CN101132759B - 两相牙膏组合物 - Google Patents

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Abstract

一种口腔护理组合物，所述组合物具有混合在第一口腔可接受含水载体中的临床有效的2，4，4′-三氯2′-羟基二苯醚第一相，以及具有混合在第二口腔可接受含水载体中的亚锡盐(例如氟化亚锡)的第二相。相对于第二相中可溶性亚锡离子和亚锡盐的摩尔数的算术和，第二相具有不小于10％摩尔的可溶性亚锡离子。在一个实施方案中，将所述两相置于两管牙膏口腔护理盒中。

Description

两相牙膏组合物 
介绍
本发明涉及用于清洁牙齿的牙膏组合物。具体地，本发明包括两相牙膏组合物。 
口腔护理组合物用于许多目的，包括改善个人健康、卫生和外表，以及预防或治疗人体和动物的各种疾病和其它病症。 
这种组合物的配方面临许多挑战。就其预期用途而言，所述配方必须为药学和/或化妆可接受。包含治疗活性物质的组合物优选以有效水平传递所述活性物质，避免不必要的化学降解。类似地，在消费者的通常使用条件下，包含化妆功能物质的组合物必须以有效水平传递所述物质至口腔。 
此外，所有这种组合物的审美吸引力也很重要，其可对消费者的认同和使用产生明显影响。已认识到审美效果在消费者对许多产品的认同起到重要作用。虽然这种产品已赢得消费者的赞誉，但本领域技术人员仍在进一步改善这些产品的审美效果以及化妆和治疗效果。实际上，本领域已知的许多这种组合物在一种或多种属性上有缺陷。因此，现仍需要新的口腔护理组合物及其使用方法。 
本领域公开了用于口腔护理组合物的各种活性物质，包括氟化物盐和抗微生物剂。氟化物盐中的氟化亚锡提供了有效预防蛀牙的氟离子以及有效抵抗菌斑、牙龈炎和过敏的亚锡离子。虽然提供了许多有益效果，然而氟化亚锡有苦盐(收敛剂)味，同时微溶于水，相应地不易解离从而提供亚锡离子。因此，有利的是氟化亚锡在一般的酸性pH下解离。然而，该pH会破坏用于这种组合物的其它物质(例如三氯生)的稳定性。 
概述
本发明提供了口腔护理组合物。实施方案包括口腔护理组合物，所述组合物包含： (a)包含混合在第一口腔可接受含水载体中的临床有效的2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚的第一相；和 (b)包含混合在第二口腔可接受含水载体中的亚锡盐的第二相；其中 (c)相对于第二相中可溶性亚锡离子和亚锡盐的摩尔数的算术和，第二相包含不小于10摩尔％的可溶性亚锡离子。 
一方面，第一相还包含抗菌增效剂。优选测得第一相的pH为约7-约9，测得第二相的pH为约3-约8。在各种实施方案中，所述增强剂为甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物。其中一方面，所述甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物抗菌增效剂的分子量为约100-约1,000,000。 
另一方面，第二相还包含多元羧酸(优选食品级有机酸，例如柠檬酸、乳酸、酒石酸、葡萄糖酸、丁二酸、苹果酸、富马酸或其组合)，优选其足以有效稳定第二相中的可溶性亚锡离子浓度。 
一方面，第二相还包含聚磷酸盐(例如焦磷酸二钠、焦磷酸二钾、焦磷酸四钾、焦磷酸四钠或其组合)。 
另一方面，第一相、第二相或第一相和第二相两者还包含二氧化硅、表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)或两者。 
另一方面，本发明提供了一种口腔护理盒，所述口腔护理盒包括具有第一出口的第一腔室，该出口与第一腔室流体连通用于自第一腔室挤出第一牙膏；以及具有第二出口的第二腔室，该出口与第二腔室流体连通用于自第二腔室挤出第二牙膏；第一腔室和第二腔室分别包括上述配方的第一相和第二相作为其各自的牙膏。 
另一方面，通过混合任何上述配方的第一牙膏和第二牙膏制备上述配方，然后将第一牙膏和第二牙膏的混合物掺合在一起。 其中一方面，混合后将第一牙膏保存于第一容器中；混合后将第二牙膏保存于第二容器中；然后通过自第一容器挤出第一牙膏和自第二容器挤出第二牙膏实现掺合，从而挤出第一牙膏和第二牙膏以提供所述混合物(例如牙膏)。 
另一方面，将任何上述混合物配方用于人体或其它动物对象的牙齿以清洁其牙齿。 
已发现本发明组合物和方法相对于本领域已知的口腔护理组合物具有优势。从本文阐明的详述明显可见本发明的进一步用途、有益效果和实施方案。 
详述
评阅本文所述发明的详述时，必须考虑以下定义和非限定性准则。本文所使用的标题(例如“介绍”和“概述”)和子标题(例如“组合物”和“方法”)仅用于本发明公开范围内主题的整体组织，并不限定本发明公开或其任何方面。具体地，“介绍”公开的主题可包括本发明范围内的技术方面，并可能不构成现有技术的叙述。“概述”公开的主题并非穷尽，或者并非本发明整个范围或其任何实施方案的完全公开。为方便起见在本说明书某部分对具有特定作用(例如为“活性”或“载体”组分)的物质进行分类或讨论，同时不应得出以下推定：当将其用于任何给定组合物时，所述物质必须必不可少地或仅仅起到本文分类中的作用。 
本文对参考文献的引用并不意味着承认这些参考文献为现有技术，或者与本文公开的发明的可专利性具有相关性。对介绍中引用的参考文献进行的任何讨论仅意在提供作者对参考文献作出的评价的概述，并不意味承认该参考文献内容的准确性。通过引用将本说明书详述部分所引用的所有参考文献整体结合到本文中。 
详述和特定实施例，在示意本发明实施方案的同时，仅用于阐述之目的，而不会对本发明范围构成限定。此外，对具有所 述技术特征的多个实施方案的叙述并不意味着将具有其它技术特征的其它实施方案，或者结合了所述技术特征的不同组合的其它实施方案排除在外。提供特定实施例的目的在于示意如何制备和使用本发明组合物和方法，除非明确指明，否则并不表明给定的本发明实施方案是否已实施，或者是否已对其进行了测试。 
本文所使用的词“优选的”和“优选地”指在特定情况获得某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同或其它情况下，也可优选其它实施方案。此外，对一种或多种优选实施方案的叙述并不意味着其它实施方案没有作用，同时也不会将其它实施方案排除在本发明范围之外。 
本文所使用的词“包括”及其变化并非限定性的，因此对列表中项目的叙述并非将也可用于本发明物质、组合物、装置和方法的其它类似项目排除在外。 
本文所使用的词“稳定的”及其变化指配方的性质，其中主要的化学实体，例如元素、离子或分子，在较长时期内维持期望浓度，不与口腔护理组合物的其它组分反应使得不能在较长时期内维持期望浓度，由此，不与口腔护理组合物的其它组分反应使得所述组合物中可用的所需化学实体的有效量降低。 
本文所使用的术语“约”，当用于本发明组合物或方法的参数数值时，表明所述数值的计算结果或测定结果允许存在某些微小不精确性而不会对所述组合物或方法的化学或物理属性造成实质性影响。如果，因为某种理由，“约”提供的不精确性没有本领域理解的通常含义，则本文所使用的“约”表示该值的可能偏差最高达5％。 
如本文所指，所有组分百分数均为总组合物重量的百分数，除非另有指明。 
组合物
本发明提供了口腔护理组合物，以及给予或施用或者对 人体或其它动物对象使用的方法。本文使用的“口腔护理组合物”为适于给予或至人体或动物对象口腔以改善对象健康、卫生或外表的任何组合物，优选提供有益效果例如：预防或治疗牙齿、牙龈、黏膜或口腔其它硬组织或软组织的病症或失调；预防或治疗系统病症或失调；提供感官、装饰或化妆效果；及其组合。在各优选实施方案中，不能有意吞食所述口腔护理组合物，而是在口腔保持足够长的时间以发挥预期作用。优选，用于本发明的特定物质和组合物为相应地药学或化妆可接受的。本文所使用的“药学可接受的”、“临床有效的”或“化妆可接受的”组分或“口腔可接受的载体”为适用于人体和/或动物的组分或载体，其提供与合理的有益效果/风险比相称的所需治疗、预防、感官、装饰或化妆有益效果，而没有不适合副作用(例如毒性、剌激和过敏反应)。 
更具体地，本发明提供了两相组合物，所述组合物包含在一个(第一)相中的临床有效的卤代二苯醚抗微生物剂(例如2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚(三氯生))，以及在另一个(第二)相中的亚锡盐(优选氟化亚锡)，其中亚锡盐有效解离以作为可溶性亚锡离子提供10％或更多的相中的总锡元素。就此更具体而言，相对于第二相中可溶性亚锡离子和亚锡盐的摩尔数的算术和，第二相包含不小于10％摩尔的可溶性亚锡离子。更具体考虑该点，亚锡盐例如氟化亚锡(SnF2)为亚锡离子(衍生自化学命名法中以符号Sn表示的锡元素)(在此本文利用氟化亚锡作为有用的实例，但不对亚锡盐构成限定)和2个氟离子(衍生自化学命名法中以符号F表示的氟元素)的离子化合物。以离子提供的锡元素实质上有两种通常的离子形式：锡(+4价)形式和亚锡(+2价)形式。氟化亚锡分子包含亚锡离子和氟离子，但氟化亚锡分子为白色晶状粉末，通常不溶于醇和醚，仅微溶于水。当亚锡离子和氟离子自氟化亚锡分子解离出来，然后与牙齿表面和/或牙龈组织进行化学相互作用时，亚锡离子和氟离子的口腔护理功效得以实现。酸性pH促进了亚锡离子(自氟化亚锡分子)解离成可溶性亚锡离子，同 时该解离也“释放”氟离子使其成为用于与牙齿表面相互作用的可溶形式。由于施用牙膏并刷洗牙齿的时间相对较短以及氟化亚锡的总溶解率和解离相对较低，将牙膏用于牙齿时非常需要牙膏配方中存在可用量的游离亚锡离子。因此，实施方案提供了实际为酸性的pH(化学pH为约7或更小)，测得其pH(将pH计插入组合物中包含氟化亚锡的相所测得的pH)为约3-约8。 
本发明组合物的第一相包含酚类抗微生物剂，优选卤代二苯醚。优选用于本文的二苯醚包括三氯生(2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚)、三氯生单磷酸酯或2，2′-二羟基-5，5′-二溴二苯醚。三氯生为特别优选的二苯醚。 
然而，实际为酸性的pH为显著降低2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚(三氯生)效果的几种化学条件和/或组分(例如聚磷酸盐和/或聚乙二醇)之一。在这点上，约7-约9pH有益于三氯生的保存。 
在一个实施方案中，通过以以下方式配制卤代二苯醚和相对于可溶性亚锡离子和亚锡盐(氟化亚锡)的摩尔数的算术和具有不小于10％摩尔的可溶性亚锡离子的临床有效亚锡盐(优选氟化亚锡)，解决这些矛盾的pH因素：将卤代二苯醚和亚锡盐(氟化亚锡)物理分隔在两种独立的含水混合物中，分别将含水混合物保存在物理分隔的腔室内(例如置于两室牙膏管中)，当形成混合物和将所述混合物用于牙齿间的预计时间足够短，从而使破坏卤代二苯醚和/或减少可溶性亚锡离子所需的反应时间不足以在使用前产生这些有害影响时，将所述两种含水混合物(牙膏)混在一起形成混合物。在这点上，第一牙膏(具有卤代二苯醚)提供了混合物的至少一个第一部分(或组分相)，第二牙膏(包含的亚锡盐相对于可溶性亚锡离子和亚锡盐的摩尔数的算术和具有不小于10％摩尔的可溶性亚锡离子)提供了混合物的至少一个第二部分(或组分相)。然而，当将第一牙膏自两室管的第一容器排出从而提供混合物(在牙刷上)的第一部分和将第二牙膏自两室管的第二容器排出从而提供混合物的第二部分时，混合物各部分的 化学性质(例如pH)如先前第一容器和第二容器所分别固有的那样继续保持总体独立，即便所述两个部分(两相)液液界面接触。只有当混合物的两相通过刷牙动作混合时，才会在牙齿表面将所述相整体混合成为通常的化学性质环境。实际上，实际刷牙导致所述部分混合前，在牙齿表面会发生亚锡离子、氟离子(或另一种亚锡盐的其它卤离子)和卤代二苯醚分子自混合物独立相的某种沉积。 
口腔可接受的载体
本发明提供了包含口腔可接受的载体的组合物。本文所使用的“口腔可接受的载体”指满足以下条件的物质或物质组合：安全用于本发明组合物；与合理的有益效果/风险比相称；亚锡盐(氟化亚锡)和/或卤代二苯醚可与其结合同时保持显著的临床效果。优选所述载体基本没有降低亚锡盐(氟化亚锡)和/或卤代二苯醚的功效。在各种实施方案中，所述载体可用于将牙膏充分粘附在给予组合物的口腔中，而不同时使用牙托、牙套、洁牙带或类似器械。在各优选实施方案中，不能有意吞食所述口腔护理组合物，而是在口腔保持足够长的时间以发挥预期作用。优选，用于本发明的特定物质和组合物为相应地药学或化妆可接受的。本文所使用的“药学可接受的”或“化妆可接受的”组分为适用于人体和/或动物的组分，其提供与合理有益效果/风险比相称的所需治疗、预防、感官、装饰或化妆有益效果，而没有不适合的副作用(例如毒性、剌激和过敏反应)。 
在各种实施方案中，本发明组合物任选包含增白剂或磨光剂。如下文进一步所讨论，“增白剂”为有效增白使用了该物质的牙齿表面的物质。在各种实施方案中，本发明组合物包含过氧化物增白剂，使用包含过氧化物化合物的过氧化物增白剂。 
用于载体的物质包括粘合试剂、粘度调节剂、稀释剂、表面活性剂、泡沫调节剂、过氧化物激活剂、过氧化物稳定剂、磨料、pH调节剂、湿润剂、口感调节剂、甜味剂、香料、着色剂及其 组合。应当理解的是，由于上述种类各物质的一般属性可能不同，可能存在某些共有属性，同时任意给定物质可在两种或多种这种物质种类中起到多种作用。优选对这种载体物质进行选择，以与过氧化物复合物和组合物的其它组分相容。 
在各种实施方案中，所述载体包含粘合试剂。本文所指的粘合试剂为增强亚锡离子、氟离子和卤代二苯醚分子保留在施用所述组合物的口腔表面的物质或物质组合。这种粘合试剂包括粘合剂、成膜物质、粘度增强剂及其组合。这种物质包括亲水有机聚合物、疏水有机聚合物、硅酮胶、硅酮粘合剂、二氧化硅及其组合。 
可用于本文的增稠剂包括羧乙烯基聚合物、角叉菜胶(也称为爱尔兰藓，更具体为ι-角叉菜胶)、纤维素聚合物(例如羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(羧甲纤维素)及其盐(例如羧甲纤维素钠))、天然胶(例如刺梧桐胶、黄原胶、阿拉伯胶和黄芪胶)、胶体硅酸镁铝、胶体二氧化硅及其混合物。 
可用于本文的粘度调节剂包括矿物油、石油、粘土和有机改性粘土、二氧化硅及其混合物。在各种实施方案中，这种粘度调节剂可用于抑制组分沉降或分离，或者用于提高搅拌液体组合物时的再分散性。 
可用于本文的稀释剂包括可用于溶解和/或悬浮组合物其它组分的物质或物质组合。在各种实施方案中，稀释剂可用于调节组合物粘度，任选与粘度调节剂(如本文所讨论)和组合物其它组分结合。 
可用于本文的表面活性剂包括阴离子、非离子和两性表面活性剂。表面活性剂可用于，例如，增强配方的稳定性，通过去污帮助清洁口腔表面，以及搅拌时提供泡沫，例如用本发明牙膏组合物刷牙的过程中。合适的阴离子表面活性剂包括水溶性C8-20烷基硫酸盐、C8-20脂肪酸的磺化单酸甘油酯、肌氨酸盐、牛磺酸盐及其混合物。这些和其它表面活性剂示意性实例为十二烷基硫酸钠、椰油 酸单甘油酯磺酸钠、十二烷基肌氨酸钠、十二烷基异乙二磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠及其混合物。合适的非离子表面活性剂包括泊洛沙姆、聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、叔胺氧化物、叔膦氧化物、二烷基亚砜及其混合物。优选表面活性剂为十二烷基硫酸钠。 
用于本文的泡沫调节剂包括可用于提高通过搅拌组合物(例如牙膏组合物)产生泡沫的量、厚度或稳定性的物质。可使用任何口腔可接受的泡沫调节剂，包括聚乙二醇(PEG)，也称为聚氧乙烯。高分子量PEG是合适的，包括平均分子量为约200,000-约7,000,000，例如约500,000-约5,000,000或约1,000,000-约2,500,000的PEG。任选一种或多种PEG的总量为约0.1％-约10％，例如约0.2％-约5％或约0.25％-约2％。 
用于本文的湿润剂包括多羟基醇，例如丙三醇、山梨醇、木糖醇或低分子量PEG。在各种实施方案中，湿润剂可用于防止糊状或凝胶组合物暴露于空气中变硬。在各种实施方案中，湿润剂也用作甜味剂。 
可用于本文的pH调节剂包括降低pH的酸化剂、提高pH的碱化剂以及将pH控制在所需范围的缓冲剂。例如，第一相、第一牙膏和/或混合物第一部分包括选自酸化剂、碱化剂和缓冲剂的一种或多种化合物以提供约3-约8的pH，或者在各种实施方案中为约4-约7，为约5-约6。第二相、第二牙膏和/或混合物第二部分还包括选自酸化剂、碱化剂和缓冲剂的一种或多种化合物以提供约7-约9的pH，或者在各种实施方案中为约8-约9。优选在约7-约9(优选约8-约9)的pH获得卤代二苯醚的稳定性。可使用任何口腔可接受的pH调节剂，包括羧酸、磷酸、磺酸、酸式盐(例如柠檬酸一钠，柠檬酸二钠和苹果酸一钠等)，碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)、碳酸盐(例如碳酸钠)、碳酸氢盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐(例如磷酸一钠和磷酸三钠等)、咪唑及其混合物。任选一种或多种pH调 节剂的总量可有效地将组合物或各相和/或组合物的部分保持在口腔可接受的pH范围内。 
口感调节剂包括在使用所述组合物过程中能给予所需质地或其它感觉的物质。这种试剂包括碳酸氢盐，在各种实施方案中，由于冒泡和释放二氧化碳其给予牙齿和牙龈“清新感觉”。可使用任何口腔可接受的碳酸氢盐，包括(但不限于)碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵及其混合物。 
可用于本文的香料包括可用于增强所述组合物味道的任何物质或物质的混合物。可使用任何口腔可接受的天然或合成香料，例如调味油、调味醛、酯、醇、类似物质及其组合。香料包括香草醛、鼠尾草、马郁兰、欧芹油、留兰香油、肉桂油、冬青油(水杨酸甲酯)、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、柑桔油、水果油和香精(包括衍生自柠檬、橙子、酸柠檬、葡萄柚、杏、香蕉、葡萄、苹果、草莓、樱桃和菠萝等的水果油和香精)，豆和坚果衍生的调味剂(例如咖啡、可可、可乐、花生和杏仁等)，吸附和封装的香料及其混合物。本文的香料还包括在口中提供香味和/或其它感官效果(包括冰凉或暖和效果)的组分在内。这种组分包括薄荷醇、乙酸 
Figure G05848809020070830D000101
酯、乳酸 
Figure G05848809020070830D000102
酯、樟脑、桉树油、桉树脑、茴香脑、丁子香酚、肉桂、4-(对羟基苯基)-2-丁酮、α-紫罗兰酮、丙烯基愈创木酚(propenyl guaiethol)、百里酚、芳樟醇、苯甲醛、肉桂醛、N-乙基-p-薄荷-3-甲酰胺、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺、3-1- 
Figure G05848809020070830D000103
氧基丙-1，2-二醇，肉桂醛甘油缩醛(CGA)、薄荷酮甘油缩醛(MGA)及其混合物。 
可用于本文的甜味剂包括口腔可接受的、天然或人工的、营养或非营养的甜味剂。这种甜味剂包括右旋糖、聚右旋糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、干燥转化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆(包括高果糖玉米糖浆和玉米糖浆固体)、部分水解淀粉、氢化淀粉水解物、山梨醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、阿斯巴特、纽甜、糖精及其盐、三氯半乳蔗糖、基于 二肽的强甜味剂、环己基氨基磺酸盐、二氢查尔酮及其混合物。任选一种或多种甜味剂的总量主要取决于所选定的具体增甜剂，但通常为约0.001％-约5％的水平，任选为约0.01％-约1％。 
可用于本文的着色剂包括颜料、染料、色淀以及赋予特定光泽或反射率的物质，例如珠光剂。在各种实施方案中，着色剂可用于在牙齿表面提供白色或浅色涂层，作为已为组合物有效接触的牙齿表面的位置标志，和/或改善组合物的外观，尤其是颜色和/或不透明性，以增加对消费者的吸引力。可使用任何口腔可接受的着色剂，包括FD&C染料和颜料、滑石、云母、碳酸镁、碳酸钙、硅酸镁、硅酸镁铝、二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、红色、黄色、褐色和黑色的氧化铁、亚铁氰化铁铵、锰紫、群青、钛酸化的云母、氯氧化铋及其混合物。任选一种或多种着色剂的总量为约0.001％-约20％，例如约0.01％-约10％或约0.1％-约5％。 
活性物质：
本发明组合物任选包含其它活性物质，所述活性物质可用于预防或治疗口腔硬组织或软组织的病症或失调，预防或治疗生理失调或病症，或者提供化妆效果。在各种实施方案中，活性物质为“系统活性物质”，可用于治疗或预防整体或部分不是口腔失调的失调。在各种实施方案中，活性物质为“口腔护理活性物质”，可用于治疗或预防失调，或者在口腔内产生化妆效果(例如对牙齿、牙龈或口腔其它硬组织或软组织)。可用于本文的口腔护理活性物质包括增白剂、防龋剂、牙结石控制剂、防菌斑剂、牙周活性物质、磨料、口气清新剂、恶臭控制剂、牙齿脱敏剂、唾液剌激剂及其组合。应当理解的是由于上述种类各活性物质的一般属性可能不同，可能存在某些共有属性，任意给定物质可起到两种或多种这种活性物质种类中的多种作用。 
用于本文的活性物质在本发明组合物中的量为安全和有 效(临床有效)量。“安全有效”和/或“临床有效”量的活性物质指以下量：当以本发明方式使用时，足以在给予活性物质的人体或低等动物对象中产生与合理有益效果/风险比相称的所需治疗或预防效果，而没有不适合的副作用(例如毒性、剌激或过敏反应)。活性物质的具体安全有效量随以下因素变动：治疗的具体病症、对象的身体条件、联合治疗的性质(如果有)、所使用的具体活性物质、具体剂型、所使用的载体以及所需给药方案。 
包含亚锡化合物(例如亚锡盐(优选氟化亚锡))的配方具有优异的临床效果，尤其是在降低牙龈炎方面，但因为稳定性问题没有广泛用于含水口腔护理配方，因为亚锡离子不稳定，易与口腔护理组合物的其它组分反应形成不溶的无活性锡化合物，由此降低组合物中可用亚锡离子的有效量。 
在实施方案中非常需要以下性质：亚锡离子在配方中化学稳定，在较长时期内可用亚锡离子维持至少10％或更大的所需浓度，不与口腔护理组合物的其它组分反应以至于不能在较长时期内维持所需浓度(10％或更多的可用亚锡离子)。更具体地，10％的可用亚锡离子指相对于具有亚锡盐(优选氟化亚锡)的相中可溶性亚锡离子的摩尔数和该相中亚锡盐(优选氟化亚锡)分子的摩尔数的算术和，可溶性亚锡离子为10％摩尔。与所述相中的亚锡盐(优选氟化亚锡)达成平衡的亚锡离子解离前，亚锡离子的摩尔数由起初混入牙膏相中的亚锡盐(优选氟化亚锡)的量确定。 
如前所讨论，酸性pH促进了亚锡离子(自亚锡盐分子)解离成可溶性亚锡离子，同时该解离也“释放”氟离子使其成为用于与牙齿表面相互作用的可溶形式。在一个实施方案中，酸性pH增加了亚锡离子的稳定性。因此，该实施方案提供了实际为酸性的pH(化学pH为约7或更小)，测得其pH(将pH计插入混合物组合物中包含氟化亚锡的相所测得的pH)为约3-约8(更优选为约4-约7)。 
在一个实施方案中，还加入约0.25-约5％重量第二盐(例 如氯化亚锡，如果氟化亚锡为主要的亚锡盐)，以增加主亚锡盐(优选氟化亚锡)相中可溶性亚锡离子的稳定性，并有助于维持可溶性亚锡离子相对于该相中可溶性亚锡离子的摩尔数和亚锡盐(优选氟化亚锡)的摩尔数的算术和不小于10％摩尔。亚锡离子源可用作，例如，牙周活性物质、牙结石控制剂、防龋剂或牙齿脱敏剂。任何口腔可接受的亚锡离子源均可用作实施方案中的主要和次要亚锡离子源，例如氟化亚锡(优选的活性物质)、氯化亚锡、氯化亚锡二水合物、有机羧酸亚锡盐(例如甲酸盐、乙酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、丙二酸盐和柠檬酸盐)、乙醇酸亚锡(stannous ethylene glyoxide)及其混合物。 
一个配方实施方案还提供了一种口腔护理组合物，所述组合物包含混入第一口腔可接受含水载体中的临床有效的亚锡盐(优选氟化亚锡)和抗菌增效剂。本发明的增效剂(EA)可包括特征在于能用作假牙粘合剂或固定剂或牙齿粘固粉的物质。所述增效剂包括聚合物或共聚物，该术语为总称，因此包括例如低聚物、均聚物、两种或更多种单体的共聚物、离聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物以及交联的聚合物和共聚物等。EA可为天然或合成的、水(唾液)可溶或可膨胀的(能水合，形成水凝胶)聚合物或共聚物。可选择EA使其具有各种大小，例如(重量)平均分子量(MW)：约100-约1,000,000；约1,000-约1,000,000；或约2,000-2,500至约250,000-500,000。 
EA的传递增强基团可为美国专利5,538,715和5,776,435列出的任何基团，其通过引用结合到本文中。在各种实施方案中，优选传递增强基团为酸性，例如磺酸和次膦酸，或者更优选膦酸或羧酸或其盐，例如碱金属或铵盐。保留增强基团可为任何有机保留增强基团，例如具有式-(X)n-R，其中X为O、N、S、SO、SO2、P、PO或Si等，R为疏水烷基、烯基、酰基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环或其惰性取代衍生物，n为0或1或更大。前述“惰性取代衍生物”包括R上的取代基，所述取代基通常不亲水，同时不会明显干扰 EA增强混合物(抗菌剂)向口腔表面的传递以及将其保留在口腔表面的所需功能，例如为卤素(例如Cl、Br、I)和羰基等。 
EA可为平均MW约100-约1,000,000或约1,000-约1,000,000的合成阴离子聚合物或线性阴离子聚合聚羧酸酯，可占口腔组合物约0.0005-约5％重量，约0.005-约4％重量，或约0.05-约3％重量。EA可为马来酸或酸酐与另一种烯属不饱和可聚合单体的阴离子共聚物。EA可为马来酸或酸酐与甲基乙烯基醚的共聚物，例如任何一种或多种GANTREZ形式的共聚物(可获自ISP of Wayne，NewJersey)。 
EA的传递增强基团也可为各种膦酸酯。这种膦酸酯型EA的平均MW可为约100-约1,000,000或约1,000-约1,000,000。EA可为MW为约1000或更大的聚乙烯膦酸酯和/或聚乙烯膦酸酯碱金属盐和/或聚乙烯膦酸酯铵盐。膦酸酯型EA可占口服组合物约0.0005-约4％重量。EA可为聚(β-苯乙烯膦酸酯)、聚(α-苯乙烯膦酸酯)、(α，β-苯乙烯膦酸酯)共聚物或α-或β-苯乙烯膦酸酯与另一种可聚合烯属不饱和单体的另一种共聚物，例如(β-苯乙烯膦酸酯/乙烯膦酸脂)共聚物。膦酸酯型EA的平均MW可为约2,000-约30,000。 
第一相中的抗菌增效剂(包含醚的相)相对于醚的重量比为约0.1∶1-约35∶1，任选为约0.15∶1-约32∶1，任选为约1∶1-约10∶1，任选为约2∶1-约8∶1，任选为约5∶1-约7∶1。在各种实施方案中，第一相中的抗菌增效剂相对于卤代二苯醚的重量比为约0.15-约32。 
在口腔护理组合物的另一个实施方案中，向所述配方任选和独立地混入焦磷酸四钠、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物抗菌增效剂以及二氧化硅口腔磨光剂。在一个实施方案中，甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物抗菌剂具有结构式： 
Figure G05848809020070830D000151
其中n使该试剂的分子量为约60,000-约500,000。 
在另一个实施方案中，二氧化硅口腔磨光剂为高清洁二氧化硅。本发明组合物在至少一个相中任选包含二氧化硅磨料。在一个实施方案中，二氧化硅混在混合物的两个相中。整体混合二氧化硅以提供约10.00-约50.00％重量的牙型沉淀无定形水合二氧化硅和约10.00-约15.00％重量的合成无定形二氧化硅的混合物。在上述两相混合物(具有至少两个部分，其中自独立保存的相挤出各部分)中，第一相中的二氧化硅作为约10.00-约50.00％重量的牙型沉淀无定形水合二氧化硅、约0.00-约8.00％重量的合成无定形沉淀二氧化硅以及约0.00-约8.00％重量的合成无定形沉淀二氧化硅提供。在第二相中，二氧化硅作为约10.00-约50.00％重量的沉淀合成无定形二氧化硅，约0.00-约15.00％重量的合成无定形二氧化硅，以及约0.00-约8.00％重量的合成无定形沉淀二氧化硅提供。在各种实施方案中，磨料用作例如磨光剂。也可任选使用任何口腔可接受的磨料，但应对磨料的类型、细度(颗粒大小)和量进行选择，从而使牙齿牙釉不致在所述组合物的正常使用中过度磨损。合适的磨料包括二氧化硅(例如硅胶、水合二氧化硅或沉淀二氧化硅形式)、氧化铝、不溶的磷酸盐、碳酸钙、树脂磨料(例如尿素-甲醛缩合产物)及其混合物。用作磨料的不溶磷酸盐为聚磷酸盐，例如正磷酸盐、聚偏磷酸盐和焦磷酸盐。示意性的实例为正磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、β-焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙和不溶的聚偏磷酸钠。任选一种或多种磨料的磨料有效总量通常为组合物的约5％-约70％，例如约10％-约50％或约15％-约30％重量。磨料(如果存在)的平均颗粒大小通常为约0.1-约30微米，例如约1-约20微米或约5-约15微米。优选二氧化硅的用途为降低由亚锡盐(优选氟化亚锡)引起的牙齿染色。
在一个实施方案中，活性组分包含临床有效的亚锡盐(优选氟化亚锡)和用于控制牙结石的临床有效的抗牙结石剂两者。本文所使用的牙结石控制(抗牙结石)剂包括磷酸盐和聚磷酸盐(例如焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐(例如氮杂环烷烃-2，2-二膦酸盐(例如氮杂环庚烷-2，2-二膦酸))、N-甲基氮杂环戊烷-2，3-二膦酸、乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸(EHDP)和乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸盐、膦酰烷烃羧酸以及任何这些试剂的盐，例如其碱金属盐和铵盐。可用的无机磷酸盐和聚磷酸盐包括一元、二元和三元磷酸钠、三聚磷酸钠、四聚磷酸盐、焦磷酸一钠、焦磷酸二钠、焦磷酸三钠和焦磷酸四钠、三偏磷酸钠、六偏磷酸钠及其混合物，其中钠可任选由钾或铵替代。其它可用的抗牙结石剂包括多元羧酸酯聚合物和聚乙烯甲基醚/马来酸酐(PVME/MA)共聚物，例如可获自ISP，Wayne，NJ的商标为GantrezTM的共聚物。任选一种或多种抗牙结石剂的抗牙结石有效总量通常为约0.001％-约50％，例如约0.05％-约25％或约0.1％-约15％。 
在任选的替代性实施方案中，使用任何焦磷酸盐，例如焦磷酸二碱金属盐，焦磷酸四碱金属盐及其组合。这些盐的具体化合物和配方包括焦磷酸二钠、焦磷酸二钾、焦磷酸四钾、焦磷酸四钠及其组合。 
本发明组合物包含任选的抗微生物(例如抗菌)剂以进一步增强2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚。可使用任何口腔可接受的抗微生物剂，例如8-羟基喹啉及其盐；锌和亚锡离子源，例如柠檬酸锌、硫酸锌、甘氨酸锌、柠檬酸钠锌和焦磷酸亚锡；铜(II)化合物，例如氯化铜(II)、氟化铜(II)、硫酸铜(II)和氢氧化铜(II)；邻苯二甲酸及其盐，例如邻苯二甲酸镁一钾；血根碱；季铵化合物，例如氯化烷基吡啶鎓(例如氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)、CPC与锌和/或酶的组合、氯化十四烷基吡啶鎓和氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓)；双胍，例如双氯苯双胍己烷二葡萄糖酸酯、海克替啶、奥替尼啶和双胍啶；卤代的二酚化合物，例如2，2′亚甲基二(4-氯-6-溴苯酚)；苯扎氯铵；水杨酰苯胺，度米芬；碘；磺酰胺；二双胍；酚；哌啶基衍生物，例如地莫匹醇和辛哌醇；木兰提取物；葡萄籽提取物；百里酚；丁香酚；薄荷醇；香茅醇；香芹酚；柠檬醛；桉树脑；邻苯二酚；4-烯丙基儿茶酚；己基间苯二酚；水杨酸甲酯；抗生素，例如安美汀、羟氨苄青霉素、四环素、强力霉素、二甲胺四环素、甲硝哒唑、新霉素、卡那霉素和氯林可霉素，及其混合物。可用的抗菌剂的其它示意性列表见1998年7月7日授予Gaffard等的美国专利5,776,435。 
本发明组合物任选包含用于例如改善口干症的唾液刺激剂。可使用任何口腔可接受的唾液刺激剂，包括但不限于食品酸，例如柠檬酸、乳酸、苹果酸、丁二酸、抗坏血酸、己二酸、富马酸、酒石酸及其混合物。任选一种或多种唾液刺激剂以唾液刺激有效总量存在。 
本发明组合物任选包含口气清新剂。可使用任何口腔可接受的口气清新剂，包括但不限于锌盐，例如葡萄糖酸锌、柠檬酸锌、亚氯酸锌、α-紫罗酮及其混合物。任选一种或多种口气清新剂以口气清新有效总量存在。 
本发明组合物任选包含防牙菌斑(例如菌斑破坏)剂。可使用任何口腔可接受的防牙菌斑剂，包括但不限于亚锡盐、铜盐、镁盐和锶盐、二甲聚硅氧烷共聚多元醇(例如十六烷基二甲聚硅氧烷共聚多元醇)、木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶、葡糖氧化酶、尿素、乳酸钙、甘油磷酸钙、聚丙烯酸锶及其混合物。 
本发明组合物任选包含抗炎剂。可使用任何口腔可接受的抗炎剂，包括甾族抗炎剂，例如氟轻松和氢化可的松，和非甾体 抗炎剂(NSAID)，例如酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、酮洛芬、非诺洛芬、吡罗昔康、萘丁美酮、阿斯匹林、二氟苯水杨酸、甲氯芬那酸盐、甲芬那酸、羟基保泰松、保泰松及其混合物。 
本发明组合物任选包含H2拮抗剂。本文所使用的H2拮抗剂包括西咪替丁、依汀替丁、雷尼替丁、ICIA-5165、硫替丁、ORF-17578、鲁匹替丁、多奈替丁、法莫替丁、罗沙替丁、罗沙替丁乙酸酯、兰替丁、BL-6548、BMY-25271、唑替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、BMY-52368、SKF-94482、BL-6341A、ICI-162846、雷索替丁、Wy-45727、SR-58042、BMY-25405、拉伏替丁、DA-4634、比芬替丁、舒福替丁、乙溴替丁、HE-30-256、D-16637、FRG-8813、FRG-8701、英普咪定、L-643728、HB-408.4及其混合物。 
本发明组合物任选包含脱敏剂。用于本文的脱敏剂包括柠檬酸钾、氯化钾、酒石酸钾、碳酸氢钾、草酸钾、硝酸钾、锶盐及其混合物。或者或此外，可使用局部或全身镇痛剂，例如阿斯匹林、可待因、对乙酰氨基酚、水杨酸钠或三乙醇胺水杨酸酯。 
本发明组合物任选包含营养剂。合适的营养剂包括维生素、矿物质、氨基酸及其混合物。维生素包括维生素C和D、硫胺、核黄素、泛酸钙、烟酸、叶酸、烟酰胺、吡哆醇、维生素B12、对氨基苯甲酸、生物类黄酮及其混合物。营养补充剂包括氨基酸(例如L-色氨酸、L-赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、左肉毒碱和L-肉毒碱)、抗脂肪肝剂(例如胆碱、肌醇、甜菜碱和亚油酸)、鱼油(其包含ω-3(N-3)聚不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸等组分)、辅酶Q10及其混合物。 
本发明组合物任选包含蛋白质。合适的蛋白质包括乳蛋白和酶，例如过氧化物生成酶和淀粉酶、菌斑破坏剂例如木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶、葡糖氧化酶，以及“下一代”酶。 
在一个实施方案中，将其它氟离子源，例如氟化胺，更 具体地为奥拉氟(olaflur，N′-十八烷基丙二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)二氟化氢)混入任一相，以进一步增加所用牙膏中的氟离子浓度。 
更具体地，一个两相混合物配方实施方案提供了不同相的口腔护理组合物，所述组合物具有混在第一口腔可接受含水载体中的临床有效的2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚作为第一相，以及混在第二口腔可接受含水载体中的氟化亚锡(相对于可溶性亚锡离子的摩尔数和氟化亚锡的摩尔数的算术和，可溶性亚锡离子不少于10％摩尔)作为第二相，其中 (a)混合第一相以构成以下的含水混合物： 约8-约25％重量的合成丙三醇， 约0.5-约1.5％重量的羧甲基纤维素钠， 约0.2-约1.2％重量的ι角叉菜胶， 约0.0001-约0.8％重量的糖精钠， 不大于1.5％重量的二氧化钛， 约8-约25％重量的山梨醇， 约0.5-约8％重量的甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物， 足够的氢氧化钠以使所述第一相的测定pH为约7-约9， 约8-约25％重量的二氧化硅， 不大于5％重量的的碳酸氢钠， 约0.5-约2％重量调味油， 约0-约3％重量的丙二醇， 约0.2-约1％重量的2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚， 约0.5-约4％重量的十二烷基硫酸钠，和 约0.243-约0.486％重量的氟化钠；和 (b)混合第二相以构成以下的含水混合物： 约0.05-约1％重量的无水柠檬酸， 约0.5-约5％重量的柠檬酸三钠二水合物， 约0.05-约2％重量的氟化亚锡， 约0.25-约5％重量的氯化亚锡二水合物， 不大于0.243％重量的氟化钠， 约10-约40％重量的合成丙三醇， 约0.5-约1.5％重量的羧甲基纤维素钠胶， 约0.2-约1％重量的黄原胶， 约0.001-约0.8％重量的糖精钠， 不大于0.5％重量的2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚， 约0.005-约1％重量的焦磷酸四钠， 约0.2-约4％重量的平均分子量约12,600的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物， 约0.05-约10％重量的氢化蓖麻油， 不大于4％重量的甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物， 约0.0005-约2％重量的彩色染料， 不大于1.5％重量的二氧化钛， 约0.5-约4％重量的十二烷基硫酸钠， 约0.5-约2％重量的调味油，和 约8-约25％重量的二氧化硅； 其中甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物具有结构式： 
Figure G05848809020070830D000201
其中n使该试剂的分子量为约60,000-约500,000。 
在各种实施方案中，本发明组合物还包含选自蓖麻油、碳酸氢钠及其混合物的其它味道改进组分。 
制备方法：
本发明组合物通过任何各种方法制备，包括将组合物组分加入合适容器(例如装有混合器的不锈钢槽)中并在其中混合。在一个实施方案中，将2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚混入第一口腔可接受含水载体以提供牙膏的第一相；将亚锡盐(优选氟化亚锡)混入第二口腔可接受含水载体以提供牙膏的第二相；将第一相保存在第一容器中；将第二相保存在第二容器中；用于牙齿前自第一容器挤出第一相，自第二容器挤出第二相，从而挤出第一相和第二相提供混合物，其中所述混合物具有至少一个包括第一相的第一部分，混合物具有至少一个包括第二相的第二部分，同时各第一部分与至少一个第二部分液液界面接触。优选将该实施方案以口腔护理盒形式提供给消费者，所述口腔护理盒设有(a)第一腔室(用于保存混合物第一相的第一保存容器)，其具有与第一腔室流体连通的第一出口用于自第一腔室挤出第一牙膏(混合物的第一相)，和(b)第二腔室(用于保存混合物第二相的第二保存容器)，其具有与第二腔室流体连通的第二出口用于自第二腔室挤出第二牙膏(混合物的第二相)。第二出口靠近第一出口，从而在通过第一出口自第一腔室和通过第二出口自第二腔室同时挤出第一牙膏和第二牙膏的过程中，挤出的第一牙膏与挤出的第二牙膏液液界面接触形成混合物。本文也将这种系统称为两室牙膏管。优选，将等量各相挤在混合物中，从而便于消费者确认两相均已挤出，同时有利于确保当用所述混合物刷洗牙齿时，所述相迅速混合。 
在混合过程中的任何时候加入其它组分，例如香料、着色剂或甜味剂，但在各种实施方案中，优选最后或接近最后加入这些组分。 
方法
本发明提供了利用本发明组合物清洁和处理牙齿表面的方法。本文使用的“牙齿”指天生的牙齿、假牙、牙板、填补物、牙罩、齿冠、齿桥和移植牙等，以及任何其它永久或临时固定在口腔内的硬表面牙齿修补物。 
优选使用方法包括将本表面发明组合物施用于牙齿。本文使用的“施用于”指使组合物实施方案与牙齿表面接触的任何方法。在各种实施方案中，这种方法包括通过例如涂和刷的方法直接施用组合物。合适的施用装置包括牙刷。 
在各种实施方案中，优选当口腔护理组合物与牙齿表面接触时对象不再饮食。如果需要可通过使用标准口腔卫生方法去除所述口腔护理组合物，例如刷牙或者嗽口，例如利用漱口水。 
在各种实施方案中，本发明组合物也用于治疗或预防口腔内的失调，包括防蛀、增白、预防或减少菌斑、预防或降低牙龈炎、控制牙结石、预防或降低过敏、预防或减小口气恶臭以及预防着色。本发明组合物也可用于治疗或预防全身失调，例如特异性地通过降低发生系统疾病(例如心血管疾病、中风、糖尿病、严重呼吸感染、早产和低出生体重婴儿(包括相关的产后神经/发育功能障碍)以及相关的死亡风险增加)的风险提高整体健康状况。这种方法包括2003年11月6日公开的Doyle等的美国专利公开2003/0206874中公开的方法。 
所述实施方案降低了通常与亚锡口腔护理组合物相关的收敛剂味道，同时结合了高清洁二氧化硅以降低牙齿着色。在由两室管构成的双料流传递系统实施方案中，所述系统的一侧传递了亚锡组分，另一侧传递牙结石控制有益效果以及成功掩饰掉亚锡涩味的香料。 
通过以下非限定性实施例对本发明作进一步阐述。 
实施例1
用于测试的配方的制备
如表1所示制备两种两管牙膏配方(配方A和配方B)和两种对比牙膏配方。 表1 
  组分   配方A   配方B   配方C   配方D
  (对照)   (对照)
  管类型   两管   两管   单管   单管
  侧   侧1   侧1   NA   NA
  合成甘油   10.00   10.00   20.00   22.00
  羧甲基纤维素钠   1.10   1.10   1.10
  ι角叉菜胶   0.40   0.40   0.40
  糖精钠   0.30   ，3   ，3   0.20
  二氧化钛   0.50   0.50   0.50
  山梨醇   13.40   13.40   20.85
  水   10.13   4.96   11.94   22.00
  Gantrez*(13％活性)   30.00   30.00   15.00
  氢氧化钠**   **   **   1.20
  二氧化硅   22.00   22.00   21.50
  碳酸氢钠   3.50   3.50
  调味剂   1.20   1.20   1.00   0.89
  丙二醇   1.70   1.70   0.50
  三氯生   0.60   0.60   0.30
  十二烷基硫酸钠  (29％活性)   5.17   10.34   5.17   4.14
  氟化钠   0.24
  单氟磷酸钠   0.76
  焦磷酸四钠   1.00
  羧甲基纤维素钠-7   0.25
  磷酸二钙   48.76
  pH(10％溶液)   8.61   8.83
 
  组分   配方A   配方B   配方C   配方D
  (对照)   (对照)
  管类型   两管   两管   单管   单管
  侧   侧2   侧2   NA   NA
  水   21.73   26.90
  无水柠檬酸   0.53   0.53
  二水合柠檬酸三钠   2.66   2.66
  氟化亚锡   0.91   0.91
  二水合氯化亚锡   0.60   0.60
  合成甘油   31.45   31.45
  羧甲基纤维素钠胶   0.80   0.80
 
  黄原胶   0.50   0.50
  糖精钠   0.40   0.40
  焦磷酸四钠   0.50   0.50
  Pluronie F27发泡剂   2.00   2.00
  Polyoxyl 40氢化蓖麻  油   6.00   6.00
  绿色溶液   0.05   0.05
  十二烷基硫酸钠液体  (29％)   5.17   0.00
  调味剂   1.20   1.20
  二氧化硅   25.50   25.50
  pH 10％溶液   4.56   4.63
  混合后两相的总pH  (10％溶液)   6.81   7.04
*Gantrez：甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物 **调节pH至所需范围所需的量 体外效果-三氯生吸收至HAP盘上 
吸收研究用于确定三氯生沉积至牙齿样表面。其包括在 羟基磷灰石盘上施用牙膏浆持续设定时间。然后将第一步吸收至所述盘上的活性物质溶解并利用HPLC分析。 
用于该测试的化学品包括： 配方(表1) 配方B(表1) 配方C(表1) 去离子水 羟基磷灰石片 200标准(proof)乙醇 
利用澄清唾液涂布(以10K RPM离心10分钟，并利用紫外光灭菌1小时)各管中的羟基磷灰石盘，并在37℃振荡水浴中孵育过夜。在各样品中，通过将一份牙膏(配方A、B和C中的每一种配方)与两份去离子水充分混合30分钟制备各牙膏浆。一旦准备好牙膏浆，将涂有唾液的灭菌羟基磷灰石盘自水浴移出，吸出管中的唾液，同时向装有羟基磷灰石盘的管中加入1ml合适的治疗牙膏浆。如下以配方C(Colgate TOTALTM)为阳性对照对样品对三氯生的吸收进行测试。将处理的盘在37℃振荡水浴中孵育1小时。一旦孵育完毕，吸出盘上的治疗牙膏浆，用5ml去离子水漂洗各盘，同时旋转所述盘。重复漂洗三次。最后一次(第三次)漂洗后，吸出盘上所有的水，并将每个盘转移至新管中。将1ml 200标准乙醇置于各盘上，同时将管和盘置于环境温度振荡水浴1小时。在该过程中，如果有任何三氯生被吸收到所述盘，其将为乙醇溶解。孵育后，将各管的乙醇溶液转移至HPLC小瓶中，密封，分析。 
测得三氯生吸收如下(微克/羟基磷灰石盘)： 配方A：        30.2 配方B：        46.2配方C(对照)：  54.0 
所测指数表明配方B的三氯生吸收与配方C(对照)统计 学上相近。因此，相对于配方C，配方B两管配方中的亚锡盐并没有破坏配方B中三氯生的功效。 
临床效果(菌斑)-改进的龈缘菌斑指数测定(MGMPI)法
对一组调查对象进行彻底口腔检查和牙齿清洁/磨光，然后告知其进行任何测试治疗前使用冲洗牙膏(Colgate DentalCream(CDC))1周。到测试时间后，各调查对象用CDC Dental Cream刷牙，然后用1.5g测试牙膏(表1的配方B、C或D)刷牙1分钟。刷牙后，各调查对象用水嗽洗牙齿。各调查对象然后用10ml浓的红色菌斑显示液(市售)嗽洗牙齿30秒。测得基准龈缘菌斑值。然后告知调查对象在24小时测试期内不要进行任何口腔卫生。过了这段时间后，各调查对象回到诊所，并用10m1浓的红色显示液嗽口。牙医再次检查调查对象，并测定第二龈缘菌斑值。将此第二龈缘菌斑值与基准龈缘菌斑值进行对比以确定菌斑的生长变化(Δ)。该菌斑值的Δ值用于比较用于治疗的各种配方(B，C或D)，并用于确定其减少菌斑的功效。以下结果表明了牙龈菌斑的减少百分率： 配方B        41.4 配方C(对照)  35.7 配方D(对照)  0.0 
结果表明配方B的两管配方在抗菌斑效果方面统计学上表现好于配方D，并与配方C相近(趋势更好)。 
体外效果-过敏
对配方B、C和D的配方进行牙质盘刷洗研究。该研究的目的在于探讨由亚锡盐(优选氟化亚锡)引起的其它敏感性有益效果。牙质过敏定义为急性、局部牙疼，其是对牙质表面的物理刺激(通过热、渗透和触觉刺激暴露牙质)作出的应答。在这点上，牙质的暴露(一般由牙龈萎缩或牙釉缺失引起)常会导致过敏。暴露的牙质管提 供了传递流体至牙髓神经的路径，所述传递由温度、压力和离子梯度的变化引起。临床已表明锡盐例如氟化亚锡能有效降低牙质过敏。 
制备牙质盘并对其进行处理。样品制备包括处理前切削以及用柠檬酸蚀刻所述牙质盘。处理由用测试样品(任何配方B、D，或者合适的时候用D)刷洗所述牙质盘5天，每天3次组成。当不进行处理时，将所述牙质盘保存在PBS中。制备三组样品并用于研究。制备处理牙质盘和对照牙质盘的两个重复组用于如下SEM检测：将其固定在铝SEM固定架上，接着短暂(＜30秒)Au溅射。ESCA和SEM用于表征处理的牙质盘。ESCA用于确定表面组成，ESCA用于获得牙质盘表面的图像，并提供管闭塞的证据。 
结果见表2。 表2 
  元素(原子％)  配方D(对照)  配方C(对照)   配方B
  C  42.45  37.09   38.20
  O  34.83  39.67   40.51
  N  9.39  6.67   5.80
  Ca  6.73  3.88   5.27
  P  5.48  2.48   4.20
  Na  0.45  0.79   1.09
  Si  0.50  9.22   3.69
  Sn  未检测到  未检测到   1.06
  F  0.33  未检测到   0.18
表2的结果表明对配方B的两管配方(三氯生加氟化亚锡)检测到锡(亚锡衍生物)化合物在牙质表面的沉积，对对照配方C或D没有检测到锡。锡沉积的结果为牙质管的闭塞，而这又转化为过敏功效。 
味道测试
已知亚锡盐具有涩味，这些年来已为开发出具有可接受 味道的含亚锡盐牙膏作出了大量努力。本发明发明人还发现加入蓖麻油和碳酸氢钠明显有助于改善其味道。如表3所示，对以不同方法使用蓖麻油和碳酸氢钠的配方B(表1)牙膏进行比较。品评小组对表3各配方进行评价，品评小组的客观评价见表3。 表3 
 配方   评价结果
 配方B没有蓖麻油和碳酸氢钠   差
 配方B没有蓖麻油，有碳酸氢钠   差
 配方B有蓖麻油，没有碳酸氢钠   可接受
 配方B   良好
结果表明配方B的最好味道评价如表1所示。 
本文描述的实施例和其它实施方案是示例性的，并不对本发明组合物和方法的全部范围的描述构成限定。可在本发明范围内对具体实施方案、材料、组合物和方法进行等价变换、改变和变动，同时得到基本类似的结果。 

Claims (23)

1.一种口腔护理组合物，所述组合物包含：
(a)包含安全有效量的卤代二苯醚和第一口腔可接受含水载体的第一相；所述卤代二苯醚选自三氯生(2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚)、三氯生单磷酸酯和2，2′-二羟基-5，5′-二溴二苯醚；和
(b)包含安全有效量的亚锡盐、多元羧酸和第二口腔可接受含水载体的第二相，所述亚锡盐选自氯化亚锡、氟化亚锡及其混合物；其中
(c)相对于所述第二相中所述可溶性亚锡离子的摩尔数和所述亚锡盐的摩尔数的算术和，所述第二相包含不小于10％摩尔的可溶性亚锡离子，
其中测得所述第一相的pH为7-9，测得所述第二相的pH为3-8。。
2.权利要求1的口腔护理组合物，其中所述卤代二苯醚为2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚。
3.权利要求1的口腔护理组合物，其中所述第一相还包含抗菌增效剂。
4.权利要求3的口腔护理组合物，其中所述抗菌增效剂为分子量100-1,000,000的甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物。
5.权利要求1的口腔护理组合物，其中所述多元羧酸以足以有效稳定所述第二相中的可溶性亚锡离子浓度的量存在。
6.权利要求5的口腔护理组合物，其中所述多元羧酸选自柠檬酸、乳酸、酒石酸、葡萄糖酸、丁二酸、苹果酸、富马酸及其组合。
7.权利要求1的口腔护理组合物，其中所述第二相包含0.25％-5％重量的氯化亚锡。
8.权利要求1的口腔护理组合物，其中所述第二相还包含聚磷酸盐。
9.权利要求8的口腔护理组合物，其中所述聚磷酸盐选自焦磷酸二碱金属盐、焦磷酸四碱金属盐及其组合。
10.权利要求9的口腔护理组合物，其中所述聚磷酸盐选自焦磷酸二钠、焦磷酸二钾、焦磷酸四钾、焦磷酸四钠及其组合。
11.权利要求1的口腔护理组合物，其中所述第二相还包含二氧化硅。
12.权利要求1的口腔护理组合物，其中所述第一相还包含二氧化硅。
13.权利要求1的口腔护理组合物，其中所述第一相还包含十二烷基硫酸钠。
14.权利要求1的口腔护理组合物，其中所述第二相还包含十二烷基硫酸钠。
15.一种口腔护理盒，所述装置包括：
(a)具有第一出口的第一腔室，所述出口与所述第一腔室流体连通，用于自所述第一腔室挤出第一牙膏；和
(b)具有第二出口的第二腔室，所述出口与所述第二腔室流体连通，用于自所述第二腔室挤出第二牙膏；
(c)其中所述第一牙膏包含在第一口腔可接受含水载体中的安全有效量的卤代二苯醚，所述卤代二苯醚选自三氯生(2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚)、三氯生单磷酸酯和2，2′-二羟基-5，5′-二溴二苯醚，所述第二牙膏包含在第二口腔可接受含水载体中的安全有效量的亚锡盐和多元羧酸，所述亚锡盐选自氯化亚锡、氟化亚锡及其混合物，相对于所述第二牙膏中所述可溶性亚锡离子的摩尔数和所述亚锡盐的摩尔数的算术和，所述第二牙膏包含不少于10％摩尔的可溶性亚锡离子，所述第二出口靠近所述第一出口，从而在通过所述第一出口自所述第一腔室和通过所述第二出口自所述第二腔室同时挤出所述第一牙膏和所述第二牙膏的过程中，挤出的第一牙膏与挤出的第二牙膏液液界面接触得到混合物，使得所述第一牙膏提供了所述混合物的至少一个第一部分，所述第二牙膏提供了所述混合物的至少一个第二部分，所述至少一个第一部分与所述至少一个第二部分液液界面接触；
其中所述第一牙膏具有7-9的局部测定pH，所述第二牙膏具有3-8的局部测定pH。
16.权利要求15的口腔护理盒，其中所述卤代二苯醚为2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚。
17.权利要求15的口腔护理盒，其中所述第一牙膏还包含甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物抗菌增效剂，所述卤代二苯醚混入所述第一口腔可接受含水载体中。
18.权利要求17的口腔护理盒，其中所述甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物抗菌增效剂的分子量为100-1,000,000。
19.权利要求15的口腔护理盒，其中所述多元有机羧酸选自柠檬酸、乳酸、酒石酸、葡萄糖酸、丁二酸、苹果酸、富马酸及其组合。
20.权利要求15的口腔护理盒，其中所述第二牙膏包含0.25％-5％重量的氯化亚锡。
21.权利要求15的口腔护理盒，其中所述第二牙膏还包含选自焦磷酸二碱金属盐、焦磷酸四碱金属盐及其混合物的聚磷酸盐。
22.权利要求21的口腔护理盒，其中所述聚磷酸盐选自焦磷酸二钠、焦磷酸二钾、焦磷酸四钾、焦磷酸四钠及其组合。
23.权利要求15的口腔护理盒，其中所述通过所述第一出口自所述第一腔室和通过所述第二出口自所述第二腔室同时挤所述第一牙膏所述第二牙膏提供基本等体积流量的所述挤出的第一牙膏和所述挤出的第二牙膏。
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