CN101146811A - Hiv整合酶抑制剂 - Google Patents

Abstract

式I的化合物是FHV整合酶的抑制剂和FHV复制体(I)的抑制剂，其中本文限定了m、n、X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰。该化合物可用于预防或治疗HTV感染以及预防、治疗或延迟AIDS的发病。该化合物以化合物本身或药学可接受的盐的形式用于对抗HTV和ADDS感染。该化合物及其盐能够任选地与其它抗病毒药、免疫调节剂、抗生素或疫苗结合用作药物组合物中的成分。

Description

HIV整合酶抑制剂

本申请要求于2005年3月31日提交的美国临时申请No.60/666,897的权利，其公开内容在此通过引用的方式整体并入。

技术领域

本发明涉及四氢吡嗪并嘧啶甲酰胺和相关化合物及其药学可接受的盐、其合成、以及其作为HIV整合酶抑制剂的应用。本发明的化合物及其药学可接受的盐可用于预防或治疗HIV感染以及预防、治疗或延迟AIDS的发病。

背景技术

逆转录病毒指定的人类免疫缺陷性病毒(HIV)，特别是被称为HIV1型病毒(HIV-1)和HIV2型(HIV-2)病毒的菌株，是包括免疫系统及中枢和周围神经系统的进行性破坏(获得性免疫缺损综合症；AIDS)的复杂疾病的病原体。该病毒以前被称为LAV、HTLV-III或ARV。逆转录病毒的共同特征是通过+前病毒DNA的病毒编码的整合酶插入寄主细胞基因组中，人类T淋巴及单核细胞样细胞中HIV复制中的必要步骤。整合作用被认为是在三个步骤中通过整合酶介导的：稳定的核蛋白复合体与病毒DNA序列的装配；二个核苷酸从线性前病毒DNA的3′末端的分裂；前病毒DNA在寄主靶位制造的交错切口的隐藏3′OH末端的共价连接。该过程的第四步骤，所得缺口的修复合成，可以通过细胞酶完成。

HIV的核苷酸序列显示，在一个可译框架中存在pol基因[Ratner，L等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列的同源性提供了pol序列编码逆转录酶、整合酶和HIV蛋白酶的证据[Toh，H.等人，EMBOJ.4，1267(1985)；Power，M.D.等人，Science，231，1567(1986)；Pearl，L H.等人，Nature，329，351(1987)]。所有三种酶都已经显示对HIV的复制是不可缺少的。

众所周知，一些起HIV复制抑制剂作用的抗病毒化合物是治疗AIDS和类似疾病的有效药剂，其包括逆转录酶抑制剂如齐多夫啶(azidothymidine)(AZT)和依法韦伦(efavirenz)、以及蛋白酶抑制剂如茚地那韦(indinavir)和奈非那韦(nelfmavir)。本发明的化合物是HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。在活体外抑制整合酶和在细胞内抑制HIV复制是在HIV感染的细胞中抑制重组整合酶体外催化的链转移反应的直接后果。本发明的特别优点是对HIV整合酶和HIV复制的高度特异性抑制。

下列参考文件作为背景受到关注：

US6380249、US6306891和US6262055公开了2，4-二氧杂丁酸和酸酯可用作HIV整合酶抑制剂。

US2003/0229079(对应于WO01/00578)公开了1-(芳烃或杂芳烃取代的)-3-(杂芳烃取代的)-1，3-丙二酮可用作HIV整合酶抑制剂。

US2003/0055071(对应于WO02/30930)、US2004/0034221(对应于WO02/30426)、以及US2004/0044207(对应于WO02/55079)各自公开某些8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺(carboxamide)作为HIV整合酶抑制剂。

US2005/010048(对应于WO02/036734)公开了某些氮杂和多氮杂萘基酮是HIV整合酶抑制剂。

US2004/229909(对应于WO2003/016275)公开了某些具有整合酶抑制活性的化合物。

WO03/35076公开了某些5，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺作为HIV整合酶抑制剂，且US2005/025774(对应于WO03/35077)公开了某些N-取代的5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺作为HIV整合酶抑制剂。

WO03/062204公开了某些可用作HIV整合酶抑制剂的羟基萘啶酮甲酰胺。

US2004/204498(对应于WO2004/062613)和US2004/229892(对应于WO2004/096128)公开了某些可用作HIV整合酶抑制剂的嘧啶甲酰胺。

WO2005/016927公开了某些作为HIV整合酶抑制剂的含氮稠环化合物。

WO2005/061490公开了某些具有HIV整合酶抑制活性的羟基嘧啶酮衍生物。在WO2005/115398、WO2005/118589、WO2005/118590、WO2005/118593和US2005/0256109中，还公开了可用作HIV整合酶抑制剂的多种嘧啶酮化合物。

发明内容

本发明涉及四氢吡嗪并嘧啶甲酰胺及相关化合物。这些化合物可用于抑制HIV整合酶，预防或治疗HIV感染，以及预防、治疗或延迟AIDS和/或ARC的发病，使用时其可以是该化合物本身或其药学可接受的盐或水合物(当需要时)或者作为与其它HIV抗病毒药、抗感染药、免疫调节剂、抗生素或疫苗结合或不结合的药物组合物成分。更具体的说，本发明包括式I的化合物或其药学可接受的盐：

其中：

X是N(R^K)、O、S、S(O)、S(O)₂、

或

在这里每个*表示联结到分子剩余部分上的点；

R^K是：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)T取代的C_1-6烷基，其中T是CO₂R^A、CN、SO₂R^A、N(R^D)R^E、C(O)N(R^D)R^E、N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E、N(R^A)-C(O)R^B、N(R^A)-SO₂R^B、N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E或N(R^A)-CO₂R^B，

(4)C_1-6卤代烷基，

(5)C(O)R^A，

(6)C(O)-C_1-6卤代烷基，

(7)CO₂R^A，

(8)C(O)-U，

(9)C(O)-C_1-6亚烷基-U，

(10)C(O)N(R^D)R^E，

(11)C(O)-C_1-6亚烷基-N(R^D)R^E，

(12)C(O)C(O)-U，

(13)C(O)C(O)-C_1-6亚烷基-U，

(14)C(O)C(O)-N(R^D)R^E，

(15)C(O)C(O)-C_1-6亚烷基-N(R^D)R^E，

(16)SO₂R^A，

(17)SO₂-U，

(18)SO₂-C_1-6亚烷基-U，

(19)SO₂N(R^D)R^E，

(20)CycB，

(21)U取代的C_1-6烷基，或者

(22)C(O)N(R^A)-C_1-6亚烷基-U取代的C_1-6烷基，

其中U是CycB、AryB或HetB；

m和n各自独立地是等于0、1或2的整数，条件是m+n是0、1或2；

R¹是：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)C_1-6卤代烷基，

(4)V取代的C_1-6烷基，其中V是OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、SR^A、S(O)R^A、SO₂R^A、N(R^D)R^E、C(O)N(R^D)R^E、N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E、N(R^A)-C(O)R^B、N(R^A)-SO₂R^B、N(R^A)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)C(O)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E、N(R^A)-CO₂R^B或N(R^A)-C(O)N(R^D)R^E，

(5)W取代的C_1-6烷基，其中W是CycA、AryA、HetA、O-C_1-6亚烷基-CycA、O-C_1-6亚烷基-AryA、O-C_1-6亚烷基-HetA、S(O)j-C_1-6亚烷基-CycA、S(O)j-C_1-6亚烷基-AryA、S(O)j-C_1-6亚烷基-HetA、N(R^A)-C(O)-AryA或N(R^A)-C(O)-HetA，

(6)N(R^A)-SO₂R^B，

(7)N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E，

(8)N(R^A)-CO₂R^B，

(9)N(R^D)R^E，

(10)N(R^C)R^A，

(11)N(R^A)-C(O)R^B，

(12)N(R^C)-C(O)R^A，

(13)S(O)_jR^F，

(14)OR^F，

(16)CycA，

(17)AryA，

(18)HetA，

(19)N(R^A)-C(O)-CycA，

(20)N(R^A)-C(O)-AryA，

(21)N(R^A)-C(O)-HetA，

(22)N(R^A)-C(O)-N(R^D)R^E，

(23)N(R^C)-C(O)-CycA，

(24)N(R^C)-C(O)-AryA，

(25)N(R^C)-C(O)-HetA，

(26)N(R^C)-C(O)-N(R^D)R^E，

(27)N(R^A)-C(O)C(O)-CycA，

(28)N(R^A)-C(O)C(O)-AryA，

(29)N(R^A)-C(O)C(O)-HetA，

(30)N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E，

(31)N(R^C)-C(O)C(O)-CycA，

(32)N(R^C)-C(O)C(O)-AryA，

(33)N(R^C)-C(O)C(O)-HetA，或者

(34)N(R^C)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E；

每个j独立地是等于0、1或2的整数；

R²是H或者C_1-6烷基；或者R¹和R²与它们所共同联结的环碳原子一起形成(i)3到7元饱和碳环，或者(ii)含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4到7元饱和杂环，其中每个N独立地被C_1-6取代且每个S任选地氧化成S(O)或S(O)₂；(注：通过R¹和R²的结合形成的环提供螺环系统)

每个R³独立地是H或C_1-6烷基，且每个R⁴独立地是H或C_1-6烷基；或者联结于同一个碳原子上的R³和R⁴一起形成氧代或硫代；

每个R⁵独立地是H或C_1-6烷基，且每个R⁶独立地是H或C_1-6烷基；或者联结于同一个碳原子上的R⁵和R⁶一起形成氧代或硫代；

R⁷是H或C_1-6烷基；

R⁸是H或C_1-6烷基；或者R⁷和R⁸一起形成氧代或硫代；

R⁹是H或烷基；

R¹⁰是被CycC、AryC或HetC取代的C_1-6烷基；

每个R^A独立地是H或C_1-6烷基；

每个R^B独立地是H或C_1-6烷基；

R^C是被CycA、AryA或HetA取代的C_1-6烷基；或者，当X是N(R^K)且R¹包括N(R^C)部分时，R^C和R^K与下述部分一起形成稠合的5到7元二氮杂环烷基环：(i)R^K所联结的N原子，(ii)R^C所联结的N原子，(iii)R¹所联结的环碳，以及(iv)在X和R¹所联结的环碳之间的0、1或2个环碳，其中从R^C和R^K获得的稠环的一部分是任选地被氧或C_1-6烷基取代的1到4元亚甲基链；

每个R^D和R^E各自独立地是H或C_1-6烷基，或者与它们所共同联结的氮一起形成除了联结于R^D和R^E的氮之外还任选含有选自N、O和S的杂原子的4到7元饱和杂环，在这里S任选地氧化成S(O)或S(O)2，且其中饱和杂环任选地被1或2个取代基所取代，其中每一个取代基均独立地是C_1-6烷基或S(O)_2-C_1-6烷基；

R^F是C_1-6烷基；或者，当X是N(R^K)且R¹是SR^F或OR^F时，R^F和R^K与下述部分一起形成稠合的5到7元氧氮杂环烷基环或硫氮杂环烷基环：(i)R^K所联结的N原子，(ii)R^F所联结的S或O原子，(iii)R¹所联结的环碳，以及(iv)在X和R¹所联结的环碳之间的0、1或2个环碳，其中从R^F和R^K获得的稠环的一部分是1到4元亚甲基链；

每个CycA独立地是任选地被总共1到6个取代基取代的C_3-8环烷基，其中：

(i)0到6个取代基各自独立地是：

(1)卤素，

(2)CN，

(3)C_1-6烷基，

(4)OH，

(5)O-C_1-6烷基，

(6)C_1-6卤代烷基，或者

(7)O-C_1-6卤代烷基，且

(ii)0到2个取代基各自独立地是：

(1)CycD，

(2)AryD，

(3)HetD，或

(4)CycD、AryD或HetD取代的C_1-6烷基；

CycB和CycC各自独立地具有与CycA相同的定义；

每个AryA独立地是任选被总共1到5个取代基取代的芳基，其中：

(i)0到5个取代基各自独立地是：

(1)C_1-6烷基，

(2)被下述基团取代的C_1-6烷基：OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，

(3)O-C_1-6烷基，

(4)C_1-6卤代烷基，

(5)O-C_1-6卤代烷基，

(6)OH，

(7)卤素，

(8)CN，

(9)NO₂，

(10)N(R^A)R^B，

(11)C(O)N(R^A)R^B，

(12)C(O)R^A，

(13)C(O)-C_1-6卤代烷基，

(14)C(O)OR^A，

(15)OC(O)N(R^A)R^B，

(16)SR^A，

(17)S(O)R^A，

(18)S(O)₂R^A，

(19)S(O)₂N(R^A)R^B，

(20)N(R^A)S(O)₂R^B，

(21)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，

(22)N(R^A)C(O)R^B，

(23)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，

(24)N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，或

(25)N(R^A)CO₂R^B，且

(ii)0到2个取代基各自独立地是：

(1)CycD，

(2)AryD，

(3)HetD，或

(4)CycD、AryD或HetD取代的C_1-6烷基；

AryB和AryC各自独立地具有与AryA相同的定义；

每个HetA独立地是任选被总共1到5个取代基取代的杂芳基，其中：

(i)0到5个取代基各自独立地是：

(1)C_1-6烷基，

(2)被下述基团取代的C_1-6烷基：OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B

(3)O-C_1-6烷基，

(4)C_1-6卤代烷基，

(5)O-C_1-6卤代烷基，

(6)OH，

(7)氧代，

(8)卤素，

(9)CN，

(10)NO₂，

(11)N(R^A)R^B，

(12)C(O)N(R^A)R^B，

(13)C(O)R^A，

(14)C(O)-C_1-6卤代烷基，

(15)C(O)OR^A，

(16)OC(O)N(R^A)R^B，

(17)SR^A，

(18)S(O)R^A，

(19)S(O)₂R^A，

(20)S(O)₂N(R^A)R^B，

(21)N(R^A)S(O)₂R^B，

(22)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，

(23)N(R^A)C(O)R^B，

(24)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，

(25)N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，或

(26)N(R^A)CO₂R^B，且

(ii)0到2个取代基各自独立地是：

(1)CycD，

(2)AryD，

(3)HetD或

(4)被CycD、AryD或HetD取代的C_1-6烷基；

HetB和HetC各自独立地具有与HetA相同的定义；

每个CycD独立地是任选被1到4个取代基取代的C_3-8环烷基，每个取代基独立地是卤素、C_1-6烷基、OH、O-C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

每个AryD独立地是苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选被1到5个取代基取代，每个取代基独立地是以上AryA的定义的(i)部分中列出的取代基(1)到(25)中的任何一个；

每个HetD独立地是含有1到4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环，其中该杂芳环任选被1到4个取代基取代，每个取代基独立地是卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基或羟基；

每个芳基独立地是(i)苯基，(ii)其中至少一个环是芳环的9或10元二环稠合碳环，或(iii)其中至少一个环是芳环的11到14元三环稠合碳环；

每个杂芳基独立地是(i)含有1到4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环，其中每个N任选地是氧化物的形式，或(ii)含有1到4个独立地选自N、O和S的杂原子的9或10元二环稠环系统，其中该环中的一个或两个含有一个或多个杂原子，至少一个环是芳环，每个N任选地是氧化物的形式，且非芳环中的每个S任选地是S(O)或S(O)₂；

本发明还包括含有式I的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物。本发明进一步包括治疗AIDS、延迟AIDS的发病、预防AIDS、预防HIV感染和治疗HIV感染的方法。

本发明的其它实施方式、方面和特征将在后面的说明、实施例和所附权利要求中进一步描述，或者由其可知。

具体实施方式

本发明包括上述式I的化合物及其药学可接受的盐。这些化合物及其药学可接受的盐是HIV整合酶抑制剂(例如，HIV-1整合酶抑制剂)。

本发明的第一实施方式(即，实施方式E1)是式I的化合物或其药学可接受的盐，其中所有的变量如初始所定义(即，如发明内容部分中的式I中所定义)，条件是：

(A)当m是0且X是O时，则R¹不是H或C_1-6烷基；

(B)当m是0，X是O，且-X[-C(R⁵R⁶)_nC(R⁷R⁸)]-部分是-OCH₂-或-OCH₂CH₂-或-OCH₂CH₂CH₂-时，则R¹和R²不会一起形成环；

(C)当X是N(R^K)且R^K是

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)T取代的C_1-6烷基，其中T是CO₂R^A、CN、SO₂R^A、N(R^D)R^E、C(O)N(R^D)R^E或N(R^A)-C(O)R^B，

(4)C_1-6卤代烷基，

(5)C(O)R^A，

(6)C(O)-C_1-6卤代烷基，

(8)C(O)-U，U是AryB或HetB，

(9)C(O)-C_1-6亚烷基-U，

(10)C(O)N(R^D)R^E，

(11)C(O)-C_1-6亚烷基-N(R^D)R^E，

(14)C(O)C(O)-N(R^D)R^E(除了当R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成饱和杂环时)

(16)SO₂R^A，

(18)SO₂-C_1-6亚烷基-U，或

(21)U取代的C_1-6烷基(除了以下情况：U取代的C_1-6烷基是CH₂-HetB，且HetB是含有2到4个独立地选自1到4个氮原子、0或1个O原子、以及0或1个S原子的杂原子的5元杂芳环，其中杂芳环经由环碳原子联结到-CH₂-部分，并且任选地被甲基取代，并且m是0且C(R⁵R⁶)_nC(R⁷R⁸)部分是-CH₂CH₂-)，

则R¹是：

(4)V取代的C_1-6烷基，其中V是S(O)R^A、N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E、N(R^A)-SO₂R^B、N(R^A)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)C(O)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E、N(R^A)-CO₂R^B、或者当N(R^A)-C(O)N(R^D)R^E不是NH-C(O)NH₂时是N(R^A)-C(O)N(R^D)R^E，

(5)W取代的C_1-6烷基，其中W是O-C_1-6亚烷基-CycA、O-C_1-6亚烷基-AryA、O-C_1-6亚烷基-HetA、S(O)_j-C_1-6亚烷基-CycA、S(O)_j-C_1-6亚烷基-AryA、S(O)_j-C_1-6亚烷基-Het^A、N(R^A)-C(O)-AryA或N(R^A)-C(O)-HetA，

(7)N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E，当R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成任选取代的饱和杂环时，

(10)N(R^C)R^A，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(12)N(R^C)-C(O)R^A，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(13)S(O)_jR^F，当R^F和R^K涉及到稠合硫氮杂环烷基环的形成时，

(14)OR^F，当R^F和R^K涉及到稠合氧氮杂环烷基环的形成时，

(16)CycA，

(21)N(R^A)-C(O)-HetA，

(22)N(R^A)-C(O)-N(R^D)R^E，当R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成任选取代的饱和杂环时，

(23)N(R^C)-C(O)-CycA，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(24)N(R^C)-C(O)-AryA，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(25)N(R^C)-C(O)-HetA，

(26)N(R^C)-C(O)-N(R^D)R^E，当(i)R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成任选取代的饱和杂环，或(ii)R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(27)N(R^A)-C(O)C(O)-CycA，

(28)N(R^A)-C(O)C(O)-AryA，

(29)N(R^A)-C(O)C(O)-HetA，

(30)N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E，

(31)N(R^C)-C(O)C(O)-CycA，

(32)N(RC)-C(O)C(O)-AryA，

(33)N(R^C)-C(O)C(O)-HetA，或

(34)N(R^C)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E；或者

(D)当m是0，-C(R⁵R⁶)_nC(R⁷R⁸)-部分是-CH₂CH₂-，X是N(R^K)，R^K是CH₂-HetB，且HetB是含有2到4个独立地选自1到4个N原子、0或1个O原子、以及0或1个S原子的杂原子的5元杂芳环，其中杂芳环经由环碳原子联结到-CH₂-部分，并且任选地被甲基取代时，则：

(d1)R¹是如条件C所定义，或

(d2)R¹和R²都是甲基，R⁹是H，且R¹⁰是4-氟苄基。

本发明的第二实施方式(实施方式E2)是式I的化合物或其药学可接受的盐，其中所有变量如初始所定义，条件是：

(A)当m是0且X是O时，则R¹不是H或C_1-6烷基；

(B)当m是0，X是O，且-X[-C(R⁵R⁶)_nC(R⁷R⁸)]-部分是-OCH₂-或-OCH₂CH₂-或-OCH₂CH₂CH₂-时，则R¹和R²不会一起形成环，

(C)当X是N(R^K)，且R^K是：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)T取代的C_1-6烷基，其中T是CO₂R^A、CN、SO₂R^A、N(R^D)R^E、C(O)N(R^D)R^E，

(4)C_1-6卤代烷基

(5)C(O)R^A，

(6)C(O)-C_1-6卤代烷基，

(8)C(O)-U，且U是AryB或HetB，

(9)C(O)-C_1-6亚烷基-U，

(10)C(O)N(R^D)R^E，

(11)C(O)-C_1-6亚烷基-N(R^D)R^E，

(14)C(O)C(O)-N(R^D)R^E(除了当R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成饱和杂环的时候)，

(16)SO₂R^A，

(18)SO₂-C_1-6亚烷基-U，或

(21)U取代的C_1-6烷基，

则R¹是：

(4)V取代的C_1-6烷基，其中V是S(O)R^A、N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E、N(R^A)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)C(O)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E、N(R^A)-CO₂R^B、或者是N(R^A)-C(O)N(R^D)R^E(当N(R^A)-C(O)N(R^D)R^E不是NH-C(O)NH₂时)，

(5)W取代的C_1-6烷基，其中W是O-C_1-6亚烷基-CycA、O-C_1-6亚烷基-AryA、O-C_1-6亚烷基-HetA、S(O)_j-C_1-6亚烷基-CycA、S(O)_j-C_1-6亚烷基-AryA、S(O)_j-C_1-6亚烷基-HetA、N(R^A)-C(O)-AryA或N(R^A)-C(O)-HetA，

(7)N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E，当R^D和R^E以它们所共同联结的N一起形成任选取代的饱和杂环时，

(10)N(R^C)R^A，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(12)N(R^C)-C(O)R^A，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(13)S(O)_jR，当R^F和R^K涉及到硫氮杂环烷基环的形成时，

(14)OR^F，当R^F和R^K涉及到稠合的氧氮杂环烷基环的形成时，

(16)CycA，

(21)N(R^A)-C(O)-HetA，

(22)N(R^A)-C(O)-N(R^D)R^E，当R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成任选取代的饱和杂环时，

(23)N(R^C)-C(O)-CycA，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(24)N(R^C)-C(O)-AryA，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(25)N(R^C)-C(O)-HetA，

(26)N(R^C)-C(O)-N(R^D)R^E，当(i)R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成任选取代的饱和杂环时，或(ii)R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(27)N(R^A)-C(O)C(O)-CycA，

(28)N(R^A)-C(O)C(O)-AryA，

(29)N(R^A)-C(O)C(O)-HetA，

(30)N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E，

(31)N(R^C)-C(O)C(O)-CycA，

(32)N(R^C)-C(O)C(O)-AryA，

(33)N(R^C)-C(O)C(O)-HetA，或

(34)N(R^C)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E。

本发明的第三实施方式(实施方式E3)是式I的化合物或其药学可接受的盐，其中所有变量如初始所定义，条件是：

(A)当X是O时，则R¹不是H或C_1-6烷基；

(B)当X是O，且-X[-C(R⁵R⁶)_nC(R⁷R⁸)]-部分是-OCH₂-或-OCH₂CH₂-或-OCH₂CH₂CH₂-时，则R¹和R²不会一起形成环；或

(C)当X是N(R^K)时，则R¹是：

(27)N(R^A)-C(O)C(O)-CycA，

(28)N(R^A)-C(O)C(O)-AryA，

(29)N(R^A)-C(O)C(O)-HetA，

(30)N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E，

(31)N(R^C)-C(O)C(O)-CycA，

(32)N(R^C)-C(O)C(O)-AryA，

(33)N(R^C)-C(O)C(O)-HetA，或

(34)N(R^C)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E。

本发明的第四实施方式(实施方式E4)是式I的化合物或其药学可接受的盐，其中整数m等于1且整数n等于1，或者m是0且n是2，或者m是0且n是1，或者m是1且n是0，或者m是0且n是0；并且，所有其它变量如初始所定义(即，如发明内容部分的式I所定义)或者如前述任何实施方式所定义。在本实施方式的一个方面，m＝n＝1。在本实施方式的另一方面，m＝0且n＝2。在另一方面，m＝0且n＝1。在另一方面，m＝1且n＝0。在另一方面，m＝n＝0。

应当理解，当m＝0时，被R¹和R²取代的环碳通过单键直接联结到X上，且当n＝0时，被R⁷和R⁸取代的环碳通过单键直接联结到X上。因此，实施方式E4中列出的m和n的值所代表的化合物是式I-A(即，m＝n＝0)、I-B(即，m＝1；n＝0)、I-C(m＝0；n＝1)、I-D(m＝n＝1)或I-E(m＝0；n＝2)的化合物。

或

本发明的第五实施方式(实施方式E5)是式I的化合物或其药学可接受的盐，其中X是N(R^K)或O；并且，所有其它变量如初始所定义或如前述任何实施方式所定义。在本实施方式的一个方面，X是N(R^K)。

本发明的第六实施方式(实施方式E6)是式I的化合物或其药学可接受盐，其中R⁹是H或C_1-4烷基；R¹⁰是：

(1)CH₂-苯基或CH₂-HetC，其中苯基任选地被总共1到3个取代基取代，其中(i)0到3个取代基各自独立地是溴、氯、氟、C_1-4烷基、CF₃、C(O)NH₂、C(O)NH(C_1-4烷基)、C(O)N(C_1-4烷基)2、S-C_1-4烷基、SO₂-C_1-4烷基或SO₂N(C_1-4烷基)₂，并且(ii)0到1个取代基是选自咪唑基、三唑基、噁二唑基、吡咯基和吡唑基的杂芳基，其中杂芳环任选地被1或2个取代基取代，该取代基每个均独立地是Cl、Br、F、C_1-4烷基、CF₃、O-C_1-4烷基、OCF₃或OH，

(2)CH₂-HetC，其中HetC是杂芳基，其是(i)含有总共1到4个独立地选自1到4个N原子、0到1个O原子、以及0到1个S原子的杂原子的5或6元杂芳环，或者(ii)9或10元二环稠环系统，该稠环系统中的一个环是苯环且其它环是含有1到3个独立地选自0到3个N原子、0到1个O原子、以及0到1个S原子的杂原子的5到6元杂芳环，其中杂芳基任选地被1到3个取代基取代，该取代基每个均独立地是Cl、Br、F或C_1-4烷基；

所有其它变量均如初始所定义，或者如前述实施方式中的任何一个所定义。在本实施方式的一个方面，R⁹是H，且R¹⁰的定义不变。

本发明的第七实施方式(实施方式E7)是式I的化合物或其药学可接受的盐，其中R⁹是H或C_1-4烷基；R¹⁰是

(1)CH₂-苯基，其中该苯基任选地被总共1到2个取代基取代，其中(i)0到2个取代基各自独立地是溴、氯、氟、CH₃、CF₃、C(O)NH₂、C(O)NH(CH₃)、C(O)N(CH₃)₂、SCH₃、SO₂CH₃或SO₂N(CH₃)₂，且(ii)0到1个取代基是任选被CH₃取代的噁二唑基，或者

(2)CH₂-HetC，其中HetC是杂芳基，其是喹啉基、吲唑基、苯并噁唑基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、苯并吡喃基，其中杂芳基任选地被1到3个取代基取代，该取代基每个均独立地是Cl、Br、F或C_1-4烷基

所有其它变量均如初始所定义，或者如前述实施方式中的任何一个所定义。在本实施方式的一个方面，R⁹是H，且R¹⁰的定义不变。

本发明的第八实施方式(实施方式E8)是式I的化合物或其药学可接受的盐，其中R⁹是H；R¹⁰是4-氟苄基、3-氯-4-氟苄基、3-氯-4-甲基苄基、4-氟-3-甲基苄基、3-氯苄基、4-氟-2-甲磺酰基苄基、3-溴-4-氟苄基、4-氟-2-[(甲氨基)羰基]苄基、2-甲硫基苄基、4-氟-2-[(3-甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苄基或[(5-氟)喹啉-8-基]甲基；所有其它变量如初始所定义，或者如前述实施方式中的任何一个所定义。

本发明的第九实施方式(实施方式E9)是式I的化合物或其药学可接受的盐，其中R⁹是H；R¹⁰是4-氟苄基；所有其它变量如初始所定义，或者如前述实施方式中的任何一个所定义。

本发明的第十实施方式(实施方式E10)是式I的化合物或其药学可接受的盐，其中：

X是N(R^K)或O；

R^K是：

(1)H，

(2)C_1-4烷基，

(3)T取代的C_1-4烷基，其中T是CO₂R^A、CN、N(R^D)R^E或C(O)N(R^D)R^E，

(4)C(O)R^A，

(5)C(O)-C_1-4氟烷基，

(6)CO₂R^A，

(7)SO₂R^A，

(8)SO₂-AryB，

(9)SO₂N(R^D)R^E，

(10)C(O)N(R^D)R^E，

(11)C(O)C(O)-N(R^D)R^E，

(12)C(O)-C_1-4亚烷基-N(R^D)R^E，

(13)CycB，

(14)U取代的C_1-4烷基，其中U是CycB、AryB或HetB，或

(15)C(O)N(R^A)-C_1-4亚烷基-HetB取代的C_1-4烷基；

R¹是：

(1)H，

(2)C_1-4烷基，

(3)V取代的C_1-4烷基，其中V是OH、O-C_1-4烷基、SR^A、S(O)R^A、SO₂R^A、N(R^D)R^E、C(O)N(R^D)R^E、N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E、N(R^A)-C(O)R^B、N(R^A)-SO₂R^B、N(R^A)-C_1-4亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)C(O)-C_1-4亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E或N(R^A)-CO₂R^B，

(4)W取代的C_1-4烷基，其中W是CycA、AryA、HetA、O-C_1-4亚烷基-AryA、O-C_1-4亚烷基-HetA或N(R^A)-C(O)-HetA，

(5)N(R^A)-SO₂R^B，

(6)N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E，

(7)N(R^A)-CO₂R^B，

(8)N(R^D)R^E，

(9)N(R^C)R^A，

(10)N(R^A)-C(O)R^B，

(11)N(R^C)-C(O)R^A，

(12)SR^F、S(O)R^F或S(O)₂R^F，

(13)N(R^A)-C(O)-HetA，

(14)N(R^C)-C(O)-N(R^D)R^E，或

(15)N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E，或

(16)N(R^C)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E；

R²是H或C_1-4烷基；或者R¹和R²与它们所共同联结的环碳原子一起形成(i)3到6元饱和碳环，或者(ii)含有1个选自N、O和S的杂原子的6元饱和杂环，在这里N任选地被C_1-4烷基取代，且S任选地氧化成S(O)或S(O)₂；

每个R³独立地是H或C_1-4烷基，且每个R⁴独立地是H或C_1-4烷基；或者联结到相同碳原子的R³和R⁴一起形成氧代；

每个R⁵独立地是H或C_1-4烷基，且每个R⁶独立地是H或C_1-4烷基；或者联结到相同碳原子的R⁵和R⁶一起形成氧代；

R⁷是H或C_1-4烷基；

R⁸是H或C_1-4烷基；或者R⁷和R⁸一起形成氧代；

R⁹是H或C_1-4烷基；

R¹⁰是被CycC、AryC或HetC取代的C_1-4烷基；

每个R^A独立地是H或C_1-4烷基；

每个R^B独立地是H或C_1-4烷基；

R^C是被CycA、AryA或HetA取代的C_1-4烷基；或者，当X是N(R^K)且R¹包括N(R^C)部分时，R^C和R^K与下述部分一起形成稠合的5或6元二氮杂环烷基环：(i)R^K所联结的N原子，(ii)R^C所联结的N原子，(iii)R¹所联结的环碳，和(iv)X和R¹所联结的环碳之间的0、1或2个环碳；其中由R^C和R^K得到的稠环的部分是任选地被氧代或C_1-4烷基取代的1到3元亚甲基链；

每个R^D和R^E独立地是H或C_1-4烷基，或者与它们所共同联结的氮一起形成5或6元饱和杂环，该饱和杂环中除了与R^C和R^D联结的N之外任选地含有选自N、O和S的杂原子，其中S任选地氧化成S(O)或S(O)₂，且其中饱和杂环任选地被1或2个取代基取代，该取代基每个均独立地是C_1-4烷基或S(O)₂-C_1-4烷基；

R^F是C_1-4烷基，或者，当X是N(R^K)且R¹是SR^F时，R^F和R^K与下述部分一起形成5或6元硫氮杂环烷基环：(i)R^K所联结的N原子，(ii)R^F所联结的S原子，(iii)R¹所联结的环碳，以及(iv)X和R¹所联结的环碳之间的0、1或2个环碳，其中由R^F和R^K得到的稠环的部分是1到3元亚甲基链；

每个CycA独立地是C_3-6环烷基，其任选地被1或2个取代基所取代，该取代基每个均独立地是C_1-4烷基、OH或O-C_1-4烷基；

CycB是C_3-6环烷基，其任选地被1或2个取代基取代，该取代基每个均独立地是C_1-4烷基、OH或O-C_1-4烷基；

CycC是C_3-6环烷基，其任选地被1或2个取代基取代，该取代基每个均独立地是C_1-4烷基、OH或O-C_1-4烷基；

每个AryA均独立地是苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被1到3个取代基取代，该取代基每个均独立地是：

(1)C_1-4烷基，其任选地被OH、O-C_1-4烷基、O-C_1-4卤代烷基、CN、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、SO₂R^A或SO₂N(R^A)R^B取代；

(2)O-C_1-4烷基，

(3)C_1-4卤代烷基，

(4)O-C_1-4卤代烷基，

(5)OH，

(6)卤素，

(7)CN，

(8)NO₂，

(9)N(R^A)R^B，

(10)C(O)N(R^A)R^B，

(11)C(O)R^A，

(12)C(O)-C_1-4卤代烷基，

(13)CO₂R^A，

(14)SR^A，

(15)S(O)R^A

(16)SO₂R^A，

(17)SO₂N(R^A)R^B，

AryB独立地具有与AryA相同的定义；

AryC是苯基或萘基，其中苯基或萘基：

(i)任选地被1到3个取代基取代，该取代基每个均独立地是在上述AryA的定义中列出的取代基(1)到(17)中的任何一个，以及

(ii)任选地被下述取代基取代：

(1)AryD，

(2)HetD，

(3)CycD，或

(4)被CycD、AryD或HetD取代的C_1-4烷基；

每个HetA均独立地是含有1到4个独立地选自0到4个N原子、0或1个O原子、以及0或1个S原子的杂原子的5或6元杂芳环，每个N任选地处于氧化物的形式，并且其中杂芳环任选地被1到3个取代基取代，该取代基每个均独立地是卤素、C_1-4烷基或OH；

HetB是含有1到4个独立地选自0到4个N原子、0或1个O原子、以及0或1个S原子的杂原子的5或6元杂芳环，其中杂芳环任选地被1到3个取代基取代，该取代基每个均独立地是卤素、C_1-4烷基或OH；

HetC是含有1到4个独立地选自0到4个N原子、0或1个O原子、以及0或1个S原子的杂原子的5或6元杂芳环，其中每个N任选地是氧化物的形式，且其中该杂芳环：

(i)任选地被1到3个取代基取代，该取代基每个均独立地是是卤素、C_1-4烷基或OH；并且

(ii)任选地被AryD、HetD、CycD或C_1-4烷基取代，该C_1-4烷基被AryD、HetD或CycD取代；

每个CycD均独立地是任选地被1或2个取代基取代的C_3-6环烷基，该取代基每个均独立地是C_1-4烷基、OH或O-C_1-4烷基；

每个AryD独立地是苯基或萘基，其中苯基或萘基任选地被1到3个取代基取代，该取代基每个均独立地是前述AryA的定义中所列出的取代基(1)到(17)中的任何一个；并且

每个HetD均独立地是含有1到4个独立地选自0到4个N原子、0或1个O原子、以及0或1个S原子的杂原子的5或6元杂芳环，其中该杂芳环任选地被1到3个取代基取代，该取代基每个均独立地是卤素、C_1-4烷基或OH。

本发明的第十一实施方式(实施方式E11)是式I的化合物，其中变量如实施方式E10中所定义，条件是：

(A)当m是0且X是O时，则R¹不是H或C_1-4烷基；

(B)当m是0，X是O，且-X[-C(R⁵R⁶)_nC(R⁷R⁸)]-部分是-OCH₂-或-OCH₂CH₂-或-OCH₂CH₂CH₂-时，则R¹和R²不会一起形成环；

(C)当X是N(R^K)，且R^K是：

(1)H，

(2)C_1-4烷基，

(3)T取代的C_1-4烷基，其中T是CO₂R^A、CN、N(R^D)R^E或C(O)N(R^D)R^E，

(4)C(O)R^A，

(5)C(O)-C_1-4氟烷基，

(7)SO₂R^A，

(10)C(O)N(R^D)R^E，

(11)C(O)C(O)-N(R^D)R^E(除了当R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成饱和杂环时)

(12)C(O)-C_1-4亚烷基-N(R^D)R^E，或

(14)U取代的C_1-4烷基(除了当U取代的C_1-4烷基是CH₂-HetB，且HetB是含有2到4个独立地选自1到4个N原子、0或1个O原子、以及0或1个S原子的杂原子的杂芳环时，其中该杂芳环经由环碳原子联结到-CH₂-部分上，并且任选地被甲基取代，m是0且-C(R⁵R⁶)_nC(R⁷R⁸)部分是-CH₂CH₂-)，

则R¹是：

(3)V取代的C_1-4烷基，其中V是S(O)R^A、N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E、N(R^A)-SO₂R^B、N(R_A)-C_1-4亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)C(O)-C_1-4亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E或N(R^A)-CO₂R^B，

(4)W取代的C_1-4烷基，其中W是O-C_1-4亚烷基-AryA、O-C_1-4亚烷基-HetA或N(R^A)-C(O)-HetA，

(6)N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E，当R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成任选取代的饱和杂环时；

(9)N(R^C)R^A，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(11)N(R^C)-C(O)R^A，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(12)SR^F、S(O)R^F或S(O)₂R^F，当R^F和R^K涉及到稠合硫氮杂环烷基环的形成时，

(13)N(R^A)-C(O)-HetA，

(14)N(R^C)-C(O)-N(R^D)R^E，当(i)R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成任选取代的饱和杂环，或(ii)R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂烷基环的形成时，

(15)N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E，或

(16)N(R^C)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E；或

(D)当m是0，-C(R⁵R⁶)_nC(R⁷R⁸)-部分是-CH₂CH₂-，X是N(R^K)，R^K是CH₂-HetB，且HetB是含有2到4个独立地选自1到4个氮原子、0或1个O原子、以及0或1个S原子的杂原子的5元杂芳环，其中该杂芳环经由环碳原子联结到-CH₂-部分上，且任选地被甲基取代时，则或者：

(d1)R¹是如条件C中所定义，或者

(d2)R¹和R²均是甲基，R⁹是H，且R¹⁰是4-氟苄基。

本发明的第十二实施方式(实施方式E12)是式I的化合物或其药学可接受的盐，其中变量如实施方式E10中所定义，条件是：

(A)当m是0且X是O时，则R¹不是H或C_1-4烷基；

(B)当m是0，X是O，且-X[-C(R⁵R⁶)_nC(R⁷R⁸)]-部分是-OCH₂-或-OCH₂CH₂-或-OCH₂CH₂CH₂-，则R¹和R²不会一起形成环；

(C)当X是N(R^K)，且R^K是：

(1)H，

(2)C_1-4烷基，

(3)T取代的C_1-4烷基，其中T是CO₂R^A、CN、N(R^D)R^E或C(O)N(R^D)R^E，

(4)C(O)R^A

(5)C(O)-C_1-4氟烷基，

(7)SO₂R^A，

(10)C(O)N(R^D)R^E，

(11)C(O)C(O)-N(R^D)R^E(除了当R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成饱和杂环时)，

(12)C(O)-C_1-4亚烷基-N(R^D)R^E，或

(14)U取代的C_1-4烷基，

则R¹是：

(3)V取代的C_1-4烷基，其中V是S(O)R^A、N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E、N(R^A)-SO₂R^B、N(R^A)-C_1-4亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)C(O)-C_1-4亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E或N(R^A)-CO₂R^B，

(4)W取代的C_1-4烷基，其中W是O-C_1-4亚烷基-AryA、O-C_1-4亚烷基-HetA或N(R^A)-C(O)-HetA，

(6)N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E，当R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成任选取代的饱和杂环时，

(9)N(R^C)R^A，当R^C和R^K均涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(11)N(R^C)-C(O)R^A，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(12)S(O)_jR^F，当R^F和R^K涉及到稠合的硫氮杂环烷基环的形成时，

(13)N(R^A)-C(O)-HetA，

(14)N(R^C)-C(O)-N(R^D)R^E，当(i)R^D和R^E与它们所联结的N一起形成任选取代的饱和杂环时，或(ii)R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(15)N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E，或

(16)N(R^C)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E。

本发明的第十三实施方式(实施方式E13)是式I的化合物或其药学可接受的盐，其中所有变量如实施方式E10中所定义，条件是：

(A)当X是O，则R¹不是H或C_1-4烷基；

(B)当X是O，且-X[-C(R⁵R⁶)_nC(R⁷R₈)]-部分是-OCH₂-或-OCH₂CH₂-或-OCH₂CH₂CH₂-时，则R¹和R²不会一起形成环；或

(C)当X是N(R^K)时，则R¹是：

(15)N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E，或

(16)N(R^C)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E。

本发明的第十四实施方式(实施方式E14)是式I的化合物或其药学可接受的盐，其是式II、III、IV、V、VI或VII的化合物：

所有其它变量如实施方式E10、E11、E12和E13中的任何一个所定义。

本发明的第十五实施方式(实施方式E15)是式II、III、IV、V和VI中任何一个的化合物或其药学可接受的盐，其中：R¹和R²均是甲基(除了在式IV中，其中R¹和R²都是H)；R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自是H；R¹⁰是4-氟苄基；R^K是CH₂-HetB；且HetB是含有2到4个独立地选自1到4个N原子、0或1个O原子、以及0或1个S原子的杂原子的5元杂芳环，其中该杂芳环经由环碳原子联结到-CH₂-部分，并且任选地被甲基取代。在本实施方式的一个方面，该化合物是式II的化合物或其药学可接受的盐。在本实施方式的另一方面，该化合物是式III的化合物或其药学可接受的盐。在本实施方式的另一方面，该化合物是式IV的化合物或其药学可接受的盐。在本实施方式的另一方面，该化合物是式V的化合物或其药学可接受的盐。在本实施方式的另一方面，该化合物是式VI的化合物或其药学可接受的盐。

本发明的第十六实施方式(实施方式E16)是式II、III、V、VI和VII中任何一个的化合物或其药学可接受的盐，其中R¹是N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E或N(R^C)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E；R²是H；所有其它变量如实施方式E10所定义。在本实施方式的一个方面，该化合物是式II的化合物或其药学可接受的盐。在本实施方式的另一方面，该化合物是式III的化合物或其药学可接受的盐。在本实施方式的另一方面，该化合物是式V的化合物或其药学可接受的盐。在本实施方式的另一方面，该化合物是式VI的化合物或其药学可接受的盐。在本实施方式的另一方面，该化合物是式VII的化合物或其药学可接受的盐。

本发明的第十七实施方式(实施方式E17)是式I的化合物或其药学可接受的盐，其中：

X是N(R^K)或O；

R^K是：

(1)H，

(2)C_1-4烷基，

(3)(CH₂)_1-2-T，其中T是CO₂R^A、CN、N(R^D)R^E或C(O)N(R^D)R^E，

(4)C(O)R^A，

(5)C(O)-(CH₂)_0-2-CF₃，

(6)CO₂R^A，

(7)SO₂R^A，

(8)SO₂-AryB，

(9)SO₂N(R^D)R^E，

(10)C(O)N(R^D)R^E，

(11)C(O)C(O)-N(R^D)R^E，

(12)C(O)-(CH₂)_1-2-N(R^D)R^E，

(13)CycB，

(14)(CH₂)_1-2-U，其中U是CycB、AryB或HetB，或

(15)(CH₂)_1-2C(O)N(R^A)-(CH₂)_1-2-HetB；

R¹是：

(1)H，

(2)C_1-4烷基，

(3)(CH₂)_1-2-V，其中V是OH、O-C_1-4烷基、SR^A、S(O)R^A、SO₂R^A、N(R^D)R^E、C(O)N(R^D)R^E、N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E、N(R^A)-C(O)R^B、N(R^A)-SO₂R^B、N(R^A)-C_1-4亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)C(O)-C_1-4亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E或N(R^A)-CO₂R^B，

(4)(CH₂)_1-2-W，其中W是CycA、AryA、HetA、O-(CH₂)_1-2-AryA、O-(CH₂)_1-2-HetA或N(R^A)-C(O)-HetA，

(5)N(R^A)-SO₂R^B，

(6)N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E，

(7)N(R^A)-CO₂R^B，

(8)N(R^D)R^E，

(9)N(R^C)R^A，

(10)N(R^A)-C(O)R^B，

(11)N(R^C)-C(O)R^A，

(12)SR^F，

(13)N(R^A)-C(O)-HetA，

(14)N(R^C)-C(O)-N(R^D)R^E，

(15)N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E，或

(16)N(R^C)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E；

R²是H或C_1-4烷基；或者R¹和R²与它们所共同联结的环碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或氧杂环己基(在本领域中也称为四氢吡喃基)；

每个R³是H，且每个R⁴是H；或者联结到同一个碳原子的R³和R⁴一起形成氧代；

每个R⁵是H，且每个R⁶是H；或者联结到同一个碳原子的R⁵和R⁶一起形成氧代；

R⁷是H；

R⁸是H；或者R⁷和R⁸一起形成氧代；

R⁹是H；

R¹⁰是CH₂-CycC、CH₂-AryC或CH₂-HetC；

每个R^A均独立地是H或C_1-4烷基；

每个R^B均独立地是H或C_1-4烷基；

R^C是(CH₂)_1-2-CycA、(CH₂)_1-2-AryA或(CH₂)_1-2-HetA；或者，当X是N(R^K)时，R^C和R^K一起与下述部分形成稠合的5或6元二氮杂环烷基环：(i)R^K所联结的N原子，(ii)R^C所联结的N原子，(iii)R1所联结的环碳，以及(iv)X和R¹所联结的环碳之间的0、1或2个环碳；其中由R^C和R^K获得的稠环的一部分是任选地被氧代取代的1到3元亚甲基链；

每个R^D和R^E均独立地是H或C_1-4烷基，或者与它们共同联结的氮一起形成选自下列的5或6元饱和杂环：

其中*表示联结到分子剩余部分上的点；

R^F是C_1-4烷基，或者当X是N(R^K)且R¹是SR^F时，R^F和R^K一起与下列部分形成稠合的5或6元硫氮杂环烷基环：(i)R^K所联结的氮原子，(ii)R^F所联结的硫原子，(iii)R¹所联结的环碳，以及(iv)X和R¹所联结的环碳之间的0、1或2个环碳，其中由R^F和R^K获得的稠环的一部分是1到3元亚甲基链；

每个CycA独立地是C_3-6环烷基；

CycB是C_3-6环烷基；

CycC是C_3-6环烷基；

AryA、AryB和AryC每个均独立地是任选地被1或2个取代基取代的苯基，该取代基每个均独立地是溴、氯、氟、C_1-4烷基、CF₃、C(O)NH₂、C(O)NH(C_1-4烷基)、C(O)N(C_1-4烷基)₂、S-C_1-4烷基、SO₂-C_1-4烷基或SO₂N(C_1-4烷基)₂；并且

HetA、HetB和HetC每个均独立地是选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡啶基氮氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基的5或6元杂芳环，其中该杂芳环任选地被1或2个取代基取代，每个取代基均独立地是C_1-4烷基；

整数m和n如初始所定义或如实施方式E4所定义。在本实施方式的一个方面，X是N(R^K)。

本发明的第十八实施方式(实施方式E18)是如实施方式E17所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐，其中应用了实施方式E11中列出的条件A、B、C和D。在本实施方式的一个方面，X是N(R^K)。

本发明的第十九实施方式(实施方式E19)是如实施方式E17所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐，其中应用了实施方式E12中列出的条件A、B和C。在本实施方式的一个方面，X是N(R^K)。

本发明的第二十实施方式(实施方式E20)是如实施方式E17所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐，其中应用了实施方式E13中列出的条件A、B和C。在本实施方式的一个方面，X是N(R^K)。

应当理解，实施方式E11、E12和E13中列出的条件中的变量的定义可以在E18、E19和E20中的条件中进行特别指定(customized)，这样其中的定义与实施方式E17中变量的定义相匹配(即，一致)。例如，实施方式E17中R^K的定义的第(3)部分描述了“(CH₂)_1-2-T”。因此，实施方式E11中条件C中R^K定义的第(3)部分中“T取代的C_1-4烷基”在这里可以被改写为表示“(CH₂)_1-2-T”。

本发明的第二十一实施方式(实施方式E21)是式I的化合物或其药学可接受的盐，其中：

X是N(R^K)或O；

R^K是：

(1)H，

(2)C_1-4烷基，

(3)(CH₂)_1-2-T，其中T是CO₂H、CO₂CH₃、CO₂CH₂CH₃、CN、N(CH₃)₂、N(CH₂CH₃)₂、C(O)NH₂、C(O)NH(CH₃)、C(O)N(CH₃)₂、C(O)NH(CH₂CH₃)、C(O)N(CH₂CH₃)₂、

或

(4)C(O)CH₃，

(5)C(O)CF₃，

(6)CO₂CH₃，

(7)SO₂CH₃，

(8)SO₂-苯基，其中苯基任选地被甲基取代，

(9)SO₂N(CH₃)₂，

(10)C(O)NH(CH₃)、C(O)NH(CH₂CH₃)、C(O)N(CH₃)₂、C(O)N(CH₂CH₃)₂，

(11)C(O)C(O)-N(CH₃)₂、

(12)C(O)-(CH₂)_1-2-N(CH₃)₂，

(13)环丙基、环丁基、环戊基或环己基，

(14)(CH₂)_1-2-U，其中U是环丙基，环戊基，环己基，苯基或选自吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡啶基和吡嗪基的杂芳环，其中该杂芳环任选地被甲基取代，

(15)(CH₂)_1-2C(O)N(H)-(CH₂)_1-2-吡啶基，

(16)(CH₂)_1-2C(O)N(H)-(CH₂)_1-2-嘧啶基，

(17)(CH₂)_1-2C(O)N(H)-(CH₂)_1-2-吡嗪基，

(18)(CH₂)_1-2C(O)N(CH₃)-(CH₂)_1-2-吡啶基，

(19)(CH₂)_1-2C(O)N(CH₃)-(CH₂)_1-2-嘧啶基，或

(20)(CH₂)_1-2C(O)N(CH₃)-(CH₂)_1-2-吡嗪基；

R¹是：

(1)H，

(2)C_1-4烷基，

(3)(CH₂)_1-2-V，其中V是

OH，OCH₃，SCH₃，SO₂CH₃，N(CH₃)₂，C(O)NH₂，

C(O)NH(CH₃)，C(O)N(CH₃)₂，C(O)NH(CH₂CH₃)，C(O)N(CH₂CH₃)₂，

N(CH₃)-C(O)C(O)-N(CH₃)₂，

N(CH₃)-C(O)CH₃，N(CH₃)-SO₂CH₃，N(CH₃)CH₂SO₂CH₃，

N(CH₃)C(O)CH₂SO₂CH₃，N(CH₃)-SO₂N(CH₃)₂，或N(CH₃)-CO₂CH₃，

(4)(CH₂)_1-2-W，其中W是OCH₂-苯基或N(CH₃)-C(O)-HetA，

(5)N(H)-SO₂CH₃，

(6)N(CH₃)-SO₂CH₃，

(7)N(CH₃)-SO₂N(CH₃)₂，

(9)N(CH₃)-CO₂CH₃，

(10)NH(CH₂CH(CH₃)₂)，

(11)NH(CH₃)，

(12)NH(CH₂CH₃)，

(13)N(CH₃)₂，

(14)N(CH₂CH₃)₂，

(15)N(R^C)CH₃，

(16)NH(R^C)，

(17)NH-C(O)CH₃，

(18)N(CH₃)-C(O)CH₃，

(19)N(CH₂CH₃)-C(O)CH₃，

(20)N(CH₂CH(CH₃)₂)-C(O)CH₃，

(21)N(R^C)-C(O)CH₃，

(22)SR^F，S(O)R^F，或S(O)₂R^F，

(23)N(CH₃)-C(O)-HetA，

(24)N(R^C)-C(O)-N(RD)R^E，

(25)N(H)-C(O)C(O)-N(CH₃)₂，

(26)N(CH₃)-C(O)C(O)-N(CH₃)₂，

(27)N(CH₂CH₃)-C(O)C(O)-N(CH₃)₂，

(28)N[CH(CH₃)₂]-C(O)C(O)-N(CH₃)₂，

(29)N[CH₂CH(CH₃)₂)]C(O)C(O)-N(CH₃)₂，

(31)N(RC)-C(O)C(O)-N(CH₃)₂；

R²是H或C_1-4烷基；或者R¹和R²与它们共同联结的环碳原子一起形成环丙基、环戊基、环己基或四氢吡喃-4-基；

每个R³均是H，且每个R⁴均是H；或者联结到同一个碳原子的R³和R⁴一起形成氧代；

每个R⁵均是H，且每个R⁶均是H；或者联结到同一个碳原子的R⁵和R⁶一起形成氧代；

R⁷是H；

R⁸是H；或者R⁷和R⁸一起形成氧代；

R⁹是H；

R¹⁰是CH²-苯基，其中苯基任选地被1或2个取代基取代，每个取代基均独立地是溴、氯、氟、CH₃、CF₃、C(O)NH₂、C(O)NH(CH₃)、C(O)N(CH₃)₂、SCH₃、SO₂CH₃或SO₂N(CH₃)₂；

R^C是CH₂-环己基或CH₂-苯基，其中苯基任选地被1或2个取代基取代，每个取代基均独立地是溴、氯、氟、甲基、乙基、CF₃、C(O)NH₂、C(O)NH(CH₃)、C(O)NH(CH₂CH₃)₂、C(O)N(CH₃)₂、SCH₃、SO₂CH₃或SO₂N(CH₃)₂；或者：

(a)当X是N(R^K)，R¹是N(R^C)-C(O)C(O)-N(CH₃)₂，且m＝n＝1时，则R^C和R^K与下列部分一起形成稠合的6元二氮杂环烷基环：(i)R^K所联结的氮原子，(ii)R^C所联结的氮原子，(iii)R¹所联结的环碳，以及(iv)X和R¹所联结的环碳之间的环碳；其中从R^C和R^K得到的稠环的一部分是-CH₂CH₂-，

(b)当X是N(R^K)，R¹是N(R^C)-C(O)CH₃，m＝0，且n＝1时，则R^C和R^K与下述部分一起形成稠合的5元二氮杂环烷基环：(i)R^K所联结的氮原子，(ii)R^C所联结的氮原子，以及(iii)R¹所联结的环碳；其中从R^C和R^K得到的稠环的一部分是-C(O)CH₂-或-CH₂C(O)-，或者

(c)当X是N(R^K)，R¹是N(R^C)CH₃，且m＝n＝1时，则R^C和R^K与下列部分一起形成稠合的6元二氮杂环烷基环：(i)R^K所联结的氮原子，(ii)R^C所联结的氮原子，(iii)R¹所联结的环碳，以及(iv)X和R¹所联结的环碳之间的环碳；其中从R^C和R^K得到的稠环的一部分是-C(O)CH₂-或-CH₂C(O)；并且

R^F是CH₃，或者当X是N(R^K)，R¹是SR^F且m＝n＝0时，R^F和R^K与下述部分一起形成稠合的5元硫氮杂环烷基环：(i)R^K所联结的氮原子，(ii)R^F所联结的硫原子，以及(iii)R¹所联结的环碳，其中从R^F和R^K得到的稠环的一部分是-CH₂CH₂-；

HetA是选自吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡啶基、吡啶基氮氧化物和吡嗪基的杂芳环，其中该杂芳环任选地被甲基取代；

且整数m和n如初始所定义，或者如实施方式E4所定义。在本实施方式的一个方面，X是N(R^K)。

本发明的第二十二实施方式(实施方式E22)是如实施方式E21所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐，其中应用了实施方式E11中列出条件A、B、C和D。在本实施方式的一个方面，X是N(R^K)。

本发明的第二十三实施方式(实施方式E23)是如实施方式E21所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐，其中应用了实施方式E12中列出的条件A、B、C和D。在本实施方式的一个方面，X是N(R^K)。

本发明的第二十四实施方式(实施方式E24)是如实施方式E21所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐，其中应用了实施方式E13中列出的条件A、B、C和D。在本实施方式的一个方面，X是N(R^K)。

应当理解，在E11、E12和E13中列出的条件中的变量的定义能够在实施方式E22、E23和E24的条件中特别指定，以便使在那里的定义与实施方式E21中的定义相匹配。

本发明的第一类别包括式VIII的化合物及其药学可接受的盐：

其中：

R^K是：

(1)H，

(2)甲基，

(3)乙基，

(4)异丙基，

(5)C(O)CH₃，

(6)SO₂CH₃，

(7)C(O)C(O)-N(CH₃)₂，

(8)环丙基，

(9)环戊基，

(10)CH₂-环丙基，

(11)CH₂-苯基，或

(12)CH₂CH₂-苯基；

R¹是：

(1)H，

(2)甲基，

(3)乙基，

(4)异丙基，

(5)N(H)-SO₂CH₃，

(6)N(CH₃)-SO₂CH₃，

(7)N(CH₃)-SO₂N(CH₃)₂，

(8)N(CH₃)-CO₂CH₃，

(9)NH(CH₂CH(CH₃)₂)，

(10)NH(CH₃)，

(11)NH(CH₂CH₃)，

(12)N(CH₃)₂，

(13)N(CH₂CH₃)₂，

(14)N(H)R^C，

(15)N(R^C)CH₃，

(16)NH-C(O)CH₃，

(17)N(CH₃)-C(O)CH₃，

(18)N(CH₂CH₃)-C(O)CH₃，

(19)N(CH₂CH(CH₃)₂)-C(O)CH₃，

(20)N(R^C)-C(O)CH₃，

(22)N(H)-C(O)C(O)-N(CH₃)₂，

(23)N(CH₃)-C(O)C(O)-N(CH₃)₂，

(24)N(CH₂CH₃)-C(O)C(O)-N(CH₃)₂，

(25)N[CH₂CH(CH₃)₂]-C(O)C(O)-N(CH₃)

(36)N(R^C)-C(O)C(O)-N(CH₃)₂；

R^C是CH₂-环己基、CH₂-苯基或CH₂-对位被氟取代的苯基；并且

Y¹和Y²各自独立地是H、Br、Cl、F、CH₃、C(O)NH(CH₃)、C(O)N(CH₃)₂、SCH₃、SO₂CH₃或SO₂N(CH₃)₂。

第一类别的一个子集包括其中所定义的化合物及其药学可接受的盐，其中应用了实施方式E11中列出的条件C。第一类别的另一个子集包括其中所定义的化合物及其药学可接受的盐，其中应用了实施方式E12中列出的条件C。第一类别的另一个子集包括其中所定义的化合物及其药学可接受的盐，其中应用了实施方式E13中列出的条件C。应当理解，在E11、E12和E13中列出的条件C中的变量的定义能够于这些子集所包括的条件中进行特别指定，以便使在那里的定义与第一类别中列出的定义相匹配。

本发明的第二类别包括式IX的化合物及其药学可接受的盐：

其中：

R^K是H或C_1-3烷基、CH₂-苯基或CH₂-吡啶基；并且

Y¹和Y²各自独立地是H、Br、Cl、F、CH₃、C(O)NH(CH₃)、C(O)N(CH₃)₂、SCH₃、SO₂CH₃或SO₂N(CH₃)₂。

第二类别的一个子集包括式IX的化合物及其药学可接受的盐，其中R^K是H或C_1-3烷基；且其它变量如第二类别中初始所定义。

第二类别的另一个子集包括式IX的化合物及其药学可接受的盐，其中R^K是C_1-3烷基、CH₂-苯基或CH₂-吡啶基；且其它变量如第二类别中初始所定义。

本发明的第三类别包括式X的化合物及其药学可接受的盐：

其中：

R¹是：

(1)H，

(2)N(CH₃)-SO₂N(CH₃)₂，

(3)NH(CH₃)，

(4)NH(CH₂CH₃)，

(5)NH(CH₂CH(CH₃)₂)，

(6)N(CH₃)₂，

(7)N(CH₂CH₃)₂，

(8)N(CH₃)-C(O)CH₃，

(9)N(CH₂CH₃)-C(O)CH₃，

(10)N(CH₂CH(CH₃)₂)-C(O)CH₃，

(12)N(H)-C(O)C(O)-N(CH₃)₂，

(13)N(CH₃)-C(O)C(O)-N(CH₃)₂，

(14)N(CH₂CH₃)-C(O)C(O)-N(CH₃)₂，

(15)N(CH(CH₃)₂)-C(O)C(O)-N(CH₃)₂，

Y¹和Y²各自独立地是H、Br、Cl、F、CH₃、C(O)NH(CH₃)、C(O)N(CH₃)₂、SCH₃、SO₂CH₃或SO₂N(CH₃)₂。

第三类别的一个子集包括式X的化合物及其药学可接受的其，其中R¹不是H；即，R¹是在第三类别中初始所定义的基团(2)到(25)中的任何一个；所有其它变量如在第三类别中初始所定义。

本发明的第四类别包括式XI的化合物及其药学可接受的盐：

其中：

R^K是：

(1)H，

(2)甲基，

(3)乙基，

(4)异丙基，

(5)CH₂CO₂H，

(6)CH₂CN，

(7)CH₂CH₂NH(CH₃)，CH₂CH₂NH(CH₂CH₃)，CH₂CH₂N(CH₃)₂或CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂，

(8)CH₂C(O)NH₂，

(9)CH₂C(O)NH(CH₃)，

(10)CH₂C(O)N(CH₃)₂，

(12)C(O)CH₃，

(13)C(O)CF₃，

(14)CO₂CH₃，

(15)SO₂CH₃，

(17)SO₂N(CH₃)₂，

(18)C(O)NH(CH₃)，C(O)NH(CH₂CH₃)，C(O)N(CH₃)₂，或C(O)N(CH₂CH₃)₂，

(20)C(O)C(O)-N(CH₃)₂，

(21)C(O)CH₂N(CH₃)₂，

(22)CH₂-苯基，

(23)CH₂-吡啶基，

(24)CH₂CH₂-吡啶基，

(25)CH₂C(O)N(H)CH₂-吡啶基，或

(26)CH₂C(O)N(CH₃)CH₂-吡啶基；

R¹是：

(1)H，

(2)甲基，

(3)CH₂OH，

(4)CH₂N(CH₃)₂，

(5)CH₂N(CH₃)-C(O)C(O)-N(CH₃)₂，

(6)CH₂N(CH₃)-SO₂CH₃，

(7)CH₂N(CH₃)C(O)CH₂-SO₂CH₃，

(8)CH₂N(CH₃)-SO₂N(CH₃)₂，

(9)CH₂SCH₃，

(10)CH₂SO₂CH₃，

(11)CH₂OCH₂-苯基，

R²是H或甲基；或者R¹和R²与它们所共同联结的环碳原子一起形成环丙基或四氢呋喃-4-基；并且

Y¹和Y²各自独立地是H、Br、Cl、F、CH₃、C(O)NH(CH₃)、C(O)N(CH₃)₂、SCH₃、SO₂CH₃或SO₂N(CH₃)₂。

第四类别的一个子集包括其中所定义的化合物及其药学可接受的盐，其中应用了实施方式E11中列出的条件C和D。第四类别的另一个子集包括其中所定义的化合物及其药学可接受的盐，其中应用了实施方式E12中列出的条件C。第四类别的另一个子集包括其中所定义的化合物及其药学可接受的盐，其中应用了实施方式E13中列出的条件C。应当理解，在E11、E12和E13中列出的条件C和D中的变量的定义能够于这些子集所包括的条件中特别指定，以便使在那里的定义与第四类别中列出的定义相匹配。

本发明的第五类别包括式XII的化合物及其药学可接受的盐：

其中：

R^K是C_1-3烷基、CH₂-苯基、CH₂-吡啶基或(CO)CH₃；并且

Y¹和Y²各自独立地是H、Br、Cl、F、CH₃、C(O)NH(CH₃)、C(O)N(CH₃)₂、SCH₃、SO₂CH₃或SO₂N(CH₃)₂。

本发明的第六类别包括式XIII、XIV和XV的化合物及其药学可接受的盐：

其中：

R^K是C_1-3烷基、CH₂-苯基或CH₂-吡啶基；并且

Y¹和Y²各自独立地是H、Br、Cl、F、CH₃、C(O)NH(CH₃)、C(O)N(CH₃)₂、SCH₃、SO₂CH₃或SO₂N(CH₃)₂。第六类别的一个子集包括式XV的化合物及其药学可接受的盐。

本发明的另一个实施方式是一种选自下表1中列出的化合物的化合物或其药学可接受的盐。

本发明的另一个实施方式是一种选自化合物1-4、6、7、9-39和41-185的化合物或其药学可接受的盐。

本发明的另一个实施方式是一种选自化合物60、61、63、64、69、71、72、75、76、82、84、85、86、87、89、91、92、110、113-136、138、142-150、153-157、180和181的化合物或其药学可接受的盐。

本发明的另一个实施方式是一种选自化合物87、116-119、121、123-136、142-150、154-157、180和181的化合物或其药学可接受的盐。本发明的另一个实施方式是一种选自化合物116-119、121、123-136、142-150、154-157、180和181的化合物或其药学可接受的盐。这两个实施方式中的化合物在整合酶试验(实施例32)和延展试验(实施例33)中显示了优秀的效力。相信这些化合物对那些已经与被证明的HIV逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂一起产生的临床突变株是有活性的。

本发明的另一个实施方式是一种如初始所定义或如上述任何实施方式、类别或子集所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物或其盐为基本上纯的形式。如本文所使用的，“基本上纯的”是指含有式I的化合物或其盐的产品(例如，从生成该化合物或其盐的反应混合物中分离出来的产品)的适当地至少大约60wt％，通常至少大约70wt％，优选至少大约80wt％，更优选至少大约90wt％(例如，大约90wt％到大约99wt％)，更优选至少大约95wt％(例如，大约95wt％到大约99wt％，或者大约98wt％到100wt％)，最优选至少大约99wt％(例如，100wt％)由该化合物或其盐组成。化合物及盐的纯度水平可以使用标准分析方法如薄层色谱法、凝胶电泳、高效液相色谱法和/或质谱法来确定。100％纯度的化合物或盐是当通过一种或多种标准分析方法测定时不含可检测出的杂质的化合物或者盐。对于具有一个或多个不对称中心并且可以作为立体异构体的混合物存在的本发明的化合物，基本上纯的化合物可以是基本上纯的立体异构体的混合物或基本上纯的单独的非对映体或对映体。

(a)一种药物组合物，其包括有效量的式I的化合物和药学可接受的载体。

(b)一种药物组合物，其包括通过结合(例如，混合)有效量的式I的化合物和药学可接受的载体而制备的产品。

(c)(a)或(b)的药物组合物，其进一步包括有效量的选自HIV抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药的抗HIV药剂。

(d)(c)的药物组合物，其中该抗HIV药剂是选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂和核苷HIV逆转录酶抑制剂的抗病毒药。

(e)一种药物组合，其是(i)式I的化合物和(ii)选自HIV抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药的抗HIV药剂；其中式I的化合物和抗HIV药剂均以下述量使用：其量使得该组合对于抑制HIV整合酶，治疗或预防HIV感染，或者治疗、预防或延迟AIDS的发病方面有效。

(f)(e)的组合，其中该抗HIV药剂是选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂和核苷HIV逆转录酶抑制剂的抗病毒药。

(g)一种在需要其的被试者中抑制HIV整合酶的方法，其包括对该被试者给予有效量的式I的化合物。

(h)一种在需要其的被试者中治疗或预防HIV感染的方法，其包括对该被试者给予有效量的式I的化合物。

(i)(h)的方法，其中式I的化合物与有效量的至少一种选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂和核苷HIV逆转录酶抑制剂的抗病毒药结合给药。

(j)一种在需要其的被试者中治疗、预防或延迟AIDS发病的方法，其包括对该被试者给予有效量的式I的化合物。

(k)(j)的方法，其中所述化合物与有效量的至少一种选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂和核苷HIV逆转录酶抑制剂的抗病毒药结合给药。

(1)一种在需要其的被试者中抑制HIV整合酶的方法，其包括对该被试者给予(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或者(e)或(f)的组合。

(m)一种在需要其的被试者中治疗或预防HIV感染的方法，其包括对该被试者给予(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或者(e)或(f)的组合。

(n)一种在需要其的被试者中治疗、预防或延迟AIDS发病的方法，其包括对该被试者给予(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或者(e)或(f)的组合。

本发明还包括：本发明的化合物(i)在(a)抑制HIV整合酶，(b)治疗或预防HIV感染，或(c)治疗、预防或延迟AIDS发病中的用途；(ii)作为用于上述方面的药物的用途；或者(iii)在制备用于上述方面的药物中的用途。在这些用途中，本发明的化合物可以任选地与一种或多种选自HIV抗病毒药、抗感染药和免疫调节剂的抗HIV药剂组合使用。

本发明的另外的实施方式包括在上述的(a)-(n)中列出的药物组合物、组合和方法以及在前段落中列出的用途，其中，其中所用的本发明的化合物是具有上述化合物的实施方式、方面、类别、子集或特征之一的化合物。在所有这些实施方式中，化合物可以任选地以药学可接受的盐的形式使用。

本发明还包括式I的化合物的前体药物。术语“前体药物”是指在活体内转变成化合物I的式I的化合物或其药学可接受的盐的衍生物。式I的化合物的前体药物可以显示与该化合物本身相比更大的溶解度、吸收和/或亲脂性，从而产生提高的生物利用率以及和效力。前体药物的活体内转变可以是酶催化化学反应、新陈代谢的化学反应和/或自发化学反应(例如，溶剂分解作用)的结果。前体药物可以是，例如，羟基衍生物，如酯(-OC(O)R)、碳酸酯(-OC(O)OR)、磷酸酯(-O-P(＝O)(OH)₂)或醚(-OR)。其它例子包括下列：当式I的化合物含有羧酸基团时，前体药物可以是酯或酰胺，当式I的化合物含有伯氨基时，前体药物可以是酰胺、氨基甲酸酯、亚胺或曼尼希碱。化合物I中的一个或多个官能团可以衍生以提供其前体药物。选择和制备合适的前体药物衍生物的常规程序如下列文献所述，例如，Design of Prodrugs(前体药物设计)，H.Bundgaard，Elsevier编，1985；C.S.Larsen和J.Ostergaard，Textbook of Drug Design and Discovery(药物设计和开发手册)中的″Design and application of prodrugs(前体药物设计和应用)″，第三版，C.S.Larsen编，2002，pp.410-458；以及Beaumont等人，CurrentDrug Metabolism 2003，vol.4，pp.461-458；上述每个的公开内容通过引用的方式全部并入本文。式I的化合物的前体药物还可以通过应用WO 2005/070901和WO 2005/117904的描述来选择和制备，两者通过引用的方式全部并入本文。本文所使用的术语“烷基”是指任何具有在特定范围内的若干碳原子的直链或支链烷基。因此，例如，“C_1-6烷基”(或“C₁-C₆烷基”)是指所有己烷基和戊烷基异构体，以及正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，正丙基和异丙基，乙基和甲基。作为例子，“C_1-4烷基”是指正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，正丙基和异丙基，乙基和甲基。术语“亚烷基”是指任何具有在特定范围内的若干碳原子的二价的直链或支链脂肪烃基(或者“烷二基”)。因此，例如，“-C_1-6亚烷基-”是指任何C₁-C₆直链或支链亚烷基。本发明特别关注的亚烷基类别是-(CH₂)_1-6-，特别关注的子集包括-(CH₂)_1-4-、-(CH₂)_1-3-、-(CH₂)_1-2-和-CH₂-。还关注的是亚烷基-CH(CH₃)-。

术语“环烷基”是指任何具有在特定范围内的若干碳原子的烷烃环基。因此，例如，“C_3-8环烷基”(或“C₃-C₃环烷基”)是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟代、氯代、溴代和碘代)。

术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子已经替换为卤素(即，F、Cl、Br和/或I)的如上述所定义的烷基。因此，例如，“C_1-6卤代烷基”(或“C₁-C₆卤代烷基”)是指具有一个或多个卤素取代基的如上述所定义的C₁-C₆直链或支链烷基。术语“氟代烷基”具有类似的含义，不同的是卤素取代基只限于氟代。合适的氟代烷基包括(CH₂)_0-4CF₃系列(即，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-正丙基等等)。

术语“二氮杂环烷基”是指由两个氮和一个或多个碳原子组成的饱和环基(例如，咪唑烷基、吡唑烷基或哌嗪基)。

术语“氧氮杂环烷基”是指由氧原子、氮原子、以及一个或多个碳原子组成的饱和环基。

术语“硫氮杂环烷基”是指由硫原子、氮原子、以及一个或多个碳原子组成的饱和环基。

术语“1到4元亚甲基链”是指式-(CH₂)_1-4-的二价基。

除非特意声明与此相反，否则本文援引的所有范围都是内含性的。例如，描述为含有“1到4个杂原子”的杂环表示该环可以含有1、2、3或4个杂原子。还应当理解，本文援引的任何范围均将该范围内部的所有子区间包括在其范围内。因此，例如，描述为含有“1到4个杂原子”的杂环表示在其各方面包括含有2到4个杂原子、3或4个杂原子、1到3个杂原子、2或3个杂原子、1或2个杂原子、1个杂原子、2个杂原子等等的杂环。

当任何变量(例如，R^A、R^B或AryD)在任何成分或在式I或在任何其它描绘和描述本发明的化合物的化学式中出现超过一次时，其定义在每次出现时均独立于所有其他出现时的定义。同样，取代基和/或变量的组合只有当这样的组合产生稳定化合物的时候是允许的。

当单取代和多取代(包括在同一位置的多取代)在化学上是允许的时候，术语“取代”(例如，在“任选地被1到5个取代基取代”中)包括被指定取代基单取代和多取代。除非特意声明与此相反，环(例如，芳基、杂芳环或饱和杂环)中的任何原子都允许被指定取代基取代，条件是这样的环上取代作用是化学上允许的并且产生稳定化合物。

本文所定义的任何各种碳环和杂环的环和环系统可以在任何环原子(即，任何碳原子或任何杂原子)处联结到该化合物的其余部分上，条件是产生稳定化合物。合适的芳基包括苯基、9和10元二环稠合碳环系统、以及11到14元三环稠合碳环系统，其中在稠合碳环系统中至少一个环是芳香性的。合适的芳基包括，例如，苯基、萘基、四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘基)、茚基、蒽基和芴基。合适的杂芳基包括5和6元杂芳环以及9和10元二环稠环系统，其中杂芳环或二环稠环系统含有1到4选自N、O和S的杂原子。合适的5或6元杂芳环包括，例如，吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。合适的杂二环稠环系统包括，例如，苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、萘啶基、异苯并呋喃基、苯并哌啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、、喹啉基、异喹啉基、噌啉基和喹唑啉基。合适的饱和杂环包括含有1或2个选自N、O和S的杂原子的4到7元饱和杂环。合适的4到7元饱和杂环包括，例如，氮杂环丁基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、六氢嘧啶基、噻嗪烷基(thiazinanyl)、thiazepanyl、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基和二噁烷基。上述代表了可以由R¹和R²与它们共同联结的环碳一起连接形成的饱和杂环。可以由R^D和R^E与它们共同联结的N一起连接形成的饱和杂环包括，例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和噻嗪烷基。

“稳定的”化合物是这样的化合物：在足以允许将该化合物用于本文所述目的(例如，对被试者的治疗或预防性给药)的时间段内，其可以进行制备和分离，并且其结构和性质能够保持或者能够被致使保持基本不变。

由于取代基和取代模式的选择，确信本发明的化合物可以具有不对称中心，并且可以作为立体异构体的混合物存在或作为单独的非对映体或对映体存在。这些化合物的所有同分异构形式，不管是分离的或者在混合物中，均在本发明的范围内。

正如本领域普通技术人员将会意识到的，确信本发明的化合物可以作为互变异构体存在。这些化合物的所有互变异构形式，不管是分离的或者在混合物中，均在本发明的范围内。

当在杂芳环上允许羟基(-OH)取代基并且酮-烯醇互变异构是可能的情况下，可以理解，该取代基实际上可以完全或部分以酮式存在，如这里所举例的羟基吡啶基取代基：

在杂芳环的碳原子上具有羟基取代基的本发明的化合物被理解为包括其中仅存在羟基的化合物、其中仅存在互变的酮式(即，氧代取代基)的化合物、以及其中酮式和烯醇式两种都存在的化合物。

本发明的化合物可用于抑制HIV整合酶(例如，HIV-1整合酶)，预防或治疗HIV感染，以及预防、治疗或延迟随之发生的病理学病症如AIDS的发病。预防AIDS、治疗AIDS、延迟AIDS的发病、预防HIV感染或治疗HIV感染定义为包括但不限于治疗各种各样的HIV感染状态：AIDS，ARC(AIDS相关综合征)，包括有症状的和无症状的，以及实际或可能的与HIV的接触。例如，本发明的化合物可用于在可能通过下述途径与HIV接触之后治疗HIV感染：例如通过输血、体液交换、咬、意外地被针刺到、或者在外科手术过程中与患者血液接触。

本发明的化合物可用于抗病毒化合物的制备和筛选试验的执行。例如，本发明的化合物可用于分离酶突变株，其对于更有效的抗病毒化合物来说是优秀的筛选工具。而且，本发明的化合物可用于确定或测定其它抗病毒药与HIV整合酶的结合部位，例如，通过竞争性抑制。因此本发明的化合物可以是销售来用于这些目的的市售产品。

本发明的化合物可以以药学可接受的盐的形式给药。术语“药学可接受的盐”是指具有母体化合物的有效性并且不会在生物学上或其它方面不理想(例如，不是毒性的、也不会在其它方面对其接受者有害)的盐。合适的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明的化合物与药学可接受的酸如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸的溶液混合而形成。本发明的某些化合物带有酸性部分，在这样的情况下合适的药学可接受的盐可以包括碱金属盐(例如，钠或钾盐)、碱土金属盐(例如，钙或镁盐)、以及与有机配体形成的盐如季铵盐。同样，在存在酸(-COOH)或醇基情况下药学可接受的酯可以用于改进该化合物的溶解性或水解特征。

与本发明的化合物有关的术语“给药”及其变体(例如，“给予”或“施加”)是指为需要治疗或预防的个体提供该化合物或前体药物。当本发明的化合物或其前体药物与一种或多种其它活性试剂(例如，可用于预防或治疗HIV感染或AIDS的抗病毒药)结合提供时，“给药”及其变体均被理解为包括同时或在不同的时期提供该化合物或前体药物及其他及其他药剂。当同时给予组合药剂时，它们可以在单一组合物中一起给予，或者它们可以分别地给予。

如本文所使用的，术语“组合物”包括含有指定成分的产品、以及直接或间接从结合该指定成分而得到的任何产品。

“药学可接受的”表示药物组合物的成分必须彼此相容，并且不会对其接受者有害。

本文所使用的术语“被试者”(或者，“患者”)是指已经是治疗、观察或试验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。

本文所使用的术语“有效量”表示研究人员、兽医、医生或临床医师所探求的在组织、系统、动物或者人类中引出生物学或者医学响应的活性化合物或者药物剂的量。在一个实施方式中，有效量是减轻所治疗的疾病或病症的症状的“治疗有效量”。在另一个实施方式中，有效量是预防所预防的疾病或病症的症状的“预防有效量”。在本文中，该术语还包括足以抑制HIV整合酶从而引出所探求的响应的活性化合物的量(即，“抑制有效量”)。当活性化合物(即，活性成分)作为盐给予时，活性成分的量参考该化合物的游离酸或游离碱形式。为了抑制HIV整合酶、预防或治疗HIV感染、或者预防或治疗或延迟AIDS发病，本发明的化合物，任选地以盐的形式，可以通过任何使活性试剂与该剂的作用位置接触的方式给药。它们可以通过任何可用于与药物协同给药的常规方式作为单独的治疗剂或在治疗剂组合中给药。它们可以单独给药，但是通常与根据所选择的给药途径和标准药物惯例来选择的药物载体一起给药。本发明的化合物可以例如通过：口服、肠胃外(包括皮下注射、静脉内、肌内、膜内注射或灌输技术)、通过吸入喷雾、或直肠给药而以单位剂量的含有有效量的该化合物和传统的无毒药学可接受的载体、辅药和媒介物的的药物组合物的形式给药。适于口服给药的液体制剂(例如，悬浮剂、糖浆、酏剂等等)可以根据本领域公知的技术制备，并且可以使用任何常见的介质如水、乙二醇、油、酒精等等。适于口服给药的固体药剂(例如，粉剂、丸剂、胶囊和片剂)可以根据本领域公知的技术制备，并且可以使用这样的固体赋形剂如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。肠胃外组合物可以根据本领域公知的技术制备，并且通常使用无菌水作为载体、以及任选地其它成分如溶解助剂。可注射溶液可以根据本领域公知的技术制备，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或含有盐水和葡萄糖的混合物的溶液。适用于制备本发明的药物组合物的方法以及适用于所述组合物的成分提供于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，A.R Gennaro编，MackPublishing Co.，1990；以及Remington-The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins，2005。

本发明的化合物可以以每天大约0.001到大约1000mg/kg哺乳动物(例如，人类)体重以单一剂量或分开的剂量口服给药。一个优选的剂量范围是每天大约0.01到大约500mg/kg体重，以单一剂量或以分开的剂量。另一个优选的剂量范围是每天大约0.1到大约100mg/kg体重，以单一剂量或以分开的剂量。对于口服给药，该组合物可以以含有大约1.0到大约500毫克活性成分的片剂或胶囊形式提供，特别是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克活性成分，以便根据症状调整对待治疗的患者的剂量。对于任何具体患者的具体剂量水平和给药频率可以改变并取决于多种因素：包括所使用的具体化合物的活性、该化合物的新陈代谢的稳定性和作用长度、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、给药的方式和时期、排出速率、药物组合、具体病症的严重性、以及经历治疗的主体。

正如所指出的那样，本发明还涉及本发明的HIV整合酶抑制剂化合物与一种或多种抗HIV药剂用于治疗HIV感染或AIDS的用途。“抗HIV药剂”是任何在抑制HIV整合酶或其它HIV复制或感染所需要的酶、治疗或预防HIV感染、和/或治疗、预防或延迟AIDS发病方面直接或间接有效的药剂。应当理解，抗HIV药剂在治疗、预防或延迟HIV感染或AIDS的发病和/或由其引起或与其相关的疾病或病症方面是有效的。例如，无论是预先接触和/或后接触一定时期，本发明的化合物可以与有效量的一种或多种可用于治疗HIV感染或AIDS的HIV抗病毒药、免疫调节剂、抗感染药或者疫苗有效地组合给药，例如WO01/38332的表1或WO02/30930的表中公开的那些。适合与本发明的化合物组合使用的适当HIV抗病毒药包括，例如，HIV蛋白酶抑制剂(例如，茚地那韦、阿扎那韦(atazanavir)、咯匹那韦(lopinavir)任选地连同利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)或奈非那韦(nelfinavir))、核苷HIV逆转录酶抑制剂(例如，阿巴卡韦(abacavir)、拉米夫定(lamivudine)(3TC)、叠氮胸苷(AZT)、或泰诺福韦(tenofovir))、以及非核苷HIV抑制剂(例如依法韦伦或奈韦拉平(nevirapine))。应当理解，本发明的化合物与HIV抗病毒药、免疫调节剂、抗感染药或疫苗的组合的范围不限于前述物质或者在上面引入的WO 01/38332和WO 02/30930中的列表，而是原则上包括与任何可用于治疗HIV感染或AIDS的药物组合物的任何组合。HIV抗病毒药及其他药剂通常以本领域所报道的它们的传统剂量范围及方式用于这些组合中，包括例如下述文献中所述：Physicians′Desk Reference，第57版，Thomson PDR，2003，或其第59版，2005。本发明的化合物在这些组合中的剂量范围与上述列出的相同。应当理解，本发明的化合物的药学可接受的盐和/或其它药剂(例如，硫酸茚地那韦)也可以使用。

本文使用的缩写包括下列：AcOH＝乙酸；Bn＝苄基；BOC或Boc＝叔丁氧羰基；Bz＝苯甲酰基；CBZ＝苄酯基(或者，苄氧基羰基)；CDI＝羰基二咪唑；DCM＝二氯甲烷；DDQ＝2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯；DMAD＝丁炔二酸二甲酯；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；EDC＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺；ES MS＝电喷射质谱学；Et＝乙基；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；HMDO＝六甲基二硅氧烷；HOBT或HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物；Me＝甲基；MeOH＝甲醇；MsCl＝甲磺酰氯；NMP＝N-甲基吡咯烷酮；NMR＝核磁共振；Ph＝苯基；Py＝吡啶；RP HPLC＝反相高效液相色谱法；t-Bu＝叔丁基；SFC＝超临界流体色谱法；TBAF＝四丁基氟化铵；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；TsOH＝甲苯磺酸。

本发明的化合物可以根据下列反应方案及实施例或其变体，使用容易获得的起始原料、试剂和常规合成过程而容易地制备。在这些反应中，还可以使用其自身为本领域普通技术人员所公知、但是没有更详细地提到的变体。此外，根据下列反应方案及实施例，用于制备本发明的化合物的其它方法对本领域普通技术人员来说是显而易见的。除非另有陈述，所有变量如以上所定义。

方案A描绘了3-羟基-8，9，9-取代的-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺的合成。使用标准化学方法(例如，Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第三版，John Wiley&Sons，1985，pp.798-800中所述的那些)，用氯乙醛对氨基衍生物1-1进行还原性烷基化，可以得到2-取代的-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺1-2。用碳酸铯进行1-2的分子内烷基化提供了四氢吡嗪并嘧啶甲酰胺1-3。对1-3的8位上的氮酰化或磺酰化[参见，例如，Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第三版，John Wiley&Sons，1985，370-371页(酰化)和445页(磺酰化)]、然后进行水解(例如，用碱例如NaOH)提供了所需的化合物1-4。或者，用合适的保护基保护3-羟基(例如，苄基氯或苄基溴；对合适的保护基的进一步说明在T.W.Greene&P.G.M Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley&Sons，1985，249-287页中)，然后对氮进行烷基化[参见，例如，Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第三版，John Wiley&Sons，1985，377-379页]，得到所需的1-4。另一种可选方案是使用标准化学方法通过还原性胺化将1-3烷基化到1-4a。

方案A：

方案B描绘了3-羟基-7，8，8-取代的-4-氧代-4，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺。2-取代的-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺1-1可以用原甲酸三甲酯和醛或酮处理以获得化合物1-5。或者，底物1-1可以用原甲酸三甲酯和光气处理以提供其中R⁷和R⁸一起形成氧代的化合物1-5。使用方案A中描述的过程对1-5的7位上的氮酰化、磺酰化或烷基化，可以提供所需的化合物1-6。或者，将1-5通过氮烷基化得到所需的1-6a可以通过还原性胺化完成。

方案B：

方案C描绘了3-羟基-9，10，10-取代的-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-a]二氮杂_-2-甲酰胺的合成。2-取代的-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺1-7可以通过下述方式获得：用苄基保护的羟烷基醛对氨基衍生物1-1进行还原性烷基化(如方案C中用3-(苄氧基丙醛)的例子)，然后通过例如氢解除去苄基保护基。在Mitsunobu条件下的分子内环化作用(例如，在PPh3的存在下用DEAD处理)提供了3-羟基-10，10-取代的-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-a][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺1-8。或者，还原性胺化可以提供所需的化合物1-9a。

方案C：

方案D描绘了10-取代的-3-羟基-8-取代的-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺的合成。酰胺1-10可以依照WO2001/090082来制备。偕胺肟1-11可以通过用P₄S₁₀对酰胺1-10进行硫代酰胺化、然后用羟胺处理而获得。偕胺肟1-11与丁炔二酸二甲酯反应，然后在高温下在合适的溶剂(例如，甲苯、二甲苯(单独的或混合物)、氯苯或烷基醇如甲醇)中环化，可以提供甲酯1-12。然后，用DDQ处理甲酯1-12，然后用苄胺或N-苄基-N-烷胺处理，以获得化合物1-13。1-13的苯甲基可以通过氢解除去，之后可以通过用合适的胺处理而将甲酯转化为酰胺1-14。使用标准化学方法对1-14的10位上的仲胺酰化、磺酰化或还原性胺化可以提供化合物1-15。从1-15上除去Boc保护基(例如，用酸如三氟乙酸处理)、然后酰化或磺酰化、然后水解(例如，用NaOH)可以提供所需的1-16。或者，从1-15上除去Boc保护基，然后还原性胺化可以提供所需的1-16a。

方案D：

方案E显示了一种与方案D相近的制备化合物1-16的方法。首先，对中间体化合物1-13去保护，然后使用标准化学方法酰化、磺酰化或还原性胺化，得到1-17。将1-17氢解，然后使用标准化学方法酰化、磺酰化或还原性胺化，得到化合物1-18，然后用合适的胺与1-18偶联，得到所需的化合物1-16或1-16a。

方案E：

如方案F所示，方案E的最初两步可以以相反的顺序进行，其中先对中间体化合物1-13进行氢解，然后通过与合适的胺偶联而将甲酯转化为所需的酰胺，得到化合物1-19。使用标准化学方法酰化、磺酰化或还原性胺化，然后进行除去Boc保护的步骤，得到1-20。

方案F：

方案G描绘了10-取代的-3-羟基-8-取代的-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺的合成。腈1-21(以Eur.J.Org.Chem.1999，9：2127-2135中所述的方式制备)用羟胺处理以获得偕胺肟1-22，然后用丁炔二酸二甲酯对其进行处理，然后在高温下在合适的溶剂(例如，甲苯、二甲苯(单独的或混合物)、氯苯、或者烷基醇如MeOH)中环化以获得嘧啶甲酯。然后，使用例如苯甲酸酐保护嘧啶甲酯中间体的5-羟基，得到甲酯1-23。酯1-23可以通过与合适的胺偶联而转变为酰胺，然后用合适的酸(例如，TFA)除去Boc保护，生成游离的氨基化合物1-24。用氯乙醛将胺1-24还原性胺化，然后用KO-t-Bu闭环，这样可以提供环化的化合物1-25。对1-25的8位上的N进行Boc保护，然后通过氢解除去苄基，产生醇1-26，其可以用MsCl(例如，在室温下在TEA和合适的溶剂如CHCl₃的存在下)活化，然后用合适的苄胺置换(例如，在合适的溶剂如乙腈中在较高温度下与胺偶联，然后使反应混合物老化直至反应完成)，得到胺化合物1-27。除去Boc(例如，用TFA)，然后将二环系统的8位上的仲胺磺酰化、酰化或还原性胺化，然后通过氢解除去苄基，得到氨基化合物1-28。然后，将仲胺磺酰化、酰化或还原性胺化，可以得到所需的化合物1-29。或者，醇1-26在用MsCl活化后，可以用硫代甲醇钠置换，在除去Boc保护后得到化合物1-27a。将二环系统的8位上的仲胺还原性胺化并且将硫醚氧化，得到化合物1-28。

方案G：

方案H描绘了8-取代的-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺。首先，将中间体化合物1-12去保护(例如，通过用酸如TFA处理)，然后使用标准化学方法酰化、磺酰化或还原性胺化，得到1-30。与合适的胺偶联，得到化合物1-31。

方案H：

方案I描绘了10-取代的-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂_-2-甲酰胺的合成。用P₄S₁₀将4-氧杂己内酰胺1-32硫胺化，然后用羟胺处理，得到偕胺肟1-33。将偕胺肟1-33与丁炔二酸二甲酯反应，然后在高温下在合适的溶剂中环化，得到1-34，其可以苯甲酰化、然后溴化(例如，用N-溴代琥珀酰胺)，得到化合物1-35。然后，可以用苄胺或合适的N-苄基-N-烷基胺处理溴化衍生物，在氢化除去苄基后得到化合物1-36。使用标准化学方法，将1-36的10位上的仲胺酰化、磺酰化或还原性胺化，得到化合物1-37。将1-37与合适的胺偶联，得到化合物1-38。

方案I：

方案J描绘了3-羟基-4，7-二氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺和3-羟基-4，7，7-三氧代-8，9-二氢-4H-嘧啶并[2，1-d][1，2，5]噻二嗪-2-甲酰胺的制备方法。用卤甲基磺酰基卤/卤代乙酰基卤将嘧啶甲酰胺1-1的2位上的氨基磺酰化/酰化，得到磺酰化的/酰化的中间体1-40，然后其可以通过用碳酸铈处理而进行内烷基化，得到所需的二环1-41。

方案J：

方案K描绘了3-羟基-4，6-二氧代-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，6-a]嘧啶-2-甲酰胺的制备方法。首先，用羟胺处理Boc保护的氨基腈1-42(其可以使用公知的化学方法从市售起始物料制备)，得到相应的偕胺肟，然后将其与DMAD反应，并将得到的加合物在较高温度下在合适的溶剂中环化为二羟基嘧啶甲酯。然后可以通过用苯甲酸酐处理来保护嘧啶环上的3-羟基，得到1-43。用合适的胺偶联1-43同时除去Bz，然后用酸处理除去Boc保护基，得到1-44，其可以通过下述方式环化形成所需的化合物1-45：(i)用CDI酰化(得到7-苄基衍生物)；或(ii)用合适的醛还原性胺化，氢解除去苄基，然后酰化并用CDI环化。

方案K：

方案L描绘了制备3-羟基-8，9，9-取代的-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺的另一种可选的合成方法。核心羟基可以容易地进行保护，例如使用苄基保护基，然后用溴乙腈将氮烷基化，得到所需的腈1-46。然后可以使腈1-46经历[3+2]环加成，通常同时伴有羟基的去保护，在催化性盐酸三乙胺的存在下在高沸点溶剂如NMP中使用叠氮化钠得到四唑1-47。在暂时性地保护酚羟基之后，可以将四唑烷基化，其在将羟基去保护之后得到异构的四唑1-48和1-49。或者，腈1-46可以与羟胺反应，得到酰胺肟，然后其可以与各种醛反应，在去保护之后得到1，2，4-噁二唑1-50。

方案L：

方案M描绘了制备3-羟基-8，9，9-取代的-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺的另外的途径。在对核心羟基进行保护之后，用炔丙基溴将底物1-3烷基化，得到炔1-51。然后，可以使炔1-51与在异氰酸酯和碱的存在下由硝基化合物原位生成的腈氧化物进行[3+2]环加成，在对羟基去保护之后得到异噁唑1-52。或者，可以用三甲基甲硅烷基重氮甲烷进行[3+2]环加成，在使用例如TBAF的试剂除去硅基团之后，得到异构的[1，2，3]-三唑1-52和1-53。

方案M：

3-羟基-8，9，9-取代的-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺的另一种制备方法如方案N所示，其中，在保护OH之后，用溴乙酸烷基酯进行烷基化，得到中间体1-54，其可以与酰胺肟反应得到相应的1，2，4-噁二唑1-55；或者水解为相应的羧酸，并且与各种胺偶联，在除去羟基的保护之后得到酰胺如1-56。后者的具体例子是与炔丙胺偶联，得到相应的化合物1-57。在这种情况下，可以通过用汞(II)盐如醋酸汞在醋酸中在100℃处理而进一步反应，在除去保护基之后，得到噁唑衍生物1-58。或者，酯中间体1-54可以与水合肼反应，然后用各种原酯环化，在去保护之后得到1，3，4-噁二唑如1-59。

方案N：

在前述方案中列出的制备本发明化合物的方法中，各种部分和取代基中的官能团(除了已经在前述方案中明确指出的那些)在所采用的反应条件下和或在所采用的试剂的存在下可以是敏感的或者反应性的。这种敏感性/反应性可能干扰所需反应的进行，从而减少所需产物的收率，或者甚至可能使其无法生产。因此，可能必须或者希望在所涉及的任何分子中保护敏感或反应性的基团，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编，Plenum Press，1973，以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，第三版，1999，和第二版，1991中所描述的那些。保护基可以在方便的后续阶段使用本领域公知的方法除去。或者干扰基团可以在所涉及的反应步骤之后引入分子中。

以下实施例仅仅是为了说明本发明及其实践。这些实施例不被视为对本发明范围或宗旨的限制。

实施例1

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见表1中的41)

步骤1：2-{1-[(2-氯乙基)氨基]-1-甲基乙基}-N-(4-氟苄基)-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺.

向2-(1-氨基-1-甲基乙基)-N-(4-氟苄基)-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺盐酸化物(如WO 2003035076 A1中所述的制备)的甲醇溶液中加入Et₃N(1当量)、氯乙醛(2当量)和AcOH(约1.5当量)，随后加入NaBH₃CN(1.5当量)。反应混合物在室温搅拌过夜。加入数滴TFA以完成反应，然后再继续搅拌1.5小时。减压除去MeOH，得到相应的题述胺粗品。MS(ES)C₁₇H₂₀ClFN₄O₃目标值383，实际值384(M+H⁺)。

步骤2：N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺

将2-{1-[(2-氯乙基)氨基]-1-甲基乙基}-N-(4-氟苄基)-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺(1当量)溶解在1，4-二氧杂环己烷中，加入CS₂CO₃(1当量)。反应混合物在100℃搅拌过夜，然后冷却到室温，减压除去溶剂。得到的棕色油状物在MeOH中悬浮，过滤并蒸发滤液，得到的残余物用阳离子交换树脂(Varian Mega Bond Elute SCX)纯化。用MeOH洗涤后，收集用2N的NH₃的甲醇溶液洗脱的产物。将含有所需物质的级分减压浓缩，用Et₂O研磨后得到题述产物，其是黄色固体。将该粗品的一小部分用RP HPLC纯化(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)，得到纯的化合物，其是TFA盐。

¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.41(bs，1H)，7.37(dd，J＝8.6Hz，J＝5.7Hz，2H)，7.17(t，J＝8.6Hz，2H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，3.74(t，J＝5.5Hz，2H)，3.06(t，J＝5.5Hz，2H)，1.46(s，6H)；MS(ES)C₁₇H₁₉FN₄O₃目标值：346，实际值：347(M+H⁺).

实施例2

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见表1中的61)

向N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(如实施例1的步骤1-2所述制备)在MeOH和AcOH中溶液(5当量)中加入1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(carbaldehyde)(2当量)，然后加入NaBH₃CN(1.5当量)。混合物在室温保持搅拌48小时，其间进一步加入完成反应所必需的醛(1.5当量)。减压浓缩后，粗品残余物通过RP HPLC(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)纯化，得到题述产物，其是TFA盐。

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.32(bs，1H)，9.51(t，J＝6.3Hz，1H)，7.74(d，J＝1.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.6Hz，J＝5.7Hz，2H)，7.18(t，J＝8.6Hz，2H)，6.36(d，J＝1.5Hz，1H)，4.49(d，J＝6.3Hz，2H)，4.14(br.S，2H)，3.86(m，5H)，3.37(bs，2H)，1.77(s，6H)；MS(ES)C₂₂H₂₅FN₆O₃目标值440，实际值：441(M+H⁺).

实施例3

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见表1中的67)

步骤1：3-(苄氧基)-N-(4-氟苄基)-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺.

向搅拌的N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见实施例1)的DMF溶液中加入K₂CO₃(2当量)，然后加入BnCl(1.1当量)。混合物在65℃搅拌过夜，然后再加入BnCl(0.3当量)，并且将混合物再放置6小时。减压除去溶剂，将棕色的油状物加入到EtOAc中，用1N HCl和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并减压蒸发。残余物通过快速柱色谱纯化，用2％MeOH/DCM洗脱，得到题述产物。

¹HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.88(t，J＝6.2Hz，1H)，7.30-7.44(m，7H)，7.06(t，J＝8.8Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.41(d，J＝6.2Hz，2H)，3.80(t，J＝5.4Hz，2H)，3.09(br.s，2H)，1.44(s，6H)；MS(ES)C₂₄H₂₅FN₄O₃目标值436，实际值：437(M+H⁺).

步骤2：N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺。

向搅拌的3-(苄氧基)-N-(4-氟苄基)-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(如实施例3的步骤1所述制备)(1当量)在2-丁酮/丙酮混合物中的溶液中加入K2CO3(3.5当量)，然后加入3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑(2.5当量)。混合物在70℃搅拌15天，其间进一步加入氯化物(20当量)。减压除去挥发物，残余物倒入EtOAc中并用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩。MS(ES)C₂₉H₃₀FN₅O₄目标值531，实际值：532(M+H⁺)。得到的粗品直接溶解在MeOH中，在H₂气氛中在10％Pd/C的存在下搅拌过夜。然后用C盐过滤出催化剂，滤液减压浓缩并通过RP HPLC(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)纯化，得到题述产物，其是TFA盐。

                                                          ¹H

NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.22(br.S，1H)，9.45(br.S，1H)，7.38(m，2H)，7.17(t，J＝8.7Hz，2H)，6.23(s，1H)，4.49(d，J＝6.0Hz，2H)，3.8-3.65(m，4H)，2.90(br.S，2H)，2.39(s，3H)，1.58(s，6H)；MS(ES)C₂₂H₂₄FN₅O₄目标值441，实际值：442(M+H⁺).

实施例4和5

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-8-(2H-四唑-5-基甲基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见表1中的74)

步骤1：3-(苄氧基)-8-(氰基甲基)-N-(4-氟苄基)-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺.

3-(苄氧基)-N-(4-氟苄基)-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见实施例3，步骤1)、K₂CO₃(2当量)和溴乙腈(2当量)在DMF中的混合物在70℃中加热过夜，然后冷却到室温。减压除去溶剂，残余物倒入EtOAc中，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到粗品腈，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。

¹H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.9(t，J＝6.2Hz，1H)，7.26-7.41(m，7H)，7.06(t，J＝8.8Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.41(d，J＝6.2Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.89(t，J＝5.2Hz，2H)，3.15(t，J＝5.2Hz，2H)，1.53(s，6H)；MS(ES)C26H26FN5O3目标值475，实际值：476(M+H⁺).

步骤2：N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-8-(2H-四唑-5-基甲基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺。

以上得到的粗有机产物(1当量)、Et₃NHCl(1.5当量)和NaN₃(3当量)溶解在NMP中，反应混合物在N₂下回流加热过夜。然后将混合物冷却至室温，得到的混合物通过RP HPLC(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)纯化，分离出题述四唑，其是TFA盐。¹HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.18(br.s，1H)，9.44(br.s，1H)，7.37(dd，J＝8.6Hz，J＝5.5Hz，2H)，7.17(t，J＝8.6Hz，2H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.78(br.s，2H)，2.92(br.s，2H)，1.56(s，6H)；MS(ES)C₁₉H₂₁FN₈O₃目标值428，实际值：429(M+H⁺).

通过RP HPLC还获得和分离出8-(氰基甲基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见表1中的73)。

¹H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.2(br.s，1H)，9.43(br.s，1H)，7.37(dd，J＝8.5Hz，J＝5.0Hz，2H)，7.16(t，J＝8.5Hz，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.83(t，J＝5.3Hz，2H)，3.11(t，J＝5.3Hz，2H)，1.54(s，6H)；MS(ES)C₁₉H₂₀FN₅O₃目标值385，实际值：386(M+H⁺).

实施例6和7

N-(4-氟苯基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见表1中的87)和N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见表1中的86)

步骤1：2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-9，9-二甲基-4-氧代-8-(1H-四唑-5-基甲基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基苯甲酸酯。

向N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-8-(2H-四唑-5-基甲基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见实施例4，步骤1-2)和苯甲酸酐(0.9当量)的THF溶液中加入三乙胺(1.1当量)和二乙基氨基吡啶(3mol％)。混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩。残余物倒入乙酸乙酯中并用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩，得到苯甲酰化物质。MS(ES)C₂₆H₂₅FN₈O₄目标值532，实际值：533(M+H⁺)。

步骤2：N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺

如上得到的粗有机产物(1当量)的MeCN溶液用K₂CO₃(3当量)和MeI(3当量)处理，反应在45℃搅拌过夜。减压除去挥发物，加入MeCN，然后加入1N NaOH(4当量)。混合物在30℃搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物通过纯化RP HPLC(C18，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)，得到题述异构的四唑，其是接近1∶1比率的TFA盐。

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺显示：

¹H NMR(600MHz，d6-DMSO)δ12.18(br.s，1H)，9.46(t，J＝6.4Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.6Hz，J＝5.7Hz，2H)，7.17(t，J＝8.6Hz，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，4.13(s，2H)，4.07(s，3H)，3.70(t，J＝5.3Hz，2H)，2.80(t，J＝5.3Hz，2H)，1.61(s，6H)；MS(ES)C₂₀H₂₃FN₈O₃目标值442，实际值：443(M+H⁺).

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺显示：

¹H NMR(600MHz，d6-DMSO)δ12.18(br.s，1H)，9.45(t，J＝6.4Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.5Hz，J＝5.8Hz，2H)，7.17(t，J＝8.5Hz，2H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，4.35(s，3H)，4.07(s，2H)，3.70(t，J＝5.4Hz，2H)，3.03(t，J＝5.4Hz，2H)，1.59(s，6H)；MS(ES)C₂₀H₂₃FN₈O₃目标值442，实际值：443(M+H⁺).

实施例8

N-[4-氟-2-(甲磺酰基)苄基]-3-羟基-7，8，8-三甲基-4-氧代-4，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见表1中的2)

将2-(1-氨基-1-甲基乙基)-N-[4-氟-2-(甲磺酰基)苄基]-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺(如WO 2003035076 A1所述制备)加入原甲酸三甲酯中，并且用1.1当量的甲醛处理。混合物在室温老化1小时，然后再加入等量的甲醛，然后加入1.5当量的氰基硼氢化钠和数滴醋酸。继续再搅拌1小时，混合物通过RP HPLC纯化(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)，得到题述化合物，其是白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.2(bs，1H).9.32(t，J＝6.4Hz，1H)，7.72(d，J＝7.54Hz，1H)，7.62-7.58(m，2H)，4.87(d，J＝6.5Hz，2H)，4.68(s，3H)，3.43(s，3H)，2.38(s，3H)，1.31(s，3H).MS(ES)C₁₈H₂₁FN₄O₅S目标值424，实际值：425(M+H⁺).

实施例9

N-(4-氟苄基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-a][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺(参见表1中的175)

步骤1：N-(4-氟苄基)-5，6-二羟基-2-{1-[(3-羟丙基)氨基]-1-甲基乙基}嘧啶-4-甲酰胺

将2-(1-氨基-1-甲基乙基)-N-(4-氟苄基)-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺(如WO 2003035076A1所述制备)的甲醇溶液用3-(苄氧基)丙醇(1.5当量)和氰基硼氢化钠(1.5当量)处理。混合物在室温搅拌过夜，将溶液施加在阳离子交换树脂上。用甲醇洗涤树脂，并且用2N氨的甲醇溶液洗脱所需的产物。蒸发出合适的馏分，然后用Et₂O研磨，得到中间体2-(1-{[3-(苄氧基)丙基]氨基}-1-甲基乙基)-N-(4-氟苄基)-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺。MS(ES)C₂₅H₂₉FN₄O₄目标值468，实际值：469(M+H⁺)。将粗有机产物加入甲醇中，用1当量的6N HCl处理，并且在氢气氛下在催化量的10％Pd/C的存在下搅拌。搅拌过夜后，混合物通过C盐过滤，滤液减压浓缩并通过阳离子交换树脂纯化。树脂用甲醇洗涤，且所需产物用2N的氨的甲醇溶液洗涤。蒸发出合适的馏分，然后用Et₂O研磨，得到题述化合物，其是粉色固体。MS(ES)C₁₈H₂₃FN₄O₄目标值378，实际值：379(M+H⁺).

步骤2：N-(4-氟苄基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-a][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺

将如步骤1所述制备的粗品N-(4-氟苄基)-5，6-二羟基-2-{1-[(3-羟丙基)氨基]-1-甲基乙基}嘧啶-4-甲酰胺溶解在THF中，并且用(1.5当量)和DEAD(1.5当量)处理。混合物在氮气下搅拌，14小时后必须再加入试剂(2当量)以完成反应。真空蒸发溶剂，并且将残余物装载在阳离子交换树脂上。树脂用甲醇洗涤，且所需产物用2N氨的甲醇溶液洗脱。蒸发出合适的馏分，残余物通过RP HPLC进一步纯化(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)，冷冻干燥后得到题述化合物，其是白色固体。

¹H NMR(300MHz，330K，d6-DMSO)δ12.38(1H，bs)，9.2(1H，bs)，9.05(1H，t，J＝5.8Hz)，7.38(2H，dd，J＝8.2Hz，J＝5.6Hz)，7.16(2H，t，J＝8.8Hz)，4.52(2H，d，J＝6.6Hz)，4.52-4.42(2H，m)，3.40-3.33(2H，m)，2.05-1.95(2H，m)，1.80(6H，s)；MS(ES)C₁₈H₂₁FN₄O₃目标值360，实际值：361(M+H⁺).

实施例10

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，10，10-三甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-a][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺(参见表1中的176)

2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-a][1，4]二氮杂_-9-鎓三氟乙酸盐(根据实施例，步骤1-2所述制备)的甲醇溶液用甲醛(1.5当量)和氰基硼氢化钠(1.2当量)处理。混合物在室温搅拌3小时，然后直接用RP HPLC纯化(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)，在将合适的馏分冷冻干燥后，得到题述产物，其是TFA盐。

¹H NMR(300MHz，330K，d₆-DMSO+TFA)δ8.95(1H，t，J＝5.8Hz)，7.38(2H，dd，J＝8.2Hz，J＝5.6Hz)，7.16(2H，t，J＝8.8Hz)，5.32-5.18(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6.6Hz)，3.97-3.80(2H，m)，2.21-2.05(2H，m)，2.8(3H，s)，1.9(3H，s)，1.85(3H，s)；MS(ES)C₁₉H₂₃FN₄O₃目标值374，实际值：375(M+H⁺).

实施例11

N-(2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺和相应的(+)和(-)对映体(参见表1中的156和157)

步骤1：5-硫代-1，4-二氮杂环庚烷(diazepane)-1-羧酸叔丁酯将5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯、P₄S₁₀(0.2当量)、HMDO(2当量)和二氯甲烷混合，在室温用磁力搅拌1小时。然后将反应混合物冷却到0℃，加入K₂CO₃水溶液(1.26mL，其中含有5.3M/mmolP₄S₁₀)。加入等于反应溶剂的一半体积的丙酮，得到可搅拌的混合物，反应混合物在0℃剧烈搅拌30分钟。蒸发除去挥发物，加入水和乙酸乙酯，分层，用水和盐水洗涤有机相。有机提取物经Na₂SO₄干燥，蒸发，得到题述化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.7(bs，1H)，3.68-3.60(m，4H)，3.42-3.38(m，2H)，3.15-3.09(m，2H)，1.43(s，9H)；MS(ES)C₁₀H₁₈N₂O₂S目标值230，实际值：231(M+H⁺).

步骤2：5-(羟基酰亚胺基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯

将羟胺盐酸化物(2当量)的甲醇溶液加入到等摩尔的氢氧化钾的甲醇溶液中。过滤除去氯化钾，将滤液加入到上述5-硫代-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(1当量)的甲醇溶液中。混合物在55℃搅拌过夜，然后冷却到室温并减压除去溶剂。残余物加入氯仿中，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩，用乙醚研磨后得到题述偕胺肟。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ6.4-6.1(bs，1H)，5.8(宽的三峰，1H)，3.6-3.5(m，4H)，3.35-3.22(m，2H)，2.5-2.4(m，2H)，1.45(s，9H)；MS(ES)C₁₀H₁₉N₃O₃目标值229，实际值：230(M+H⁺).

步骤3：8-叔丁基-2-甲基-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2，8(4H)-二羧酸酯。

向在前述步骤中制备的5-硫代-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(1当量)的乙腈悬浮液中一次性加入丁炔二酸二甲酯(1当量)，混合物在室温搅拌1小时。减压除去溶剂，油状残余物加入二甲苯中，并在145℃搅拌过夜。冷却到室温后，减压蒸发溶剂，残余物加入乙酸乙酯中，用NaHCO₃的饱和溶液处理。分离水相，用另外的乙酸乙酯洗涤，然后小心地用2N HCl酸化。产物萃取到氯仿中，有机溶液经Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到题述化合物，其是棕色固体。

¹HNMR(300MHz，d₆-DMSO)δ10.43(s，1H)，4.58-4.50(m，2H)，4.03(s，3H)，3.88-3.78(m，4H)3.26-3.18(m，2H)1.50(s，9H)；MS(ES)C₁₅H₂₁N₃O₆目标值339，实际值：340(M+H⁺).

步骤4：8-叔丁基2-甲基10-[苄基(甲基)氨基]-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2，8(4H)-二羧酸酯

向8-叔丁基2-甲基3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2，8(4H)-二羧酸酯在干二氧杂环己烷中的溶液中加入DDQ(2.2当量)，混合物在105℃老化2天。冷却到室温后，加入N-苄基甲胺(7当量)，混合物在65℃老化6小时。反应混合物真空浓缩，且所得残余物溶解在最少量的MeOH中，用冰醋酸小心地酸化。溶液装载在阳离子交换树脂筒上，先用MeOH、然后用1M氨的甲醇溶液洗脱。洗脱液减压浓缩，得到油状残余物，将其加入乙酸乙酯中，用饱和的NaHCO₃溶液洗涤三次。将有机层浓缩，得到粗产物，其是棕色的油，其无需进一步纯化即使用。MS(ES)C₂₃H₃₀N₄O₆目标值458，实际值：459(M+H⁺)。

步骤5：2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-10-(甲氨基)-4-氧代-6，7，9，10-四氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-8(4H)-羧酸叔丁酯。

将如步骤4所述制备的8-叔丁基2-甲基10-[苄基(甲基)氨基]-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2，8(4H)-二羧酸酯溶解在MeOH中，用1N HCl(1当量)处理，在H₂气氛下在10％Pd/C的存在下搅拌过夜。用C盐过滤除去催化剂，滤液减压浓缩。MS(ES)C₁₆H₂₄N₄O₆目标值368，实际值：369(M+H⁺)。粗有机产物加入甲醇中，用1.2当量的4-氟-3-甲基-苄胺处理，得到的混合物回流过夜。冷却到室温后，减压蒸发除去挥发物，得到题述产物，其直接加入下一步骤。MS(ES)C₂₃H₃₀FN₅O₅目标值475，实际值：476(M+H⁺)。

步骤6：10-[[(二甲氨基)(氧代)乙酰基](甲基)氨基]-2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-8(4H)-羧酸叔丁酯。

向2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-10-(甲氨基)-4-氧代-6，7，9，10-四氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-8(4H)-羧酸叔丁酯的悬浮液中加入三乙胺(2.5当量)和氯(氧代)乙酸甲酯(2当量)，得到的混合物在室温搅拌1小时。挥发物减压蒸发，残余物加入甲醇中，用过量的二甲胺(2M的甲醇溶液)处理。反应混合物在室温搅拌过夜，蒸发除去挥发物后，得到题述产物，其在下一步骤中进一步反应。MS(ES)C₂₇H₃₅FN₆O₇目标值574，实际值：575(M+H⁺)。

步骤7：N-(2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺。

将步骤6的化合物在二氯甲烷/三氟乙酸(8/2v/v)中搅拌1小时，然后减压浓缩并通过RP HPLC纯化(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)，得到所需的化合物，其是三氟乙酸盐。

                                  ¹H NMR(300MHz，CD₃CN)δ12.68(bs，1H)，9.96(bs，1H)，7.50(d，J＝7.51Hz，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.21(t，J＝8.62Hz，1H)，5.55-5.46(m，2H)，4.75(dd，J＝14.6Hz，J＝6.8Hz，1H)，4.67(dd，J＝14.6Hz，J＝6.3Hz，1H)，4.24-4.05(m，3H)，3.96-3.92(m，1H)，3.39-3.36(m，1H)，3.24(s，3H)，3.19(s，3H)，3.18(s，3H)，2.46(s，3H)；MS(ES)C₂₂H₂₇FN₆O₅目标值474，实际值：475(M+H⁺).

N-(2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺已经通过半制备手性SFC使用下述条件拆分为其对映体：溶剂：CO₂，改性剂：MeOH 30％，TFA 0.2％。柱：Chiracel OD-H250x10mm以9.99mL/min，P＝100bar，T＝35℃。

第一洗脱液是(+)对映体(EtOH，c＝0.5，25℃)[α]D＝(+)5.3

第二洗脱液是(-)对映体(EtOH，c＝0.5，25℃)[α]D＝(-)5.0

实施例12

N-(8-环丙基-2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺和对应的(+)和(-)对映体(参见表1中的127和128)

将N-(2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺(如实施例11，步骤1-7所述制备)溶解在甲醇中，用三乙胺(2当量)、[(1-乙氧基环丙基)氧基](三甲基)硅烷和乙酸处理，pH＝5.5。然后向混合物中加入NaCNBH₃(4当量)，反应回流过夜。冷却到室温后，混合物减压浓缩并通过制备RP HPLC纯化(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)，得到所需的化合物，其是白色固体。

¹H NMR(300MHz，CD3CN)δ12.67(bs，1H)，10.01(bs，1H)，7.49(d，J＝7.52Hz，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.21(t，J＝8.62Hz，1H)，5.51-5.41(m，2H)，4.76(dd，J＝14.6Hz，J＝6.86Hz，1H)，4.66(dd，J＝14.6Hz，J＝6.41Hz，1H)，4.27-4.00(m，4H)，3.51-3.36(m，2H)，3.27(s，3H)，3.19(s，3H)，3.17(s，3H)，2.46(s，3H)，1.37-1.31(m，2H)，1.19-1.10(m，2H)；MS(ES)C₂₅H₃₁FN₆O₅目标值514，实际值：515(M+H⁺).

N-(8-环丙基-2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺已经通过半制备手性SFC使用下述条件拆分为其对映体：溶剂：CO₂，改性剂：MeOH30％，TFA0.2％。柱：Chiracel OD-H250x10mm以9.99mL/min，P＝100bar，T＝35℃。

第一洗脱液是(+)对映体(EtOH，c＝0.7，25℃)[α]D＝(+)32.9

第二洗脱液是(-)对映体(EtOH，c＝0.7，25℃)[α]D＝(-)32.5

实施例13

N-(2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺和对应的(+)和(-)对映体(参见表1中的144和145)

步骤1：2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-10-(甲氨基)-4-氧代-6，7，9，10-四氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-8(4H)-羧酸叔丁酯.

将8-叔丁基2-甲基10-[苄基(甲基)氨基]-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2，8(4H)-二羧酸酯(参见实施例11，步骤1-4)溶解在MeOH中，用1N HCl(1当量)处理，在H₂气氛下和10％Pd/C的存在下搅拌过夜。然后用C盐过滤出催化剂，将滤液减压浓缩。MS(ES)C₁₆H₂₄N₄O₆目标值368，实际值：369(M+H⁺).粗有机产物加入甲醇中，用1.2当量的3-氯-4-甲基-苄胺处理，得到的混合物回流过夜。冷却到室温后，减压蒸发除去挥发物，得到题述产物，其直接加入下一步骤中。MS(ES)C₂₃H₃₀ClN₅O₅目标值491，实际值：492(M+H⁺).

步骤2：2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-10-[[(二甲氨基)(氧代)乙酰基](甲基)氨基]-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-8(4H)-羧酸叔丁酯。

向如上制备的2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-10-(甲氨基)-4-氧代-6，7，9，10-四氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂革-8(4H)-羧酸叔丁酯的悬浮液中加入三乙胺(2.5当量)和氯(氧代)乙酸甲酯(2当量)，得到的化合物在室温搅拌1小时。减压蒸发除去挥发物，残余物加入甲醇中，用过量的二甲胺(2M的甲醇溶液)处理。反应混合物在室温搅拌过夜，蒸发出去挥发物后，得到粗产物，其在下一步骤进一步反应。MS(ES)C₂₇H₃₅ClN₆O₇目标值590，实际值：591(M+H⁺).

步骤3：N-(2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-8-环丙基-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺。

步骤2的化合物在二氯甲烷/三氟乙酸(8/2v/v)中搅拌1小时，然后减压浓缩，用二乙醚研磨。该物质的一部分用制备RP HPLC纯化(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H2O/MeCN作为洗脱液)，得到题述化合物，其是白色固体。

¹HNMR(400MHz，CD3CN)δ12.40(bs，1H)，9.78(bs，1H)，7.43(s，1H)，7.28-7.21(m，2H)，5.37-5.29(m，2H)，4.58(dd，J＝14.6Hz，J＝6.86Hz，1H)，4.47(dd，J＝14.6Hz，J＝6.41Hz，1H)，4.01-3.3.92(m，3H)，3.78-3.69(m，1H)，3.22-3.12(m，1H)，3.08(s，3H)，2.93(s，3H)，2.91(s，3H)，2.28(s，3H)；MS(ES)C₂₂H₂₇ClN₆O₅目标值490，实际值：491(M+H⁺).

N-(2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺已经通过半制备手性SFC使用下述条件拆分为其对映体：

溶剂：CO₂，改性剂：MeOH30％，TFA0.2％。

柱：Chiracel OD-H250x10mm以10mL/min，P＝100bar，T＝35℃。

第一洗脱液是(+)对映体(EtOH，c＝0.2，25℃)[α]D＝(+)5.2

第二洗脱液是(-)对映体(EtOH，c＝0.2，25℃)[α]D＝(-)5.3

实施例14

N-(2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-8-环丙基-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺和对应的(+)和(-)对映体(参见表1中的115和116)。

将如实施例13，步骤1-3所述制造的粗有机产物溶解在甲醇中，用三乙胺(2当量)、乙酸(直到pH＝5.5)和[(1-乙氧基环丙基)氧基]-(三甲基)硅烷处理。然后向混合物中加入NaCNBH₃(4当量)，反应回流过夜。冷却到室温后，混合物减压浓缩，并用制备RP HPLC(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)纯化，得到所需的化合物，其是白色固体。

¹H NMR(300MHz，CD3CN)δ12.54(bs，1H)，9.98(bs，1H)，7.63(s，1H)，7.49-7.42(m，2H)，5.49-5.40(m，2H)，4.76(dd，J＝14.6Hz，J＝6.86Hz，1H)，4.67(dd，J＝14.6Hz，J＝6.41Hz，1H)，4.12-3.92(m，4H)，3.26(s，3H)，3.19(s，3H)，3.16(s，3H)，2.70-2.52(m，2H)，1.92(s，3H)1.25-1.01(m，4H)；MS(ES)C₂₅H₃₁ClN₆O₅目标值530，实际值：531(M+H⁺).

N-(2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-8-环丙基-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮化_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺已经通过半制备手性SFC使用下述条件拆分为其对映体：

溶剂：含有0.2％TFA的己烷/EtOH的35∶65混合物。柱：ChiralpackAD-柱，250x46mm以10.0mL/min，检测300nm的吸收。

第一洗脱液是(+)对映体(EtOH，c＝0.7，25℃)[α]D＝(+)22.1

第二洗脱液是(-)对映体(EtOH，c＝0.7，25℃)[α]D＝(-)21.8

实施例15

N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺和对应的(+)和(-)对映体(参见表1中的154和155)

步骤1：10-[苄基(甲基)氨基]-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-羧酸甲酯。

将8-叔丁基2-甲基10-[苄基(甲基)氨基]-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2，8(4H)-二羧酸酯(如实施例11，步骤1-4所述制备)加入CH₂Cl₂/TFA(8/2v/v)，在室温下搅拌1小时。蒸发出去挥发物，残余物用二乙醚研磨。MS(ES)C₁₈H₂₂N₄O₄目标值358，实际值：359(M+H⁺)。粗有机产物溶解在MeOH中，用甲醛(3当量)和三乙胺(3当量)处理。加入乙酸，直到pH＝5.5，然后加入NaCNBH₃(2当量)，得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物在阳离子交换树脂(Varian Mega Bond Elute SCX)上纯化。用MeOH洗涤后，收集用2N NH₃的甲醇溶液洗脱的产物。含有所需物质的馏分减压浓缩，得到题述化合物，其是黄色油状物。MS(ES)C₁₉H₂₄N₄O₄目标值372，实际值：373(M+H⁺).

步骤2：10-[[(二甲氨基)(氧代)乙酰基](甲基)氨基]-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-羧酸甲酯。

将步骤1的化合物溶解在甲醇和6N HCl(2.5当量)中，在H₂气氛下在10％Pd/C的存在下搅拌过夜。然后用C盐过滤除去催化剂，滤液减压浓缩，用二乙醚研磨，得到3-羟基-8-甲基-10-(甲氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-羧酸甲酯，其是黄色固体。MS(ES)C₁₂H₁₈N₄O₄目标值282，实际值：283(M+H⁺)。粗产物加入二氯甲烷中，用三乙胺(2.5当量)和氯(氧代)乙酸甲酯(1.2当量)处理。室温搅拌1小时后，减压除去溶剂，残余物加入甲醇中，用过量的二甲胺(2M的甲醇溶液)在室温处理过夜。减压除去挥发物，得到题述化合物。MS(ES)C₁₆H₂₃N₅O₆目标值381，实际值：382(M+H⁺).

步骤3：N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺。

将如步骤2所述制备的10-[[(二甲氨基)(氧代)乙酰基](甲基)氨基]-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-羧酸甲酯溶解在甲醇中，用1.2当量的三乙胺和1.2当量的4-氟苄胺处理。反应混合物回流过夜，然后冷却至室温，用RP HPLC纯化(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)，得到所需的化合物(三氟乙酸盐)，其是白色固体。

¹HNMR(300MHz，CD3CN)δ12.4(bs，1H)，10.01(bs，1H)，7.63(dd，J＝8.6Hz，J＝5.7Hz，2H)，7.29(t，J＝8.6Hz，2H)，5.53-5.30(m，2H)，4.82-4.68(m，2H)，4.25-4.13(m，3H)，3.95(bs，1H)，3.48-3.42(m，1H)，3.25(s，3H)，3.20(s，3H)，3.19(s，3H)，3.13(s，3H)；MS(ES)C₂₂H₂₇FN₆O₅目标值474，实际值：475(M+H⁺).

N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺已经通过半制备手性SFC使用下述条件拆分为其对映体：

溶剂：CO₂，改性剂：1∶1MeOH∶EtOH 30％，TFA 0.2％。柱：ChiracelOD-H250x10mm以9.99mL/min，P＝100bar，T＝35℃。

第一洗脱液是(+)对映体(EtOH，c＝0.7，25℃)[α]D＝(+)18.0

第二洗脱液是(-)对映体(EtOH，c＝0.7，25℃)[α]D＝(-)18.0

实施例16

N-(2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺和对应的(+)和(-)对映体(参见表1中的146和147)

以实施例15的步骤3所述方式制备题述产物，其中用3-甲基-4-氟苄胺代替4-氟苄胺。

                                 ¹H NMR(300MHz，CD3CN)δ12.76(bs，1H)，9.75(bs，1H)，7.27(d，J＝7.52Hz，1H)，7.23-7.18(m，1H)，6.98(t，J＝8.6Hz，1H)，5.4-5.25(m，2H)，4.57-4.41(m，2H)，4.10-3.97(m，3H)，3.76-3.72(m，1H)，3.19-3.11(m，1H)，3.03(s，3H)，2.97(s，3H)，2.96(s，3H)，2.87(s，3H)，2.23(s，3H)；MS(ES)C₂₃H₂₉FN₆O₅目标值488，实际值：489(M+H⁺).

N-(2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺已经通过半制备手性HPLC使用下述条件拆分为其对映体：

溶剂：含有0.2％TFA的己烷/EtOH的35∶65混合物。柱：ChiralpackAD-柱，250x46mm以10.0mL/min，检测300nm的吸收。

第一洗脱液是(+)对映体(EtOH，c＝0.5，25℃)[α]D＝(+)16.0

第二洗脱液是(-)对映体(EtOH，c＝0.5，25℃)[α]D＝(-)16.0

实施例17

N-(2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺及相应的(+)和(-)对映体(参见表1中的130和131)

以实施例15的步骤3中所述的方式制备题述产物，其中使用3-氯-4-甲基苄胺代替4-氟苄胺。

¹H NMR(300MHz，CD₃CN)δ12.38(bs，1H)，9.78(bs，1H)，7.40(s，1H)，7.26-7.20(m，2H)，5.40-5.25(m，2H)，4.55(dd，J＝14.8Hz，J＝6.7Hz，1H)，4.46(dd，J＝14.8Hz，J＝6.2Hz，1H)，4.10-3.97(m，3H)，3.20-3.11(m，1H)，3.03(s，3H)，2.97(s，3H)，2.96(s，3H)，2.87(s，3H)，2.33(s，3H)；MS(ES)C₂₃H₂₉ClN₆O₅目标值504，实际值：505(M+H⁺).

N-(2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺已经通过半制备手性SFC使用下述条件拆分为其对映体：

溶剂：CO₂，改性剂：1∶1的MeOH∶EtOH 30％，TFA 0.2％。

柱：Chiracel OD-H250x10mm以9.99mL/min，P＝100bar，T＝35℃。

第一洗脱液是(+)对映体(EtOH，c＝0.3，25℃)[α]D＝(+)6.8

第二洗脱液是(-)对映体(EtOH，c＝0.3，25℃)[α]D＝(-)7.0

实施例18

N-(8-乙基-2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺及相应的(+)和(-)对映体(参见表1中的132和133)

步骤1：10-[苄基(甲基)氨基]-8-乙基-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-羧酸甲酯。

将8-叔丁基2-甲基10-[苄基(甲基)氨基]-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2，8(4H)-二羧酸酯(如实施例11，步骤1-4所述制备)加入CH₂Cl₂/TFA(8/2v/v)中，在室温搅拌1小时。蒸发除去挥发物，残余物用二乙醚研磨。MS(ES)C₁₈H₂₂N₄O₄目标值358，实际值：359(M+H⁺)。粗有机产物溶解在甲醇中，用乙醛(3当量)和三乙胺(3当量)处理。加入乙酸，直至pH＝5.5，然后加入NaCNBH₃(2当量)，得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物在阳离子交换树脂(Varian Mega Bond Elute SCX)上纯化。用MeOH洗涤后，收集用2N NH₃的甲醇溶液洗脱的产物。将含有所需物质的馏分减压浓缩，得到题述化合物，其是棕色油状物。MS(ES)C₂₀H₂₆N₄O₄目标值386，实际值：387(M+H⁺).

步骤2：10-[[(二甲氨基)(氧代)乙酰基](甲基)氨基]-8-乙基-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-羧酸甲酯。

将步骤1的化合物溶解在甲醇和6N HCl(2.5当量)中，在H₂气氛下和10％Pd/C的存在下搅拌过夜。然后通过C盐过滤除去催化剂，滤液减压浓缩，残余物用二乙醚研磨，得到8-乙基-3-羟基-10-(甲氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-羧酸甲酯。MS(ES)C₁₃H₂₀N₄O₄目标值296，实际值：297(M+H⁺)。将后一化合物加入二氯甲烷中，用三乙胺(2.5当量)和氯(氧代)乙酸甲酯(1.2当量)处理。在室温搅拌1小时后，减压除去溶剂，残余物加入甲醇中，在室温用过量的二甲胺(2M的甲醇溶液)处理过夜。加压蒸发除去挥发物，得到题述化合物，其无需纯化即用于下一步骤。MS(ES)C₁₇H₂₅N₅O₆目标值395，实际值：396(M+H⁺).

步骤3：N-(8-乙基-2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺。

粗10-[[(二甲氨基)(氧代)乙酰基](甲基)氨基]-8-乙基-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-羧酸甲酯溶解在甲醇中，用1.2当量三乙胺和1.2当量4-氟-3-甲基苄胺处理。反应混合物回流过夜，然后冷却到室温，用RP HPLC纯化(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)，得到所需的化合物，其是白色固体。

                                                  ¹HNMR(300MHz，CD₃CN)δ12.4(bs，1H)，9.74(bs，1H)，7.26-7.16(m，2H)，6.96(t，J＝8.62Hz，1H)，5.40-5.22(m，2H)，4.51(dd，J＝14.6Hz，J＝6.86Hz，1H)，4.42(dd，J＝14.6Hz，J＝6.41Hz，1H)，4.18-3.92(m，3H)，3.78-3.73(ms，1H)，3.28-3.18(m，3H)，3.01(s，3H)，2.95(s，3H)，2.93(s，3H)，2.21(s，3H)，1.30(t，J＝5.97Hz，3H).MS(ES)C₂₄H₃₁FN₆O₅目标值502，实际值：503(M+H⁺).

N-(8-乙基-2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′--三甲基乙二酰胺已经通过半制备手性SFC使用下述条件拆分为其对映体：

溶剂：CO₂，改性剂：MeOH 30％，二乙胺0.2％。

柱：Chiracel OD-H250x10mm以9.99mL/min，P＝100bar，T＝35℃。

第一洗脱液是(+)对映体(EtOH，c＝0.3，25℃)[α]D＝(+)1600

第二洗脱液是(-)对映体(EtOH，c＝0.3，25℃)[α]D＝(-)16.0

实施例19

N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-9-{[甲基(甲磺酰基)氨基]甲基}-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见表1中的21)

步骤1：[(2E)-2-氨基-1-[(苄氧基)甲基]-2-(羟基酰亚胺基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。

将在甲醇中的羟胺盐酸化物加入等摩尔的搅拌的氢氧化钾的甲醇溶液中。混合物搅拌15分钟，过滤除去沉淀的氯化钾。滤液加入到等摩尔量的[2-(苄氧基)-1-氰乙基]氨基甲酸叔丁酯中，溶液在45℃搅拌5小时，然后在室温搅拌12小时。将反应混合物浓缩，并将溶剂换成CHCl₃。过滤除去不溶物，将滤液蒸发，得到题述产物，其是白色固体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.27-7.38(bs，5H)，5.48(d，J＝7.3Hz，1H)，5.26(bs，2H)，4.54(s，2H)，4.38(bs，1H)，3.76(dd，J＝9.5Hz，J＝3.8Hz，1H)，3.68(dd，J＝9.5Hz，J＝5.3Hz，1H)，1.43(s，9H).MS(ES)C₁₅H₂₃N₃O₄目标值309，实际值：310(M+H⁺).

步骤2：5-(苯甲酰氧基)-2-{2-(苄氧基)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-6-羟基嘧啶-4-羧酸甲酯。

将如步骤1所述制备的[(2E)-2-氨基-1-[(苄氧基)甲基]-2-(羟基酰亚胺基)乙基]氨基甲酸叔丁酯溶解在氯仿中，用1.2当量的丁炔二酸二甲酯处理，反应回流2.5小时。室温冷却后，将反应混合物浓缩，并将溶剂换成二甲苯。混合物在145℃加热24小时。室温冷却后，过滤除去固体物质，滤液减压浓缩。残余物溶解在干CH₂Cl₂中，然后加入干吡啶，最后加入苯甲酸酐(1.1当量)。混合物在室温搅拌过夜，然后旋转蒸发除去溶液，残余物加入乙酸乙酯中，并用1N HCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤。分离有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。得到的残余物通过快速柱色谱纯化(SiO₂，用60/40v/v石油醚/乙酸乙酯洗脱)，收集并蒸发合适的馏分，得到题述产物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.05(bs，1H)，8.21(d，J＝7.9Hz，2H)，7.67(t，J＝7.2Hz，1H)，7.52(t，J＝7.7Hz，2H)，7.23-7.38(m，5H)，5.64(d，J＝6.6Hz，2H)，4.84(bs，1H)，4.56(s，2H)，3.99(m，1H)，3.84(s，3H)，3.77(dd，J＝9.7Hz，J＝5.3Hz，1H)，1.46(s，9H)；MS(ES)C₂₇H₂₉N₃O₈目标值523，实际值：524(M+H⁺).

步骤3：2-[1-氨基-2-(苄氧基)乙基]-N-(4-氟苄基)-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺。

向如步骤2所述制备的5-(苯甲酰氧基)-2-{2-(苄氧基)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-6-羟基嘧啶-4-羧酸甲酯的甲醇溶液中加入4-氟苄胺(2.15当量)。得到的溶液回流24小时(LC-MS检测100％转化)。冷却到室温后，粗品减压浓缩，并将溶剂换成CH₂Cl₂。向溶液中加入三氟乙酸，混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩，并加入二乙醚(100mL)。得到的浆液在室温搅拌1小时，过滤收集产物。滤饼用冷的二乙醚洗涤，减压干燥，得到题述化合物，其是三氟乙酸盐。MS(ES)C₂₁H₂₁FN₄O₄目标值412，实际值：413。

步骤4：2-{2-(苄氧基)-1-[(2-氯乙基)氨基]乙基}-N-(4-氟苄基)-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺。

向搅拌的步骤3的化合物在干的原甲酸三甲酯中的悬浮液中加入三乙胺(1.3当量)和1.1当量α-氯乙醛(1.1当量)。得到的溶液在室温老化2小时，旋转蒸发除去溶剂，得到溶解在甲醇中的残余物，用乙酸(pH＝5)和NaBH₃CN(1.1当量)处理。混合物在室温搅拌过夜，然后通过旋转蒸发除去溶剂，得到的残余物加入干甲苯中并浓缩。该物质无需任何纯化而用于下一步骤。MS(ES)C₂₃H₂₄ClFN₄O₄目标值474，实际值：475。

步骤5：9-[(苄氧基)甲基]-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-8-鎓三氟乙酸盐

在氮气氛下向2-{2-(苄氧基)-1-[(2-氯乙基)氨基]乙基}-N-(4-氟苄基)-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺在干的1，4-二氧杂环己烷中的溶液一次性加入叔丁醇钾(3当量)。得到的悬浮液在120℃老化2小时。反应混合物冷却到大约15℃，然后用三氟乙酸酸化到pH＝3-4。减压除去溶剂，残余物溶解在最少量的甲醇中，装载在阳离子交换树脂筒上(Varian MEGA BOND ELUTE SCX)，用甲醇洗涤该筒，粗产物用1M氨的甲醇溶液洗脱。汇集的洗脱液减压浓缩至干，得到9-[(苄氧基)甲基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺，其是棕色油状物(85％收率)。粗产物通过RP HPLC纯化(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H2O/MeCN作为洗脱液)，合适的馏分冷冻干燥后得到产物

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.51(bs，1H)，9.46(t，J＝6.5Hz，1H)，7.42-7.32(m，7H)，7.07(t，J＝8.7Hz，2H)，4.76(bs，1H)，4.70(d，J＝12.1Hz，1H)，4.59(d，J＝12.1Hz，1H)，4.58-4.54(m，1H)，4.50(dd，J＝15.0Hz，J＝6.3Hz，1H)，4.39(dd，J＝10.6Hz，J＝3.4Hz，1H)，4.23-4.17(m，2H)，4.01(m，1H)，3.68(m，1H)，3.54(m，1H)；

MS(ES)C₂₃H₂₃FN₄O₄目标值438，实际值：439(M+H⁺).

步骤6：2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-9-(羟甲基)-4-氧代-4，6，7，9-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-8-羧酸叔丁酯。

向9-[(苄氧基)甲基]-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-8-鎓三氟乙酸盐的甲醇溶液中加入Boc₂O(1.2当量)，混合物在室温老化过夜。加入活性炭，混合物在室温搅拌30分钟，然后通过C盐过滤并减压浓缩。用乙醚研磨后得到所需的9-[(苄氧基)甲基]-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，9-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-8-羧酸叔丁酯，并进一步反应。MS(ES)C₂₈H₃₁FN₄O₆目标值538，实际值：539(M+H⁺)。粗有机产物溶解在甲醇中，用1.2当量的1N HCl处理，并将溶液在氢气氛下在10％Pd/C催化剂的存在下搅拌过夜。然后通过C盐过滤除去催化剂，滤液用NaHCO₃中和并减压浓缩。得到的残余物加入CHCl₃中，过滤除去不溶物，蒸发滤液，得到题述化合物，其是稍微有色的固体。MS(ES)C₂₁H₂₅FN₄O₆目标值448，实际值：449(M+H⁺).

步骤7：9-{[苄基(甲基)氨基]甲基}-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，9-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-8-羧酸叔丁酯。

向2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-9-(羟甲基)-4-氧代-4，6，7，9-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-8-羧酸叔丁酯在干氯仿中的溶液中加入三乙胺(2当量)，混合物在室温搅拌10分钟。缓慢加入甲磺酰氯(1.5当量)，得到的混合物在室温老化1.5小时，得到2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-9-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-4-氧代-4，6，7，9-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-8-羧酸叔丁酯，其作为主要产物(通过LC-MS监控)。MS(ES)C₂₂H₂₇FN₄O₈S目标值526，实际值：527(M+H⁺)。反应混合物在30℃真空浓缩，将溶剂换成干乙腈。过滤除去不溶物，向滤液中加入5当量的N-苄基甲胺。混合物在110℃用微波辐射保温30分钟，然后在室温继续搅拌36小时。混合物通过旋转蒸发浓缩，将得到的残余物溶解在最少量MeOH中，用数滴冰醋酸小心地酸化，将其施加在阳离子交换树脂上。用MeOH洗涤树脂，粗产物用1M氨的甲醇溶液洗涤。汇集的洗脱液减压浓缩至干，得到9-{[苄基(甲基)氨基]甲基}-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，9-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-8-羧酸叔丁酯，其是棕色油状物。MS(ES)C₂₉H₃₄FN₅O₅目标值551，实际值：552(M+H⁺)。

步骤8：N-(4-氟苄基)-3-羟基-9-[(甲氨基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺。

步骤7的化合物在干CH₂Cl₂/三氟乙酸(8/2v/v)中的溶液在室温搅拌1.5小时，然后减压蒸发。MS(ES)C₂₄H₂₆FN₅O₃目标值451，实际值：452(M+H⁺)。残余物加入甲醇中，溶液用3当量的三乙胺处理并搅拌10分钟。混合物用数滴乙酸酸化(pH＝5)，然后用甲醛(3当量)和氰基硼氢化钠处理。室温搅拌过夜后，旋转蒸发除去挥发物，得到的残余物溶解在最少量的MeOH中，将其施加在阳离子交换树脂上。树脂用MeOH洗涤，且产物用1M氨的甲醇溶液洗脱。汇集的馏分减压浓缩至干，得到9-{[苄基(甲基)氨基]甲基}-N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺，其是棕色油状物。MS(ES)C₂₅H₂₈FN₅O₃目标值465，实际值：466(M+H⁺)。粗化合物溶解在甲醇中，用2.5当量的1N HCl处理，溶液在氢气氛下和在10％Pd/C的催化剂存在下搅拌过夜。然后通过C盐过滤除去催化剂，滤液减压蒸发，得到题述化合物，其是盐酸盐。MS(ES)C₁₈H₂₂FN₅O₃目标值375，实际值：476(M+H⁺)。

步骤9：N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-9-{[甲基(甲磺酰基)氨基]甲基}-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺。

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9-[(甲氨基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺悬浮在干CH₂Cl₂和三乙胺(2.5当量)中，在氮气氛下向溶液中缓慢加入甲磺酰氯(1.3当量)，反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去挥发物，题述化合物用RP HPLC纯化(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)。将合适的馏分冷冻干燥，得到题述化合物，其是三氟乙酸盐。

¹H-NMR(300MHz，CD₃CN)δ8.52(bs，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.12(t，J＝8.8Hz，2H)，4.67-4.51(m，3H)，4.30-4.13(m，2H)，4.05(dd，J＝15.7Hz，J＝7.7Hz，1H)，3.96-3.68(m，3H)，3.10(s，3H)，2.94(s，3H)，2.89(s，3H)；MS(ES)C₁₉H₂₄FN₅O₅S目标值453，实际值：454(M+H⁺).

实施例20

8-乙酰基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺(参见表1中的174)

步骤1：8-乙酰基-3-(乙酰氧基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-羧酸甲酯和8-乙酰基-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-羧酸甲酯。

8-叔丁基-2-甲基-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2，8(4H)-二羧酸酯(如实施例11，步骤1-3所述制备)在二氯甲烷/三氟乙酸(8/2v/v)中的溶液在室温搅拌2小时。减压蒸发除去挥发物，残余物用二乙醚研磨，然后加入二氯甲烷中，并用2.5当量的三乙胺和2当量的乙酸酐处理。得到的化合物在室温搅拌过夜。蒸发除去挥发物，残余物含有约为1∶1比率的单和二乙酰化的化合物(通过LC/MS分析证实)，将其加入下一步骤。MS(ES)C₁₄H₁₇N₃O₆目标值323，实际值：324(M+H⁺)；MS(ES)C₁₂H₁₅N₃O₅目标值281，实际值：282(M+H⁺)。

步骤2：8-乙酰基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺。

步骤1中获得的产物的混合物加入甲醇中，用2.5当量的对氟苄胺处理。得到的混合物回流24小时，然后冷却到室温并减压浓缩。粗产物通过RP HPLC纯化(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)。合适的馏分冷冻干燥，得到题述化合物，其是白色固体。

¹H-NMR(300MHz，CD3CN)δ12.19(bs，1H)，8.56(bs，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.17(t，J＝5.75Hz，2H)，4.60(bd，J＝5.53，2H)，4.46-4.37(m，2H)，3.86-3.75(m，4H)，3.7-3.05(m，2H)，2.17(s，1.5H)，2.14(s，1.5H)；MS(ES)C₁₈H₁₉FN₄O₄目标值374，实际值：375(M+H⁺).

实施例21

N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂_(oxazepin)-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺及相应的(+)和(-)对映体(参见表1中的180和181)

步骤1：1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)-5-硫酮

将1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮、P₄S₁₀(0.2当量)、HMDO(2当量)和二氯甲烷合并，并在室温用磁力搅拌1小时。然后将反应混合物冷却到0℃，加入K₂CO₃水溶液(1.26mL，含有5.3M/mmol的P₄S₁₀)。加入相当于反应溶液一半体积的丙酮，获得可搅拌的混合物，反应混合物在0℃剧烈搅拌30分钟。蒸发除去挥发物，加入水和乙酸乙酯，分层，有机相用水和盐水洗涤。有机萃取液经Na₂SO₄干燥并蒸发，得到定量收率的粗产物。

                                                        ¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ8.96(bs，1H)，3.84-3.77(m，4H)，3.57-3.54(m，2H)，3.28-3.26(m，2H).

步骤2：1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮肟

将NH₂OH HCl(2当量)的甲醇溶液加入等摩尔KOH的甲醇溶液中。过滤除去KCl，将滤液加入1，4-氧氮杂环庚烷-5-硫酮(1当量)的甲醇溶液中。混合物在55℃搅拌过夜，然后冷却至室温并减压除去溶剂。残余物加入氯仿中，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩，用乙醚研磨后得到题述化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.9(bs，1H)，6.15(bs，1H)，3.68-3.51(m，4H)，3.21-3.19(m，2H)，2.38-2.31(m，2H)；MS(ES)C₅H₁₀N₂O₂目标值130，实际值：131(M+H⁺).

步骤3：3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂_-2-羧酸甲酯。

向搅拌的1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮肟在乙腈中的悬浮液中一次性加入丁炔二酸二甲酯(1当量)，混合物在室温搅拌1小时。减压除去溶剂，油状残余物加入二甲苯中，并在145℃搅拌过夜。冷却到室温后，减压蒸发除去溶剂，残余物加入乙酸乙酯中，并用NaHCO₃饱和溶液处理。分离水相，用另外的乙酸乙酯洗涤，并用2N HCl小心地酸化。产物在氯仿中萃取，有机溶液经Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到题述化合物，其是棕色固体。

                                         ¹HNMR(300MHz，d₆-DMSO)δ10.58(bs，1H)，4.57-4.52(m，2H)，4.06(s，3H)，3.91-3.82(m，4H)，3.26-3.18(m，2H)；MS(ES)C₁₀H₁₂N₂O₅目标值240，实际值：241(M+H⁺).

步骤4：10-[苄基(甲基)氨基]-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂_-2-羧酸甲酯。

3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂_-2-羧酸甲酯加入氯仿中，用吡啶(3当量)和苯甲酸酐(1.2当量)处理。混合物在室温搅拌过夜，然后倒入氯仿中并用1N HCl和盐水洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)、过滤并减压浓缩至固体残余物。MS(ES)C₁₇H₁₆N₂O₆目标值344，实际值：345(M+H⁺)。将该残余物加入N，N-二甲基甲酰胺中，并用0.5当量的过氧化苯甲酰和5当量N-溴代琥珀酰亚胺处理。混合物在100℃搅拌1小时。为使反应进一步进行，再加入另一批上述两种试剂，并继续搅拌1小时。冷却到室温后，将混合物倒入EtOAc中，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并减压浓缩至油状残余物。该残余物在室温用过量的甲基苄胺的THF溶液处理1小时。混合物施加在阳离子交换树脂上，并用大量甲醇洗涤树脂，并且用1N氨的甲醇溶液洗脱题述化合物。汇集的馏分蒸发至干。MS(ES)C₁₈H₂₁N₃O₅目标值359，实际值：360(M+H⁺)。

步骤5：N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(甲氨基)-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂_-2-甲酰胺。

将如步骤4所述制备的粗有机产物加入甲醇中，在80℃与对氟苄胺(2当量)反应2小时。蒸发除去挥发物，通过用二乙醚研磨来洗涤残余物。MS(ES)C₂₄H₂₅FN₄O₄目标值452，实际值：453(M+H⁺)。该粗产品的甲醇溶液和1N HCl在氢气鼓泡和10％Pd/C的存在下搅拌。搅拌过夜后，混合物通过C盐过滤并减压浓缩。MS(ES)C₁₇H₁₉FN₄O₄目标值362，实际值：363(M+H⁺)。

步骤6：N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂_-10-基)-N，N′-N′-三甲基乙二酰胺。

向N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(甲氨基)-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂_-2-甲酰胺加入三乙胺(2.5当量)和氯(氧代)乙酸甲酯(2当量)，得到的混合物在室温搅拌1小时。减压蒸发除去挥发物，将残余物加入甲醇中并用过量的二甲胺(2M的甲醇溶液)处理。反应混合物在室温搅拌过夜，减压蒸发，并通过RP HPLC纯化(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)。合适的馏分冷冻干燥，得到题述化合物，其是白色固体。

¹H NMR(300MHz，CD₃CN)δ12.2(bs，1H)，9.78(bs，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.07(t，J＝8.7Hz，2H)，5.20-5.12(m，1H)，5.1，4.9(bs，1H)，4.61-4.50(m，2H)，4.30-4.22(m，1H)，4.19-4.08(m，2H)，3.80-3.70(m，1H)，3.60-3.49(m，1H)，3.06(s，3H)，2.98(s，3H)，2.92(s，3H)；MS(ES)C₂₁H₂₄FN₅O₆目标值461，实际值：462(M+H⁺).

N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂革-10-基)-N，N′-N′-三甲基乙二酰胺已经通过半制备手性SFC使用下述条件拆分为其对映体：

溶剂：含有己烷中的0.2％TFA∶EtOH中的0.2％TFA+3％MeOH的40∶60混合物。柱：Chiralpack AD-柱，250x46mm以10.0mL/min，检测300nm的吸收。

第一洗脱液是(+)对映体(EtOH，c＝0.1，25℃)[α]D＝(+)12.3

第二洗脱液是(-)对映体(EtOH，c＝0.1，25℃)[α]D＝(-)12.0

实施例22

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-8，9-二氢-4H-嘧啶并[2，1-d][1，2，5]噻二嗪-2-甲酰胺7，7-二氧化物(参见表1中的105)

步骤1：2-(1-{[(氯甲基)磺酰基]氨基}-1-甲基乙基)-4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-6-羟基嘧啶-5-基氯甲烷磺酸酯。

向2-(1-氨基-1-甲基乙基)-N-(4-氟苄基)-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺盐酸化物(如WO2003035076A1所述制备)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(4当量)，混合物用冰/盐浴冷却下来。将氯甲烷磺酰氯的二氯甲烷溶液滴加到混合物中。2小时后，在0℃进一步加入三乙胺(1当量)和氯甲烷磺酰氯(1当量)，反应混合物在室温老化过夜。为使起始物料完全消耗，，在0℃再加入Et₃N(0.5当量)和氯甲烷磺酰氯(0.5当量)。1小时后，将混合物倒入二氯甲烷中，并用1N HCl和盐水洗涤，经Na₂SO₄洗涤，过滤并减压浓缩，得到题述化合物，其是黄色油状物。

¹HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.32(bs，1H)，9.19(t，J＝6.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.37(dd，J＝8.4Hz，J＝5.7Hz，2H)，7.15(t，J＝8.5Hz，2H)，5.59(s，2H)，4.86(s，2H)，4.45(d，J＝6.2Hz，2H)，1.64(s，6H)；MS(ES)C₁₇H₁₉Cl₂FN₄O₇S₂目标值545，实际值：546(M+H⁺).

步骤2：N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-8，9-二氢-4H-嘧啶并[2，1-d][1，2，5]噻二嗪-2-甲酰胺(carboxamide)7，7-二氧化物。

步骤1的粗氯化物溶解在1，4-二氧杂环己烷中，并加入Cs₂CO₃(2当量)。反应混合物在100℃搅拌过夜，然后冷却到室温，加入EtOAc中，并用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到的棕色油状物用RP HPLC纯化(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)。合适的馏分冷冻干燥后，得到题述化合物，其是白色固体。

¹H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.47(bs，1H)，9.47(t，J＝6.2Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.38(dd，J＝8.5Hz，J＝5.6Hz，2H)，7.17(t，J＝8.9Hz，2H)，5.28(s，2H)，4.49(d，J＝6.4Hz，2H)，1.69(s，6H)；MS(ES)C₁₆H₁₇FN₄O₅S目标值396，实际值：397(M+H⁺).

实施例23

N-(4-氟苄基)-3-羟基-7-甲基-4，6-二氧代-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，6-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见表1中的104)

步骤1：[3-氨基-3-(羟基亚氨基)丙基]苄基氨基甲酸叔丁酯

将在甲醇中的羟胺盐酸化物加入到等摩尔的搅拌的氢氧化钾的甲醇溶液中。混合物搅拌15分钟，过滤除去沉淀的氯化钾。将滤液加入等摩尔量的苄基(2-氰乙基)氨基甲酸叔丁酯中，溶液在60℃搅拌2小时。浓缩反应混合物，将溶剂换成CHCl₃。过滤除去不溶物，蒸发滤液，得到题述产物，其是白色固体。MS(ES)C₁₅H₂₃N₃O₃目标值293，实际值：294(M+H⁺)。

步骤2：2-{2-[苄基(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-5，6-二羟基嘧啶-4-羧酸甲酯

[3-氨基-3-(羟基亚氨基)丙基]苄基氨基甲酸叔丁酯(如步骤1所述制备)的氯仿溶液用丁炔二酸二甲酯(1当量)处理，混合物在60℃搅拌2小时。减压蒸发除去挥发物，残余物加入二甲苯中，并在150℃搅拌2天。冷却到室温后，从二甲苯中沉淀出棕色固体并将其过滤出来，用二乙醚洗涤，得到粗制的题述化合物。MS(ES)C₂₀H₂₅N₃O₆目标值403，实际值：404(M+H⁺)。

步骤3：苄基[2-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5，6-二羟基嘧啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。

粗制的2-{2-[苄基(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-5，6-二羟基嘧啶-4-羧酸甲酯(如步骤2所述制备)溶解在甲醇中，在80℃用对氟苄胺(2.5当量)处理12小时。然后将混合物冷却到室温，蒸发除去挥发物，并将残余物倒入EtOAc中，用0.5N HCl和盐水洗涤。有机相干燥(Na₂SO₄)、过滤并浓缩为棕色固体残余物。MS(ES)C₂₆H₂₉FN₄O₅目标值496，实际值：497(M+H⁺)。

步骤4：2-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}-N-(4-氟苄基)-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺。

粗制的苄基[2-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5，6-二羟基嘧啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(如步骤3所述制备)加入二氯甲烷/三氟乙酸(8/2v/v)中，混合物在室温搅拌1小时。蒸发除去挥发物后，粗有机产物加入甲醇中，用三乙胺(1当量)、甲醛(2当量)、氰基硼氢化钠(1.2当量)和乙酸(pH＝5.5)处理。混合物在室温搅拌1小时。蒸发除去挥发物，产物用RP HPLC纯化(C18，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)。合适的馏分冷冻干燥后，得到题述化合物(TFA盐)，其是白色固体。

                                                              ¹HNMR(400MHz，d₆-DMSO)δ12.78(bs，1H)，12.32(bs，1H)，9.5-9.4(m，2H)，7.48(s，5H)，7.42-7.32(m，2H)，7.12(t，J＝8.7Hz，2H)，4.59-4.45(m，3H)，4.23(bs，1H)，3.75(bs，1H)，3.52(bs，1H)，3.08-3.00(m，2H)，2.72(s，3H)；MS(ES)C₂₂H₂₃FN₄O₃目标值410，实际值：411(M+H⁺).

步骤5：N-(4-氟苄基)-3-羟基-7-甲基-4，6-二氧代-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，6-a]嘧啶-2-甲酰胺。

如步骤4所述制备的2-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}-N-(4-氟苄基)-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺的甲醇溶液在H₂气氛下在10％Pd/C催化剂的存在下搅拌2小时。反应混合物通过C盐过滤除去催化剂，然后减压浓缩。MS(ES)C₁₇H₁₇FN₄O₃目标值320，实际值：321(M+H⁺)。粗有机产物用羰基二咪唑(1.5当量)和叔丁醇钾在回流的二氧杂环己烷中处理1小时。题述混合物用RP HPLC纯化(C₁₈，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)。合适的馏分冷冻干燥后得到题述化合物，其是白色固体。

¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.43(bs，1H)，9.41(t，J＝6.3Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.17(t，J＝8.7Hz，2H)，4.45(d，J＝6.3Hz，2H)，3.61(m，2H)，3.14(s，3H)，3.01(m，2H)；MS(ES)C₁₆H₁₅FN₄O₄目标值346，实际值：347(M+H⁺).

实施例24

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(3-甲基异噁唑基-5-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见表1中的71)

步骤1：3-(苄氧基)-N-(4-氟苄基)-9，9-二甲基-4-氧代-8-丙-2-炔-1-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺

3-(苄氧基)-N-(4-氟苄基)-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(如实施例3，步骤1所述制备)(1当量)、K₂CO₃(2当量)、炔丙基溴(2.5当量)在DMF中的混合物在45℃加热过夜，然后在室温冷却。减压除去溶剂，残余物加入EtOAc中，并用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并减压浓缩，得到题述的乙炔。MS(ES)C₂₇H₂₇FN₄O₃目标值474，实际值：475(M+H⁺)。

步骤2：N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(3-甲基异噁唑基-5-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺。

将EtNO₂(6.5当量)和Et₃N(催化量)的甲苯溶液滴加到PhNCO(11当量)和3-(苄氧基)-N-(4-氟苄基)-9，9-二甲基-4-氧代-8-丙-2-炔-1-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(1当量)的甲苯溶液中。反应混合物在室温搅拌1小时，然后回流加热过夜。过滤除去沉淀，滤液减压浓缩，然后直接溶解在MeOH中。混合物在H2气氛下在10％Pd/C的存在下搅拌1小时。然后通过C盐过滤除去催化剂，滤液减压浓缩，并用RP HPLC纯化(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)，将所需的馏分冷冻干燥后得到所需的异噁唑，其是TFA盐。

¹H-NMR(600MHz，d₆-DMSO)δ12.18(br.s，1H)，9.44(t，J＝6.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.9Hz，J＝5.9Hz，2H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，6.32(s，1H)，4.47(d，J＝6.2Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.77(t，J＝5.2Hz，2H)，2.95(t，J＝5.2Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.55(s，6H)；MS(ES)C₂₂H₂₄FN₅O₄目标值441，实际值：442(M+H⁺).

实施例25

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见表1中的72)

步骤1：(3-(苄氧基)-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-8-基)乙酸叔丁酯。

3-(苄氧基)-N-(4-氟苄基)-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(如实施例3，步骤1所述制备)(1当量)、K₂CO₃(2当量)和溴乙酸叔丁酯(3当量)在DMF中的混合物在45℃加热24小时，然后冷却到室温。减压除去溶剂，残余物加入EtOAc中，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并减压浓缩，得到酯。MS(ES)C₃₀H₃₅FN₄O₅目标值550，实际值：551(M+H⁺)。

步骤2：N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺。

3-(苄氧基)-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-8-基)乙酸叔丁酯(1当量)、乙酰肟(6当量)和NaOEt(6当量)在EtOH中的混合物回流过夜，得到的粗产品直接用RP HPLC纯化(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)，将所需的馏分冷冻干燥后得到所需的噁二唑，其是TFA盐。

¹H-NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ12.20(br.s，1H)，9.44(t，J＝6.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4Hz，J＝5.8Hz，2H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，4.49(d，J＝6.3Hz，2H)，4.09(s，2H)，3.77(t，J＝5.3Hz，2H)，3.07(t，J＝5.3Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.55(s，6H)；MS(ES)C₂₁H₂₃FN₆O₄目标值442，实际值：443(M+H⁺).

实施例26

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-(1，3，4-噁二唑-2-基甲基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见表1中的82)

步骤1：(3-(苄氧基)-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-8-基)乙酸甲酯。

3-(苄氧基)-N-(4-氟苄基)-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(如实施例3，步骤1所述制备)(1当量)、K₂CO₃(2当量)、溴乙酸甲酯(2当量)在DMF中的混合物在65℃加热24小时，然后冷却到室温。减压除去溶剂，残余物加入EtOAc中并用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并减压浓缩，得到所需的酯，其是棕色油状物。MS(ES)C₂₇H₂₉FN₄O₅目标值508，实际值：509(M+H⁺)。

步骤2：N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-(1，3，4-噁二唑-2-基甲基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺

(3-(苄氧基)-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-8-基)乙酸甲酯(1当量)、NH₂NH₂-H₂O(10当量)在MeOH中的混合物回流过夜。减压蒸发除去挥发物，残余物溶解在甲苯中。加入TsOH(0.2当量)和原甲酸三甲酯(约10当量)，混合物在110℃加热1小时，然后冷却到室温并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶快速柱色谱使用1％MeOH/DCM作为洗脱液纯化。残余物溶解在甲醇中，混合物在H₂气氛下和10％Pd/C的存在下搅拌1小时。然后使用C盐过滤除去催化剂，滤液减压浓缩并用二乙醚研磨，得到所需的噁二唑。

                                          ¹H-NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ12.17(br.s，1H)，9.21(s，1H)，7.35(dd，J＝8.2Hz，J＝5.8Hz，2H)，7.16(t，J＝8.7Hz，2H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，4.05(s，2H)，3.75-3.66(m，2H)，3.04-2.94(m，2H)，1.53(s，6H)；MS(ES)C₂₀H₂₁FN₆O₄目标值428，实际值：429(M+H⁺).

实施例27

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见表1中的85)

(3-(苄氧基)-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-8-基)乙酸甲酯(如实施例26，步骤1所述制备)(1当量)、NH₂NH₂.H₂O(10当量)在MeOH中的混合物回流过夜，然后减压蒸发除去挥发物。残余物溶解在甲苯中，加入TsOH(0.2当量)和原甲酸三甲酯(约10当量)，混合物在100℃加热3小时，然后用更多甲苯稀释，加入更多TsOH(0.2当量)。在100℃搅拌过夜之后，得到的残余物冷却到室温，减压浓缩并溶解在甲醇中。混合物在H₂气氛下和10％Pd/C的存在下搅拌1小时。然后通过C盐过滤除去催化剂，滤液减压浓缩并通过RP HPLC纯化(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)，将所需的馏分冷冻干燥后得到所需的噁二唑，其是TFA盐。

¹H-NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ12.17(br.s，1H)，9.43(t，J＝6.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.0Hz，J＝5.8Hz，2H)，7.17(t，J＝8.7Hz，2H)，4.48(d，J＝6.2Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.75-3.66(m，2H)，3.06-2.93(m，2H)，2.50(s，3H)，1.55(s，6H)；MS(ES)C₂₁H₂₃FN₆O₄目标值442，实际值：443(M+H⁺).

实施例28

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见表1中的89)

将KOH(2.2当量)的MeOH溶液加入到NH₂OH.HCl(2.2当量)的甲醇溶液中，混合物搅拌30分钟，然后过滤到3-(苄氧基)-8-(氰甲基)-N-(4-氟苄基)-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(如实施例4，步骤1所述制备)(1当量)上。溶液在60℃加热过夜，然后冷却到室温，减压除去溶剂。向残余物的甲苯溶液中加入Ac₂O(3当量)，混合物在65℃加热30分钟，然后在110℃加热48小时。减压除去挥发物，将粗产品溶解在MeOH中。混合物在H₂气氛下和10％Pd/C的存在下搅拌1小时。然后通过C盐过滤除去催化剂，滤液减压浓缩并通过RP HPLC纯化(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)，将所需的馏分冷冻干燥后得到所需的噁二唑，其是TFA盐。

                               ¹H-NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ12.17(br.s，1H)，9.43(t，J＝6.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.4Hz，J＝5.7Hz，2H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，4.48(d，J＝6.2Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.72(t，J＝4.7Hz，2H)，3.01(t，J＝5.0Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.56(s，6H)；MS(ES)C₂₁H₂₃FN₆O₄目标值442，实际值：443(M+H⁺).

实施例29

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见表1中的75)和N-(4-氟苄基-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见表1中的76)

向3-(苄氧基)-N-(4-氟苄基)-9，9-二甲基-4-氧代-8-丙-2-炔-1-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(如实施例24，步骤1所述制备)(1当量)的甲苯溶液中加入Me₃SiCHN₂(3当量)，混合物在110℃加热过夜。加入另外的Me₃SiCH₂N₃(约20当量)，加热混合物以进一步确保完成。减压蒸发除去溶剂，残余物在-78℃用1M的TBAF的THF溶液(0.6当量)处理，混合物回暖至室温。减压蒸发除去挥发物后，观察到两种异构体，它们直接通过RP HPLC分离(C₁₈，5μM，含有1％TFA的H₂O/MeCN作为洗脱液)，将所需的馏分冷冻干燥后得到同质异构的三唑，其是TFA盐。

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(较大极性)：

                                                      ¹H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.19(br.s，1H)，9.45(t，J＝5.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.37(dd，J＝8.3Hz，J＝5.8Hz，2H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，4.48(d，J＝6.2Hz，2H)，4.02(s，2H)，3.87(br.s，3H)，3.79-3.71(m，2H)，3.06-2.95(m，2H)，1.61(s，6H)；MS(ES)C₂₁H₂₄FN₇O₃目标值441，实际值：442(M+H⁺).

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(较小极性)：

                                                ¹H-NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ12.17(br.s，1H)，9.45(t，J＝5.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.37(dd，J＝8.3Hz，J＝5.8Hz，2H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，4.00(s，2H)，3.86(br.s，3H)，3.77-3.67(m，2H)，2.81-2.73(m，2H)，1.61(s，6H)；MS(ES)C₂₁H₂₄FN₇O₃目标值441，实际值：442(M+H⁺).

实施例30

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(参见表1中的91)

步骤1：(3-(苄氧基)-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-8-基)乙酸锂

向(3-(苄氧基)-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-8-基)乙酸甲酯(如实施例26，步骤1所述制备)(1当量)在THF∶H₂O(1∶1)中的溶液中加入LiOH(1当量)，混合物在室温搅拌2小时。得到的溶液直接冷冻干燥，得到所需的锂盐。MS(ES)C₂₆H₂₇FN₄O₅目标值494，实际值：495(M+H⁺)。

步骤2：N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺向(3-(苄氧基)-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-8-基)乙酸锂(1当量)的CHCl₃溶液中加入炔丙胺(1.1)、EDC(2当量)和HOBt(2当量)，反应混合物在室温搅拌3小时。减压除去溶剂，残余物加入EtOAc中，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩。得到的粗品直接溶解在乙酸中，并加入Hg(OAc)₂(0.1当量)。混合物在100℃加热过夜，然后减压浓缩。残余物直接通过RP-HPLC纯化，将所需的馏分冷冻干燥后，将O-苄基保护的物质溶解在MeOH中，在H₂气氛下和10％Pd/C的存在下搅拌1小时。然后通过C盐过滤除去催化剂，滤液减压浓缩，然后将残余物溶解在MeCN和H₂O中并冷冻干燥，得到题述噁唑。

                                                                           ¹H-NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ12.17(br.s，1H)，9.43(t，J＝6.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.1Hz，J＝5.7Hz，2H)，7.17(t，J＝8.9Hz，2H)，6.77(s，1H)，4.47(d，J＝6.2Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.71(t，J＝5.0Hz，2H)，3.00(t，J＝5.1Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.53(s，6H)；MS(ES)C₂₂H₂₄FN₅O₄目标值441，实际值：442(M+H⁺).

下表1列出了已经制备的本发明的化合物。该表提供了各化合物的结构和名称以及通过ES-MS测定的其分子离子加1(M+1)的质量。当化合物制备为盐时，盐的识别包含在作为游离碱的化合物名称后的括号里。用于制备化合物的合成方案如化合物名称后的括号内所示。

实施例31

口服组合物

作为本发明化合物的口服组合物的一个具体实施方式，50mg实施例1的化合物与足够的精细磨碎的乳糖一起配制成580到590mg的总量，以填充尺寸为0级的硬胶囊。可以类似地制备表1中任何一种化合物的胶囊装口服组合物。

实施例32

HIV整合酶实验：重组整合酶催化的链转移

根据WO 02/30930，对重组整合酶进行整合酶链转移活性的实验。本发明的代表性化合物在本实验中显示抑制链转移活性。例如，在整合酶实验中测试了表1中的化合物，并且发现IC₅₀值小于10微摩尔。

可以在下述文献中找到使用预装配配合物进行实验的进一步说明：Wolfe，A.L等，J.Virol.1996，70：1424-1432，Hazuda等，J.Virol.1997，71：7005-7011；Hazuda等，Drug Design and Discovery 1997，15：17-24；以及Hazuda等，Science2000，287：646-650。

实施例33

抑制HIV复制的实验

根据Vacca，J.P.等，Proc.Natl.Acad.Sci USA 1994，91.4096，进行抑制T-淋巴细胞的急性HIV感染的实验。本发明的代表性化合物在本实验中显示抑制HIV的复制。例如，发现表1中的化合物1、2、5、6、9、27、29、30、32、35-39、42-63、65-92、106-157、160、161、163、166、170、175、176和179-185的CIC₉₅值小于1微摩尔，发现化合物11、12、15-19、21-23、28、64、105、159、169的CIC₉₅值为1到10微摩尔。表1中的其它化合物在涂布实验(spread assay)中测试至多1微摩尔，但是具体的IC₉₅值未获得，即，IC₉₅值大于1微摩尔。然而，相信这些化合物的IC₉₅小于大约50微摩尔。

实施例34

细胞毒性

在涂布实验中，通过对各孔中的细胞进行显微检测来测定细胞毒性，其中经训练的分析员对各培养基相对于对照培养基发生以下任何形态变化进行观察：pH不平衡、细胞异常、细胞抑制、细胞病变或结晶(即，化合物不溶或者在孔中形成晶体)。赋予指定化合物的毒性值是观察到上述变化之一的化合物的最低浓度。检测在涂布实验(参见实施例33)中测试的本发明的代表性化合物的细胞毒性。例如，表1中的化合物11、12、15-19、21-23、28、64、105、159、169经测试高达10微摩尔并且显示无毒性，表1中的其它化合物经测试高达1微摩尔并且显示无毒性。

尽管前述说明教导了本发明的原理，并且为了说明的目的提供了实施例，本发明实际上包括所有在以下权利要求的范围内的常见变化、该编和/或修改。

Claims (17)

1.一种式I的化合物或其药学可接受的盐：

其中：

X是N(R^K)、O、S、S(O)、S(O)₂、

或

在这里每个*表示联结到分子剩余部分上的点；

R^K是：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)T取代的C_1-6烷基，其中T是CO₂R^A、CN、SO₂R^A、N(R^D)R^E、C(O)N(R^D)R^E、N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E、N(R^A)-C(O)R^B、N(R^A)-SO₂R^B、N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E或N(R^A)-CO₂R^B，

(4)C_1-6卤代烷基，

(5)C(O)R^A，

(6)C(O)-C_1-6卤代烷基，

(7)CO₂R^A，

(8)C(O)-U，

(9)C(O)-C_1-6亚烷基-U，

(10)C(O)N(R^D)R^E，

(11)C(O)-C_1-6亚烷基-N(R^D)R^E，

(12)C(O)C(O)-U，

(13)C(O)C(O)-C_1-6亚烷基-U，

(14)C(O)C(O)-N(R^D)R^E，

(15)C(O)C(O)-C_1-6亚烷基-N(R^D)R^E，

(16)SO₂R^A，

(17)SO₂-U，

(18)SO₂-C_1-6亚烷基-U，

(19)SO₂N(R^D)R^E，

(20)CycB，

(21)U取代的C_1-6烷基，或者

(22)C(O)N(R^A)-C_1-6亚烷基-U取代的C_1-6烷基，其中U是CycB、AryB或HetB；

m和n各自独立地是等于0、1或2的整数，条件是m+n是0、1或2；

R¹是：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)C_1-6卤代烷基，

(4)V取代的C_1-6烷基，其中V是OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、SR^A、S(O)R^A、SO₂R^A、N(R^D)R^E、C(O)N(R^D)R^E、N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E、N(R^A)-C(O)R^B、N(R^A)-SO₂R^B、N(R^A)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)C(O)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E、N(R^A)-CO₂R^B或N(R^A)-C(O)N(R^D)R^E，

(5)W取代的C_1-6烷基，其中W是CycA、AryA、HetA、O-C_1-6亚烷基-CycA、O-C_1-6亚烷基-AryA、O-C_1-6亚烷基-HetA、S(O)_j-C_1-6亚烷基-CycA、S(O)_j-C_1-6亚烷基-AryA、S(O)_j-C_1-6亚烷基-HetA、N(R^A)-C(O)-AryA或N(R^A)-C(O)-HetA，

(6)N(R^A)-SO₂R^B，

(7)N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E，

(8)N(R^A)-CO₂R^B，

(9)N(R^D)R^E，

(10)N(R^C)R^A，

(11)N(R^A)-C(O)R^B，

(12)N(R^C)-C(O)R^A，

(13)S(O)_jR^F，

(14)OR^F，

(16)CycA，

(17)AryA，

(18)HetA，

(19)N(R^A)-C(O)-CycA，

(20)N(R^A)-C(O)-AryA，

(21)N(R^A)-C(O)-HetA，

(22)N(R^A)-C(O)-N(R^D)R^E，

(23)N(R^C)-C(O)-CycA，

(24)N(R^C)-C(O)-AryA，

(25)N(R^C)-C(O)-HetA，

(26)N(R^C)-C(O)-N(R^D)R^E，

(27)N(R^A)-C(O)C(O)-CycA，

(28)N(R^A)-C(O)C(O)-AryA，

(29)N(R^A)-C(O)C(O)-HetA，

(30)N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E，

(31)N(R^C)-C(O)C(O)-CycA，

(32)N(R^C)-C(O)C(O)-AryA，

(33)N(R^C)-C(O)C(O)-HetA，或者

(34)N(R^C)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E；

每个j独立地是等于0、1或2的整数；

R²是H或者C_1-6烷基；或者R¹和R²与它们所共同联结的环碳原子一起形成(i)3到7元饱和碳环，或者(ii)含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4到7元饱和杂环，其中每个N独立地被C_1-6烷基取代且每个S任选地氧化成S(O)或S(O)₂；

每个R³独立地是H或C_1-6烷基，且每个R⁴独立地是H或C_1-6烷基；或者联结于同一个碳原子上的R³和R⁴一起形成氧代或硫代；

每个R⁵独立地是H或C_1-6烷基，且每个R⁶独立地是H或C_1-6烷基；或者联结于同一个碳原子上的R⁵和R⁶一起形成氧代或硫代；

R⁷是H或C_1-6烷基；

R⁸是H或C_1-6烷基；或者R⁷和R⁸一起形成氧代或硫代；

R⁹是H或C_1-6烷基；R¹⁰是被CycC、AryC或HetC取代的C_1-6烷基；

每个R^A独立地是H或C_1-6烷基；

每个R^B独立地是H或C_1-6烷基；

R^C是被CycA、AryA或HetA取代的C_1-6烷基；或者，当X是N(R^K)且R¹包括N(R^C)部分时，R^C和R^K与下述部分一起形成稠合的5到7元二氮杂环烷基环：(i)R^K所联结的N原子，(ii)R^C所联结的N原子，(iii)R¹所联结的环碳，以及(iv)在X和R¹所联结的环碳之间的0、1或2个环碳，其中从R^C和R^K获得的稠环的一部分是任选地被氧或C_1-6烷基取代的1到4元亚甲基链；

每个R^D和R^E各自独立地是H或C_1-6烷基，或者与它们所共同联结的氮一起形成除了联结于R^D和R^E的氮之外还任选含有选自N、O和S的杂原子的4到7元饱和杂环，在这里S任选地氧化成S(O)或S(O)₂，且其中饱和杂环任选地被1或2个取代基所取代，其中每一个取代基均独立地是C_1-6烷基或S(O)₂-C_1-6烷基；

R^F是C_1-6烷基；或者，当X是N(R^K)且R¹是SR^F或OR^F时，R^F和R^K与下述部分一起形成稠合的5到7元氧氮杂环烷基环或硫氮杂环烷基环：(i)R^K所联结的N原子，(ii)R^F所联结的S或O原子，(iii)R¹所联结的环碳，以及(iv)在X和R¹所联结的环碳之间的0、1或2个环碳，其中从R^F和R^K获得的稠环的一部分是1到4元亚甲基链；

每个CycA独立地是任选地被总共1到6个取代基取代的C_3-8环烷基，其中：

(i)0到6个取代基各自独立地是：

(1)卤素，

(2)CN，

(3)C_1-6烷基，

(4)OH，

(5)O-C_1-6烷基，

(6)C_1-6卤代烷基，或者

(7)O-C_1-6卤代烷基，且

(ii)0到2个取代基各自独立地是：

(1)CycD，

(2)AryD，

(3)HetD，或

(4)CycD、AryD或HetD取代的C_1-6烷基；

CycB和CycC各自独立地具有与CycA相同的定义；

每个AryA独立地是任选被总共1到5个取代基取代的芳基，其中：

(i)0到5个取代基各自独立地是：

(1)C_1-6烷基，

(2)被下述基团取代的C_1-6烷基：OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，

(3)O-C_1-6烷基，

(4)C_1-6卤代烷基，

(5)O-C_1-6卤代烷基，

(6)OH，

(7)卤素，

(8)CN，

(9)NO₂，

(10)N(R^A)R^B，

(11)C(O)N(R^A)R^B，

(12)C(O)R^A，

(13)C(O)-C_1-6卤代烷基，

(14)C(O)OR^A，

(15)OC(O)N(R^A)R^B，

(16)SR^A，

(17)S(O)R^A，

(18)S(O)₂R^A，

(19)S(O)₂N(R^A)R^B，

(20)N(R^A)S(O)₂R^B，

(21)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，

(22)N(R^A)C(O)R^B，

(23)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，

(24)N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，或

(25)N(R^A)CO₂R^B，且

(ii)0到2个取代基各自独立地是：

(1)CycD，

(2)AryD，

(3)HetD，或

(4)CycD、AryD或HetD取代的C_1-6烷基；

AryB和AryC各自独立地具有与AryA相同的定义；

每个HetA独立地是任选被总共1到5个取代基取代的杂芳基，其中：

(i)0到5个取代基各自独立地是：

(1)C_1-6烷基，

(2)被下述基团取代的C_1-6烷基：OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B

(3)O-C_1-6烷基，

(4)C_1-6卤代烷基，

(5)O-C_1-6卤代烷基，

(6)OH，

(7)氧代，

(8)卤素，

(9)CN，

(10)NO₂，

(11)N(R^A)R^B，

(12)C(O)N(R^A)R^B，

(13)C(O)R^A，

(14)C(O)-C_1-6卤代烷基，

(15)C(O)OR^A，

(16)OC(O)N(R^A)R^B，

(17)SR^A，

(18)S(O)R^A，

(19)S(O)₂R^A，

(20)S(O)₂N(R^A)R^B，

(21)N(R^A)S(O)₂R^B，

(22)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，

(23)N(R^A)C(O)R^B，

(24)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，

(25)N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，或

(26)N(R^A)CO₂R^B，且

(ii)0到2个取代基各自独立地是：

(1)CycD，

(2)AryD，

(3)HetD或

(4)被CycD、AryD或HetD取代的C_1-6烷基；

HetB和HetC各自独立地具有与HetA相同的定义；

每个CycD独立地是任选被1到4个取代基取代的C_3-8环烷基，每个取代基独立地是卤素、C_1-6烷基、OH、O-C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

每个AryD独立地是任选被1到5个取代基取代的苯基或萘基，每个取代基独立地是以上AryA的定义的(i)部分中列出的取代基(1)到(25)中的任何一个；

每个HetD独立地是含有1到4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环，其中杂芳环任选被1到4个取代基取代，每个取代基独立地是卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基或羟基；

每个芳基独立地是(i)苯基，(ii)其中至少一个环是芳环的9或10元二环稠合碳环系统，或(iii)其中至少一个环是芳环的11到14元三环稠合碳环系统；

每个杂芳基独立地是(i)含有1到4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环，其中每个N任选地是氧化物的形式，或(ii)含有1到4个独立地选自N、O和S的杂原子的9或10元二环稠环系统系统，其中该环中的一个或两个含有一个或多个杂原子，至少一个环是芳环，每个N任选地是氧化物的形式，且非芳环中的每个S任选地是S(O)或S(O)₂；

且条件是：

(A)当m是0且X是O时，则R¹不是H或C_1-6烷基；

(B)当m是0，X是O，且-X[-C(R⁵R⁶)_nC(R⁷R⁸)]-部分是-OCH₂-或-OCH₂CH₂-或-OCH₂CH₂CH₂-时，则R¹和R²不会一起形成环；

(C)当X是N(R^K)且R^K是

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)T取代的C_1-6烷基，其中T是CO₂R^A、CN、SO₂R^A、N(R^D)R^E、C(O)N(R^D)R^E或N(R^A)-C(O)R^B，

(4)C_1-6卤代烷基，

(5)C(O)R^A，

(6)C(O)-C_1-6卤代烷基，

(8)C(O)-U，且U是AryB或HetB，

(9)C(O)-C_1-6亚烷基-U，

(10)C(O)N(R^D)R^E，

(11)C(O)-C_1-6亚烷基-N(R^D)R^E，

(14)C(O)C(O)-N(R^D)R^E(除了当R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成饱和杂环时)

(16)SO₂R^A，

(18)SO₂-C_1-6亚烷基-U，或

(2 1)U取代的C_1-6烷基(除了以下情况：当U取代的C_1-6烷基是CH₂-HetB，且HetB是含有2到4个独立地选自1到4个N原子、0或1个O原子、以及0或1个S原子的杂原子的5元杂芳环，其中杂芳环经由环碳原子联结到-CH₂-部分，并且任选地被甲基取代，并且m是0且-C(R⁵R⁶)_nC(R⁷R⁸)-部分是-CH₂CH₂-)，

则R¹是：

(4)V取代的C_1-6烷基，其中V是S(O)R^A、N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E、N(R^A)-SO₂R^B、N(R^A)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)C(O)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E、N(R^A)-CO₂R^B、或者当N(R^A)-C(O)N(R^D)R^E不是NH-C(O)NH₂时其为N(R^A)-C(O)N(R^D)R^E，

(5)W取代的C_1-6烷基，其中W是O-C_1-6亚烷基-CycA、O-C_1-6亚烷基-AryA、O-C_1-6亚烷基-HetA、S(O)_j-C_1-6亚烷基-CycA、S(O)_j-C_1-6亚烷基-AryA、S(O)_j-C_1-6亚烷基-HetA、N(R^A)-C(O)-AryA或N(R^A)-C(O)-HetA，

(7)N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E，当R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成任选取代的饱和杂环时，

(10)N(R^C)R^A，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(12)N(R^C)-C(O)R^A，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(13)S(O)_jR^F，当R^F和R^K涉及到稠合硫氮杂环烷基环的形成时，

(14)OR^F，当R^F和R^K涉及到稠合氧氮杂环烷基环的形成时，

(16)CycA，

(21)N(R^A)-C(O)-HerA，

(22)N(R^A)-C(O)-N(R^D)R^E，当R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成任选取代的饱和杂环时，

(23)N(R^C)-C(O)-CycA，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(24)N(R^C)-C(O)-AryA，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(25)N(R^C)-C(O)-HetA，

(26)N(R^C)-C(O)-N(R^D)R^E，当(i)R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成任选取代的饱和杂环，或(ii)R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(27)N(R^A)-C(O)C(O)-CycA，

(28)N(R^A)-C(O)C(O)-AryA，

(29)N(R^A)-C(O)C(O)-HetA，

(30)N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E，

(31)N(R^C)-C(O)C(O)-CycA，

(32)N(R^C)-C(O)C(O)-AryA，

(33)N(R^C)-C(O)C(O)-HetA，或

(34)N(R^C)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E；或者

(D)当m是0，-C(R⁵R⁶)_nC(R⁷R⁸)-部分是-CH₂CH₂-，X是N(R^K)，R^K是CH₂-HetB，且HetB是含有2到4个独立地选自1到4个N原子0或1个O原子、以及0或1个S原子的杂原子的5元杂芳环，其中杂芳环经由环碳原子联结到-CH₂-部分，并且任选地被甲基取代时，则：

(d1)R¹是如条件C所定义，或

(d2)R¹和R²都是甲基，R⁹是H，且R¹⁰是4-氟苄基。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其是下式的化合物：

3.根据权利要求2所述的化合物或其药学可接受的盐，其中X是N(R^K)或O。

4.根据权利要求3所述的化合物或其药学可接受的盐，其中：

R⁹是H；并且

R¹⁰是：

(1)CH₂-苯基或CH₂-HetC，其中苯基任选地被总共1到3个取代基取代，其中(i)0到3个取代基各自独立地是溴、氯、氟、C_1-4烷基、CF₃、C(O)NH₂、C(O)NH(C_1-4烷基)、C(O)N(C_1-4烷基)₂、S-C_1-4烷基、SO₂-C_1-4烷基或SO₂N(C_1-4烷基)₂，并且(ii)0到1个取代基是选自咪唑基、三唑基、_二唑基、吡咯基和吡唑基的杂芳基，其中杂芳环任选地被1或2个取代基取代，该取代基每个均独立地是Cl、Br、F、C_1-4烷基、CF₃、O-C_1-4烷基、OCF₃或OH，

(2)CH₂-HetC，其中HetC是杂芳基，其是(i)含有总共1到4个独立地选自1到4个N原子、0到1个O原子、以及0到1个S原子的杂原子的5或6元杂芳环，或者(ii)9或10元二环稠环系统，该稠环系统中的一个环是苯环且其它环是含有1到3个独立地选自0到3个N原子、0到1个O原子、以及0到1个S原子的杂原子的5或6元杂芳环，其中杂芳环任选地被1到3个取代基取代，该取代基每个均独立地是Cl、Br、F或C_1-4烷基。

5.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐：

其中：

X是N(R^K)或O；

R^K是：

(1)H，

(2)C_1-4烷基，

(3)T取代的C_1-4烷基，其中T是CO₂R^A、CN、N(R^D)R^E或C(O)N(R^D)R^E，

(4)C(O)R^A，

(5)C(O)-C_1-4氟烷基，

(6)CO₂R^A，

(7)SO₂R^A，

(8)SO₂-AryB，

(9)SO₂N(R^D)R^E，

(10)C(O)N(R^D)R^E，

(11)C(O)C(O)-N(R^D)R^E，

(12)C(O)-C_1-4亚烷基-N(R^D)R^E，

(13)CycB，

(14)U取代的C_1-4烷基，其中U是CycB、AryB或HetB，或

(15)C(O)N(R^A)-C^1-4亚烷基-HetB取代的C_1-4烷基；

R¹是：

(1)H，

(2)C_1-4烷基，

(3)V取代的C_1-4烷基，其中V是OH、O-C_1-4烷基、SR^A、S(O)R^A、SO₂R^A、N(R^D)R^E、C(O)N(R^D)R^E、N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E、N(R^A)-C(O)R^B、N(R^A)-SO₂R^B、N(R^A)-C_1-4亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)C(O)-C_1-4亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E或N(R^A)-CO₂R^B，

(4)W取代的C_1-4烷基，其中W是CycA、AryA、HetA、O-C_1-4亚烷基-AryA、O-C_1-4亚烷基-HetA或N(R^A)-C(O)-HetA，

(5)N(R^A)-SO₂R^B，

(6)N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E，

(7)N(R^A)-CO₂R^B，

(8)N(R^D)R^E，

(9)N(R^C)R^A，

(10)N(R^A)-C(O)R^B，

(11)N(R^C)-C(O)R^A，

(12)SR^F、S(O)R^F或S(O)₂R^F，

(13)N(R^A)-C(O)-HetA，

(14)N(R^C)-C(O)-N(R^D)R^E，或

(15)N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E，或

(16)N(R^C)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E；

R²是H或C_1-4烷基；或者R¹和R²与它们所共同联结的环碳原子一起形成(i)3到6元饱和碳环，或者(ii)含有1个选自N、O和S的杂原子的6元饱和杂环，在这里N任选地被C_1-4烷基取代，且S任选地氧化成S(O)或S(O)₂；

每个R³独立地是H或C_1-4烷基，且每个R⁴独立地是H或C_1-4烷基；或者联结到相同碳原子的R³和R⁴一起形成氧代；

每个R⁵独立地是H或C_1-4烷基，且每个R⁶独立地是H或C_1-4烷基；或者联结到相同碳原子的R⁵和R⁶一起形成氧代；

R⁷是H或C_1-4烷基；

R⁸是H或C_1-4烷基；或者R⁷和R⁸一起形成氧代；

R⁹是H或C^1-4烷基；

R¹⁰是被CycC、AryC或HetC取代的C_1-4烷基；

每个R^A独立地是H或C_1-4烷基；

每个R^B独立地是H或C_1-4烷基；

R^C是被CycA、AryA或HetA取代的C_1-4烷基；或者，当X是N(R^K)且R¹包括N(R^C)部分时，R^C和R^K与下述部分一起形成稠合的5或6元二氮杂环烷基环：(i)R^K所联结的N原子，(ii)R^C所联结的N原子，(iii)R¹所联结的环碳，和(iv)X和R¹所联结的环碳之间的0、1或2个环碳；其中由R^C和R^K得到的稠环的一部分是任选地被氧代或C_1-4烷基取代的1到3元亚甲基链；

每个R^D和R^E独立地是H或C_1-4烷基，或者与它们所共同联结的氮一起形成5或6元饱和杂环，该饱和杂环中除了与R^C和R^D联结的N之外还任选地含有选自N、O和S的杂原子，其中S任选地氧化成S(O)或S(O)₂，且其中饱和杂环任选地被1或2个取代基取代，该取代基每个均独立地是C_1-4烷基或S(O)₂-C_1-4烷基；

R^F是C_1-4烷基，或者，当X是N(R^K)且R¹是SR^F时，R^F和R^K与下述部分一起形成稠合5或6元硫氮杂环烷基环：(i)R^K所联结的N原子，(ii)R^F所联结的S原子，(iii)R¹所联结的环碳，以及(iV)X和R¹所联结的环碳之间的0、1或2个环碳，其中由R^F和R^K得到的稠环的一部分是1到3元亚甲基链；

每个CycA独立地是C_3-6环烷基，其任选地被1或2个取代基所取代，该取代基每个均独立地是C_1-4烷基、OH或O-C_1-4烷基；

CycB是C_3-6环烷基，其任选地被1或2个取代基取代，该取代基每个均独立地是C_1-4烷基、OH或O-C_1-4烷基；

CycC是C_3-6环烷基，其任选地被1或2个取代基取代，该取代基每个均独立地是C_1-4烷基、OH或O-C_1-4烷基；

每个AryA均独立地是苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被1到3个取代基取代，该取代基每个均独立地是：

(1)C_1-4烷基，其任选地被OH、O-C_1-4烷基、O-C_1-4卤代烷基、CN、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、SO₂R^A或SO₂N(R^A)R^B取代；

(2)O-C_1-4烷基，

(3)C_1-4卤代烷基，

(4)O-C_1-4卤代烷基，

(5)OH，

(6)卤素，

(7)CN，

(8)NO₂，

(9)N(R^A)R^B，

(10)C(O)N(R^A)R^B，

(11)C(O)R^A

(12)C(O)-C_1-4卤代烷基，

(13)CO₂R^A，

(14)SR^A，

(15)S(O)R^A

(16)SO₂R^A，或

(17)SO₂N(R^A)R^B，

AryB独立地具有与AryA相同的定义；

AryC是苯基或萘基，其中苯基或萘基：

(i)任选地被1到3个取代基取代，该取代基每个均独立地是在上述AryA的定义中列出的取代基(1)到(17)中的任何一个，并且

(ii)任选地被下述取代基取代：

(1)AryD，

(2)HetD，

(3)CycD，或

(4)被CycD、AryD或HetD取代的C_1-4烷基；

每个HetA均独立地是含有1到4个独立地选自0到4个N原子、0或1个O原子、以及0或1个S原子的杂原子的5或6元杂芳环，其中每个N任选地为氧化物的形式，且其中杂芳环任选地被1到3个取代基取代，该取代基每个均独立地是卤素、C_1-4烷基或OH；

HetB是含有1到4个独立地选自0到4个N原子、0或1个O原子、以及0或1个S原子的杂原子的5或6元杂芳环，其中杂芳环任选地被1到3个取代基取代，该取代基每个均独立地是卤素、C_1-4烷基或OH；

HetC是含有1到4个独立地选自0到4个N原子、0或1个O原子、以及0或1个S原子的杂原子的5或6元杂芳环，其中每个N任选地是氧化物的形式，且其中该杂芳环：

(i)任选地被1到3个取代基取代，该取代基每个均独立地是是卤素、C_1-4烷基或OH；并且

(ii)任选地被AryD、HetD、CycD或C_1-4烷基取代，该C_1-4烷基被AryD、HetD或CycD取代；

每个CycD均独立地是任选地被1或2个取代基取代的C_3-6环烷基，该取代基每个均独立地是C_1-4烷基、OH或O-C_1-4烷基；

每个AryD独立地是苯基或萘基，其中苯基或萘基任选地被1到3个取代基取代，该取代基每个均独立地是前述AryA的定义中所列出的取代基(1)到(17)中的任何一个；并且

每个HetD均独立地是含有1到4个独立地选自0到4个N原子、0或1个O原子、以及0或1个S原子的杂原子的5或6元杂芳环，其中该杂芳环任选地被1到3个取代基取代，该取代基每个均独立地是卤素、C_1-4烷基或OH，

且条件是：

(A)当m是0且X是O时，则R¹不是H或C_1-4烷基；

(B)当m是0，X是O，且-X[-C(R⁵R⁶)_nC(R⁷R⁸)]-部分是-OCH₂-或-OCH₂CH₂-或-OCH₂CH₂CH₂-时，则R¹和R²不会一起形成环；

(C)当X是N(R^K)，且R^K是：

(1)H，

(2)C_1-4烷基，

(3)T取代的C_1-4烷基，其中T是CO₂R^A、CN、N(R^D)R^E或C(O)N(R^D)R^E，

(4)C(O)R^A，

(5)C(O)-C_1-4氟烷基，

(7)SO₂R^A，

(10)C(O)N(R^D)R^E，

(II)C(O)C(O)-N(R^D)R^E(除了当R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成饱和杂环时)

(12)C(O)-C_1-4亚烷基-N(R^D)R^E，或

(14)U取代的C_1-4烷基(除了当U取代的C_1-4烷基是CH₂-HetB，且HetB是含有2到4个独立地选自1到4个N原子、0或1个O原子、以及0或1个S原子的杂原子的5元杂芳环时，其中该杂芳环经由环碳原子联结到-CH₂-部分上，并且任选地被甲基取代，m是0且-C(R⁵R⁶)_nC(R⁷R⁸)-部分是-CH₂CH₂-)，

则R¹是：

(3)V取代的C_1-4烷基，其中V是S(O)R^A、N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E、N(R^A)-SO₂R^B、N(R^A)-C_1-4亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)C(O)-C_1-4亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E或N(R^A)-CO₂R^B，

(4)W取代的C_1-4烷基，其中W是O-C_1-4亚烷基-AryA、O-C_1-4亚烷基-HetA或N(R^A)-C(O)-HetA，

(6)N(R_A)-SO₂N(R^D)R^E，当R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成任选取代的饱和杂环时；

(9)N(R^C)R^A，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(11)N(R^C)-C(O)R^A，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，

(12)SR^F、S(O)R^F或S(O)₂R^F，当R^F和R^K涉及到稠合硫氮杂环烷基环的形成时，

(13)N(R^A)-C(O)-HetA，

(14)N(R^C)-C(O)-N(R^D)R^E，当(i)R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成任选取代的饱和杂环，或(ii)R^C和R^K均涉及到任选取代的稠合二氮杂烷基环的形成时，

(15)N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E，或

(16)N(R^C)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E；或

(D)当m是0，-C(R⁵R⁶)_nC(R⁷R⁸)-部分是-CH₂CH₂-，X是N(R^K)，R^K是CH₂-HetB，且HetB是含有2到4个独立地选自1到4个N原子、0或1个O原子、以及0或1个S原子的杂原子的5元杂芳环，其中该杂芳环经由环碳原子联结到-CH₂-部分上，且任选地被甲基取代时，则

(d1)R¹是如条件C中所定义，或者

(d2)R¹和R²均是甲基，R⁹是H，且R¹⁰是4-氟苄基。

6.根据权利要求5所述的化合物或其药学可接受的盐，其是下式的化合物：

7.根据权利要求6所述的化合物或其药学可接受的盐，其是式III的化合物，其中：

R¹和R²都是甲基；

R⁵、R⁶、R⁷和R⁸都是H；

R¹⁰是4-氟苯基；

R^K是CH₂-HetB，且

HetB是含有2到4个独立地选自1到4个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子的杂原子的5元杂芳环，其中该杂芳环经由环碳原子联结到-CH₂-部分并且任选地被甲基取代。

8.根据权利要求6所述的化合物或其药学可接受的盐，其是式II、III、V、VI或VII的化合物；其中：

R¹是N(R^A)-C(O)  (O)-N(R^D)R^E或N(R^C)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E；且

R²是H。

9.一种选自下列物质的化合物或其药学可接受的盐

N-(4-氟苄基)-3′-羟基-7′-甲基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环己烷-1，8′-咪唑并[1，5-a]嘧啶]-2′-甲酰胺；

N-[4-氟-2-(甲磺酰基)苄基]-3-羟基-7，8，8-三甲基-4-氧代-4，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-8-羟基-7-氧代-2，3，7，10b-四氢[1，3]噻唑并[3′，2′：3，4]咪唑并[1，5-a]嘧啶-9-甲酰胺；

3-羟基-7，8，8-三甲基-N-[2-(甲硫基)苄基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-8，8-二甲基-4-氧代-7-(吡啶-3-基甲基)-4，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-8，8-二甲基-4，6-二氧代-4，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺；

9-[(苄氧基)甲基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

8-乙酰基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-9-(羟基甲基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

9-[(苄氧基)甲基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

8-乙酰基-9-[(苄氧基)甲基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

9-[(二甲氨基)甲基]-8-[(二甲氨基)(氧代)乙酰基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

8-乙酰基-9-[(二甲氨基)甲基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

9-[(二甲氨基)甲基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-(1，3-_唑-4-基甲基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

9-[(二甲氨基)甲基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

9-[(二甲氨基)甲基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-9-基)甲基]-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

9-{[[(二甲氨基)磺酰基](甲基)氨基]甲基}-N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-9-({甲基[(甲磺酰基)乙酰基]氨基}甲基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-9-{[甲基(甲磺酰基)氨基]甲基}-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-9-{[甲基(吡啶-2-基羰基)氨基]甲基}-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-9-({甲基[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]氨基}甲基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

9-[(二甲氨基)甲基]-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，9-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-8-羧酸甲酯；

9-[(二甲氨基)甲基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-(甲磺酰基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

9-[(二甲氨基)甲基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9-[(甲硫基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-9-[(甲磺酰基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，7′，8′-六氢-4′H，6′H-螺[吡喃-4，9′-吡嗪并[1，2-a]嘧啶]-2′-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3’-羟基-8’-甲基-4′-氧代-2，3，5，6，7′，8′-六氢-4′H，6′H-螺[吡喃-4，9′-吡嗪并[1，2-a]嘧啶]-2′-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-8，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

8-乙酰基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-9-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

8-[(二甲氨基)(氧代)乙酰基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-9-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡1嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9-甲基-8-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9-甲基-8-(1，3-_唑-4-基甲基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3’-羟基-8’-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4′-氧代-2，3，5，6，7′，8′-六氢-4′H，6′H-螺[吡喃-4，9′-吡嗪并[1，2-a]嘧啶]-2′-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3′-羟基-8′-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4′-氧代-7′，8’-二氢-4′H，6′H-螺[环丙烷-1，9′-吡嗪并[1，2-a]嘧啶]-2′-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3′-羟基-8’-(1，3-_唑-4-基甲基)-4′-氧代-7′，8′-二氢-4′H，6′H-螺[环丙烷-1，9′-吡嗪并[1，2-a]嘧啶]-2′-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-8，9，9-三甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

8-[(二甲氨基)(氧代)乙酰基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

8-乙酰基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-(甲磺酰基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(3-氯-4-氟苄基)-3-羟基-8，9，9-三甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[4-氟-2-(甲磺酰基)苄基]-3-羟基-8，9，9，-三甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(3-溴-4-氟苄基)-3-羟基-8，9，，9-三甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{4-氟-2-[(甲氨基)羰基]苄基}-3-羟基-8，9，9-三甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-8-(1H-吡唑-5-基甲基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-8-(吡嗪-2-基甲基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-(1，3-_唑-4-基甲基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-(1，3-_唑-5-基甲基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-(2-吗啉-4-基乙基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-8-(1H-1，2，3-三唑-5-基甲基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N8-乙基-N2-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2，8-二甲酰胺；

8-[(二甲氨基)磺酰基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-8-(吡啶-2-基甲基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-8-(2-吡啶-2-基乙基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-8-(1H-吡唑-4-基甲基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-8-(1，3-噻唑-4-基甲基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

8-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

8-[2-(二甲氨基)乙基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

8-[2-(二甲氨基)-1-氧代乙基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(5-甲基异_唑-3-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

8-[2-(二乙氨基)乙基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(3-甲基异_唑-5-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

8-(氰甲基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-8-(1H-四唑-5-基甲基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-8-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-8-基)乙酸；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-(1，3，4-_二唑-2-基甲基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-8-(2-氧代-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]乙基}-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-(1，3-_唑-2-基甲基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(2-甲基-1H-四唑-5-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

8-苄基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

8-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(5-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，9-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-8-基)乙酸；

8-苄基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-8-(1H-1，2，3-三唑-5-基甲基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

8-[(二甲氨基)(氧代)乙酰基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

8-乙酰基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-8-(三氟乙酰基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-[(4-甲苯基)磺酰基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-4，7-二氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

7-苄基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4，6-二氧代-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，6-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-7-甲基-4，6-二氧代-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，6-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-8，9-二氢-4H-嘧啶并[2，1-d][1，2，5]噻二嗪-2-甲酰胺7，7-二氧化物；

(+)N-[2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-8-(2-苯乙基)-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)]-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-[2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-8-(2-苯乙基)-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)]-N，N′N′-三甲基乙二酰胺；

N-(8-[(二甲氨基)(氧代)乙酰基]-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

N-(环己基甲基)-N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N′，N′-二甲基乙二酰胺；

N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N-苄基-N′，N′-二甲基乙二酰胺；

N-(8-苄基-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

N-[2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-(甲磺酰基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)]-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(2-{[(3-氯-4-氟苄基)氨基]羰基}-8-环丙基-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(2-{[(3-氯-4-氟苄基)氨基]羰基}-8-环丙基-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-8-环丙基-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-8-环丙基-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(8-(环丙基甲基)-2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(8-(环丙基甲基)-2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(8-环戊基-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(8-环戊基-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N-异丁基-N′，N′-二甲基乙二酰胺；

(+)N-(2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-异丙基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-异丙基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-10-{甲基[吗啉-4-基(氧代)乙酰基]氨基} 4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d[1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

(+)N-(8-(环丙基甲基)-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(8-(环丙基甲基)-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(8-环丙基-2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(8-环丙基-2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

N-(2-{[(3-氯-4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(8-乙基-2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(8-乙基-2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′N′-三甲基乙二酰胺；

N-乙基-N-(2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N′，N′-二甲基乙二酰胺；

(+)N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-异丙基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-异丙基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

N-(8-乙酰基-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-10-{甲基[氧代(吡咯烷-1-基)乙酰基]氨基}-4-氧代-4，6，7，8，9，1 0-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

10-[乙酰基(环己基甲基)氨基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

10-[乙酰基(苄基)氨基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

8-乙酰基-10-[苄基(甲基)氨基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

(+)N-(2-{[(3-氯苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(2-{[(3-氯苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N’，N’-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(8-乙基-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(8-乙基-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

N-乙基-N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N′，N′-二甲基乙二酰胺；

(-)N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-10-{甲基[(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)羰基]氨基}-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

(+)N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-10-{甲基[(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)羰基]氨基}-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

10-[[(二甲氨基)磺酰基](甲基)氨基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

(+)N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基))-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基))-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

11-[(二甲氨基)(氧代)乙酰基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10，11，12-六氢-4H-8，12-亚甲基嘧啶并[1，2-a][1，4，7]三偶氮宁-2-甲酰胺；

10-[苄基(甲基)氨基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

N′-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N-二甲基乙二酰胺；

10-[乙酰基(异丁基)氨基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

10-[(环己基甲基)氨基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-10-[甲基(甲磺酰基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

10-(苄基氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-10-[(甲磺酰基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)甲基氨基甲酸甲酯；

8-[(二甲氨基)(氧代)乙酰基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

8-苄基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(异丁基氨基)-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

10-[乙酰基(甲基)氨基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-(甲磺酰基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

10-(乙酰基氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-11-甲基-4，10-二氧代-6，7，9，10，11，12-六氢-4H-8，12-亚甲基嘧啶并[1，2-a][1，4，7]三偶氮宁-2-甲酰胺；

8-乙酰基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-a][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，10，10-三甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-a][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂_-2-甲酰胺；

10-(二甲氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂_-2-甲酰胺；

10-[乙酰基(甲基)氨基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂_-2-甲酰胺；

(+)N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂_-10-基)-N，N′N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

10-[[(二甲氨基)磺酰基](甲基)氨基]-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂_-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-{甲基[(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)羰基]氨基}-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂_-2-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)(氧代)乙酰基]氨基}-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂_-2-甲酰胺；以及；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]氨基}-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂_-2-甲酰胺。

10.根据权利要求9所述的化合物或其药学可接受的盐，该化合物选自：

N-(4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-8-[(2-甲基-1H-四唑-5-基)甲基]-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

(-)N-(2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-8-环丙基-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(8-(环丙基甲基)-2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(8-(环丙基甲基)-2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(8-环戊基-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N-异丁基-N′，N′-二甲基乙二酰胺；

(-)N-(2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-异丙基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

N-(4-氟苄基)-3-羟基-8-甲基-10-{甲基[吗啉-4-基(氧代)乙酰基]氨基}-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；

(+)N-(8-(环丙基甲基)-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(8-(环丙基甲基)-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(8-环丙基-2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(8-环丙基-2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N’，N’-三甲基乙二酰胺；

N-(2-{[(3-氯-4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(8-乙基-2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(8-乙基-2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

N-乙基-N-(2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N′，N′-二甲基乙二酰胺(HCl盐)；

(+)N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-异丙基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-异丙基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(2-{[(3-氯苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(2-{[(3-氯苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(2-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(8-乙基-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(8-乙基-2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

N-乙基-N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N′，N′-二甲基乙二酰胺；

(+)N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-8-甲基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(-)N-(2-{[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-d][1，4]二氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

(+)N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；以及

(-)N-(2-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂_-10-基)-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺。

11.一种药物组合物，其包括有效量的根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。

12.一种在需要其的被试者中抑制HIV整合酶的方法，所述方法包括对被试者给予有效量的根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐。

13.一种在需要其的被试者中治疗或预防HIV感染或者治疗、预防或延迟AIDS发病的方法，所述方法包括对被试者给予有效量的根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐。

14.根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐的用途，用于在需要其的被试者中抑制HIV整合酶。

15.根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐的用途，用于在需要其的被试者中治疗或预防HIV感染或者治疗、预防或延迟AIDS发病。

16.根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用于制备在需要其的被试者中用来抑制HIV整合酶的药物。

17.根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用于制备在需要其的被试者中用来治疗或预防HIV感染或者治疗、预防或延迟AIDS发病的药物。