CN101146797A - 用于治疗炎性疾病的作为p38map-激酶抑制剂的4-′2-(环烷基氨基)嘧啶-4-yl！-3-(苯基)-咪唑啉-2-酮衍生物 - Google Patents
用于治疗炎性疾病的作为p38map-激酶抑制剂的4-′2-(环烷基氨基)嘧啶-4-yl！-3-(苯基)-咪唑啉-2-酮衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供式[I]：(如图)的新的杂环化合物，或其药用盐， 其中R1是卤素，硝基，烷基，等；R2是氢，烷基等；环A是2－氧代－4－咪唑啉－3，4－二基，等；环B是环烷基，单环饱和的杂环基；X是CH，N；Y是单键，CO，SO2；Z是O，NH等；且环C是芳基，杂环基，其用作p38 MAP激酶抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及具有优异p38MAP激酶抑制活性并用作药物的新的杂环化合物。
背景技术
促分裂原活化蛋白(MAP)激酶，是一种向构成蛋白质的特定的丝氨酸或苏氨酸的羟基转移腺苷三磷酸(ATP)的γ-磷酸基的丝氨酸-苏氨酸激酶，参与对细胞外信号的各种细胞响应。p38MAP激酶，是以MAP激酶的同系物形式被克隆的大约38kDa的蛋白质。
p38MAP激酶受炎性细胞因子诸如肿瘤坏死因子α(TNF-α)，干扰素1(IL-1)等，以及应激刺激诸如紫外线辐射照射等激活。此外，已经阐明p38MAP激酶磷酸化作为底物的各种转录因子类和激酶类，这些转录因子类和激酶类被p38MAP激酶所激活，从而使它们促进关于参与炎性反应的各种蛋白质诸如炎性细胞因子等的转录进展、转录后控制(mRNA的稳定和蛋白质翻译的进展)和蛋白质的稳定等。从这些方面，认为p38MAP激酶通过控制炎性细胞因子的产生和/或信号转导深入涉及各种炎性反应等，从而存在将p38MAP激酶抑制剂作为治疗炎性疾病等的药剂的很大可能性。
作为p38MAP激酶的抑制剂，分别已知咪唑衍生物(专利文献1)，1，3-噻唑衍生物(专利文献2)，1，3-噻唑衍生物和1，3-噁唑衍生物(专利文献3)，咪唑衍生物、吡咯衍生物、呋喃衍生物、3-吡唑啉-5-酮衍生物、吡唑衍生物和噻吩衍生物等(非专利文献1中)和4-咪唑啉-2-酮化合物(专利文献4)中。
[专利文献1]JP2000-503304-A
[专利文献2]JP2001-114690-A
[专利文献3]JP2001-114779-A
[专利文献4]WO 03/035638
[非专利文献1]关于治疗专利的专家意见(Expert Opinion onTherapeutic Patents)，2000，10(1)，第25-37页
发明公开内容
[本发明待解决的问题]
本发明待解决的问题是提供具有优异p38 MAP激酶抑制活性并用作药物的新的化合物。
[解决问题的方式]
为了解决上述问题，本发明人已经认真进行研究，并且结果他们发现下式的化合物具有优异的p38抑制活性，由此完成了本发明。
即，本发明如下。
1.一种式[I]的化合物：
其中R1是氢，卤素，硝基，任选地取代的烷基，任选地取代的烷氧基，任选地取代的氨基，任选地取代的氨基甲酰基，羟基或氰基，p是1或2，条件是当p是2的时候，两个R1可以是彼此相同的或不同的，
Z是氧原子或-N(R2)-，
R2是氢，烷基或烷酰基，
环A是选自下列各式的环：
R3，R4，R6，R7，R10和R12可以是彼此相同的或不同的，并且每个是(CH2)n-RA，RA是氢，任选地取代的烷基，任选地取代的烷氧基烷基，任选地取代的环烷基，任选地取代的苯基或任选地取代的杂环基，n是0或1-4的整数，
R5，R8，R9，R11和R13到R24可以是彼此相同的或不同的，并且每个是氢，卤素，任选地取代的烷基，烷氧基，烷酰基，烷氧羰基，任选地取代的氨基，任选地取代的氨基甲酰基，任选地取代的环烷基，任选地取代的芳基或任选地取代的杂环基团，
Q1是氢，卤素，氰基，任选地取代的烷基或任选地取代的杂环基，环B是环烷或单环饱和的含氮杂环，
X是CH或N，
Y是单键，SO2或CO，
环C是芳香烃环或任选地取代的杂环，或其药用盐。
2.如上述1提及的化合物或其药用盐，其中环A是
其中R3和Q1具有如上相同的含义。
3.如上述1或2提及的化合物或其药用盐，其中Z是-N(R2)-，并且R2具有如上相同的含义。
4.如上述1-3任一项提及的化合物或其药用盐，其中R2是氢。
5.如在上述1-4中任一项提及的化合物或其药用盐，其中环B是C5-7环烷
6.如在上述1-5中任一项提及的化合物或其药用盐，其中环B是环己烷。
7.如在上述5或6中提及的化合物或其药用盐，其中Y是单键。
8.如上述5-7任一项提及的化合物或其药用盐，其中环C是杂环，其可以被1-3个基团所取代，所述基团独立地选自氧代、烷基、烷酰基、烷基磺酰基、烷氧羰基、羟基和任选地取代的氨基。
9.如上述5-8任一项提及的化合物或其药用盐，其中环C是选自下式的环：
其中R25，R26，R31到R37和R41可以是彼此相同的或不同的，并且每个是氢，烷基，羟基，烷氧基或烷氧基烷基，R27到R30，R38和R39可以是彼此相同的或不同的，并且每个是氢，烷基或氨基-保护基。
10.如上述5-9任一项提及的化合物或其药用盐，其中环C是下列基团：
其中R28a是氢，烷基，烷酰基，烷氧羰基或烷基磺酰基，并且其它符号如上定义。
11.如上述1-3任一项提及的化合物或其药用盐，其中环B是5-7元单环饱和的含氮杂环。
12.如上述1-3任一项提及的化合物或其药用盐，其中环B是哌啶。
13.如上述11或12提及的化合物或其药用盐，其中Y是SO2或CO。
14.如上述11-13任一项提及的化合物或其药用盐，其中环C是芳香烃环，或选自下列各式的环：
其中R25，R26和R27具有如上相同的含义。
15.如上述1-14中任一项提及的化合物或其药用盐，其中R1是卤素或任选地取代的烷基。
16.如上述1-15任一项提及的化合物或其药用盐，其中R1是氯、氟、甲基或三氟甲基。
17.如上述15或16所提及的化合物或其药用盐，其中p是1，并且R1的结合位点是4-位或3-位。
18.如上述15-17任一项提及的化合物或其药用盐，其中p是1，并且R1的结合位点是3-位。
19.如上述1-18任一项提及的化合物或其药用盐，其中RA是任选地取代的烷基、任选地取代的杂环基、苯基或环烷基，并且n是0或1。
20.如上述1-19中任一项提及的化合物或其药用盐，其中RA是4-四氢吡喃基并且n是0。
21.一种式：
的化合物，其中R1a是卤素或任选地取代的烷基，
p是1或2，条件是当p是2的时候，两个R1a可以是彼此相同的或不同的，
R2是氢，烷基或烷酰基，
RB是任选地取代的烷基或任选地取代的杂环基，
Q1是氢，卤素，氰基，任选地取代的烷基或任选地取代的杂环基，
环B1是环烷
X是CH或N，
环C1是任选地取代的杂环，
或其药用盐。
22.如上述21提及的化合物或其药用盐，其中p是1，并且R1a是氯，氟，甲基或三氟甲基。
23.如上述21或22提及的化合物或其药用盐，其中p是1，并且R1a的结合位点是4-位或3-位。
24.如上述21-23任一项中所提及的化合物或其药用盐，其中p是1并且R1a的结合位点是3-位。
25.如上述21-24任一项所提及的化合物或其药用盐，其中R2是氢。
26.如上述21-25任一项所提及的化合物或其药用盐，其中RB是任选地取代的杂环基。
27.如上述21-26任一项所提及的化合物或其药用盐，其中RB是4-四氢吡喃基。
28.如上述21-27任一项中提及的化合物或其药用盐，其中Q1是氢、溴、氯、氰基或氨基甲基。
29.如上述21-28任一项所提及的化合物或其药用盐，其中环B1是环已烷。
30.如上述21-29中任一项所提及的化合物或其药用盐，其中X是N。
31.如上述21-30任一项所提及的化合物或其药用盐，其中环C1是5-7元饱和的杂环，其含有1或2个杂原子，所述杂原子独立地选自氮原子、氧原子和硫原子，并且其可以由这样的基团所取代，所述基团选自由氧代，烷基，羟基，烷氧基，烷酰基，烷氧羰基和烷基磺酰基组成的组。
32.如上述31所提及的化合物或其药用盐，其中所述杂环是吡咯烷，异噻唑烷，噁唑烷，哌啶，哌嗪，吗啉或高哌啶(homopiperidine)。
33.上述21-32中任一项所提及的化合物或其药用盐，其中环C1是下列基团：
其中R28a是氢，烷基，烷酰基，烷氧羰基或烷基磺酰基，并且其它的符号如上定义。
34.一种药物，其包括如上述1-33中任一项所提及的化合物或其药用盐。
35.一种p38MAP激酶的抑制剂，其包含如上述1-33中任一项所提及的化合物或其药用盐。
36.一种用于疾病的预防或治疗剂，所述疾病涉及炎症介质的过量产生，所述炎症介质涉及p38MAP激酶，所述药剂包括如上述1-33中任一项所提及的化合物或其药用盐作为有效成分。
37.按照上述36的预防或治疗剂，其中涉及炎症介质的过量产生的疾病是关节炎。
实施本发明的最佳方式
在下面，将解释在本说明书中由各个符号代表的各个基团。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘，优选地氟和氯。
“烷基”和在“烷氧基烷基”，“烷硫基”，“烷基亚磺酰基”和“烷基磺酰基”中的烷基例示为，例如，直链或支链C1-6烷基，优选地C1-4烷基并且具体地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、已基等。
“烷氧基”和在“烷氧基烷基”和“烷氧羰基”中的烷氧基例示为，例如直链或支链C1-6烷氧基，优选地C1-4烷氧基，并且具体地是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、已氧基等。
“烷酰基”例示为直链或支链C2-7烷酰基，优选地C2-5烷酰基，并且具体地是乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。
“环烷基”例示为，例如C3-8，优选地C3-6环烷基，并且具体地是环丙基、环丁基、环戊基、环已基、环庚基等。
“环烷”例示为，例如C3-8，优选地C3-6环烷，并且具体地是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷等。
“芳基”和在“芳基磺酰基”中的芳基例示为，例如C6-14，优选地C6-10单环、二环或三环芳基，并且具体地是苯基、萘基、菲基、蒽基等，特别优选苯基和萘基。
“芳香烃环”例示为，例如C6-14，优选地C6-10单环、二环或三环芳香烃环，并且具体地是苯、萘、菲、蒽等，特别优选苯和萘。
“杂环基团”例示为，例如，单环、二环或三环杂环基团，其包含1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自氮原子、氧原子和硫原子，并且其部分或整个部分可以是饱和的。可以优选地提及5或6元单环杂环基团，具体提及的是呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噻吩基、四氢噻吩基、噻唑基、异噻唑基、四氢异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、四唑基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、六氢嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、哌啶基、吡唑基、哌嗪基、吗啉基、二噁烷基、咪唑基、三唑基、吡咯啉基、噻嗪基、四氢噻嗪基等。
“杂环”例示为，例如，单环、二环或三环杂环，其包含1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自氮原子、氧原子和硫原子，其部分或全部可以是饱和的。可以优选地提及5或6元单环杂环，具体提及呋喃、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻喃、噻吩、四氢噻吩、噻唑、异噻唑、四氢异噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、四唑、吡咯、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡啶、哒嗪、嘧啶、六氢嘧啶、吡嗪、三嗪、哌啶、吡唑、哌嗪、吗啉、二噁烷、咪唑、三唑、吡唑啉、噻嗪、四氢噻嗪等。
“单环饱和的含氮杂环”例示为，例如4-7元单环饱和的杂环，其具有1-2个氮原子，并且还可以具有1-2个氧原子或硫原子，并且具体地是吡咯烷、哌啶、高哌啶等。
R1的“任选地取代的烷基”的取代基例示为，例如卤素、羟基、氨基等。所述烷基可以由上述提及的1-3个取代基所取代，并且当取代基的数目是两个或更多时，各个取代基可以是彼此相同的或不同的。取代的烷基的具体的实例包括羟甲基、三氟甲基、氨基甲基、氯乙基等。
R1的“任选地取代的烷氧基”的取代基例示为，例如羟基、氨基等。所述烷氧基可以具有上述提及的1-3个取代基，并且当取代基的数目是两个或更多时，各个取代基可以是彼此相同的或不同的。
R1的“任选地取代的氨基”的取代基例示为，例如，烷基(所述烷基可以由1-3个基团取代，所述基团独立地选自由烷氧基、氨基和羧基组成的组)、烷酰基等。所述氨基可以是，例如由1或2个取代基取代，并且当取代基的数目是两个时，各个取代基可以是彼此相同的或不同的。
R1的“任选地取代的氨基甲酰基”的取代基例示为，例如，烷基等。所述氨基甲酰基可以由上述提及的1或2个取代基所取代，并且当所述取代基的数目是2个时，各个取代基可以是彼此相同的或不同的。
R1优选地是卤素、硝基、任选地取代的烷基、任选地取代的烷氧基、任选地取代的氨基和氰基。特别优选的是卤素，C1到C4烷基，其可以由卤素、C1到C4烷氧基等取代，并且其具体的实例包括氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基等。
RA的“任选地取代的烷基”的取代基例示为，例如，炔基、氰基、烷氧基、羟基、氨基(所述氨基可以由1或2个取代基所取代，所述取代基独立地选自由烷基、烷酰基和烷基磺酰基组成的组)，羧基，烷氧羰基，氨基甲酰基(所述氨基甲酰基可以由1或2个烷基组成)，苯基，萘基等。所述烷基可以，例如由1-3个上述取代基所取代，并且当所述取代基的数目是两个或更多时，各个取代基可以是彼此相同的或不同的。所述取代基的优选的实例包括氰基、烷氧基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基，其可以由烷基、苯基等所取代。
RA的“任选地取代的环烷基”的取代基例示为，例如，(1)羟基，(2)烷氧基(所述烷氧基可以由1-3个烷氧基取代)，(3)氨基[所述氨基可以由相同的或不同的1或2个基团所取代，所述基团独立地选自下列(i)到(v)的基团：(i)烷基、(ii)烷酰基、(iii)烷氧羰基、(iv)氨基甲酰基(所述氨基甲酰基可以由1或2个烷基取代)，和(v)烷基磺酰基]，(4)羧基，(5)烷基[烷基可以由基团取代，所述基团选自由羟基、烷氧基和氨基组成的组]，(6)可以由烷基等取代的氨基甲酰基。所述环烷基可以例如，由上述提及的1-3个取代基取代，并且当取代基的数目是两个或更多时，各个取代基可以是彼此相同的或不同的。
RA的“任选地取代的苯基”的取代基例示为，例如(1)卤素，(2)硝基，(3)烷基(所述烷基可以由相同的或不同的1-3个基团取代，所述基团选自由卤素、羟基、氨基、羧基和苯基磺酰基组成的组)，(4)链烯基，(5)氰基，(6)羟基，(7)烷氧基(所述烷氧基可以由相同的或不同的1-3个基团所取代，所述基团独立地选自由卤素、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、苯基和吗啉基羰基组成的组)，(8)氨基[所述氨基可以由相同的或不同的1或2个基团所取代，所述基团独立地选自下列(i)到(iv)个基团：(i)烷基，(ii)烷酰基，(iii)氨基甲酰基(所述氨基甲酰基可以由相同的或不同的1或2个基团所取代，所述基团独立地选自由烷基和环烷基组成的组)，和(iv)烷基磺酰基](9)烷酰基，(10)羧基，(11)烷氧羰基，(12)氨基甲酰基[所述氨基甲酰基可以由一个或两个基团取代，所述基团可以是彼此相同的或不同的并且独立地选自由下列(i)和(ii)组成的组：(i)烷基(所述烷基可以由1-3个羟基取代和(ii)环烷基)，(13)烷硫基，(14)烷基亚磺酰基，(15)烷基磺酰基，(16)苯基，(17)四唑基，(18)杂环基取代的羰基(所述杂环基可以由相同的或不同的1-3个基团取代，所述基团独立地选自由烷基和烷氧羰基组成的组)等。当R1是任选地取代的苯基时，所述苯基可以是，例如，上述提及的1-3个基团所取代，并且当取代基的数目是两个或更多时，各个取代基可以是彼此相同的或不同的。所述取代基的优选的实例包括(1)卤素，(2)烷基(所述烷基可以由相同的或不同的1-3个基团取代，所述基团选自由卤素、羟基、氨基、羧基和苯基磺酰基组成的组)，(3)氰基，(4)烷氧基(所述烷氧基可以由相同的或不同的1-3个基团取代，所述基团选自由卤素，羧基，烷氧羰基，氨基甲酰基，苯基和吗啉基羰基组成的组)等。作为取代基的取代位点，其不受限制，只要它是可取代的位点，并且特别优选的位点可以是提及的2-位。
当RA是“任选地取代的杂环基”时，所述杂环基例示为上述提及的杂环基，优选地5或6元单环杂环基。其具体的实例包括呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、四唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基等，特别优选的是哌啶基、四氢吡喃基等。此外，在杂环基上的取代基例示为，例如卤素、硝基、烷基(所述烷基可以由基团取代，所述基团选自由羟基、烷氧基、由烷基任选地取代的氨基甲酰基、羧基组成的组)，氰基，羟基，氨基，烷酰基，羧基，烷氧羰基，氨基甲酰基(所述氨基甲酰基可以由1或2个烷基取代)，烷基磺酰基，苯基，氧基等。所述杂环基可以是例如，由上述提及的1-3个取代基取代，并且当所述取代基的数目是两个或更多时，各个取代基可以是彼此相同的或不同的。
在化合物[I]中的n和RA的优选的组合例示为，例如(1)其中n是0，并且RA是任选地取代的烷基的那些，(2)其中n是1，并且RA是任选地取代的环烷基的那些，(3)其中n是1，并且RA是任选地取代的苯基的那些，(4)其中n是1，并且RA是任选地取代的杂环基的那些，(5)其中n是0，并且RA是任选地取代的环烷基的那些，和(6)其中n是0，并且RA是任选地取代的杂环基的那些等。特别优选的是(1)其中n是0，并且RA是任选地取代的烷基的那些，(2)其中n是1，并且RA是任选地取代的苯基的那些，(3)其中n是0，且RA是任选地取代的环烷基的那些，和(4)其中n是0，并且RA是任选地取代的杂环基的那些等。另外优选的是，(1)其中n是0，并且RA是可以由羟基取代的C1到C4烷基的那些，(2)其中n是1，并且RA是苯基(所述苯基可以由这样的基团取代，所述基团选自由氰基、氟、氯和甲基组成的组)的那些，(3)其中n是0，并且RA是C3到C4环烷基的那些，和(4)其中n是0，并且RA是四氢吡喃基的那些等。
R5，R8，R9，R11和R13到R24的“任选地取代的烷基”的取代基例示为，例如，卤素，羟基，氨基(所述氨基可以是由这样的基团单或二取代的，所述基团选自由烷基、烷酰基、烷氧羰基和烷基磺酰基组成的组)等，并且所述烷基可以是上述提及的1-3个取代基取代，并且当所述取代基的数目是两个或更多时，各个取代基可以是彼此相同的或不同的。
R5，R8，R9，R11和R13到R24和环C的“任选地取代的氨基”的取代基例示为烷基，烷酰基，烷氧羰基，烷基磺酰基，等.，所述氨基可以上述提及的1或2个取代基所取代，并且当所述取代基的数目是2时，各个取代基可以是彼此相同的或不同的。
R5，R8，R9，R11和R13到R24的“任选地取代的氨基甲酰基”的取代基例示为，例如烷基等，所述氨基甲酰基可以由上述提及的1或2个取代基取代，并且当所述取代基的数目是2时，各个取代基可以是彼此相同的或不同的
R5，R8，R9，R11和R13到R24的“任选地取代的环烷基”的取代基例示为，例如卤素，羟基，烷基，烷氧基，氨基(其可以是由烷基或烷酰基单或二取代的)等，所述环烷基可以由上述提及的1或2个取代基所取代，并且当所述取代基的数目是2时，各个取代基可以是彼此相同的或不同的。
R5，R8，R9，R11和R13到R24的“任选地取代的芳基”的取代基例示为，例如，卤素，羟基，由卤素任选地取代的烷基，烷氧基，氨基(其可以是由烷基或烷酰基单或二取代的)等，所述芳基可以由上述提及的1或2个取代基所取代，并且当所述取代基的数目是2时，各个取代基可以是彼此相同的或不同的。
R5，R8，R9，R11和R13到R24的“任选地取代的杂环基”的取代基例示为，例如，卤素，羟基，烷基，烷氧基，氨基(其可以是由烷基或烷酰基单或二取代的)等，所述杂环基可以由上述提及的1或2个取代基所取代，并且当所述取代基的数目是2时，各个取代基可以是彼此相同的或不同的。
R27到R30，R38和R39的“氨基-保护基”例示为，例如，在T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons Inc.(1981)中所述的保护基，具体是烷酰基，烷氧羰基，烷基磺酰基，任选地取代的芳基磺酰基(优选的将硝基等作为取代基)，等。
Q1的“任选地取代的烷基(aklyl)”的取代基例示为氨基，其可以由烷基、烷酰基等取代。取代的烷基的具体实例包括氨基甲基、N-甲基氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基，N-乙酰基氨基甲基等，并且优选的是氨基甲基。
Q1的“任选地取代的杂环基”优选地是单环饱和的含氮的杂环基，更优选地是具有1-2个氮原子的4-7元单环饱和的杂环基，并且还可以具有1-2个氧原子或硫原子。这样的杂环基的实例包括吡咯烷，哌啶，高哌啶等，优选的是吡咯烷或哌啶。
Q1的“任选地取代的杂环基”的取代基例示为烷基、烷酰基、烷氧羰基、烷基磺酰基等。
环C的“杂环”例示为，例如，包含1-4个杂原子的3-7元，优选地5或6-元杂环，所述杂原子独立地选自氮原子、氧原子和硫原子，其部分或全部可以是饱和的。所述杂环可以由1-3个基团所取代，所述基团独立地选自作为取代基的氧代、烷基，烷氧基烷基，烷基磺酰基，任选地取代的芳基磺酰基，羟基，烷氧基，烷酰基，烷氧羰基和任选地取代的氨基。任选地取代的杂环的具体实例包括下列基团。
其中各个符号具有如上相同的定义。
上述提及的杂环的优选实例包括下列基团。
其中各个符号具有与上相同的定义。
当-Z-的结合位点是1-位时，在环B上的-Y-环C的结合位点优选地是3-位，4-位，5-位等。当环B是6元环时，4-位是特别优选的。
当Y是SO2或CO时，环B优选地是包含NH的单环饱和的含氮的杂环，特别优选的是其中Y结合NH的氮原子的杂环。
当Y是单键时，环C优选地是包含NH的杂环，其中其部分或全部是饱和的，特别优选的是其中Y结合NH的氮原子的杂环。
R1的结合位点优选地是苯基的3-位或4-位，更优选地是3-位。
在本发明的化合物[I]中，存在基于不对称碳的光学异构体，并且本发明包括这些光学异构体和其混合物的任一个。化合物[I]可以以游离形式或药用盐形式用于药物应用。化合物[I]的药用盐例示为，例如无机酸盐诸如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐，有机酸盐诸如乙酸盐、延胡索酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或马来酸盐。此外，当所述化合物具有取代基诸如羧基等时，可以提及具有碱的盐(例如碱金属盐诸如钠盐、钾盐等或碱土金属盐诸如钙盐等)。
本发明的化合物[I]或其盐还包括其内盐，和其溶剂合物诸如水合物等。
本发明的化合物[I]可以通过下列方法来产生。
[方法A]
其中G是卤素、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基，其它符号具有与如上定义相同的含义。
当化合物[II]中的G是卤素时，化合物[II]和化合物[III]的反应在溶剂中存在催化剂、碱和添加剂的情况下进行(Journal of Organic Chemistry，61，7240(1996))。可以使用任何溶剂，只要其对反应没有不利影响，并且这种溶剂的实例包括，例如甲苯、二甲苯、二甲氧基乙烷、二噁烷等。催化剂的实例包括，例如，乙酸钯、二钯双(二亚苄基丙酮)等。碱的实例包括例如叔丁醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇锂，三乙胺等。添加剂的实例包括2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘基等。该反应在30到150℃，特别在60-80℃适合地进行。
当化合物[II]中的G是甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基时，化合物[II]和化合物[III]的反应可以在溶剂中进行。可以使用任何溶剂，只要其对反应没有不利影响，并且这种溶剂的实例包括，例如，二噁烷、THF、DMF、DMSO等。该反应适合地在0-150℃，特别在50-100℃进行。
[方法B]
包括在本发明中的化合物[I]中的下列式[I-b]的化合物可以通过下列方法进行制备。
其中P1和P2可以是彼此相同的或不同的，并且每个是卤素、氯甲酰基、羧基、烷基磺酰基氧基或异氰酸盐，Q是烷基(所述烷基可以在烷基链中插入1-2个氧原子、氮原子、硫原子等)，其可以具有选自氧代、烷基、羟基、任选地取代的氨基和双键的1-4个基团，环C2是选自下列各式的基团，
其它的符号具有如上定义相同的含义。
化合物[II]和化合物[IV]的反应可以以与方法A相同的方式进行。
当化合物[VI]中的P1是卤素或烷基磺酰基氧基时，化合物[V]和化合物[VI]的反应可以在溶剂中存在碱的情况下进行。溶剂的实例包括氯仿、二氯甲烷、DMF、DMSO、二噁烷、THF等。碱的实例包括三乙胺、二异丙基乙胺，4-甲基吗啉、吡啶等。该反应适合地在-40到100℃，特别在-10到30℃进行。
当化合物[VI]的P1是异氰酸盐时，该反应可以在溶剂中进行。溶剂的实例包括氯仿、二氯甲烷、DMF、DMSO、二噁烷、THF等。该反应适合地在-40到100℃，特别在-10到30℃进行。
当化合物[VI]的P1是羧基时，化合物[V]和化合物[VI]的反应可以通过在溶剂中用缩合剂处理进行。可以使用任何溶剂，只要其对反应没有不利的影响，并且这样溶剂的实例包括，例如二氯甲烷、氯仿、THF、DMF等。缩合剂的实例包括，例如1，1’-羰二咪唑、1，3-二环已基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺-盐酸盐等。该反应在-40到100℃，特别在-10到30℃适合地进行。
在溶剂中用碱来处理化合物[VII]以得到化合物[I-b]。所述溶剂的实例包括DMF、DMSO、N，N-二甲基乙酰胺等。碱的实例包括氢化钠、叔丁醇钾等。该反应在0-100℃，特别在30-80℃适合地进行。
[方法C]
包括在本发明中的化合物[I]中的下列式[I-c]的化合物可以通过下列方法来生产。
其中环B2是单环饱和的含氮的杂环，Hal是卤素，P3是氨基-保护基，并且其它符号具有与上述定义相同的含义。
化合物[II]和化合物[VIII]的反应可以以与方法A相同的方式来进行，并且获得的产物按照常规方式来进行去保护以得到化合物[IX]。
化合物[IX]和化合物[X]的反应可以在溶剂中存在碱的情况下进行。所述溶剂的实例包括THF、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO等。碱的实例包括氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等。该反应在-20到100℃，特别在0℃到室温来适合地进行。
[方法D]
其中环A是
并且Q1是任选地取代的氨基甲基的化合物(I)可以通过下列方法进行制备。
其中Ra和Rb是彼此相同的或不同的并且每个是氢、烷基或烷酰基，并且其它的符号具有与上述定义相同的含义。
通过与方法A相同的方法制备的化合物[I-d]进行催化氢化反应或按照常规方式用还原剂进行处理，并且如果必要进行N-烷基化或N-烷酰基化以得到化合物[I-e]。催化氢化反应的催化剂的实例包括阮内镍等。还原剂的实例包括氢化铝锂，硼氢化钠等。
化合物[III]可以一般通过已知方法进行制备。例如，下式[XIV]的化合物可以通过下列方法进行制备。
其中P4是氨基保护基或羟基的保护基，并且其它符号具有与上述定义相同的含义。
该反应可以通过与方法B相同的方式进行，并且获得的化合物按照常规方式进行去保护以得到化合物[XIV]。
下式[XV]的化合物可以通过下列方法进行制备。
其中环C3选自下式的基团，
并且其它符号具有与上述定义的相同的含义。
该反应可以通过以与方法B的缩合反应相同的方式使化合物[XI]和相应的环状酸酐反应来进行，并且将获得的化合物进行去保护以得到化合物[XV]。
下式[XIX]的化合物可以通过下列方法进行制备。
其中环C4是
并且其它符号具有与上述定义相同的含义。
在溶剂中存在还原剂的情况下，使化合物[XVI]进行与化合物[XVII]的还原氨基化反应以得到化合物[XVIII]。溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO或其混合物。还原剂的实例包括硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠等。该反应在-20℃到150℃适合地进行1-24小时。
获得的化合物[XVIII]按照常规方式来进行去保护以得到化合物[XIX]
此外，下列[XXII]的化合物可以通过下列方法来进行制备。
其中各个符号具有与上述定义相同的含义。
该反应可以以与方法C相同的方式来进行，并对获得的化合物进行去保护以得到化合物[XXII]。
作为化合物[I-d]的中间产物的化合物[II-b]可以通过下列方法进行制备。
其中Q1a是卤素并且其它符号具有与上述定义相同的含义。
在溶剂中将化合物[II-a]与氰化剂(cyanizing agent)反应来得到化合物[II-b]。氰化剂的实例包括氰化钠、氰化亚铜等。溶剂的实例包括乙腈、DMSO、DMF、其混合物等。该反应在室温到100℃适合地进行1-24小时。还可以使用钯催化剂诸如四(三苯基膦)钯和氰化剂诸氰化锌和氰化钾来制备化合物[II-d]。
可以通过下列方法来制备化合物[II]，其中G是甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基，环A是
并且Q1是卤素、烷基或任选地取代的杂环基。
其中G1是甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基，Q1b是烷基或任选地取代的杂环基，Q1c是烷基，Rc是氢或烷基，并且其它符号具有与上述定义相同的含义。
按照常规方式用卤化剂来使化合物[II-c]进行卤化反应以得到化合物[II-a]。卤化剂的实例包括溴、氯、碘、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺等。
化合物[II-d]可以通过下列方法进行制备。
(1)按照Chem.Rev.1995，95，2457-2483中所述方法，在存在钯催化剂和碱的情况下使化合物[II-a]与化合物[XXIII-a]反应以得到化合物[II-d]。钯催化剂的实例包括0价或二价钯催化剂诸如[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯，四(三苯基膦)钯(0)，双(三苯基膦)钯(II)二氯化物，双(三-叔-丁基膦)钯(0)，双(三环已基膦)钯(0)，双(三环已基膦)钯(0)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和乙酸钯(II)。碱的实例包括无机碱诸如碱金属碳酸盐(碳酸钾、碳酸铯等)，碱金属氢氧化物(氢氧化钾、氢氧化钠等)，碱金属磷酸盐(磷酸钾等)，碱金属乙酸盐(乙酸钾等)，碱金属氟化物(氟化钠等)和叔丁醇钠，或有机碱诸如三乙胺。可以使用任何溶剂，只要其对反应没有不利影响。这样的溶剂的实例包括DME，THF，二噁烷，DMF，二甲基乙酰胺，甲苯，苯，甲醇，乙醇，水和其混合物。该反应在60-150℃，优选地80-120℃适合地进行通常1-24小时。
(2)在溶剂中存在镍催化剂或铜催化剂的情况下，使化合物[II-a]与化合物[XXIII-b]或化合物[XXIII-c]反应以得到化合物[II-d]，其中Q1b是烷基。镍催化剂的实例包括二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]镍(II)，双(三苯基膦)镍(II)氯化物，1，3-双(二苯基膦)丙烷镍氯化物。铜催化剂的实例包括溴化亚铜、氯化亚铜、氰化亚铜等。可以使用任何溶剂，只要其对反应没有不利影响，并且这样的溶剂的实例包括DME，THF，二噁烷，甲苯，苯，和其混合物。该反应通常在-78到150℃，适合地在0-100℃进行一般1-24小时。
化合物[II-a]、化合物[II-b]、化合物[II-c]或化合物[II-d]与化合物[III]以与方法A相同的方式进行反应从而得到相应的化合物[I]。
作为化合物[II]，可以直接使用已知化合物，或例如，其可以通过在下面出版物中所述的制备方法来产生。
2(3H)-咪唑啉酮：WO 03/35638
2-氧代-3H-1，2，4-三唑：J.Heterocyclic Chem.，23(8)，881(1986)
2-氧代二氢唑：JP 10-291982-A
3-吡唑啉酮：Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，2689
2-氧代二氢吡啶：WO 99/32448
4-氧代二氢嘧啶：WO 98/24780，WO 99/28303
吡咯：WO 97/05877，WO 97/05878，WO 97/16442
咪唑：WO 00/63204
吡唑：WO 98/56377，WO 99/58523，WO 02/72571
噁唑：WO 95/13067，WO 00/63204
噻唑：JP 2001-114779-A，JP 2001-114690-A
1,2,4-三唑：WO 00/10563
吡啶：WO 00/40243，WO 99/32448
吡唑并(pyrazolo)[1，5-a]吡啶：WO 02/16359
嘧啶：WO 97/33883
哒嗪：Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，12,689
吡嗪：WO 00/25791
[发明效果]
本发明的化合物[I]或其药用盐具有优异的p38MAP激酶抑制活性，从而使其有效用于预防或治疗疾病，所述疾病涉及p38MAP激酶的激活和涉及p38 MAP激酶的炎症介质诸如TNF-α，IL-1等的过量产生。因此，本发明的化合物[I]或其药用盐有效用于预防或治疗疾病诸如炎性疾病等，例如关节炎(类风湿性关节炎、骨关节炎、感染性关节炎、痛风性关节炎、创伤性关节炎、滑膜炎、关节周炎等)，炎性肠病(溃疡性结肠炎、局限性回肠炎等)，炎性皮肤病(银屑病，皮炎(变应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹等)等)，炎性呼吸性疾病(哮喘、支气管炎、肺炎、胸膜炎、咽炎、鼻炎等)，炎性眼病(结膜炎、角膜炎、眼色素炎等)，肾炎，肝炎，全身性炎性疾病(贝赫切特综合征、系统性红斑狼疮等)，休克(败血症性休克、内毒素性休克等)，脑血管病(脑出血、脑梗塞、脑水肿等)，缺血性心脏病(绞痛、心肌梗塞、充血性心脏衰竭等)，骨质疏松症，多发性硬化，糖尿病，恶性肿瘤，恶病质，阿尔茨海默病，帕金森病，获得性免疫缺陷综合征，小动脉硬化，弥散性血管内凝血综合征，器官移植排斥和移植物抗宿主病(graftversus host disease)(GvHD)等。
本发明的优选化合物或其药用盐显示优异的p38MAP激酶抑制活性并且对于炎性疾病诸如关节炎具有强治疗效果，并且还显示优异的药物动力学模式(例如代谢的良好的稳定性，低副作用，细胞色素P450的弱抑制效果)。
可以将本发明的化合物或其药用盐配制成药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的化合物和药用载体。所述药用载体例示为，稀释剂，粘合剂(糖浆，阿拉伯树胶，明胶，山梨醇，黄蓍胶，聚乙烯吡咯烷酮)，赋形剂(乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钾，山梨醇，甘氨酸)，润滑剂(硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，二氧化硅)，崩解剂(马铃薯淀粉)和润湿剂(十二烷基硫酸钠)等。
本发明的化合物[I]或其药用盐可以口服或肠胃外施用，并且可以用作适合的药物制剂。用于口服施用的适合的药物制剂的实例包括，例如，固体制剂诸如片剂、颗粒、胶囊、粉末等或液体制剂，混悬液制剂或乳剂制剂。用于肠胃外施用的适合的药物制剂的实例包括，例如，sapository，注射剂或输注制剂，其每种使用注射用蒸馏水、生理盐水或葡萄糖水溶液，或吸入剂等。
本发明的化合物[I]或其药用盐的剂量可以根据施用方法，或患者的年龄、体重或病症而变化，并且通常优选地约0.003到30mg/kg/天，特别优选约0.01到10mg/kg/天。
[实施例]
在下面，本发明通过参考实施例和参考实施例更详细地解释本发明，但是本发明不限于此。
在本说明书中所用的下列缩写分别意为如下。
Me：甲基
Et：乙基
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
Bn：苄基
Ns：2-硝基苯磺酰基
实施例1
(1)将包括112mg的化合物(1)，110mg的化合物(2)和3ml二噁烷的混合物在90℃搅拌5天，所述化合物(1)可以按照如WO 03/035638中所述的相同方法进行制备。将水加入反应混合物中，用乙酸乙酯来抽提所述混合物，并且将其通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)来进行纯化残余物以得到作为无色晶体的49mg的化合物(3)。
MS：507([M+H]+)
(2)向47mg的化合物(3)中加入2ml的甲醇和26μl的4N氯化氢-乙酸乙酯溶液，并将所述混合物在室温搅拌5分钟。在减压下浓缩所述反应混合物，将乙酸乙酯加入混合物中并且通过过滤收集粉末以得到47mg的化合物(4)。
MS：507([M+H]+)
实施例2
(1)在冰冷却下，向包含500mg的化合物(1)和204μl的三乙胺的10ml氯仿溶液中逐滴加入172mg的4-氯代丁酰氯，在冰冷却下将混合物搅拌1小时。将所述反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水进行依次洗涤，并将其通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，将残余物从乙酸乙酯中进行结晶以得到370mg的作为无色晶体的化合物(2)。
MS：515([M+H]+)
(2)在10ml的N，N-二甲基乙酰胺中，溶解360mg的化合物(2)，并且在将28.1mg的氢化钠(62.7％在油中)加入混合物中后，将得到的混合物在室温搅拌1小时。将水加入反应混合物中并且用乙酸乙酯抽提得到的混合物。用水和饱和盐水来依次洗涤提取物，并且将其通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)将所述残余物进行纯化以得到263mg的作为无色晶体的化合物(3)。
MS：479([M+H]+)
(3)以与实施例1(2)相同的方式，处理253mg的化合物(3)以得到265mg的化合物(3)的盐酸盐。
MS：479([M+H]+)
实施例3
(1)向3ml的包含200mg的化合物(1)和102μl的三乙胺的氯仿溶液中，逐滴加入86.3mg的3-氯代丙烷磺酰氯，并且在室温将所述混合物搅拌1小时。用水来洗涤反应混合物，并且将其通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，从所述乙酸乙酯中将所述残余物进行结晶以得到180mg的作为无色晶体的化合物(2)。
MS：551([M+H]+)
(2)在20ml的THF中，溶解173mg的化合物(2)，将47.5mg的叔丁醇钾加入溶液，并且在室温将所述混合物搅拌过夜。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯进行提取。用水和饱和盐水来依次洗涤所述提取物，并且将其通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)来纯化所述残余物以得到77.9mg的作为无色晶体的化合物(3)。
MS：515([M+H]+)
(3)以与实施例1(2)相同的方式，处理75mg的化合物(3)以得到65mg的合物(3)的盐酸盐。
MS：515([M+H]+)
实施例4
(1)在冰冷却下，向3ml的包含150mg的化合物(1)和76.4μl的三乙胺的氯仿溶液中逐滴加入52.2mg的氯甲酸2-氯乙酯，并且将所述混合物在冰冷却下搅拌30分钟。将所述混合物用水进行洗涤，并将其通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，将所述残余物从乙酸乙酯中进行结晶以得到130mg的作为无色晶体的化合物(2)。MS：517([M+H]+)
(2)在3ml的THF中溶解125mg的化合物(2)，将47.5mg的叔丁醇钾加入溶液，并且将所述混合物在室温搅拌过夜。将水加入反应混合物中，并且将得到的混合物用乙酸乙酯抽提。用水和饱和盐水来将所述提取物进行依次洗涤，并且将其通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)来纯化所述残余物以得到80.1mg的作为无色晶体的化合物(3)。MS：481([M+H]+)
(3)以与实施例1(2)相同的方式，来处理76mg的化合物(3)以得到64mg的化合物(3)的盐酸盐。MS：481([M+H]+)
实施例5
在冰冷却下，向6.0ml的包含300mg的化合物(1)和0.185ml的三乙胺的二氯甲烷溶液中逐滴加入1.0ml的包含105mg的异氰酸2-氯乙酯的二氯甲烷溶液，所述化合物(1)可以通过如在WO 03/035638中所述的相同方法进行制备，并且在冰冷却下将所述混合物搅拌15分钟。将饱和的碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，并用氯仿提取所述混合物。用饱和盐水来洗涤所述提取物，并将其通过无水硫酸钠进行干燥。在减压下浓缩后，将获得的粗制产物溶解在6.0ml的DMF中，将84mg的氢化钠(62.7％，在油中)加入溶液中，并将得到的混合物在60℃搅拌20小时。将饱和的碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，并用氯仿提取所述混合物。用饱和的碳酸氢钠水溶液来洗涤所述提取物，并将其在无水硫酸钠上进行干燥。在减压下浓缩后，通过NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝24∶1)来纯化所述残余物，并且从氯仿-乙酸乙酯中将其进行结晶以得到70.0mg的作为无色晶体的化合物(2)。MS：522([M+H]+)
实施例6
将136mg的化合物(1)，将47.2mg的双(2-氯乙基)醚，104mg的碳酸钾和45mg的碘化钠溶解在1.0ml的THF和0.25ml的水的混合溶剂中，并将所述混合物回流7天。冷却后，通过静止，在减压下，将所述反应混合物进行浓缩。将水加入残余物中，用氯仿来抽提所述混合物，并将其通过无水硫酸钠进行干燥。在减压下浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)进行纯化，并且接着，通过以与实施例1(2)的相同的方式，使用盐酸来处理其以得到68.0mg的作为浅黄色晶体的化合物(2)。MS：523([M+H]+)
实施例7
(1)向3ml的包含100mg的化合物(1)和52.7μl的三乙胺的氯仿溶液逐滴加入50.7mg的噻吩2-磺酰氯，并且将所述混合物在室温搅拌过夜，所述化合物(1)可以通过与在WO 03/035638中所述的相同方法进行制备。用水来洗涤所述混合物，并且将其通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，将残余物从乙酸乙酯进行结晶以得到110mg的作为无色晶体的化合物(2)。
(2)以与实施例1(2)相同的方式，处理107mg的化合物(2)以得到108mg的化合物(2)的盐酸盐。MS：543([M+H]+)
实施例8-54
以与上述实施例中提及的相同的方式，制备下列化合物。
*：一盐酸盐， **：二盐酸盐
*：一盐酸盐， **：二盐酸盐
*：一盐酸盐， **：二盐酸盐
*：一盐酸盐
*：一盐酸盐
实施例55
以与实施例1相同的方式来处理化合物(1)以和参考实施例1的化合物(4)得到化合物(2)，所述化合物(1)可以通过如WO 03/035638中所述的相同方法进行制备。MS：521([M+H]+)
实施例56
(1)按照在Tetrahedron Lett.，1995，6373-74，等中所述的方法，将1.1g的化合物(1)(其可以通过与在WO 03/035638中相同的方法进行制备)，900mg的N，N-双-(2-氯乙基)-2-硝基-苯磺酰胺，860mg的碳酸钾和345mg的碘化钠溶解在7.5ml乙醇和1.9ml的水的混合溶剂中，并将所述混合物在微波辐射下于150℃搅拌75分钟。在减压下浓缩后，将水加入残余物，将所述混合物用氯仿进行提取，并且通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，将所述残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝93∶7)进行纯化以得到578mg的作为浅黄色粉末的化合物(2)。MS：703([M+H]+)
(2)在3ml DMF中溶解550mg的化合物(2)，216mg的碳酸钾和97mg的苯硫酚，并将所述混合物在室温搅拌1小时。将饱和的碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，并将得到的混合物用氯仿进行提取，并将其通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，将所述残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝93∶7)进行纯化以得到338mg的作为浅黄色粉末的化合物(3)。MS：518([M+H]+)
实施例 57
向2ml的包含52mg的化合物(1)的二氯甲烷溶液中，逐滴加入14mg的甲磺酰氯，并且将所述混合物在室温搅拌15分钟。将饱和的碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，将得到的混合物用氯仿进行提取，并将其通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，将所述残余物从乙酸乙酯-二异丙醚中结晶出来以得到57mg的作为浅黄色晶体的化合物(2)。MS：596([M+H]+)
实施例58
向2ml的包含80mg化合物(1)的二氯甲烷溶液中逐滴加入9.4mg的乙酰氯，并将所述混合物在室温搅拌15分钟。将饱和的碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，将得到的混合物用氯仿进行提取，并将其通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，将所述残余物从乙酸乙酯-二异丙醚中结晶出来以得到77mg的作为浅黄色晶体的化合物(2)。MS：560([M+H]+)
实施例59
在1ml的甲醇中溶解52mg的化合物(1)和11mg的氰基硼氢化钠，接着，将10mg的1N盐酸水溶液和13mg的甲醛水逐滴加入该溶液中，并将得到的混合物在室温搅拌40分钟。在减压下浓缩后，将氨水溶液加入残余物中，将所述混合物用氯仿来提取，并将其通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，将所述残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝75∶25)进行纯化以得到35mg的作为浅黄色粉末的化合物(2)。MS：532([M+H]+)
实施例60
向2ml的包含52mg的化合物(1)的DMF溶液中逐滴加入19mg的碘乙烷，并将所述混合物在室温搅拌5分钟。在减压下浓缩后，将水加入残余物中，将得到的混合物用氯仿进行提取，将其通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下进行浓缩，将所述残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化(氯仿∶甲醇＝97∶3)以得到38mg的作为浅黄色粉末的化合物(2)。MS：546([M+H]+)
实施例61到83
以与上述实施例相同的方式，通过使用在参考实施例1中获得的化合物(4)和相应的起始化合物，制备下列化合物。
*：一盐酸盐
实施例84
在2.5ml的1，4-二噁烷中，溶解90mg的通过参考实施例4制备的化合物(1)和64mg的反-4-吗啉-4-基-环已胺，并将所述混合物在90℃搅拌144小时。在冷却后，通过静止将饱和的碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，将得到的混合物用氯仿进行提取，并通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，将所述残余物通过NH-硅胶柱色谱法(已烷∶乙酸乙酯＝50∶50->0∶100)进行纯化。在减压下浓缩后，将所述残余物从乙酸乙酯中进行结晶以得到44mg的作为浅黄色晶体的化合物(2)。
MS：481([M+H]+)
实施例85
以与实施例84相同的方式，将214mg的通过参考实施例5制备的化合物(1)进行反应和处理以得到172mg的作为无色晶体的化合物(2)。MS：548([M+H]+)
实施例86
将阮内镍于室温加入在7N氨水-甲醇中的141mg的化合物(1)的溶液中，将所述混合物于室温在氢流动下搅拌20小时。在去除催化剂后，将滤液在减压下浓缩。将氯仿加入残余物中并将所述混合物通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，将粗制产物通过NH硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)进行纯化并将其从氯仿-乙酸乙酯中结晶出来以得到80.0mg的作为无色晶体的化合物(2)。MS：552([M+H]+)
实施例87到136
以与上述实施例相同的方式进行反应和处理来制备下列化合物。
以与上述实施例相同的方式进行反应和处理来制备下列化合物。
以与上述实施例相同的方式进行反应和处理来制备下列化合物(I-1)到化合物(I-69)。
参考实施例1
(1)将10g的4-二苄基氨基环已酮，3.19g的哌啶，2.93ml的乙酸和100ml的1，2-二氯乙烷的混合物在室温搅拌20分钟，接着将8.67g的三乙酰氧基硼氢化钠加入所述混合物中，并将得到的混合物搅拌过夜。在将饱和的碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中后，将得到的混合物搅拌1小时。分离有机层并将其通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，将残余物通过NH硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行纯化以得到作为无色固体的3.10g的化合物(1)和6.37g的化合物(2)。
化合物(1)：MS：363([M+H]+)
化合物(2)：MS：363([M+H]+)
(2)在20ml的甲醇和10ml的THF的混合溶剂中，溶解2.92g的化合物(1)，将0.8g的10％的披钯碳加入溶液中，并将所述混合物在室温于氢流动下搅拌过夜。通过过滤将不可溶的物质去除，并将所述滤液在减压下进行浓缩以得到1.30g的作为无色固体的化合物(3)。MS：183([M+H]+)
化合物(2)以与上述提及的相同的方式进行反应和处理以得到1.30g的作为浅黄色油状物质的化合物(4)。MS：183([M+H]+)
参考实施例2
在400ml的氯仿中，溶解33.0g的化合物(1)，将36.5g的N-溴代琥珀酰亚胺加入其中，并将所述混合物在室温搅拌7小时，所述化合物(1)可以通过与WO 03/035638中所述相同的方法进行制备。向反应混合物中，加入10％的硫代硫酸钠水溶液，用氯仿来提取所述混合物，并将所述提取物通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，将所述残余物通过硅胶柱色谱法(已烷∶乙酸乙酯＝67∶33->62∶38)进行纯化以得到16.7g的作为浅黄色晶体的化合物(2)。
MS：409，411([M+H]+)
参考实施例3
在1,4-二噁烷中悬浮6.1g的化合物(1)，1.4g的甲基硼酸，613mg的[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯二氯甲烷复合物和9.8g的碳酸铯，将所述混合物在80℃搅拌13小时。冷却后，通过静止，将水加入反应混合物中，将得到的混合物用乙酸乙酯进行提取，并将所述提取物通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，将所述残余物通过硅胶柱色谱法(已烷∶乙酸乙酯＝50∶50->10∶90)进行纯化。在减压下进行浓缩后，将所述残余物从异丙醚中结晶出来以得到4.5g的作为浅黄色晶体的化合物(2)。
MS：345([M+H]+)
参考实施例4
在40ml的氯仿中溶解3.4g的化合物(1)，3.9g的间-氯过苯甲酸逐滴加入其中并将所述混合物在冰冷却下搅拌5分钟。将所述混合物在室温搅拌45分钟，并向该反应溶液中加入10％的硫代硫酸钠溶液和饱和的碳酸氢钠水溶液。将所述混合物用氯仿进行提取并将其通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，将所述残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝99∶1->94∶6)进行纯化以得到3.0g的作为浅黄色粉末的化合物(2)。MS：361([M+H]+)
参考实施例5
(1)化合物(1)以与参考实施例2相同的方式进行反应和处理以得到作为浅黄色晶体的化合物(2)。
MS：465，467([M+H]+)
(2)于室温下，向在180ml的DMF中的20.94g的化合物(2)溶液加入2.65g的氰化钠，并将所述混合物在90℃搅拌26小时。冷却后，通过静止，将饱和的碳酸氢钠水溶液加入反应溶液中。将所述混合物用乙酸乙酯进行提取，并将其通过无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，将获得的粗制产物从乙酸乙酯-二乙醚中结晶出来以得到12.85g的作为浅黄色晶体的化合物(3)。
MS：412([M+H]+)
(3)化合物(3)以与参考实施例4相同的方式进行反应和处理以得到作为无色晶体的化合物(4)。
MS：428([M+H]+)
实验实施例1(药理学测试)：在大鼠中(体内)对脂多糖(LPS)诱导TNF-α产生的抑制作用
该测试是一种在大鼠中评估本发明的化合物对由LPS诱导的TNF-α产生的抑制作用的方法。
用测试化合物(5mg/kg，p.o.)对大鼠(LEW/Crj，6-8周龄，雌性，获自Charles River Japan，Inc.)进行施用，所述测试化合物用0.5％的甲基纤维素和0.2％PEG-60的氢化蓖麻油(HCO60，获自NIKKO CHEMICALS，Co.，Ltd.)进行溶解，并且在30分钟后，将LPS(大肠杆菌(E.coli)0111：B4，获自SIGMA，用磷酸缓冲生理盐溶液，6.25ml/kg将其调整到最终浓度为0.16mg/ml，i.p.)接种给大鼠。90分钟后，在二乙醚麻醉下，从腹静脉收集血液。将收集的血液在3000g进行离心，并且回收血清。通过ELISA (大鼠TNF-αELISA Development Kits，获自genzyme TECHNE)来测量血清中的TNF-α
结果，如在下表中所显示，下列本发明的实施例的化合物显著抑制TNF-α的生成。
表1
| 实施例 | 对TNF-α生成的抑制(％) |
| 10 | 100 |
| 14 | 97.1 |
工业适用性
本发明的化合物或其药用盐具有优异的p38MAP激酶抑制活性，从而可以提供用于预防或治疗涉及p38MAP激酶的疾病的药剂。
Claims (17)
1.一种式[I]的化合物或其药用盐，
其中R1是氢，卤素，硝基，任选地取代的烷基，任选地取代的烷氧基，任选地取代的氨基，任选地取代的氨基甲酰基，羟基或氰基，p是1或2，条件是当p是2的时候，两个R1可以是彼此相同的或不同的，
Z是氧原子或-N(R2)-，
R2是氢，烷基或烷酰基，
环A是选自下列各式的环：
R3，R4，R6，R7，R10和R12可以是彼此相同的或不同的，并且每个是(CH2)n-RA，RA是氢，任选地取代的烷基，任选地取代的烷氧基烷基，任选地取代的环烷基，任选地取代的苯基或任选地取代的杂环基，n是0或1-4的整数，
R5，R8，R9，R11和R13到R24可以是彼此相同的或不同的，并且每个是氢，卤素，任选地取代的烷基，烷氧基，烷酰基，烷氧羰基，任选地取代的氨基，任选地取代的氨基甲酰基，任选地取代的环烷基，任选地取代的芳基或任选地取代的杂环基团，
Q1是氢，卤素，氰基，任选地取代的烷基或任选地取代的杂环基，环B是环烷或单环饱和的含氮杂环，
X是CH或N，
Y是单键，SO2或CO，
环C是芳香烃环或任选地取代的杂环。
2.按照权利要求1的化合物或其药用盐，其中环A是
其中R3和Q1具有与权利要求1中的定义相同的含义。
3.按照权利要求1或2的化合物或其药用盐，其中Z是-N(R2)-并且R2具有与权利要求1中的定义相同的含义。
4.按照权利要求1-3中任一项的化合物或其药用盐，其中R2是氢。
5.按照权利要求1-4中任一项的化合物或其药用盐，其中环B是C5-7环烷。
6.按照权利要求1-5中任一项的化合物或其药用盐，其中环B是环己烷。
7.按照权利要求5或6的化合物或其药用盐，其中Y是单键。
8.按照权利要求5-7中任一项的化合物或其药用盐，其中环C是杂环，其可以被1-3个基团所取代，所述基团独立地选自氧代、烷基、烷酰基、烷基磺酰基、烷氧羰基、羟基和任选地取代的氨基。
9.按照权利要求5-8中任一项的化合物或其药用盐，其中环C是选自下列各式的环：
其中R25，R26，R31到R37和R41可以是彼此相同的或不同的，并且每个是氢，烷基，羟基，烷氧基或烷氧基烷基，R27到R30，R38和R39可以是彼此相同的或不同的，并且每个是氢，烷基或氨基-保护基。
10.按照权利要求5-9中任一项的化合物或其药用盐，其中环C是下列基团：
其中R28a是氢，烷基，烷酰基，烷氧羰基或烷基磺酰基，并且其它符号具有与权利要求9中的定义相同的含义。
11.按照权利要求1-10中任一项的化合物或其药用盐，其中R1是卤素或任选地取代的烷基。
12.按照权利要求1-11中任一项的化合物或其药用盐，其中R1是氯、氟、甲基或三氟甲基。
13.按照权利要求1-12中任一项的化合物或其药用盐，其中p是1，并且R1的结合位点是4-位或3-位。
14.按照权利要求1-12中任一项的化合物或其药用盐，其中p是1，并且R1的结合位点是3-位。
15.按照权利要求1-14中任一项的化合物或其药用盐，其中RA是任选地取代的烷基、任选地取代的杂环基、苯基或环烷基，并且n是0或1。
16.按照权利要求1-15中任一项的化合物或其药用盐，其中RA是4-四氢吡喃基并且n是0。
17.一种下式的化合物、或其药用盐，
其中R1a是卤素或任选地取代的烷基，
p是1或2，条件是当p是2的时候，两个R1a可以是彼此相同的或不同的，
R2是氢，烷基或烷酰基，
RB是任选地取代的烷基或任选地取代的杂环基，
Q1是氢，卤素，氰基，任选地取代的烷基或任选地取代的杂环基，
环B1是环烷，
X是CH或N，
环C1是任选地取代的杂环。
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