CN101146804A - 用作抗癌剂的5-(1,3-二芳基-1h-吡唑-4-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及5-(1,3-二芳基-1H-吡唑-4-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮衍生物或其药学上可接受的盐,制备它的方法和用作抗癌剂的含有它作为活性成分的组合物。
Description
技术领域
本发明涉及5-(1,3-二芳基-1H-吡唑-4-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮衍生物或其药学上可接受的盐,制备它的方法和用作抗癌剂的含有它作为活性成分的组合物。
背景技术
CDC25B是一种磷酸酶,其在细胞分裂期间在决定G2/M相转变中发挥了重要作用。抑制CDC25B的活性阻碍了细胞分裂,因此导致了细胞死亡;即,这与抗癌作用有关。在多数肿瘤中都可见CDC25B过度表达,包括胃癌(Jpn.J.Cancer Res.1997,88,9947)、结肠癌(ExpCell Res.1998,240,236,Lab.Invest.2001,81,465)、肺癌(CancerRes.1998,58,4082)、脑癌和喉癌(Cancer Res.1997,57,2366)、乳腺癌(Cancer Statistics in Japan 1997 Foundation for Promotion ofCancer Research,Tokyo,Jpn.)等。在CDC25B过度表达的转基因小鼠中观察到乳腺的异常增殖(Oncogene1999,18,4561)。据报道,当用致癌物(9,10-二甲基-1,2-苯并蒽)治疗转基因小鼠时容易诱导乳腺癌。因此,CDC25B是开发抗癌剂的一个重要靶标。即,我们将期望开发能抑制CDC25B并对正常细胞有很小毒性的抗癌剂。
EP379979A1公开了能用作腺苷拮抗剂的5-(取代-1H-吡唑-4-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮)衍生物,其中吡唑基团在噻唑5-位上有吡唑并吡啶结构。
日本专利No.55029804公开了5-(取代-1H-吡唑-4-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮)衍生物的卤化银,其中吡唑基团在噻唑5-位上有吡唑酮结构,其被用作能抑制模糊和光敏剂中光电效应的染料。
发明公开
本发明人发现5-(1,3-二芳基-1H-吡唑-4-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮衍生物对CDC25B具有选择性的抑制活性,对类似的其他磷酸酶具有选择性并且具有抗癌活性,从而完成了本发明。
因此,在本发明的一个实施方案中,提供了5-(1,3-二芳基-1H-吡唑-4-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮衍生物或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中,提供了制备5-(1,3-二芳基-1H-吡唑-4-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮衍生物或其药学上可接受的盐的方法。
在本发明的另一个实施方案中,提供了用作抗癌剂的包含5-(1,3-二芳基-1H-吡唑-4-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮衍生物或其药学上可接受的盐的组合物。
附图说明
图1显示了使用人肿瘤模型测定几种侯选抑制剂对抗CDC25B的体内抗癌作用。
最佳方式
本发明提供了下式1所示的5-(1,3-二芳基-1H-吡唑-4-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮衍生物或其药学上可接受的盐:
其中
X是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤原子、未被取代或被C1-C4烷基羧基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C4烯氧基、C2-C4酰基、C3-C10环烷基烷氧基、C3-C10环烷氧基、羟基、氰基或硝基;
Y是氢、C1-C4烷基、卤原子、C1-C4烷氧基、C3-C4烯氧基、C2-C4酰基、氰基或硝基;
n是1-5的整数;和
R是氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烷氧基烷基或苄基。
在本发明的一个优选实施方案中,在式1中,
X是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤原子、未被取代或被C1-C4烷基羧基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C10环烷基烷氧基、C3-C10环烷氧基、羟基、C3-C4烯氧基或硝基;
Y是氢、C1-C4烷基、卤原子、C1-C4烷氧基、C3-C4烯氧基、C2-C4酰基、氰基或硝基;
n是1-3的整数;和
R是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烷氧基烷基或苄基。
在本发明的另一个优选实施方案中,在式1中,
X是异丙基、三氟甲基、叔丁基、溴、氯、碘、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基、烯丙氧基、环丙基甲氧基、环戊氧基、羟基、氟甲氧基、被乙基羧基取代的甲氧基或硝基;
Y是氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、氰基或硝基;
n是1-3的整数;和
R是氢、甲基、乙基、propano、丙基、丙烯基、丙炔基、C1-C4氟烷基、苄基或苄氧基。
在本发明的又一个优选实施方案中,在式1中,
X是甲氧基或硝基,其中2-位被溴、氯、甲氧基或硝基取代,4-位被三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙炔氧基、氟甲氧基、碘、苄氧基或烯丙氧基取代,3-位和5-位被异丙基、叔丁基、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基甲氧基、环戊氧基羟基或乙基羧基取代;
Y是氢、甲基或乙基;
n是1-3的整数;和
R是氢、甲基、乙基、丙基、丙烯基、丙炔基、苄氧基、钠、苄基或被乙基羧基取代的甲氧基。
在式1中,X可以在苯基的1-位至5-位上,优选在2-位、3-位、4-位或5-位上。Y可以在1-位至5-位上,优选在1-位、2-位或3-位上。
在本发明的最优选实施方案中,式1所示化合物是5-[3-(2-氯-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(3-硝基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基亚甲基]-3-甲基-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(3-三氟甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基亚甲基]-3-甲基-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(3-氯-4-丙氧基-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(3-溴-4-乙氧基-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基亚甲基]-3-甲基-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(3-溴-4-丙氧基-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基亚甲基]-3-甲基-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐。
除非另有说明,在此术语“烷基”指的是直链或支链的具有1-4个碳原子的饱和烃基。
除非另有说明,在此术语“卤素”或“卤”指的是卤原子,其包括氟、氯、溴、碘和氟。
除非另有说明,在此术语“烷氧基”指的是O-烷基(“烷基”的定义同上)。
除非另有说明,在此术语“烯基”指的是具有双键并具有2-4个碳原子的不饱和烃基。
除非另有说明,在此术语“炔基”指的是具有三键并具有3或4个碳原子的不饱和烃基。
除非另有说明,在此术语“酰基”指的是衍生自脂肪羧酸的芳酰基,例如乙酰基、丙酰基等。
除非另有说明,在此术语“环烷基烷氧基”指的是具有3-10个碳原子的基团,其中烷氧基与饱和烃环相连。
除非另有说明,在此术语“环烷氧基”指的是具有3-10个碳原子的基团,其中氧与饱和烃环相连。
除非另有说明,在此术语“烯氧基”指的是具有3或4个碳原子的基团,其中氧与具有双键的不饱和烃相连。
除非另有说明,在此术语“卤代烷基”指的是其中氢原子被卤原子取代的烷基(如上定义)。
除非另有说明,在此术语“卤代烷氧基”指的是其中氢原子被卤原子取代的烷氧基(如上定义)。
本发明还提供了式1所示化合物的药学上可接受的盐。上述盐可以通过相关领域的已知方法制备。上述药学上可接受的盐可以是任何药学上可接受的盐,例如有机酸盐或无机酸盐,如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐,碱金属盐如钠盐和钾盐,或铵盐。
本发明还提供了制备式1所示化合物或其药学上可接受的盐的方法,所述方法包括:使下式2所示化合物与下式3所示化合物反应,得到下式4所示化合物;由式4所示化合物的维尔斯迈尔-哈克(Vilsmeier-Haack)反应得到下式5所示化合物;并且使式5所示化合物与噻唑-2,4-二酮反应,得到式1所示化合物,其中R是H,或使产物与下式6化合物反应,得到式1所示化合物,其中R如下所述:
R——Z (6)
其中
X、Y、n和R如上所定义;和
Z是离去基团,其是卤原子,例如氯、溴和碘、甲苯磺酰氧基或甲烷磺酰氧基。
本发明的制备方法可以通过以下方案1表示。
[方案1]
a:乙酸或苯甲酸
b:醇,例如甲醇和乙醇,水或有机溶剂
c:无水二甲基甲酰胺(MMF)/三氯氧磷(POCl3),亚硫酰氯或草酰氯
d:氢氧化钠溶液
e:弱酸盐,例如乙酸盐和苯甲酸盐,或弱碱,例如吡啶、胺和苯胺
f:有机溶剂,例如苯和甲苯
g:无机碱,例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钙和碳酸铯,或有机碱,例如三乙胺和吡啶
h:二甲基甲酰胺(DMF),四氢呋喃(THF),丙酮,水或其他有机溶剂。
首先,使式2的取代苯乙酮与式3的取代肼反应,得到式4的腙衍生物。醇例如甲醇或乙醇、水或其他有机溶剂可以在这个反应中用作溶剂。优选的是,使用醇例如甲醇或乙醇。对于催化剂,可以使用小量的弱酸如乙酸或苯甲酸。
然后,使用无水二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂,三氯氧磷(POCl3)、亚硫酰氯或草酰氯,优选三氯氧磷作为催化剂,将式4的腙衍生物转化为式5的3-芳基-吡啶基-吡唑-4-甲醛衍生物。
接下来,使式5的吡唑甲醛与噻唑烷-2,4-二酮反应得到式1的化合物,其中R是H。在这个反应中可以使用苯、甲苯或其他有机溶剂。优选的是,使用苯或甲苯作为溶剂。对于催化剂,可以使用乙酸和哌啶的混合物,或可以单独使用弱酸盐例如乙酸盐和苯甲酸盐,或弱碱例如吡啶、胺和苯胺。优选的是,使用乙酸和哌啶的混合物。
产物可以与式的盐化合物在碱存在下反应,以便得到式1的化合物,其中R不是H。在这个反应中,可以使用二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、丙酮、水或其他有机溶剂。优选的是,使用二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)作为溶剂。至于碱,可以使用无机碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸铯,或有机碱如三乙胺和吡啶。优选的是,使用碳酸钾或碳酸钠。
本发明还提供了含有式1所示的5-(1,3-二芳基-1H-吡唑-4-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的抗癌剂。
因为式1的5-(1,3-二芳基-1H-吡唑-4-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮衍生物具有抑制CDC25B磷酸酶的活性,其中该磷酸酶在细胞分裂期的G2/M相转化中发挥了重要作用,所以其能有效抑制细胞分裂。同样,其在人体内对其他磷酸酶有选择性,并且已经证实在异种移植的裸鼠中能有效破坏人癌细胞。
因此,含有式1所示化合物作为活性成分的抗癌剂或药物组合物可以通过加入药学上可接受的无毒载体、修饰剂、填充剂等而制成口服给药的制剂,例如片剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂和乳剂。
式1所示化合物的给药剂量可以随患者的年龄、体重、性别或健康状况、给药类型和疾病严重度而变化。10-400mg/天的剂量是体重为约70kg成人的正常可接受量。化合物可以一天给予一次或几次,如医师或药剂师所开处方决定。
以下,通过附加实施例对本发明进行进一步的详细说明。然而以下实施例仅用于理解本发明,它们并不被解释为对本发明范围的限制。
实施例1:制备5-[3-(3,5-二氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(化合物编号58)
(1)制备(3′,5′-二氟甲氧基)苯乙酮(式2)
将(3′,5′-二羟基)苯乙酮(1.00g,6.57mmol)溶解在30mL无水二甲基甲酰胺中。加入碳酸钾(2.00g,14.45mmol)和碘化钾(10.91mg,6.57×10-2mmol),并在80℃下回流1小时。冷却到55-60℃后,缓慢逐滴加入氯二氟乙酸甲酯(1.75mL,16.43mmol)并将混合物搅拌30分钟。在70-80℃下回流3小时后,将混合物缓慢冷却到室温。加入乙酸乙酯(30mL)并用水洗涤混合物(10mL×2次)。有机层进一步用2N盐酸溶液(10mL×3次)和盐水(10mL×2次)洗涤。分离有机层,用无水硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。剩余物通过硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯=10∶1)纯化得到1.13g(68%)目标产物。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ2.61(s,3H),6.58(t,2H,J=74Hz),7.14(s,1H),7.55(s,1H)。
(2)制备(3′,5′-二氟甲氧基)苯乙酮的苯腙(式4)
将(3′,5′-二氟甲氧基)苯乙酮(1.0g,3.97mmol)溶解在20mL无水乙醇中。加入苯肼(0.39mL,3.97mmol)和催化剂冰醋酸(11.00μL,0.20mmol),并在室温下搅拌混合物3小时。加入乙酸乙酯(20mL)并用水(10mL×3次)和盐水(10mL×2次)洗涤混合物。有机层用无水硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩得到1.29g(95%)目标产物。
(3)制备3-(3′,5′-二氟甲氧基-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式5)
将三氯氧磷(0.45mL,7.02mol)加入到2mL的无水二甲基甲酰胺中并在0℃下搅拌混合物1小时。将溶解在5mL无水二甲基甲酰胺中的(3′,5′-二氟甲氧基)苯乙酮的苯腙(1.2g,3.51mmol)缓慢逐滴加入并在70-80℃下搅拌该混合物6小时。用冰水冷却到0℃后,缓慢逐滴加入30%氢氧化钠溶液将pH调节到7-8。过滤得到的固体并用水洗涤(10mL×3次)。干燥滤出的固体得到0.94g(70%)目标产物。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ6.63(t,2H,J=74Hz),7.02(s,1H),7.44(d,1H,J=7.5Hz),7.54(t,2H,J=7.8Hz),7.63(s,2H),7.79(d,2H,J=8.1Hz),8.55(s,1H),10.06(s,1H)。
(4)制备5-[3-(3,5-二氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基亚甲基]-噻唑烷-2,4二酮(化合物编号58)
将3-(3,5-二氟甲氧基-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧基醛(0.50g,1.31mmol)和噻唑烷-2,4-二酮(153.00mg,1.31mmol)加入到20mL的无水甲苯中。加入冰醋酸(3.70μL,6.55×10-2mmol)和哌啶(7.80μL,7.86×10-2mmol)作为催化剂并回流12小时并且使用Dean-Stark捕获器(trap)除去水。冷却到室温后,搅拌6小时。过滤得到的固体并用二乙基醚洗涤(10mL×3次)。干燥得到的过滤固体得到0.56g(89%)目标产物。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ7.24(t,2H,J=74Hz),7.37(s,1H),7.41-7.55(m,2H),7.61(t,2H,J=2.8Hz),8.06(d,2H,J=7.2Hz),8.79(s,1H),12.61(br,1H,NH)。
实施例2:制备5-[3-(3,5-二氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基亚甲基]-3-甲基-噻唑烷-2,4-二酮(化合物编号59)
将5-[3-(3,5-二氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(化合物编号58,0.10g,0.21mmol)溶解在1.0mL无水二甲基甲酰胺中。在氮保护气氛下加入碳酸钠(26.50mg,0.25mmol)并在10分钟后加入碘甲烷(20.00μL,0.32mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。反应完成后加入水。得到的固体用水洗涤(10mL×3次)。干燥固体得到90.0mg(87%)目标产物。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ3.26(s,3H),6.61(t,2H,J=74Hz),7.03(s,1H),7.30(s,1H),7.42(t,1H,J=7.4Hz),7.54(t,2H,J=7.8Hz),7.78(d,2H,J=8.1Hz),7.87(s,1H),8.19(s,1H)。
实施例3:制备5-[3-(3,5-二氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基亚甲基]-3-乙基-噻唑烷-2,4-二酮(化合物编号60)
将5-[3-(3,5-二氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(化合物编号58,0.10g,0.21mmol)溶解在1.0mL无水二甲基甲酰胺中。在氮保护气氛下加入碳酸钠(26.5mg,0.25mmol)并在10分钟后加入溴乙烷(23.90μL,0.32mmol)。在室温下搅拌混合物4小时。反应完成后加入水。得到的固体用水洗涤(10mL×3次)。干燥固体得到85.3mg(80%)目标产物。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.29(t,3H,J=7.5Hz),3.83(q,2H,J=7.0Hz),6.61(t,2H,J=74Hz),7.03(s,1H),7·31(s,1H),7.42(t,1H,J=7.5Hz),7.54(t,2H,J=7.5Hz),7.79(d,2H,J=9.0Hz),7.86(s,1H),8.19(s,1H)。
实施例4:制备5-[3-(3-溴-4-乙氧基-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(化合物编号77)
(1)制备(3′-溴-4′-乙氧基)苯乙酮的苯腙(式4)
将(3′-溴-4′-乙氧基)苯乙酮(4.00g,16.45mmol)溶解在100mL无水乙醇中。加入苯肼(2.14g,19.75mmol)和催化剂冰醋酸(9.16μL,0.16mmol),并在室温下搅拌该混合物5小时。当反应完成后,加入50mL乙酸乙酯并用2N盐酸溶液萃取该溶液(30mL×3次),并用盐水洗涤(30mL×2次)。有机层用无水硫酸镁干燥得到3.9g(74.3%)白色固体状目标产物。
(2)制备3-(3-溴-4-乙氧基-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式5)
将三氯氧磷(3.13mL,33.6mmol)加入到2mL无水二甲基甲酰胺中并在0℃氮保护气氛下搅拌该混合物1小时。缓慢逐滴加入溶解在5mL无水二甲基甲酰胺中的(3′-溴-4′-乙氧基)苯乙酮的苯腙(3.90g,11.7mmol)并在70-80℃下搅拌该混合物6小时。用冰水冷却到0℃后,缓慢逐滴加入30%氢氧化钠溶液将pH调节到7-8。用水洗涤得到的固体(10mL×3次)并干燥得到2.10g(48.4%)目标产物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.52(t,3H,J=6.92Hz),4.19(q,2H,J=6.92Hz),7.0(d,IH,J=8.55Hz),7.4-8.15(m,7H),8.52(s,1H),10.04(s,1H)。
(3)制备5-[3-(3-溴-4-乙氧基-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(化合物编号77)
将3-(3-溴-4-乙氧基-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(0.50g,1.35mmol)和噻唑烷-2,4-二酮(158.40mg,1.35mmol)加入到20mL无水甲苯中。加入冰醋酸(3.81μL,6.75×00-2mmol)和哌啶(8.04μL,8.10×10-2mmol)作为催化剂并回流3小时并且使用Dean-Stark捕获器除去水。冷却到室温后,搅拌该混合物6小时。所得固体用二乙基醚(10mL×3次)洗涤并干燥得到0.52g(82%)目标产物。
实施例5:制备5-[3-(3-溴-4-乙氧基-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基亚甲基]-3-甲基-噻唑烷-2,4-二酮(化合物编号78)
将5-[3-(3-溴-4-乙氧基-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(化合物编号77,0.10g,0.21mmol)溶解在1.00mL无水二甲基甲酰胺中。在氮保护气氛下加入氢化钠(12.74mg,0.32mmol)并在5分钟后加入碘甲烷(19.78μL,0.32mmol)。在室温下搅拌该混合物2小时。当反应完成时,加入10mL水并用二氯甲烷萃取该溶液(10mL×2次)。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。产物用硅胶色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯=4∶1)得到48mg(46.7%)黄色固体状目标产物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.53(t,3H,J=7.2Hz),3.25(s,3H),4.19(q,2H,J=7.0Hz),7.0(d,1H,J=8.4Hz),7.39-7.55(m,4H),7.78(d,2H,J=7.8Hz),7.92(d,2H,J=2.1Hz),8.17(s,1H)。
实施例6:制备5-[3-(3-溴-4-乙氧基-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基亚甲基]-3-乙基-噻唑烷-2,4-二酮(化合物编号79)
将5-[3-(3-溴-4-乙氧基-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(化合物编号77,0.10mg,0.21mmol)溶解在1.00mL无水二甲基甲酰胺中。在氮保护气氛下加入氢化钠(12.74mg,0.32mmol)并在5分钟后加入溴乙烷(23.72μL,0.32mmol)。室温下搅拌该混合物2小时。当反应完成时,加入10mL水并用二氯甲烷萃取该溶液(10mL×2次)。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。产物经硅胶色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯=4∶1)得到52mg(49.2%)黄色固体状目标产物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.28(t,3H,J=7.2Hz),1.53(t,3H,J=7.1Hz),3.82(q,2H,J=7.2Hz),4.18(q,2H,J=6.9Hz),7.00(d,1H,J=8.7Hz),7.39(t,1H,J=7.4Hz),7.49-7.55(m,3H),7.78(d,2H,J=7.8Hz),7.89(d,2H,J=16.8Hz),8.16(s,1H)。
下表1a-1p给出的化合物以类似于实施例1-6的方法制备得到。
表1a
表1b
表1c
表1d
表1e
表1f
表1g
表1h
表1i
表1j
表1k
表11
表1m
表1n
表1o
表1p
实施例7:制备含有式1所示化合物作为活性成分的剂型
式1的化合物取决于用途能被制成各种剂型。下文给出了含有式1的化合物作为活性成分的剂型的实例,其并不限制本发明的范围。
剂型1:片剂(直接压制)
将5.0mg活性成分过筛并与14.1mg乳糖、0.8mg交聚维酮USNF和0.1mg硬脂酸镁混合。将混合物压制成片。
剂型2:片剂(湿法制粒)
将5.0mg活性成分过筛并与16.0mg乳糖和4.0mg淀粉混合。加入溶解在纯水中的0.3mg聚山梨酯80并将混合物制粒。干燥后,将颗粒过筛并与2.7mg二氧化硅胶体和2.0mg硬脂酸镁混合。将颗粒压成片。
剂型3:粉末剂和胶囊剂
将5.0mg活性成分过筛并与14.8mg乳糖、10.0mg聚乙烯吡咯烷酮和0.2mg硬脂酸镁混合。使用适当的装置将混合物填充到5号明胶胶囊中。
实施例8:CDC25B酶测定
表达CDC25B的催化区(aa378-566)并在大肠杆菌中诱导成为GST融合蛋白,其被用作酶原。酶测定在96孔板中进行,将每孔最终的反应体积调节到200μL。加入溶解在DMSO中的170μL缓冲液(30mM Tris缓冲液,pH8.5,75mM NaCl,0.67mM EDTA,1mMDTT)、20μL(0.2μg)CDC25B酶和10μL被测化合物,这样终浓度就为1μg/mL CDC25B和20μm FDP。室温下培养1小时后进行测定。临测定前将FDP和DTT加入到缓冲溶液中,这样就能保持新鲜的状态。培养1小时后,在485nm(激发)和538nm(发射)处测定由酶反应产生的荧光。
处理被测化合物使终浓度为10μm以便筛出显示较高抑制活性的一个,从中测定IC50值。对筛过的化合物进行处理使终浓度为1、2、5和10μm以便获得%抑制值。如果抑制效果低(在20μm时小于50%),那末就将化合物的浓度提高到20μm并获得%抑制值和IC50值。
对于表1a-1p所给化合物,其中具有较高活性的化合物的CDC25B%抑制值和IC50值列于下表2中。
表2
化合物编号 | IC50(μM) | 化合物编号 | IC50(μM) |
2 | 11.41 | 117 | 0.59 |
3 | 9.45 | 118 | 9.25 |
5 | 8.96 | 119 | 4.16 |
14 | 1.03 | 121 | 2.6 |
15 | 8.28 | 122 | 0.36 |
16 | 0.23 | 128 | 0.38 |
25 | 1.86 | 132 | 3.60 |
30 | 5.74 | 133 | 4.99 |
35 | 1.52 | 134 | 3.00 |
41 | 0.54 | 136 | 2.06 |
52 | 2.83 | 141 | 2.24 |
58 | 5.79 | 142 | 1.48 |
62 | 0.23 | 143 | 12.31 |
65 | 0.21 | 145 | 1.84 |
66 | 10.56 | 151 | 1.40 |
67 | 3.41 | 153 | 1.36 |
68 | 12.83 | 157 | 0.58 |
69 | 7.20 | 163 | 1.5 |
70 | 4.05 | 164 | 0.17 |
77 | 5.65 | 169 | 7.14 |
78 | 2.26 | 171 | 0.61 |
79 | 1.41 | 173 | 2.35 |
82 | 2.81 | 178 | 0.71 |
85 | 2.02 | 182 | 13.56 |
88 | 2.21 | 184 | 3.66 |
94 | 1.63 | 190 | 1.09 |
100 | 2.98 | 191 | 1.20 |
111 | 3.25 | 192 | 3.99 |
115 | 0.57 | 194 | 4.20 |
实施例9:细胞毒性测定
(1)培养癌细胞
A549、HT29和MCF-7用于测定抗癌活性。癌细胞来自美国国立癌症研究所(National Cancer Institute(NCI))并通过韩国化学工艺研究所(Korea Research Institute of Chemical Technology(KRICT))培养,其来源于人肿瘤细胞系。细胞在5%CO2孵育器中于37℃下进行恒温恒湿培养,使用用5%胎牛血清加强的RPMI 1640培养介质。3-4天接种一次。PBS(磷酸盐缓冲盐水)溶液,其中溶解了0.25%胰岛素和3mm反-1,2-二氨基环己烷-N,N,N,N-四乙酸(CDTA),被用于分离细胞。
(2)活性测定
使用SRB(磺酰罗丹明B)测定法,其发展于1989年通过NCI测定药物的体外抗癌活性。细胞用胰岛素-CDTA溶液分离并置于96孔微量培养板(Falcon)中,每孔约2×103个细胞。细胞在CO2孵育器中培养24小时并被加入到培养板的底部。使用抽吸器除去培养介质后,在包含细胞的每个孔中加入在培养介质中被稀释的化合物78、化合物79和对照药物多柔比星,对数剂量(log dose)为6当量,3次,每次100mL。将细胞培养多于48小时。如果需要的话,使用二甲亚砜(DMSO)溶解化合物。在加入到细胞前,将稀释的化合物溶液经0.22mL过滤器过滤。培养48小时后,从每个孔中除去培养介质,并加入100mL10%三氯乙酸(TCA)。将培养板保持在4℃1小时从而将细胞固定在板中。然后,用水洗涤培养板5-6次,以便完全除去任何残留的TCA,并在室温下干燥。向干燥的培养板中加入染色溶液,其中在每个孔内将0.4%SRB溶解于100mL 1%乙酸溶液中。染色30分钟后,用1%乙酸溶液洗涤培养板5-6次以除去没有和细胞结合的SRB。染色的细胞培养板在室温下进行干燥。然后,在每孔中加入100mL10mm不含缓冲剂的trisma碱溶液,并用浓度滴定板振荡器将培养板振摇10分钟以洗脱染料。然后,使用酶标仪(microplate reader)在520nm下测定吸收率。为了对化合物的抗癌效果进行定量,我们计算了每种情况下的细胞数,这些情况是加入药物(Tz),细胞用不含药物的培养介质培养48小时(C),并且细胞在含有药物的培养介质中培养48小时(T)。抗癌活性通过以下方程式1和2计算。
方程式1
方程式2
药物对抗癌细胞生长的抑制作用通过数据回归获得,使用了Lotus软件,以%抑制表示。结果列于下表3中。
表3
癌细胞系 | A549 | HT29 | MCF-7 |
浓度 | 10μM(%) | 10μM(%) | 10μM(%) |
化合物78 | 67.5 | 59.7 | 67.3 |
化合物79 | 39.1 | 82.4 | 31.1 |
多柔比星 | 39 | 51.1 | 63.2 |
如表3所示,式1所示的5-(1,3-二芳基-1H-吡唑-4-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮衍生物对一些癌细胞有细胞毒性,包括A-549(非小细胞肺癌)、HT29(肝癌)和MCF-7(乳腺癌)。
实施例10:使用人肿瘤模型比较一些侯选CDC25B抑制剂的体内抗癌效果
为了验证本发明化合物的抗癌作用,我们在6-8周大的雄性裸鼠腹壁中皮下注射C33A人子宫癌细胞系。当肿瘤长到约50-80mm3大小时,分别将化合物78、作为阴性对照的0.2%吐温80给予到腹腔中。使用顺铂(4mg/kg)作为阳性对照,其被广泛地用作临床实验的抗癌剂。每次给予的剂量是0.25mL,每日一次,连续给予7天。肿瘤体积通过以下方程式3计算,通过测径器测量长短轴。
方程式3
肿瘤体积=(短轴,mm)2×(长轴,mm)×0.523
结果示于图1中。如图所示,化合物78显示了可与顺铂比拟的抗癌活性,但并没有显示任何负面反应,例如由顺铂的毒性所导致的活动减少或缺乏食欲。因此,式1所示的5-(1,3-二芳基-1H-吡唑-4-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮衍生物能被用作低毒性的有较小副作用的抗癌剂。
工业实用性
从以上说明中能明显地看出,式1所示的5-(1,3-二芳基-1H-吡唑-4-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮衍生物及其药学上可接受的盐对CDC25B显示了较好的抑制活性,其中CDC25B是一种磷酸酶,其在细胞分裂期间决定G2/M相转变中发挥了重要作用。此外,鉴于其较小的副作用,例如活动减少和缺乏食欲,它们能被用作低毒性的抗癌剂。
尽管参考了优选实施方案对本发明进行了详细说明,但是本领域技术人员将能意识到由此产生的各种变形和替代都不背离本发明的精神和范围,如所述权利要求所示的那样。
Claims (4)
2.根据权利要求1的式1所示化合物或其药学上可接受的盐,其中
X是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤原子、未被取代或被C1-C4烷基羧基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C10环烷基烷氧基、C3-C10环烷氧基、羟基、C3-C4烯氧基或硝基;
Y是氢、C1-C4烷基、卤原子、C1-C4烷氧基、C3-C4烯氧基、C2-C4酰基、氰基或硝基;
n是1-3的整数;和
R是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烷氧基烷基或苄基。
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Cited By (2)
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