确定的ICP相对于他们的有创测量ICP被绘制。由来自6位患者中的4位患者的数据产生位于预设可接受标准内或与其十分接近的ICP确定值；另外两位患者将位于对于某些用途也可以接受的误差范围内。使用较大的患者总体进行ICP算法的推导和验证期望基本上可以消除所有偏离患者ICP确定值的数据。

Claims (43)

1.一种根据至少两个可变输入确定一个对象的ICP的方法，包括：从所述对象的颅内血管的目标部位采集声学数据，并使用该声学数据或由该声学数据导出的测量值作为第一可变输入；采集动脉血压(ABP)数据作为第二可变输入；并且使用非线性关系使第一和第二可变输入与ICP相关。

2.如权利要求1所述的方法，其中，所述声学数据选自下面组成的组：声散射或声散射的变化，包括幅度和幅度变化值，声信号的相位和/或频率值，散射信号相对于问询信号的长度或其变化值，在心脏和/或呼吸周期中主要和/或其他最大和/或最小幅度的声信号的值或变化值；在心动周期中最大和/或最小幅度与后面信号的均值或方差或分布的比率或比率变化值；散射或发射的信号在同一目标位置在不同时间和/或在同一时间在不同目标位置的时间或空间方差的值或其变化值，内生的和/或诱发的脑组织移位或松弛的值或变化率，以及由内生的和/或诱发的脑组织移位或松弛产生的声发射，以及这些数据的组合。

3.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一可变输入是声散射数据。

4.如权利要求1所述的方法，其中，第一可变输入是在颅内血管中的血流速度。

5.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一可变输入是使用经颅多普勒(TCD)技术采集的。

6.如权利要求1所述的方法，其中，ABP是无创测量得到的。

7.如权利要求1所述的方法，其中，ABP是使用主动和/或被动超声技术测量的。

8.如权利要求1所述的方法，其中，ABP是使用主动和/或被动超声技术在颅内血管的目标部位测得的。

9.如权利要求1所述的方法，其中，声散射数据从第一CNS目标部位采集的，用于确定ABP的数据从不同于第一部位的第二CNS目标部位采集。

10.如权利要求1所述的方法，另外包括采集生理特性不同于血流速度和ABP的生理数据，使用该生理数据并结合声散射数据和ABP确定ICP。

11.如权利要求10所述的方法，其中，所述数据选自下面组成的组：CNS组织硬度、脑组织偏移、至少一个或多个与脑呼吸和新陈代谢相关的气体的分压，pCO₂，血流灌注、血细胞比容、EKG和电生理参数。

12.如权利要求1所述的方法，其中，声散射数据和ABP数据在集成的电子装置中进行采集和处理并被同步。

13.如权利要求1所述的方法，其中，声散射数据和ABP数据不是同步的，另外还包括同步该声散射和ABP数据。

14.如权利要求1所述的方法，另外还包括在将第一和第二可变输入与ICP关联之前关于心动周期边界对准输入变量数据。

15.根据权利要求1所述的方法，其中，使用非线性、经验性导出关系推导出声散射数据和ABP数据与ICP之间的关系。

16.根据权利要求1所述的方法，其中，使用非线性神经网络技术推导出声散射数据和ABP数据与ICP之间的关系。

17.根据权利要求1所述的方法，其中，使用非线性、基本原理关系推导出声散射数据和ABP数据与ICP之间的关系。

18.根据权利要求1所述的方法，其中，使用经验/基本原理组合方法，导出声散射数据和ABP数据与ICP之间的关系，并且基本原理方法以线性或非线性关系为基础。

19.根据权利要求1所述的方法，另外包括至少显示声散射数据或从声散射数据中导出的测量值和代表目标部位的图像中的一个。

20.根据权利要求1所述的方法，另外包括使用至少一个由多个声源和接收器元件组成的声源/接收器阵列扫描CNS目标区域；根据扫描期间采集的声学数据，在CNS目标区域内对期望CNS目标部位进行定位；以及在收集声散射数据之前，将一个或多个源和接收器元件聚焦在期望的CNS目标部位上。

21.根据权利要求1所述的方法，其中，使用声换能器阵列采集声散射数据。

22.根据权利要求21所述的方法，其中，使用包括多个cMUT换能器单元的声换能器阵列采集声散射数据。

23.根据权利要求21所述的方法，其中，使用PVDF声换能器阵列采集声散射数据。

24.根据权利要求21所述的方法，其中，使用包括多个PZT声学元件的声换能器阵列采集声散射数据。

25.一种根据至少两个可变输入确定一个对象的ICP的系统，包括：能够安装在一个对象体表并且具有至少一个声源元件和至少一个声探测器元件的数据采集部件；和包括信号发生器和数据处理部件的控制器部件，上述信号发生器向至少一个声源元件提供声问询信号，上述数据处理部件从至少一个声探测器元件中接收包括声学数据信号的第一个可变输入并且接收从如下组成的组中选择的第二可变输入：ABP、CNS组织硬度、CNS组织移位、至少一种或多种和CNS呼吸和代谢有关的气体的分压、pCO₂、血液灌注、血细胞比容和电生理参数，数据处理部件被编程为根据第一和第二可量输入确定ICP。

26.根据权利要求25所述的系统，其中，数据采集部件包括声换能器阵列。

27.一种从一个对象体内的期望目标部位中采集声散射数据的系统，包括：能够安装在一个对象体表并且具有至少一个声源元件和至少一个声探测器元件的数据采集部件，声源和探测器元件中的至少一个包括由排列成(一个)薄层的多个cMUT声换能器单元组成的声换能器阵列；可操作地和数据采集部件通信的控制器部件，该控制器部件包括信号发生器和数据处理部件，上述信号发生器给至少一个声源元件提供用于声问询信号的能量，上述数据处理部件从该至少一个声探测器元件中接收声学数据信号。

28.根据权利要求27所述的系统，其中，所述系统可以作为经颅多普勒装置工作，并且所述数据处理部件能够多普勒处理声学数据信号。

29.根据权利要求27所述的系统，其中，所述数据采集部件能够工作在扫描模式下，用于从预定或可选择的目标区域中采集声学数据；所述控制器部件根据在扫描模式中采集的声学数据识别期望目标部位；并且所述控制器部件将至少一部分声源和声接收器元件聚焦在期望的目标部位以用于采集声散射数据。

30.根据权利要求27所述的系统，其中，至少一部分声源和探测器元件是可操纵的，并且所述控制器部件被编程以在将声源和声接收器元件聚焦在期望目标部位之前扫描至少一个具有预定边界或预定参数的目标区域。

31.根据权利要求30所述的系统，其中，所述控制器部件被另外编程为根据预选或可选择的声学属性对目标区域内的一个或多个目标部位进行定位。

32.根据权利要求27所述的系统，其中，所述数据采集部件包括由多个cMUT单元结构组成的cMUT声换能器阵列，在这些cMUT单元结构中至少有一部分可以工作在发射模式下，并且至少有一部分可以工作在接收模式下。

33.根据权利要求27所述的系统，其中，所述数据采集部件包括一个由多个cMUT单元结构组成的单次使用的cMUT声换能器阵列和一个向控制器部件发送数据和/或从控制器部件中接收数据的数据通信部件。

34.根据权利要求27所述的系统，其中，所述数据采集部件另外包括可以作为声源工作的PZT声换能器和可以作为声探测器工作的cMUT阵列。

35.根据权利要求27所述的系统，其中，控制器部件能够使用非线性关系使从声散射数据中导出的第一可变输入和涉及一个对象的生理参数的第二可变输入与ICP相关，其中第二可变输入从有下述组成的组中选择：ABP、CNS组织硬度、诱发和/和内在CNS组织移位、一种或多种和CNS呼吸和新陈代谢有关的气体的分压、pCO₂、血液灌注、血细胞比容、EKG和电生理参数。

36.根据权利要求35所述的系统，其中，第一可变输入是颅内血管中的流速，第二可变输入是ABP。

37.一种能够安装在一个对象体表并且具有至少一个声源元件和至少一个声探测器元件的单次使用声源/探测器组合，源和探测器元件中的至少一个包括由多个声换能器组成的声学阵列，源/探测器组合另外包括在工作期间在源和探测器元件和该对象体表之间提供高保真声传播的声传播材料。

38.根据权利要求37所述的单次使用源/探测器组合，其中，所述声学阵列包括多个cMUT换能器单元。

39.根据权利要求37所述的单次使用源/探测器组合，其中，多个cMUT换能器单元被安排在一个薄层中。

40.根据权利要求37所述的单次使用源/探测器组合，其中，所述声学阵列包括PVDF声学器阵列。

41.根据权利要求37所述的单次使用源/探测器组合，其中，声学阵列包括多个PZT声换能器

42.根据权利要求37所述的单次使用源/探测器组合，另外包括有助于将单次使用声源/探测器组合暂时安装到该对象体表的粘性接触材料。

43.根据权利要求42所述的单次使用源/探测器组合，其中，粘性接触材料被可移去外壳保护，以免裸露。

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