CN101141999A - 含有类黄酮和黄烷的口腔护理组合物 - Google Patents

Abstract

提供了含有游离－B－环类黄酮和黄烷；以及至少一种生物利用度增强试剂的口腔护理组合物。还提供了使用所述口腔用组合物的方法。

Description

含有类黄酮和黄烷的口腔护理组合物

相关申请的交叉引用

[0001]本申请要求2004年12月22日提交的美国临时专利申请系列号NO.60/639,331的优先权，通过引用将其内容完整地合并在此。

发明背景

[0002]口腔炎症与通常的口腔状况，包括例如牙周炎相关。齿龈炎是牙龈疾病的初始阶段。齿龈炎的原因是牙菌斑，其是在牙齿和牙龈上形成的软的、粘性的、无色的细菌膜。牙菌斑如果留着未治疗，产生毒素，其可以使牙龈组织发炎或感染牙龈组织而引起齿龈炎。未治疗的齿龈炎最终从牙龈散布到支持牙齿的韧带和骨骼，并可以引起牙周炎。虽然存在各种不同的治疗用于防止和抑制口腔炎症状况，但这些治疗需要被改善。

发明概述

[0003]在各种实施方式中，本发明提供了包含游离-B-环类黄酮和黄烷的口腔用组合物。进一步的，所述组合物包含对于类黄酮和/或黄烷的生物利用度增强试剂。

[0004]在各种实施方式中，所述口腔用组合物包含游离-B-环类黄酮、黄烷、和任选地，口腔护理活性试剂。

[0005]在某些实施方式中，口腔用组合物包含游离-B-环类黄酮、黄烷、类黄酮和/或黄烷的生物利用度增强试剂；和非离子的抗菌剂。

[0006]在其他实施方式中，口腔用组合物包含游离-B-环类黄酮、黄烷和包含阳离子化合物的口腔护理活性试剂。

[0007]在又一个实施方式中，口腔用组合物包含游离-B-环类黄酮、黄烷和包含亚锡离子源的口腔护理活性试剂。

[0008]还提供的是在哺乳动物受试者中抑制和/或治疗口腔炎症状况的方法。在各种实施方式中，所述方法包括向受试者的口腔施用有效量的口腔用组合物，所述口腔用组合物包含游离-B-环类黄酮、黄烷和用于提高类黄酮和/或黄烷在口腔中口腔组织中的生物利用度的生物利用度增强试剂。

发明的详细说明

[0009]已经发现本发明的组合物和方法提供了益处，包括一种或多种在治疗口腔炎症状况中增强的效力、在抑制口腔炎症状况中增强的效力以及降低的副作用。

[0010]根据本发明的口腔用组合物包括一种或多种游离-B-环类黄酮和一种或多种黄烷。在各种实施方式中，用于局部(或可注射)口腔施用的这种组合物提供了口腔炎症的降低。术语口腔表面或口腔组织包括口腔内的硬组织和软组织。硬组织包括牙齿、牙周支持物，等等。软组织包括牙龈、舌、颊腔室的表面等等。

[0011]本发明提供了口腔护理组合物和方法，用于施用或施加给、或供哺乳动物受试者，例如人类或动物使用。

[0012]在各种实施方式中，本发明提供了口腔用组合物，用于治疗和/或抑制各种口腔炎症状况，例如齿龈炎、牙周炎、口腔扁平苔癣、Sjgren’s综合征，等等。所述口腔用组合物可以以各种不同的形式存在。例如，所述口腔用组合物可以是洁牙剂、膏、凝胶、粉末、口腔冲洗剂、漱口水、牙齿硬化剂、口腔膜、抗结石组合物、膜、浆、可注射溶液和锭剂的至少一种。

[0013]在各种实施方式中，口腔用组合物包括至少一种游离-B-环类黄酮和至少一种黄烷。所述口腔用组合物优选地还包括生物利用度增强试剂。任选地可以包括至少一种口腔护理活性试剂。“生物利用度增强试剂”是指存在于口腔用组合物中的一种或多种成分，其改善在施用于口腔之后口腔护理活性化合物或其他物质变得对于目标组织而言可获得的程度。在各种实施方式中，生物利用度增强试剂改善了黄烷和类黄酮对目标口腔组织的可用性。优选地，生物利用度增强试剂改善了本发明的各种实施方式的口腔用组合物的黄烷和类黄酮两者对口腔表面的可用性。黄烷和游离-B-环类黄酮倾向于是亲油性的，生物利用度增强试剂增强了活性剂在口腔表面的组织摄取和/或效力，即使在口腔的相对水性的环境中。生物利用度增强试剂优选的是增溶剂和效力增强剂的至少一种。

[0014]用于本发明的游离-B-环类黄酮(一种或多种)和黄烷(一种或多种)都是一种类黄酮。类黄酮是一般在植物中存在的一类化合物，其具有C6-C3-C6模式的一般的结构骨架，包括化合物例如黄酮、黄烷、黄酮醇、异黄酮、二氢黄酮醇、二氢黄酮，和其衍生物。

[0015]游离-B-环类黄酮是指一组类黄酮，其一般在化合物的“C-环”中含有2，3-双键和/或4-氧代基，如以下的结构所示，但一般在芳香族B-环上没有取代基团。

[0016]黄烷，其包括黄酮醇，具有2，3-双键并且一般缺少4-氧代基(在C-环上)。通常出现的黄酮醇型黄烷具有B-环羟基取代基；这些的实例包括黄烷-3′-醇和黄烷-3′，4′-二醇。游离-B-环类黄酮可以从各种不同的植物部分分离，包括但不限于，茎、茎皮、树干、树干皮、细枝、块茎、根、根皮、嫩芽、组织、种子、根茎、花和其他生殖器官、叶子和其他气生部分。例如，在各种实施方式中，游离-B-环类黄酮是从Jia的美国专利申请公开No.2003/0216481中描述的taxa植物分离的。在本说明书中引用的所有参考文献通过参考将其全文合并到本文。

[0017]在各种实施方式中，游离-B-环类黄酮分离自Lamiaceae科的植物。在各种实施方式中，游离-B-环类黄酮分离自Scutellarioideae亚科的植物。在各种实施方式中，游离-B-环类黄酮分离自Scutellaria属的植物。在各种实施方式中，游离-B-环类黄酮分离自Scutellaria baicalensis种的植物。中药植物Scutellaria baicalensis含有大量的游离-B-环类黄酮，包括黄岑苷元(baicalein)、黄芩苷(baicalin)、汉黄芩素(wogonin)和baicalenoside。包含游离-B-环类黄酮的组合物已经显示了抑制环加氧酶COX-2的活性，等等。

[0018]黄烷是特定种类的类黄酮，可以分离自各种不同的植物部分，包括但不限于茎、茎皮、树干、树干皮、细枝、块茎、根、根皮、嫩芽、组织、种子、根茎、花和其他生殖器官、叶子和其他气生部分。例如，在各种实施方式中，黄烷可以是从Jia的美国专利申请公开No.2003/0216481中描述的taxa植物分离的。在各种实施方式中，黄烷可以从Fabaceae科的植物分离。在各种实施方式中，黄烷可以从Mimosoideae(含羞草亚科)亚科的植物分离。在各种实施方式中，黄烷可以从Acacieae族的植物分离。在各种实施方式中，黄烷可以从Acacia(金合欢属)属的植物分离。在各种实施方式中，黄烷可以从Acacia catechu(儿茶)种的植物分离。

[0019]儿茶素是在Acacia中广泛存在的黄烷的实例。单独地和与茶叶中存在的类黄酮一同地，儿茶素展现了抗病毒和抗氧化活性。儿荼素还显示了抑制COX-1和COX-2酶的活性。

[0020]游离-B-环类黄酮和黄烷可以使用本领域公知的任何适合的提取技术从上述植物和任何其他适合的植物的组织提取。例如，可以使用的提取技术是任何适合的水提取或有机溶剂提取。优选的提取技术利用水、甲醇、水/甲醇、二氯甲烷和甲醇：THF。例如，可以使用任何其他适合的提取技术，例如蒸汽蒸馏、超临界流体提取，和Jia的美国专利申请公开No.2003/0216481中阐述的任何技术。

[0021]在口腔用组合物中游离-B-环类黄酮与黄烷的比例可以根据各种不同的因素来调节，例如要治疗的特定状况。在许多应用中，游离-B-环类黄酮与黄烷的比例可以在约99∶1的游离-B-环类黄酮∶黄烷到约1∶99的游离-B-环类黄酮∶黄烷。游离-B-环类黄酮比黄烷比率可以从约90∶10、80∶20、70∶30、60∶40、50∶50、40∶60、30∶70、20∶80和10∶90构成的组中选择。在各种实施方式中，游离-B-环类黄酮∶黄烷的比例是约85∶15。可以使用各种不同的技术来产生至少一种游离-B-环类黄酮与至少一种黄烷的混合物。在Jia的美国专利申请公开No.2003/0216481中提供了制备这种混合物的特定实施例。

[0022]至少一种游离-B-环类黄酮和至少一种黄烷的混合物可以以各种不同的量存在于本发明的口腔用组合物中。在各种实施方式中，所述混合物可以以超过约0.001％重量、约0.001％到约5％重量、约0.01％到约5％重量、约0.1％到约3％重量、约0.1％到约1％重量、或约0.1％到约0.5％重量存在于口腔用组合物中。

[0023]至少一种游离-B-环类黄酮和至少一种黄烷可以被组合来形成在根据本发明的组合物中有用的混合物。同样地，含有至少一种游离-B-环类黄酮的植物提取物可以与含有至少一种黄烷的植物提取物组合来形成在此使用的混合物。这种混合物也是商业上可获得的。一个实例是UNIVESTIN，它是由Unigen Pharmaceuticals，Inc.，Superior，Colorado，United States生产和销售的。UNIVESTIN的完整说明可以在Jia的美国专利申请公开No.2003/0216481中找到。UNIVESTIN被认为抑制催化口腔炎症途径的特异性酶，例如COX-1、COX-2和5-LO酶。在各种实施方式中，游离-B-环UNIVESTIN类黄酮是从Scutellaria属的植物组织分离的。制备至少一种游离-B-环类黄酮和至少一种黄烷的混合物的有用方法的特定实例在Jia的美国专利申请公开No.2003/0216481全文中提供了，例如在实施例14中。

[0024]在一个实施方式中，至少一种游离-B-环类黄酮和至少一种黄烷的混合物含有按重量约80％到约90％的活性成分化合物，更特别地约86％的活性化合物，其中按重量76％是游离-B-环类黄酮以及约10％是黄烷。在这个混合物中，游离-B-环类黄酮被认为包括：黄芩苷(约63％)、汉黄芩素-7-葡糖苷酸(约7％)、木蝴蝶素(oroxylin)A7-葡糖苷酸(约2％)、黄岑苷元(低于约2％)、汉黄芩素(约1％)、白杨素(chrysin)-7-glucouronide(约1％)、5-甲基-汉黄芩素-7-葡糖苷酸(约0.5％)、黄芩素(低于约0.5％)、norwogonin(低于约0.5％)、白杨素(低于约0.2％)和木蝴蝶素A(低于约0.2％)。黄烷被认为包括：儿茶素(约10％)和表儿茶素(低于约0.5％)。

[0025]在某些实施方式中，生物利用度增强试剂包含用来提高口腔用组合物中黄烷和/或类黄酮的溶解度的增溶剂，当口腔用组合物包含亲水性的或含水载体时这是特别有益的。在其他实施方式中，生物利用度增强试剂包含效力增强试剂，其改善或增强口腔护理活性化合物对目标组织产生期望的效果的能力。在某些实施方式中，生物利用度增强试剂包含效力增强试剂，其包含增强类黄酮和/或黄烷(和任选地口腔护理活性试剂)对口腔组织的递送的递送增强基团，和/或提高口腔组织对类黄酮和/或黄烷(和任选地口腔护理活性试剂)的保留的保留增强基团。任选地，生物利用度增强试剂包含效力增强试剂和增溶剂。

[0026]如在此采用的，递送增强基团是指生物利用度增强试剂上的部分，当生物利用度增强试剂是效力增强试剂时，其将游离-B-环类黄酮/黄烷混合物(和任选地口腔护理活性试剂)的携带效力增强试剂的组分附着或实质上地、粘附地、粘着地或以其它方式结合到口腔(例如，牙齿和牙龈)表面，从而“递送”所述组分和可选择的口腔护理试剂到口腔表面。保留增强基团(一种或多种)，一般是疏水性的，将混合物的游离-B-环类黄酮和/或黄烷，以及可选择的口腔护理试剂(特别是当它是非离子的时)附着或以其它方式结合到效力增强试剂上，从而促进这些化合物直接地保留在效力增强试剂上和间接地保留在口腔表面(一种或多种)。在有些情况下，游离-B-环类黄酮/黄烷混合物和可选择的口腔护理试剂的附着通过效力增强试剂的物理俘获来发生，特别是当所述效力增强试剂是交联聚合物以及所述结构固有地提供了这种截留的提高的位点时。在交联聚合物中更高分子量、更具疏水性的交联部分的存在更进一步促进了游离-B-环类黄酮(一种或多种)、黄烷(一种或多种)和可选择的口腔护理试剂在交联的效力增强试剂聚合物之中或之上的物理俘获。

[0027]在某些实施方式中，生物利用度增强试剂包含效力增强试剂，其包含具有递送增强基团和保留增强基团的水溶性或可溶胀性阴离子聚合物或共聚物，其中所述递送增强基团增强游离-B-环类黄酮、黄烷和/或口腔护理试剂(一种或多种)对受试者的口腔组织的递送，所述保留增强基团增强游离-B-环类黄酮、黄烷和/或口腔护理试剂(一种或多种)的口腔组织保留。

[0028]效力增强试剂也可以包括被表征为具有作为义齿粘附剂或固定剂或牙齿粘固剂的实用性的那些。所述效力增强试剂是聚合物或共聚物，该术语是完全一般性的，因而包括例如寡聚物、均聚物、两个或多个单体的共聚物、离聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物、交联聚合物和共聚物，等等。它们可以是天然的或合成的、水(唾液)可溶的或可膨胀的(能水合的、形成水凝胶的)聚合物或共聚物。

[0029]如果效力增强试剂包含递送增强基团，它可以是Gaffar等的美国专利Nos.5,538,715和5,776,435中列出的那些的任一种。在各种实施方式中，所述递送增强基团优选的是酸性的，例如磺酸的、次膦酸的或更优选的膦酸或羧酸的，或其盐，例如碱金属或铵。当存在时，所述保留增强基团(一种或多种)可以是任何有机的保留增强基团，例如，具有式-(X)_n-R的那些，其中X是O、N、S、SO、SO₂、P、PO或Si等等，R是疏水性的烷基、烯基、酰基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环的或它们的惰性取代的衍生物，n是零或一个或多个。术语“惰性取代的衍生物”意图包括R上的取代基，其一般是非亲水性的并且不显著地干扰效力增强试剂的期望的功能(如增强口腔用组合物活性剂(包括类黄酮、黄烷和任选地口腔护理活性剂(一种或多种))向口腔表面的递送，或其在口腔表面的保留)，例如卤素，如Cl、Br、I，和羧基等等。

[0030]效力增强试剂可以被选择来具有各种大小。例如，在效力增强试剂包含合成的阴离子聚合的或线性的阴离子聚合的多羧酸盐时，它可以具有约100到约5,000,000、1,000到约3,000,000、100,000到约3,000,000的平均M.W.，并在所述口腔用组合物中以按重量约0.0005到约5％、按重量约以0.005到约4％、或按重量约0.05到约3％存在。优选的共聚物是马来酐或酸与另一个可聚合的烯属不饱和单体，优选甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)的1∶4到4∶1的共聚物，常称为PVM/MA。这些共聚物的实例可以从ISP公司，以商品名GANTREZ获得，例如AN 139(M.W.1,100,000)、AN 119(M.W.200,000)；S-97药物级(M.W.1,500,000)、AN 169(M.W.2,000,000)和AN179(M.W.2,400,000)；其中优选的共聚物是S-97药物级(M.W.1,500,000)。

[0031]效力增强试剂的递送增强基团也可以是各种膦酸盐。这种膦酸盐型效力增强试剂可以具有约100到约1,000,000或约1,000到约1,000,000的平均M.W.。所述效力增强试剂可以是M.W.约1000或更多的聚乙烯膦酸盐和/或碱金属聚乙烯膦酸盐和/或聚乙烯膦酸铵。膦酸盐型效力增强试剂可以以按重量约0.0005到约4％存在于口腔用组合物中。效力增强试剂可以是聚(β-苯乙烯膦酸盐)、聚(α-苯乙烯膦酸盐)、共聚(α，β-苯乙烯膦酸盐)或者α-或β-苯乙烯膦酸盐与另一个可聚合的烯属不饱和单体的共聚物，例如共聚(β-苯乙烯膦酸盐/乙烯膦酸盐)。膦酸盐型效力增强试剂可以具有约2,000到约30,000的平均M.W.。在各种实施方式中，所述效力增强试剂可以以按重量约0.0005到约5％存在于口腔用组合物中。

[0032]所述口腔用组合物包含生物利用度增强试剂，其可以、优选的将还包括一种或多种增溶剂来溶解至少一种游离-B-环类黄酮和至少一种黄烷的混合物。在某些实施方式中，所述增溶剂还溶解一种或多种口腔护理试剂，特别是当所述化合物是非离子或亲油性的时。所述增溶剂可以是有效溶解至少一种游离-B-环类黄酮和至少一种黄烷的混合物的任何增溶剂。例如，在各种实施方式中，所述增溶剂可以包括一种或多种以下的：醚、酮、二醇(聚乙二醇(PEG)和甲基化的PEG)、脂肪、油、脂质、吡咯烷酮和聚吡咯烷酮。所述增溶剂可以进一步包括二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮，和其他极性的非质子溶剂，例如具有大于30的介电常数的极性非质子溶剂。并且，所述增溶剂可以包括口腔可接受的表面活性试剂，例如，表面活性剂、调味油、醇类和增溶湿润剂(例如，丙二醇)。

[0033]可以使用的表面活性剂的实例包括阴离子的、非离子的、两性的、两性离子的、和阳离子的合成洗涤剂。离子表面活性剂包括在烷基中具有8-20个碳原子的烷基硫酸盐的水溶盐(例如，烷基硫酸钠)、具有6-18个碳原子的单烷基磷酸盐化合物、具有8到20个碳原子的脂肪酸的磺酸化单酸甘油酯的水溶盐(例如十二烷基硫酸钠(＞82％纯度)和椰子单酸甘油酯磺酸钠)、是单[烷基(C₁₂-C₂₂)]-[(Glyc)_1-20]的烷基糖苷、肌氨酸盐(例如月桂酰基肌氨酸盐、十四烷酰基肌氨酸盐、棕榈酰基肌氨酸盐、硬脂酰基肌氨酸盐和油酰基肌氨酸盐的钠和钾盐)、牛磺酸盐、更高级烷基磺基乙酸盐(例如十二烷基磺基乙酸钠)、异硫代硫酸盐(isothionate)(例如月桂酰异硫代硫酸钠)、月桂基醚羧酸钠、十二烷基苯磺酸钠，和上述的混合物。优选的是肌氨酸盐，因为它们抑制口腔中由于碳水化物分解的酸形成。

[0034]非离子型表面活性剂包括泊洛沙姆(以商品名PLURONIC销售)；聚氧乙烯山梨聚糖酯(以商品名TWEEN销售)；脂肪醇乙氧基化物；烷基酚的聚环氧乙烷缩合物；来自环氧乙烷与脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺或多元醇的缩合的产物；脂族醇的聚环氧丙烷或环氧乙烷缩合物；长链叔胺氧化物；长链叔膦氧化物；长链二烷基亚砜；和这些材料的混合物。两性表面活性剂包括甜菜碱(例如椰油酰胺基丙基甜菜碱)、脂肪族的叔和仲胺的衍生物，其中脂族基团可以是直链或支链，并且其中脂肪族取代基之一含有约8到18个碳原子，一个含有阴离子的水增溶基团(例如，羧酸盐、磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐或膦酸盐)和这些材料的混合物。

[0035]两性离子表面活性剂包括脂肪族季铵、和锍的衍生物，其中脂族基团可以是直链或支链的，和其中脂肪族取代基之一含有约8到18个碳原子，一个含有阴离子水增溶基团(例如，羧基、磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐或膦酸盐)。

[0036]阳离子表面活性剂包括脂肪族的季铵化合物，具有含约8-18个碳原子的长烷基链(例如十二烷基三甲基氯化铵、十六烷基氯化吡啶、十六烷基三甲基溴化铵、二异丁基苯氧基乙基二甲基苯甲基氯化铵、椰子烷基三甲基亚硝酸铵、十六烷基氟化吡啶)。某些阳离子表面活性剂也可以作为抗微生物剂。

[0037]所述口腔用组合物也可以包括湿润剂多元醇和酯以帮助溶解游离-B-环类黄酮和黄烷、任选地口腔护理试剂的混合物来允许递送到牙龈线处或附近的软口腔组织。可以使用任何适合的湿润剂多元醇和酯，例如以下的任何一个或多个：丙二醇、二丙二醇和已二醇；溶纤剂例如甲基溶纤剂和乙基溶纤剂；直链含有至少约12个碳原子的植物油和蜡，例如橄榄油、蓖麻油和三硬脂酸甘油酯；和酯，例如醋酸戊酯、乙酸乙酯和苯甲酸苄酯。也可以使用矿脂，以及甘油、山梨醇和/或木糖醇。丙二醇是优选的。如在此使用的，“丙二醇”包括1，2-丙二醇和1，3-丙二醇。丙二醇可以以任何适合的量存在，例如其量足以溶解抗菌剂和/或游离-B-环类黄酮/黄烷混合物并防止在用唾液稀释时其沉淀。

[0038]任何适合的调味剂或甜味材料也可以被用作增溶剂以及增强口腔用组合物的适口性。适合的调味剂成分的实例是调味油，例如绿薄荷、薄荷、鹿蹄草、檫树、丁香、鼠尾草、桉树、牛至、肉桂、柠檬和橙的油，以及水杨酸甲酯。适合的甜味剂包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、木糖醇、环己氨磺酸钠、三氯蔗糖、紫苏糖、AMP(天冬氨酰苯丙氨酸，甲酯)、糖精，等等。调味油被认为帮助某些非离子活性试剂化合物的溶解。也可以使用包含桉树脑、麝香草酚、水杨酸甲酯和薄荷醇的酚调味剂混合物。

[0039]调味剂和/或甜味材料可以以任何适合的量存在。在各种实施方式中，调味剂和/或甜味材料的存在量可以是足以溶解游离-B-环类黄酮、黄烷和可选择的活性试剂的混合物并在用唾液稀释时防止其沉淀的量。在各种实施方式中，调味剂材料可以以生物利用度增强试剂的约0.5％到约50％重量的量存在，所述生物利用度增强试剂是游离-B-环类黄酮/黄烷混合物的增溶剂并且其量足以将游离-B-环类黄酮/黄烷混合物溶解在唾液中。在各种其他实施方式中，所述调味剂和/或甜味材料可以以有效提高口腔组织对游离-B-环类黄酮/黄烷混合物的摄取的量存在。因而，在某些实施方式中，所述调味剂和/或甜味剂可以各自或一同占口腔用组合物的约0.001％到约5％。在某些实施方式中，当口腔护理试剂包含非离子抗菌剂时，调味剂可以以约0.02％到约2％酚调味剂混合物的量存在，所述酚调味剂混合物的量使得基本上水不溶性非阳离子抗菌剂∶酚调味剂的比例是约5∶1-1∶100。

[0040]所述增溶剂(一种或多种)可以以口腔用组合物中的各种数量存在，例如足以溶解游离-B-环类黄酮和黄烷的混合物并在用唾液稀释时防止其沉淀的量。所述增溶剂(一种或多种)也可以以有效提高牙齿组织对抗菌剂和游离-B-环类黄酮与黄烷的混合物的摄取的量存在。所述增溶剂(一种或多种)优选以按重量约0.02到50％存在。

[0041]在各种实施方式中，所述口腔用组合物任选地包含一种或多种口腔护理试剂。在某些实施方式中，所述口腔护理试剂选自由以下构成的组：抗菌剂、抗微生物剂、抗龋试剂、抗牙垢试剂、抗附着试剂、生物膜破坏试剂、抗炎症试剂(除了游离-B-环类黄酮和黄烷之外)、抗生素和其混合物。本领域技术人员理解的是，口腔护理活性化合物或试剂可以落入一种或多种这些分类中，而它可以具有多种机制和/或效果，不应被看作限于单一的功能或分类。在某些实施方式中，所述口腔护理活性化合物具有功能或机制，用于防止和/或治疗口腔护理疾病，其中所述机制补足和或补充由如上所述游离-B-环类黄酮和黄烷提供的机制。

[0042]所述口腔用组合物任选地包含有效抗牙菌斑和/或抗齿龈炎量的一种或多种口腔护理试剂。可以使用任何适合的抗菌或抗牙菌斑口腔护理试剂。此处有用的那些之中口腔可接受的口腔护理试剂包括非离子抗菌剂、阳离子抗菌剂、阳离子活性化合物和阴离子抗菌剂。

[0043]在某些实施方式中，所述口腔护理试剂是非离子抗菌剂，其可以包括各种酚类化合物，包括苯酚和它的同源物，单和聚烷基和芳香族卤代-(例如，氟、氯、溴、碘)-苯酚、间苯二酚和儿茶酚和它们的衍生物和双酚化合物。这些化合物包括：

苯酚和它的同系物

苯酚

2甲基	苯酚
		3甲基	苯酚
4甲基	苯酚
		4乙基	苯酚
2，4-二甲基	苯酚
		2，5-二甲基	苯酚
3，4-二甲基	苯酚
		2，6-二甲基	苯酚
4-正丙基	苯酚
		4-正-丁基	苯酚
4-正-戊基	苯酚
		4-叔-戊基	苯酚
4-正-己基	苯酚
		4-正-庚基	苯酚
2-甲氧基-4-(2-丙烯基)	苯酚(丁香酚)
		2-异丙基-5-甲基	苯酚(麝香草酚)

单-和聚-烷基和芳烷基卤代酚

甲基	对-氯苯酚
		乙基	对-氯苯酚
正-丙基	对-氯苯酚
		正-丁基	对-氯苯酚
正-戊基	对-氯苯酚
		仲-戊基	对-氯苯酚
正-己基	对-氯苯酚
		环己基	对-氯苯酚
正-庚基	对-氯苯酚
		正-辛基	对-氯苯酚

邻-氯苯酚

甲基	邻-氯苯酚
		乙基	邻-氯苯酚
正-丙基	邻-氯苯酚
		正-丁基	邻-氯苯酚
正-戊基	邻-氯苯酚
		叔-戊基	邻-氯苯酚
正-己基	邻-氯苯酚
		正-庚基	邻-氯苯酚

对-氯苯酚

邻-苯甲基	对-氯苯酚
		邻-苯甲基-间-甲基	对-氯苯酚
邻-苯甲基-间，间-二甲基	对-氯苯酚
		邻-苯乙基	对-氯苯酚
邻-苯乙基-间-甲基	对-氯苯酚
		3-甲基	对-氯苯酚
3，5-二甲基	对-氯苯酚

6-乙基-3-甲基	对-氯苯酚
		6-正-丙基-3-甲基	对-氯苯酚
6-异-丙基-3-甲基	对-氯苯酚
		2-乙基-3，5-二甲基	对-氯苯酚
6-仲丁基-3-甲基	对-氯苯酚
		2-异-丙基-3，5-二甲基	对-氯苯酚
6-二乙基甲基-3-甲基	对-氯苯酚
		6-异-丙基-2-乙基-3-甲基	对-氯苯酚
2-仲戊基-3，5-二甲基	对-氯苯酚
		2-二乙基甲基-3，5-二甲基	对-氯苯酚
6-仲辛基-3-甲基	对-氯苯酚

对-溴苯酚

甲基	对-溴苯酚
		乙基	对-溴苯酚
正-丙基	对-溴苯酚
		正-丁基	对-溴苯酚
正-戊基	对-溴苯酚
		仲-戊基	对-溴苯酚
正-己基	对-溴苯酚
		环己基	对-溴苯酚

邻-溴苯酚

叔-戊基	邻-溴苯酚
		正-己基	邻-溴苯酚
正-丙基-间，间-二甲基	邻-溴苯酚
		2-苯基苯酚
4-氯-2-甲基苯酚
		4-氯-3-甲基苯酚
4-氯-3，5-二甲基苯酚

2，4-二氯-3，5-二甲基苯酚
		3，4，5，6-四溴-2-甲基苯酚
5-甲基-2-戊基苯酚
		4-异丙基-3-甲基苯酚
5-氯-2-羟基二苯基甲烷

间苯二酚和它的衍生物

间苯二酚
		甲基	间苯二酚
乙基	间苯二酚
		正-丙基	间苯二酚
正-丁基	间苯二酚
		正-戊基	间苯二酚
正-己基	间苯二酚
		正-庚基	间苯二酚
正-辛基	间苯二酚
		正-壬基	间苯二酚
苯基	间苯二酚
		苯甲基	间苯二酚
苯乙基	间苯二酚
		苯丙基	间苯二酚
对-氯苯甲基	间苯二酚
		5-氯	-2，4-二羟基二苯基甲烷
4′-氯	-2，4-二羟基二苯基甲烷
		5-溴	-2，4-二羟基二苯基甲烷
4′-溴	-2，4-二羟基二苯基甲烷

双酚化合物

双酚A
	2，2′-亚甲基双(4-氯苯酚)
2，2′-亚甲基双(3，4，6-三氯苯酚)(六氯苯酚)

2，2′-亚甲基双(4-氯-6-溴苯酚)
	双(2-羟基-3，5-二氯苯基)硫化物
双(2-羟基-5-氯苯甲基)硫化物

[0044]有用的口腔护理抗菌剂的进一步示范说明性列表在Gaffar等的美国专利No.5,776,435、Esposito等的5,681,548、Stringer等的5,912,274和5,723,500中提供。

[0045]在各种实施方式中，非离子抗菌剂包含酚和/或双酚化合物，例如，卤化的二苯醚，包括三氯生(2，4，4′-三氯-2-羟基-二苯醚，三氯二苯脲(3，4，4-三氯碳酰替苯胺)、2-苯氧乙醇、苯甲酸酯、二苯脲、酚类、麝香草酚、丁香酚、己基间苯二酚和2，2′-亚甲基双(4-氯-6溴苯酚)。这种抗菌剂可以以各种数量，例如按重量约0.001-约5％存在。

[0046]在某些实施方式中，所述抗菌剂可以是基本上水不溶性的、非离子的抗菌剂，如Gaffar等的美国专利No.5,292,526中所讨论的。在某些实施方式中，所述非离子的抗菌剂包含卤化的二苯醚，优选地，2′，4，4′-三氯-2-羟基-二苯醚(三氯生)。三氯生可以以各种数量存在于口腔用组合物中，例如，口腔用组合物的按重量约0.01％到约5％或按重量约0.25％到约0.35％的量。

[0047]所述口腔护理试剂也可以任选地包含阳离子的抗菌剂。用于口腔用组合物中的适合的阳离子的抗菌剂包括，例如：

(i)季铵化合物，例如那些其中四价氮上的一个或两个取代基具有从8到20个、优选10到18个碳原子，并且优选的是烷基，其可以任选地被酰胺、酯、氧、硫或杂环中断，而其余的取代基具有更低数量的碳原子，例如1到7个，并且优选的是烷基，例如甲基或乙基或苯甲基。这种化合物的实例包括苯扎氯铵、十二烷基三甲基氯化铵、苯甲基二甲基硬脂基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、苄索氯铵(二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苯甲基氯化铵)和甲基苄索氯铵；

(ii)吡啶和异喹啉化合物，包括十六烷基氯化吡啶、烷基溴化异喹啉、十四烷基氯化吡啶和N-十四基-4-乙基氯化吡啶；

(iii)嘧啶衍生物，例如海克替啶(5-氨基-1，3-双(2-乙基己基)-5-甲基-六氢嘧啶)；

(iv)脒衍生物，例如己脒定羟乙基磺酸盐(4，4′-二脒基-αω-二苯氧基-己烷基羟乙基磺酸盐)；

(v)双吡啶衍生物，例如奥替尼啶二氢氯化物(N，N′[1，10-癸烷二基二-1(4H)-吡啶基-4-亚基]-二(1-辛胺)二氢氯化物)；

(vi)胍类，例如，单-双胍，例如对-氯苯甲基-双胍和N′-(4-氯苯甲基)-N″-(2，4-二氯苯甲基)双胍、聚(双胍)例如聚六亚甲基双胍盐酸盐，和通式(1)的双-二胍：

(vii)其中A和A¹各自代表(i)任选地由(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、硝基或卤素取代的苯基，(ii)(C_1-12)烷基，或(iii)(C_4-12)无环基团；X和X¹各自是(C_1-3)亚烷基；R和R¹各自代表氢、(C_1-12)烷基或芳基(C_1-6)烷基；Z和Z1各自是0或1；n是从2到12的整数；聚亚甲基链(CH₂)n可以任选地被氧或硫或芳香族(例如，苯基或萘基)核中断；以及其口腔可接受的加成盐；这些二-双胍的实例包括氯己定(chlorhexidine)和阿立西定(alexidine)。通式(1)的二-双胍的适合的酸加成盐包括二醋酸盐、二氢氯化物和二葡萄酸盐。氯己定的适合的酸加成盐包括二葡萄酸盐、二甲酸盐、二醋酸盐、二丙酸盐、二氢氯化物、二氢碘化物、二乳酸盐、二硝酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。阿立西定的适合的酸加成盐包括二氢氟化物和二氢氯化物盐；以及

[0048]是阳离子化合物的其他可选择的口腔护理试剂包括N^α-酰基氨基酸烷基酯和盐，一般由以下的式(2)表示：

其中R¹是1到8个碳原子的烷基链，优选的从1到3个碳原子，最优选的3个碳原子；R²是6到30个碳原子的烷基链，优选的从10到12个碳原子，和其混合物；X是阴离子。在各种实施方式中，所述R²CO部分包含天然的脂肪酸残基，例如选自由椰子油脂肪酸、动物脂肪酸残基或单脂肪酸残基构成的组的天然的脂肪酸，所述单脂肪酸残基例如选自月桂酰基(C₁₂)、肉豆蔻基(C₁₄)、硬脂酰基(C₁₈)脂肪酸残基，和其混合物。在某些实施方式中，所述R²CO部分包含月桂酰基脂肪酸残基。

[0049]X可以是任何反-阴离子，其提供了水中的合理的溶解度(优选的在1L水中至少约1g)。形成上述的通式的酯盐的X反阴离子的实例包括无机酸盐，例如包含卤素原子(例如，氯化物或溴化物)或磷酸二氢盐的那些，或者是有机盐例如醋酸盐、tautarate、柠檬酸盐或吡咯烷酮羧酸盐(PCA)。氯化物盐是优选的。

[0050]对本发明口腔用组合物有用的、上述鉴定的通式中(其中通式中的n等于3)的酯的实例包括N^α-椰油基-L-精氨酸甲酯、N^α-椰油基-L-精氨酸乙酯、N^α-椰油基-L-精氨酸丙酯、N^α-硬脂酰基-L-精氨酸甲酯、N^α-硬脂酰基-L-精氨酸乙酯盐，例如盐酸盐。在一个实施方式中，阳离子口腔护理试剂包含乙基月桂酰基精氨酸(ELAH)的氯化氢盐。

[0051]因而，在某些实施方式中，优选的阳离子活性成分选自苄索氯铵、奥替尼啶、海克替啶、己脒定、十六烷基氯化吡啶、氯己定、阿立西定、N^α-酰基氨基酸烷基酯盐，和其混合物。在某些实施方式中，阳离子口腔护理试剂包含十六烷基氯化吡啶(CPC)。在某些实施方式中，所述口腔护理试剂包含N^α-酰基氨基酸烷基酯盐，例如乙基月桂酰基精氨酸酯盐酸盐(ELAH)。

[0052]在其他实施方式中，口腔护理活性试剂是抗附着试剂。虽然不限于本发明，口腔护理活性成分一般被认为通过两种优势性抗附着机制之一(或两者)起作用。生物膜(也称为菌膜)是在口腔表面、一般在硬组织表面形成的基质，包含细菌(一般为生物基质的约60-70％)、细菌细胞外副产物、蛋白质、脂质和糖脂。

[0053]生物膜形成的早期阶段包括初始的细菌层附着到口腔表面，一般认为通过与口腔表面的受体相互作用的细菌细胞壁上的配体或粘附素来附着。相信的是，细菌细胞附着于口腔表面，例如牙釉质上的唾液糖蛋白。通过产生细胞外的葡聚糖聚合物来附着于口腔表面，细菌看起来形成更强的附着。然后细菌生长并分裂形成口腔表面上的致密层。在达到特定密度之后，相信的是，各种细菌附着到细菌的锚定层上来形成生物膜基质。

[0054]因而，抗附着试剂可以与口腔表面相互作用，使得细菌和生物膜成分不能附着于口腔表面并且在口腔表面不能形成锚定层。这种抗附着试剂基本上可以覆盖口腔表面，并防止细菌和生物膜基质的其他成分的附着。第二种机制是抗附着试剂与细菌本身作用来使它不能附着到口腔表面，可能通过与粘附素、配体或细菌表面上的其他部分(其通常会促进与口腔表面的受体或其他部分的连接)相互作用。

[0055]虽然不限于本发明，相信的是在某些实施方式中，如上所述的N^α-酰基氨基酸烷基酯盐，例如乙基月桂酰基精氨酸酯盐酸盐(ELAH)，起到抗附着活性成分的作用。虽然不限于这些口腔护理试剂起作用的机制，ELAH似乎改变了牙齿表面能量(降低它)来防止可能在牙齿表面形成牙菌斑生物膜的微生物的粘附和附着。ELAH似乎具有在牙齿表面上的直接性(substantivity)，使它保持附着足够的时间来有效地防止微生物附着于牙齿表面，从而防止或降低生物膜形成。

[0056]根据本发明的各种实施方式，与在水性口腔中被冲洗走的许多抗微生物成分相比，ELAH作为活性成分的应用在较低浓度产生了更久和更有效的抗牙菌斑效益。

[0057]在某些实施方式中，所述口腔护理试剂包含是生物膜破坏试剂的口腔护理活性剂。生物膜破坏试剂一般是防止生物膜(或菌膜)的形成和/或攻击已经在口腔表面形成的生物膜(或菌膜)的化合物。

[0058]根据水解构成生物膜基质的一部分的蛋白质、淀粉和脂质的能力，酶通常被选择作为生物膜破坏试剂。在某些实施方式中，这种酶包括，举例来说，蛋白酶，例如半胱氨酸蛋白酶或丝氨酸蛋白酶。实例最理想地选自下组：木瓜蛋白酶(例如，分离自Carica papaya的未成熟的果实和叶子的乳液)、无花果酶(例如，分离自热带无花果树Ficus glabrata的乳液)krillase(例如，分离自Antarctickrill)、其他半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶、葡糖淀粉酶、葡聚糖酶、mutanase、溶菌酶、植物脂肪酶、胃脂肪酶、胰脂肪酶、鞣酸酶、菠萝蛋白酶、糜蛋白酶、alcalase、amalysecs、乳铁传递蛋白、gingipains、葡萄糖氧化酶、弹性酶和/或cellusases果胶酶，和其混合物。用于口腔的其他示范性的生物膜破坏试剂包括合成的富组蛋白(histatin)、呋喃酮、呋喃酮的衍生物，和任何上述的混合物。

[0059]本发明的口腔用组合物可以任选地包含除以上列出之外的其他抗牙菌斑/牙菌斑破坏试剂，没有限制地包括：铜、镁和锶盐；二甲聚硅氧烷共聚醇，例如十六烷基二甲聚硅氧烷共聚醇；尿素；乳酸钙；甘油磷酸钙；聚丙烯酸锶；和其混合物。

[0060]在某些实施方式中，所述口腔护理试剂包含是抗炎症试剂的口腔护理活性化合物。口腔组织的炎症泛指由组织的损伤或破坏引发的局部保护性反应，其用以破坏、稀释或螯合有害的试剂和受损组织。慢性炎症通常是急性炎症的继续，是延长的炎症低级形式(例如，与牙周炎或齿龈炎相关)，并通常引起永久的组织损伤。组织学地，作为抗原与抗体的相互作用、或通过抗原与致敏淋巴细胞的作用的结果，炎症包括复杂的系列事件，并且相应于原炎症性细胞介体(从细胞释放的物质)的增强的水平。

[0061]抑制一种或多种以上描述的原炎症性介体防止和/或治疗与口腔疾病相关的组织损伤和/或组织损失。因而，包含额外的抗炎症试剂(除了游离-B-环类黄酮和黄烷之外)来抑制一种或多种炎症介体的口腔用组合物对于本发明的某些实施方式是有用的。抗炎症试剂也可以抑制由口腔中的病原体产生的一种或多种抗原的免疫系统识别。例如，革兰氏阴性细菌具有内毒素，一般被称为脂多糖(LPS)成分，其是被免疫系统内的各种细胞检测的抗原，产生免疫系统反应，包括炎症性介体的产生和级联补体和凝结级联的活化。根据本发明的某些有用的抗炎化合物阻止受试者的免疫系统识别或响应口腔中存在的一种或多种抗原，例如革兰氏阴性细菌的细胞壁上的LPS。这种抗炎药物被认为以这样的方式与抗原接合，通过有效地掩蔽它免于免疫系统检测，或通过抑制响应于LPS的识别而产生的细胞间介体阻止免疫系统反应，使得微生物/细菌/抗原不再被免疫系统的某些细胞的受体识别，从而抑制免疫系统反应。例如，LPS被认为触发免疫系统事件的复杂级联，包括例如，NF-κB(核因子kappa B)的活化和释放。NF-kB被认为响应于口腔中细菌产生的LPS触发免疫反应，包括骨质溶解和骨髓炎。调节或防止NF-kB产生的化合物对本发明是有用的。这些实例包括银胶菊内酯(parthenolide)，例如倍半萜内酯银胶菊内酯，其被认为抑制LPS诱导的骨质溶解。这种活性试剂化合物的其他非限制性实例包括雄烯二醇(AED)和脱氢表雄甾酮(DHEA)。本发明进一步预期已经或将要被发现用于这些目的的其他这样的活性化合物。

[0062]其他有用的抗炎症试剂可以包括防止炎症性介体的积累的那些，所述炎症性介体例如来自花生四烯酸途径的那些，其是由抗原的免疫系统检测触发的。调节炎症性反应的一类介体是花生四烯酸代谢物，即前列腺素、白细胞三烯和凝血烷，其是通过环加氧酶或脂肪氧合酶途径产生的。这些代谢物已经被暗示作为齿龈炎、牙周炎、骨髓炎和其他炎症性疾病中的初始(prime)介体。举例来说，防止来自花生四烯酸途径的炎症性介体的积累的这种抗炎症试剂包括非甾体抗炎药物(NSAID)。有用的NSAID抗炎症试剂的实例包括选自由吲哚美辛、氟比洛芬、酮洛芬、布洛芬、萘普生、甲氯灭酸和其混合物构成的组的那些。

[0063]同样地，口腔护理抗炎症试剂的其他机制是其中抗炎症试剂用来降低或清除口腔内的一种或多种反应性氧化物类。反应性氧类(ROS)一般是在各种生物化学过程期间产生的高反应性产物，包括过氧化物阴离子(O₂ ^-)、过氧化氢(H₂O₂)和羟基(OH)。ROS的形成可以在许多细胞代谢过程的部分发生，包括免疫细胞反应和细胞损伤。在病理学的条件下提高的ROS形成被认为通过这些高度反应性分子，通过交联蛋白质、诱变DNA和过氧化脂质来引起细胞损伤。虽然不限于限制本发明的任何理论，普遍认为至少一种游离-B-环类黄酮和黄烷起作用的一种机制是，除了抑制催化口腔炎症途径的特异性酶，例如COX-1、COX-2和5-LO酶之外，还通过降低口腔中的一种或多种ROS。

[0064]对于口腔护理活性试剂有用的其他适合的抗炎症试剂包括牛至提取物(例如，自Origanum vulgare(通常被称为“牛至”、“野生牛至”或“野生马郁兰”)的提取物)，如2005年10月24日提交的、Worrell等的美国专利申请系列号No.11/256,788中公开的，或木兰提取物，来自Magnoliaceae科的植物，例如MagnoliaOfficinalis，如2005年11月23日提交的、Gaffar等的美国专利申请系列号No.11/285,809中描述的。

[0065]可选择的示范性抗氧化剂是丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、维生素A、类胡萝卜素、生育酚(维生素E)、类黄酮、多酚、抗坏血酸(维生素C)、草本抗氧化剂、叶绿素、褪黑素、氯化物、钙、氧化钙、氯化钙、二钠泛醌(辅酶Q₁₀)、棓酸乙基己基酯、过氧化氢、碘、番茄红素、抗坏血酸镁、亚硫酸钾、亚硫酸氢钠、硫代乳酸，和其混合物。

[0066]在某些实施方式中，所述口腔用组合物包含口腔护理活性试剂，其是抗生素，例如力百汀、阿莫西林、四环素、强力霉素、米诺环素、甲硝哒唑、新霉素、卡那霉素和氯林肯霉素；和其混合物。

[0067]可以作为活性成分包括在所述口腔用组合物中的其他可选择的口腔护理化合物包括，例如，以上已讨论的其他的抗菌剂、增白剂、以上没有讨论的其他的抗龋齿和牙石控制试剂、牙周活性剂、研磨剂、口气清新剂、臭味控制剂、牙齿脱敏剂、唾液刺激剂、增白剂、镇痛剂，和其组合。要理解的是，虽然每种上述活性剂种类的一般特征可以不同，但可能有某些共同的特征，并且任何给定的材料可以提供两种或多种这类活性剂之内的多种目的。

[0068]有用的活性剂之中示范性的活性剂在Nabi等的美国专利No.4,894,220，Gaffar等的5,288,480，Doyle等的美国专利申请公开No.2003/0206874，以及在Durga等的美国专利No.6,290,933和Lawlor的美国专利No.6,685,921中公开了。这些活性成分是本领域技术人员公知的。优选地，根据与游离-B-环类黄酮/黄烷混合物的相容性选择这些活性剂。进一步的口腔护理试剂的混合物，甚至在相同的分类内，是本发明预期的。

[0069]在此有用的活性口腔护理试剂任选地以安全和有效数量存在于本发明的组合物中。活性剂的“安全和有效”数量是当按本发明的方式使用时，在施用所述活性剂的人类或较低等动物中足以具有期望的治疗或预防性效果、没有过度的不良副作用(例如，毒性、刺激或过敏反应)、与合理的效益/风险比匹配的量。活性剂的具体的安全和有效数量将随各种因素变化，如要治疗的特定状况、受试者的身体状况、同时的治疗(如果有)的性质、使用的特定活性剂、特定的剂型、采用的载体和期望的剂量方案。以下除非另作说明，口腔护理试剂可以以口腔用组合物的按重量约0.001-约5％的数量存在于口腔护理组合物中。

[0070]任何适合的氟化物离子来源可以存在于所述口腔用组合物中，例如Gaffar等的美国专利No.5,080,887中引用的那些。氟化物离子来源可以是轻微或完全水溶性的，并一般具有抗龋齿功能。氟化物离子来源(或任何离子源)的特征在于它在水中释放氟化物离子的能力，以及免于与口腔用组合物中其他化合物的发生非期望反应。可以存在一种或多种这样的源。这种源的实例是无机金属和/或铵的氟化物盐和化合物，例如：氟化钠、氟化钾、氟化铵、氟化钙、氟化亚铜、氟化锌、氟化钡、硅氟化钠(sodium silica fluoride)、氟硅酸铵、氟锆酸钠、单氟磷酸钠、氟化亚锡、单和二氟磷酸铝，和氟化的焦磷酸钙钠。氟化物源也可以是氟化胺，例如奥拉氟(olaflur)(N′十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟化物)。在某些实施方式中，氟化钠或单氟磷酸钠是优选的。

[0071]氟化物离子提供源的量在一定程度上取决于源的种类、其溶解度和口腔用组合物的形式，但它应以无毒的量存在，一般为口腔用组合物中的约0.001％到约3.0％。在洁牙剂组合物，例如，牙胶、牙膏(包括乳膏)、牙粉或牙片剂中，释放按制品重量的至多约5,000ppm F^-离子的这种源的量被认为是满意的。可以使用这些源的任何适合的最小数量，但优选采用足以释放约300到2,000ppm、更优选约800到约1,500ppm的氟化物离子的量。

[0072]在各种实施方式中，所述口腔用组合物包含口腔护理试剂，所述口腔护理试剂包含一种或多种亚锡离子来源，其对于降低例如齿龈炎、牙菌斑、结石、龋齿和/或敏感性是有帮助的。可以存在一种或多种这样的源。适合的亚锡离子源没有限制地包括氟化亚锡、其他亚锡卤化物，例如氯化亚锡二水合物、焦磷酸亚锡、有机的羧酸亚锡，例如甲酸亚锡、醋酸亚锡、葡糖酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、草酸亚锡、丙二酸亚锡和柠檬酸亚锡，乙烯果绿定(glyoxide)亚锡，等等。一种或多种亚锡离子源任选地和说明性地以组合物重量的约0.01％到约10％、例如约0.1％到约7％或约1％到约5％的总量存在。

[0073]在所述口腔用组合物的某些实施方式中，至少一种类黄酮、至少一种黄烷和包含亚锡离子源的口腔护理活性试剂组合提供了优越的抗齿龈炎效力。进一步的，至少一种游离-B-环类黄酮和至少一种黄烷与亚锡离子源的组合看起来提供了改善的口腔用组合物美观性，包括改善的颜色稳定度。在一个实施例中，所述口腔用组合物包含约0.5％的UNIVESTIN、约0.45％的氟化亚锡和约0.6％的氯化亚锡。

[0074]在各种实施方式中，所述口腔用组合物包含口腔护理试剂，所述口腔护理试剂包含一种或多种锌离子源，其作为例如抗微生物剂、抗结石或呼吸清新剂是有用的。适合的锌离子源非限制地包括醋酸锌、亚氯酸锌、柠檬酸锌、葡糖酸锌、氨基乙酸锌、氧化锌、硫酸锌、柠檬酸锌钠，等等。一种或多种锌离子源任选地和说明性地以组合物重量的约0.05％到约3％、例如约0.1％到约1％的总量存在。

[0075]本发明的口腔用组合物任选地包含唾液刺激剂，例如在改善口干燥中是有用的。可以使用任何口腔可接受的唾液刺激剂，非限制地包括，食物酸，例如柠檬酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、反丁烯二酸和酒石酸，和其混合物。一种或多种唾液刺激剂任选地以唾液刺激有效总量存在。

[0076]本发明的组合物任选地包含H₂组胺受体拮抗剂。在此有用的H₂拮抗剂包括甲腈咪胍、依汀替丁、甲胺呋硫、ICIA-5165、硫替丁、ORF-17578、lupititidine、多奈替丁、法莫替丁、罗沙替丁、哌芳替丁(pifatidine)、兰替丁、BL-6548、BMY-25271、唑替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、BMY-52368、SKF-94482、BL-6341A、ICI-162846、雷索替丁、Wy-45727、SR-58042、BMY-25405、洛克替丁、DA-4634、比芬替丁、舒福替丁、乙溴替丁、HE-30-256、D-16637、FRG-8813、FRG-8701、英普咪定、L-643728、HB-408.4、和其混合物。

[0077]本发明的组合物任选地包含脱敏试剂。在此有用的脱敏试剂包括柠檬酸钾、氯化钾、酒石酸钾、碳酸氢钾、草酸钾、硝酸钾、锶盐，和其混合物。做为选择或此外，可以使用局部或全身性镇痛药例如阿斯匹林、可待因、扑热息痛、水杨酸钠或水杨酸三乙醇胺。

[0078]所述口腔用组合物任选地包含营养物。适合的营养物包括维生素、矿物质、氨基酸，和其混合物。维生素包括维生素C和D、硫胺、核黄素、泛酸钙、烟酸、叶酸、烟酰胺、吡哆醇、氰钴胺素、对氨基苯甲酸、生物类黄酮，和其混合物。营养补充物包括氨基酸(例如，L-色氨酸、L-赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、左旋肉毒碱和L-肉毒碱)、抗脂肪肝剂(例如胆碱、环己六醇、甜菜碱和亚油酸)、鱼油(包括其成分例如ω-3(N-3)多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)，和其混合物。

[0079]所述口腔用组合物还可以包括至少一个抗结石活性试剂，例如Gaffar等的美国专利No.5,292,526中引述的一种或多种抗结石试剂。在各种实施方式中，所述组合物包括一种或多种抗结石多磷酸盐。所述口腔用组合物可以包括以有效抗结石量在口腔用组合物中存在的至少一种完全或部分中和的碱金属或铵的三多磷酸盐或六偏磷酸盐。所述口腔用组合物还可以包括有效抗结石量的至少一种水溶性的、线性的、分子脱水的多磷酸盐。所述口腔用组合物还可以包括钾和钠盐的混合物，其至少一种以有效抗结石量作为多磷酸盐抗结石试剂存在。

[0080]所述抗结石组合物还可以含有以钠和钾盐的混合物存在的、有效抗结石量的线性分子脱水的多磷酸盐抗结石试剂。在组合物中钾与钠的比例可以是例如约3∶1的范围内。多磷酸盐可以以各种量存在于所述口腔用组合物中。口腔用组合物的实施例包括口腔护理活性试剂，其中多磷酸盐离子与口腔护理试剂的重量比例从超过约0.7∶1到低于约4∶1，或者其中效力增强试剂与多磷酸盐离子的重量比从约1∶6到约2.7∶1，或者其中所述效力增强试剂与所述多磷酸盐离子的重量比从约1∶6到约2.7∶1。其他有用的抗结石试剂包括多羧酸盐聚合物和聚乙烯甲醚/马来酸酐(PVME/MA)共聚物，例如GANTREZ，以上在生物利用度增强试剂的上下文中讨论的。

[0081]为了优化所述口腔用组合物的抗结石有效性，理想地存在对抗多磷酸盐的酶水解的抑制物。这种试剂是氟化物离子源，足以提供按重量约0.01％到约5％量的、25ppm到5,000ppm、或者25ppm到2,000ppm的氟化物离子，和具有约1,000到约1,000,000、优选的约30,000到约500,000的分子量的、0％到3％的合成阴离子聚合的多羧酸盐。

[0082]通过首先将多磷酸盐和可选择的口腔护理抗菌剂溶解于湿润剂和表面活性剂中，并逐渐地添加生物利用度增强试剂到产生的口腔用组合物中而制备口腔用组合物时，特别是其中所述效力增强试剂是聚合的多羧酸盐例如GANTREZ时，溶液变得澄清并且可以表征为“微乳剂”。随着其中生物利用度增强试剂的量提高使得完整的口腔用组合物含有至少其重量约2.2％的生物利用度增强试剂，溶液变得浑浊，可以被表征为“大乳剂”。在这种“大乳剂”型组合物中，可选择的抗菌剂的抗牙菌斑效果看上去被优化了。

[0083]本发明的组合物任选地包含研磨剂。在各种实施方式中，研磨剂作为例如磨光剂是有用的。可以使用任何口腔可接受的研磨剂，但应当选择研磨剂的类型、精细度(颗粒大小)和数量使得牙釉质在所述组合物的正常使用中不被过度地磨损。适合的研磨剂包括二氧化硅，例如以硅胶的形式，水合的二氧化硅或沉淀的二氧化硅、氧化铝、不溶的磷酸盐、碳酸钙、树脂研磨剂，例如脲甲醛缩合物，和其混合物。在作为研磨剂有用的不溶磷酸盐之中是水不溶性的正磷酸盐、聚偏磷酸盐和焦磷酸盐。这些的说明性实例包括正磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、β-焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙和不溶的聚偏磷酸钠。一种或多种研磨剂任选地以研磨有效的总量存在，一般按组合物的重量约5％到约70％，例如约10％到约50％或者约15％到约30％。如果存在，研磨剂的平均颗粒大小一般是约0.1μm到约30μm，例如约1μm到约20μm，或约5μm到约15μm。

[0084]在某些实施方式中，所述口腔用组合物的口腔护理活性试剂包含上文先前未讨论的任何一种以下示范性的其他口腔护理活性试剂，包括α-紫罗酮，葡萄籽提取物；麝香草酚，丁香酚，薄荷醇，香叶醇，香芹酚，柠檬醛，桉树脑，8-羟基喹啉和盐，铜(II)化合物例如铜(II)的氯化物、氟化物、硫酸盐和氢氧化物，邻苯二甲酸和其盐，例如邻苯二甲酸单钾镁，血根碱，水杨酰替苯胺，卤化的水杨酰替苯胺，度米芬(domiphen bromide)，磺酰胺和哌啶子基衍生物例如地莫匹醇和辛哌醇。

[0085]所述口腔用组合物包含口腔可接受的媒介物或载体。所述载体可以是液体、半固体或固相，以口腔洗剂、洁牙剂(包括牙膏、牙粉和预防性糊状物)、糖果(包括锭剂和树胶)、药物、膜的形式或本领域技术人员已知的任何其他形式。具体载体成分的选择取决于期望的产品形式。

[0086]本发明的口腔用组合物可以通过本领域中用于组合各种成分来产生口腔护理组合物的任何方法来制造。可以使用的方法的实例在以下中阐述了：Martin等的美国专利No.6,403,059；ClinicalPharmacology for Dental Professionals(Mosby-Year Book，Inc.，第三版，1989)；Mosby′s Dental Hygiene：Concepts，Cases andCompetencies，(Daniel，Susan J.，Harfst，和Sherry A.eds.，Elsevier Science Health Science Div.2002)；和Ernest W.Flick，Cosmetic and Toiletry Formulations，第二版.)。

[0087]可以用于形成以上所列载体的常规成分是本领域技术人员公知的。可以使用任何适合的口腔可接受的媒介物，例如在Nabi等的美国专利No.4,894,220中描述的那些。本领域技术人员知道的是，所述口腔用组合物任选地包括除先前描述的那些成分之外的其他材料，包括例如，表面活性试剂，如表面活性物质、乳化剂和泡沫调节剂、粘度调节剂和增稠剂、湿润剂、稀释剂、其他的pH修饰剂、软化剂、增湿剂、适口剂、甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、溶剂，如水，和其组合。要理解的是，虽然每种上述材料剂种类的一般特征可以不同，但可能有某些共同的特征，并且任何给定的材料可以提供两种或多种这些材料种类之内的多种目的。优选地，根据与活性成分的所有组分的相容性和稳定性来选择这些载体材料，所述活性成分包括游离-B-环类黄酮(一种或多种)和黄烷(一种或多种)和可选择的、为口腔用组合物选择的一种或多种口腔护理活性试剂化合物。进一步的，如上文先前描述的，载体成分也可以充当生物利用度增强试剂，作为活性成分的效力增强试剂或增溶剂。

[0088]以上在包括增溶剂的生物利用度增强试剂的上下文中公开了典型的有用的表面活性剂。表面活性剂一般是口腔用组合物的重要方面，因为它们起到表面活性物质、乳化剂、泡沫调节剂和/或活性成分分散剂的作用。它们对于与活性成分组分的相容性的选择是重要的。例如，在口腔用组合物具有包含阳离子活性口腔护理试剂的活性成分时，优选的是所述载体包含不是强阴离子性的表面活性物质，因为这种阴离子化合物可以与可能降低其生物利用度的阳离子活性成分结合。适合的表面活性剂，包括在以上的生物利用度/溶解度增强试剂的上下文中讨论的那些，是在广泛的pH范围内合理地稳定和起泡沫的那些。在某些实施方式中，一种或多种表面活性剂以约0.001％到约5％、优选的约0.5％到约2.5％的范围存在于口腔用组合物中。

[0089]所述口腔用组合物还可以包括增稠剂。可以使用本领域技术人员公知的任何适合的增稠剂，例如在Morgan等的美国专利NO.6,692,726和Scott等的6,696,047中公开的那些。一种或多种增稠剂任选地以口腔用组合物重量的约0.01％到约15％、例如约0.1％到约10％、或约0.2％到约5％的总量存在。

[0090]在口腔用组合物是漱口水形式的实施方式中，示范性的载体基本上是液体。术语“漱口水”包括洗液、喷雾、漂洗液、irrigants，等等。在这种制品中，口腔可接受的载体一般具有水相，其包含水，或水和醇的混合物。进一步的，在各种实施方式中，所述口腔载体一般具有湿润剂、表面活性物质、pH缓冲剂，和甜味和/或调味剂(例如，上文先前描述的那些)。

[0091]例如，漱口水媒介物可以是水和醇混合物。一般地，水与醇的重量比在约1∶1到约20∶1、优选的约3∶1到10∶1、更优选的约4∶1到约6∶1的范围内。例如在漱口水中水和醇混合物的重量一般是按重量约70-约99.9％的范围内。醇优选的是无毒的，例如乙醇或异丙醇。湿润剂，例如甘油、山梨醇或木糖醇，可以以按重量约10-30％的量存在。口腔用组合物可以含有按重量约5％到约30％的水。液体口腔用组合物一般含有约50-85％的水，可以含有按照重量约0.5-20％的醇，并且可以含有按重量约10-40％的湿润剂，例如甘油、山梨醇和/或木糖醇。一些材料是在水溶液中商业上可获得的，例如以70％水溶液提供的山梨醇。乙醇是一种优选的无毒醇类。相信的是，醇帮助溶解水不溶性口腔护理试剂，以及游离-B-环类黄酮和黄烷的混合物，基本上作为增溶剂来起作用。

[0092]在口腔用组合物是糖果形式的实施方式中，示范性的载体基本上是固体或半固体。糖果载体是本领域公知的。对于锭剂，载体一般包含锭剂基础材料(例如，包含非生龋齿的多元醇和/或淀粉/糖类衍生物)、乳化剂、润滑剂、调味剂、增稠剂和任选地包覆材料。口香糖载体一般地具有口香糖基料、一种或多种增塑剂、甜味剂和调味剂。

[0093]在口腔用组合物是膜形式的实施方式中，示范性的载体基本上是固体或半固体。一般地，这种膜载体包含水溶性的或可分散的成膜剂，例如亲水聚合物。任选地，所述膜载体还可以包含疏水性的成膜聚合物，作为可除去的衬垫层，或与亲水的成膜聚合物混合。膜载体任选地包含增塑剂、表面活性剂、填充物、膨胀剂和粘度调节剂。

[0094]在口腔用组合物是洁牙剂形式的实施方式中，示范性的载体基本上是半固体或固体。洁牙剂一般含有表面活性剂、湿润剂、粘度调节剂和/或增稠剂、研磨剂、溶剂，例如水、调味剂和甜味剂。

[0095]在洁牙剂的一个实施例中，所述载体包括水相和湿润剂。对于某些洁牙剂，水和湿润剂液相占口腔用组合物的至少约10％重量。此外，优选地，湿润剂包括丙二醇，其充当生物利用度增强试剂，即帮助游离-B-环类黄酮/黄烷混合物(和任何基本上水不溶性的口腔护理试剂)的溶解的增溶剂。在某些实施方式中，湿润剂的其余部分优选的是甘油和/或山梨醇和/或木糖醇。水一般以按重量至少约3％的量存在；甘油和/或山梨醇和/或木糖醇通常按重量总共为口腔制品的约6.5-75％，更典型地为约10-75％，且与增溶湿润剂一起，湿润剂成分一般数量为按重量口腔制品的约7-80％。进一步的，某些成分是商业上以水溶液提供的(例如，山梨醇是70％水溶液)。当所述组合物含有基本上水不溶性的非离子抗菌口腔护理试剂时，所述组合物具有最小数量的聚乙二醇，特别是600或更高平均分子量的聚乙二醇，因为聚乙二醇被认为抑制某些非阳离子抗菌剂的抗菌活性，即使当存在另一种成分例如丙二醇来作用其增溶性时。

[0096]在口腔用组合物是药物，例如非研磨凝胶剂或软膏剂形式的实施方式中，它可以用于齿龈缝或缘，并且可以用于与伤口敷料、纱布、膜等等连接。这种凝胶剂可以包括含水的和无水的凝胶剂。含水凝胶剂一般包含聚合物基料、增稠剂、湿润剂、调味剂、甜味剂和溶剂，一般包括水。

[0097]本发明提供了使用本发明的口腔用组合物的方法和过程，来治疗和抑制口腔状况，例如口腔炎症状况、牙斑和牙结石，所有这些都可能引起齿龈炎和/或牙周炎。进一步的，本发明提供了商业包装来分配和保存所述口腔用组合物。

[0098]所述口腔用组合物可以以适合的方法施用给受试者，这是本领域中已知的。例如，所述口腔用组合物可以施用到受试者的口腔，使用适合的施用器或递送装置，例如刷子、牙条、膜、注射器、带子、药丸，或本领域已知的任何其他施用器或递送装置。所述组合物可以用于预防性的方法和过程来促进和维持口腔健康、外观和呼吸清新。所述口腔用组合物可以根据特别的治疗方案在许多天中重复地施用于受试者，来治疗和/或抑制口腔炎症状况、牙斑或牙结石。说明治疗方案的说明书可以在商业包装中提供。

[0099]通过以下的非限制性实施例进一步说明本发明。

实施例1

通过组合在表1和2中详述的以下成分，制备本发明的洁牙剂组合物。

表1

成分	洁牙剂1	洁牙剂2
			山梨醇(70％水溶液)	20.85	20.85
二氧化硅研磨剂	20	20
			甘油	20	20
水	15.41	15.11
			GANTREZ	15	15
十二烷基硫酸钠	1.5	1.5
			无定形二氧化硅	1.5	1.5
氢氧化钠	1.2	1.2
			CMC钠	1.1	1.1
调味剂	1	1
			丙二醇	0.5	0.5
二氧化钛	0.5	0.5
			角叉菜胶	0.4	0.4
糖精钠	0.3	0.3
			氟化钠	0.24	0.24
三氯生	0	0.3
			UNIVESTIN	0.5	0.5

表2

成分	洁牙剂3	洁牙剂4	洁牙剂5	洁牙剂6	洁牙剂7	洁牙剂8
							丙二醇	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0
UNIVESTIN	0.5	0.5	0.5	---	0.5	0.5
							无水柠檬酸	---	0.6	---	---	---	---
柠檬酸钠二水合物	---	3.0	---	---	---	---
							氟化钠	0.243	---	0.243	0.243	0.243	---
单氟磷酸钠	---	---	---	---	---	0.243
							氟化亚锡	---	0.454	---	---	---	---
氯化亚锡	---	1.5	0.2	0.2	0.2	0.2
							甘油	20.0	21.65	20.0	20.0	20.0	20.0
CMC钠	1.1	1.1	1.1	1.1	1.1	1.1
							Iota角叉菜胶	0.4	---	0.4	0.4	0.4	0.4
山梨醇	20.85	20.85	20.85	20.85	20.85	20.85
							糖精钠	0.3	0.5	0.3	0.3	0.3	0.3
焦磷酸四钠	---	2	---	---	---	---
							二氧化钛	---	0.5	---	0.5	0.5	0.5
氢氧化钠	1.2	q.s.*	1.2	1.2	1.2	1.2
							GANTREZ	---	---	---	2.0	2.0	2.0
ZEODENT115-研磨剂	10	10	10	20	20	20
							SYLODENTXWA650-高度清洁的二氧化硅	10	10	10	---	---	---
ZEODENT165-增稠剂	1.5	3.5	1.5	1.5	1.5	1.5
							调味剂	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2
三氯生	---	---	---	0.3	0.3	0.3
							十二烷基硫酸钠	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5
水	余量	余量	余量	余量	余量	余量

*数量足以确定约5-8之间的pH值。

产生的洁牙剂可以使用刷子或其他施用器来施加到口腔表面。

[00100]在此描述的实施例和其他实施方式是示范性的，而不意味着在描述本发明的组合物和方法的完整范围中进行限制。可以在本发明的范围之内做出特定实施方式、材料、组合物和方法的等同的改变、修饰和变化，且具有基本上类似的结果。

Claims (47)

1.一种口腔用组合物，包含：

游离-B-环类黄酮；

黄烷；和

所述类黄酮和/或所述黄烷的生物利用度增强试剂。

2.根据权利要求1的组合物，其中所述生物利用度增强试剂是增溶剂和效力增强试剂中的至少一种。

3.根据权利要求2的组合物，其中所述生物利用度增强试剂包含是阴离子聚合物或共聚物的效力增强试剂，其包含递送增强基团和保留增强基团，其中所述递送增强基团增强类黄酮和黄烷对口腔组织的递送，而保留增强基团增强类黄酮和黄烷被口腔组织的保留。

4.根据权利要求2的组合物，其中所述生物利用度增强包含增溶剂，其选自醚、酮、二醇、脂肪、油、脂质、表面活性物质、醇、湿润剂、吡咯烷酮、聚吡咯烷酮，和其混合物。

5.根据权利要求1的组合物，其中所述生物利用度增强试剂选自具有约100到约5,000,000的平均分子量的聚多羧酸盐和具有约100到约1,000,000的平均分子量的阴离子的聚合的膦酸盐聚合物。

6.根据权利要求1的组合物，其中所述生物利用度增强试剂包含马来酸或酐与另一个烯属不饱和的可聚合单体的阴离子共聚物。

7.根据权利要求1的组合物，进一步包含选自以下构成的组的口腔护理活性试剂：抗菌剂、抗微生物剂、抗龋齿试剂、抗牙垢试剂、抗附着试剂、生物膜破坏试剂、抗炎症试剂、抗生素，和其混合物。

8.根据权利要求1的组合物，进一步包括包含非离子化合物的口腔护理活性试剂。

9.根据权利要求1的组合物，进一步包括包含2′，4，4′-三氯-2-羟基-二苯醚(三氯生)的口腔护理活性试剂。

10.根据权利要求1的组合物，进一步包含口腔护理活性试剂，其包含选自以下构成的组的活性化合物：苄索氯铵、奥替尼啶、海克替啶、己脒定、十六烷基氯化吡啶、氯己定、阿立西定、N^α-椰油基-L-精氨酸甲酯、N^α-椰油基-L-精氨酸乙酯、N^α-椰油基-L-精氨酸丙酯、N^α-硬脂酰基-L-精氨酸甲酯、N^α-硬脂酰基-L-精氨酸乙酯、N^α-月桂酰基精氨酸乙酯、2′，4，4′-三氯-2-羟基-二苯醚(三氯生)、亚锡离子源、氟化物离子源、锌离子源，其盐和混合物。

11.根据权利要求1的组合物，其中所述游离-B-环类黄酮和黄烷分别以按所述组合物的重量约0.001％到约5％的量存在。

12.一种口腔用组合物，包含：

游离-B-环类黄酮；

黄烷；和

所述类黄酮和/或所述黄烷的生物利用度增强试剂；和

非离子的抗菌剂。

13.根据权利要求12的组合物，其中所述非离子的抗菌剂包括2′，4，4′-三氯-2-羟基-二苯醚(三氯生)。

14.根据权利要求12的组合物，其中所述生物利用度增强试剂是增溶剂和效力增强试剂中的至少一种。

15.根据权利要求14的组合物，其中所述生物利用度增强试剂包含是阴离子聚合物或共聚物的效力增强试剂，其包含递送增强基团和保留增强基团，其中所述递送增强基团增强类黄酮和黄烷对口腔组织的递送，而保留增强基团增强类黄酮和黄烷被口腔组织的保留。

16.根据权利要求14的组合物，其中所述生物利用度增强包含增溶剂，其选自醚、酮、二醇、脂肪、油、脂质、表面活性物质、醇、湿润剂、吡咯烷酮、聚吡咯烷酮，和其混合物。

17.根据权利要求12的组合物，其中所述生物利用度增强试剂选自具有约100到约5,000,000的平均分子量的聚多羧酸盐和具有约100到约1,000,000的平均分子量的阴离子的聚合的膦酸盐聚合物。

18.根据权利要求12的组合物，进一步包含选自以下构成的组的口腔护理活性试剂：抗菌剂、抗微生物剂、抗龋齿试剂、抗牙垢试剂、抗附着试剂、生物膜破坏试剂、抗炎症试剂、抗生素，和其混合物。

19.根据权利要求12的组合物，进一步包含口腔护理活性试剂，其选自以下构成的组：苄索氯铵、奥替尼啶、海克替啶、己脒定、十六烷基氯化吡啶、氯己定、阿立西定、N^α-椰油基-L-精氨酸甲酯、N^α-椰油基-L-精氨酸乙酯、N^α-椰油基-L-精氨酸丙酯、N^α-硬脂酰基-L-精氨酸甲酯、N^α-硬脂酰基-L-精氨酸乙酯、N^α-月桂酰基精氨酸乙酯、亚锡离子源、氟化物离子源、锌离子源，其盐和混合物。

20.根据权利要求12的组合物，其中所述游离-B-环类黄酮和黄烷分别以按所述组合物的重量约0.001％到约5％的量存在。

21.一种口腔用组合物，包含：

游离-B-环类黄酮；

黄烷；和

口腔护理活性试剂。

22.根据权利要求21的组合物，其中所述游离-B-环类黄酮和黄烷分别以按所述组合物的重量约0.001％到约5％的量存在。

23.根据权利要求21的组合物，其中所述口腔用组合物包含按重量以约0.001-约5％的量存在的口腔护理活性化合物。

24.根据权利要求21的组合物，其中所述口腔护理活性试剂选自以下构成的组：抗菌剂、抗微生物剂、抗龋齿试剂、抗牙垢试剂、抗附着试剂、生物膜破坏试剂、抗炎症试剂、抗生素，和其混合物。

25.根据权利要求21的组合物，其中所述口腔护理活性试剂包含非离子化合物。

26.根据权利要求25的组合物，其中所述口腔护理活性试剂包括2′，4，4′-三氯-2-羟基-二苯醚(三氯生)。

27.根据权利要求21的组合物，其中所述口腔护理活性试剂包含选自以下构成的组的阳离子活性成分：苄索氯铵、奥替尼啶、海克替啶、己脒定、十六烷基氯化吡啶、氯己定、阿立西定、N^α-椰油基-L-精氨酸甲酯、N^α-椰油基-L-精氨酸乙酯、N^α-椰油基-L-精氨酸丙酯、N^α-硬脂酰基-L-精氨酸甲酯、N^α-硬脂酰基-L-精氨酸乙酯、N^α-月桂酰基精氨酸乙酯、2′，4，4′-三氯-2-羟基-二苯醚(三氯生)、亚锡离子源、氟化物离子源、锌离子源，其盐和混合物。

28.根据权利要求21的组合物，进一步包含对于类黄酮和/或黄烷的生物利用度增强试剂。

29.根据权利要求28的组合物，其中所述生物利用度增强试剂是增溶剂和效力增强试剂中的至少一种。

30.根据权利要求28的组合物，其中所述生物利用度增强试剂是以下的一种或多种：效力增强试剂，其是阴离子聚合物或共聚物，包含递送增强基团和保留增强基团，其中所述递送增强基团增强类黄酮和黄烷向口腔组织的递送，和所述保留增强基团增强类黄酮和黄烷被口腔组织的保留；以及增溶剂，其选自醚、酮、二醇、脂肪、油、脂质、表面活性物质、醇、湿润剂、吡咯烷酮、聚吡咯烷酮，和其混合物。

31.根据权利要求28的组合物，其中所述生物利用度增强试剂选自具有约100到约5,000,000的平均分子量的聚多羧酸盐和具有约100到约1,000,000的平均分子量的阴离子的聚合膦酸盐聚合物。

32.一种口腔用组合物，包含：

游离-B-环类黄酮；

黄烷；和

包含亚锡离子源的口腔护理活性试剂。

33.根据权利要求32的组合物，其中所述亚锡离子以按组合物重量的约0.1-约10％的量存在。

34.根据权利要求32的组合物，其中所述亚锡离子源选自以下构成的组：氟化亚锡、氯化亚锡、焦磷酸亚锡、甲酸亚锡、醋酸亚锡、葡糖酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、草酸亚锡、丙二酸亚锡、柠檬酸亚锡、乙烯果绿定亚锡，和其混合物。

35.根据权利要求32的组合物，进一步包含一种或多种氟化物离子源和锌离子源。

36.根据权利要求32的组合物，进一步包含其他的口腔护理活性试剂。

37.根据权利要求36的组合物，其中所述其他的口腔护理活性试剂选自以下构成的组：抗菌剂、抗微生物剂、抗龋齿试剂、抗牙垢试剂、抗附着试剂、生物膜破坏试剂、抗炎症试剂、抗生素，和其混合物。

38.根据权利要求32的组合物，进一步包含用于类黄酮和/或黄烷的生物利用度增强试剂，其包含至少一种：效力增强试剂和增溶剂。

39.根据权利要求32的组合物，进一步包含包括着色剂的载体，其中所述亚锡离子源促进所述口腔用组合物的颜色稳定性。

40.一种口腔用组合物，包含：

游离-B-环类黄酮；

黄烷；和

包含阳离子化合物的口腔护理活性试剂。

41.根据权利要求40的组合物，其中所述阳离子化合物选自以下构成的组：苄索氯铵、奥替尼啶、海克替啶、己脒定、十六烷基氯化吡啶、氯己定、阿立西定、N^α-椰油基-L-精氨酸甲酯、N^α-椰油基-L-精氨酸乙酯、N^α-椰油基-L-精氨酸丙酯、N^α-硬脂酰基-L-精氨酸甲酯、N^α-硬脂酰基-L-精氨酸乙酯、N^α-月桂酰基精氨酸乙酯、其盐和混合物。

42.根据权利要求40的组合物，其中所述口腔护理活性试剂包含乙基月桂酰基精氨酸盐酸盐(ELAH)。

43.根据权利要求40的组合物，进一步包含用于类黄酮和/或黄烷的生物利用度增强试剂，其包含至少一种：效力增强试剂和增溶剂。

44.一种抑制和/或治疗在哺乳动物受试者中的口腔炎症状况的方法，包括向所述受试者的口腔施用有效量口腔用组合物，所述口腔用组合物包含游离-B-环类黄酮、黄烷和生物利用度增强试剂，所述生物利用度增强试剂用于提高口腔的口腔组织中所述类黄酮和/或黄烷的生物利用度。

45.根据权利要求44的方法，其中所述游离-B-环类黄酮和黄烷分别以按所述组合物的重量约0.001％到约5％的量存在。

46.根据权利要求44的方法，其中所述生物利用度增强试剂选自具有约100到约5,000,000的平均分子量的聚多羧酸盐和具有约100到约1,000,000的平均分子量的阴离子的聚合的膦酸盐聚合物。

47.根据权利要求44的方法，其中所述组合物进一步包含口腔护理活性试剂，其选自以下构成的组：抗菌剂、抗微生物剂、抗龋齿试剂、抗牙垢试剂、抗附着试剂、生物膜破坏试剂、抗炎症试剂、抗生素，和其混合物。