CN101129469B - 防治心脑血管疾病的中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种防治心脑血管疾病的中药组合物，它由下列重量份的原料药制成：西洋参(或人参)1-80份、三七1-80份、五味子(或南五味子)1-50份、丹参5-80份、冰片0.1-10份。本发明集各味药药效于一体，各味药通过实验筛选，共同发挥协同增效作用。从配伍组成上看本发明具有活血化瘀，益气养阴双重功效，由于独特的组方配伍比例和采用先进的提取制备工艺，从而达到起效时间快，疗效高，且可长期服用，达到标本兼治的效果。

Description

防治心脑血管疾病的中药组合物

技术领域

本发明涉及一种中药组合物，特别是涉及一种防治心脑血管疾病的中药组合物。本发明还公开了其制备方法。

背景技术

心脑血管疾病是一种临床常见的重大疾病，其患病率和死亡率在全球呈逐年上升趋势；也是我国居民死因构成中上升速度最快的疾病，严重威胁人类健康与生命。心脑血管病变存在着共同的病理基础，如高血压、动脉硬化等，脑血管病变时，心脏本身可能已经存在隐性病变，冠状动脉粥样硬化，储备能力下降，代偿能力减弱；脑血管病变可累及丘脑下部和脑干的自主神经调节中枢，且可影响神经传导通路，对心脏的控制和调节发生紊乱，引起冠状动脉痉挛，造成心肌缺血。防治心脑血管疾病新药的研究一直是世界各国医药领域的重大课题，但现有的药物中至今一直未能在高效、速效、长效的结合上达到相应的统一，例如在心血管疾病急救速效方面，化学药硝酸甘油效果显著，但持续时间短，且具有一定不良反应；在国内，一些中成药通过改进工艺、改变剂型达到了起效较快、效果较好，但往往不太适合心脑血管疾病患者长期使用。一些患者长期服用的药物如复方丹参片、生脉散等心脑血管常用中成药疗效不错，由于制剂原因或处方组成的原因使得起效慢。

中医认为心脑血管疾病病机多为本虚标实，虚实夹杂，但急性期以标实、气血瘀滞为主，缓解期以本虚为主。急则治其标，缓则治其本，标本同治。标实当通，本虚宜补，首选行气活血、通络止痛，接而通补并用、标本兼治。活血化瘀是中医常用的治法，临床所用中成药亦以活血化瘀、理气止痛类居多，在治疗急症方面取得一定成效，但易导致久服则耗血伤阴，宜通补并用。复方丹参方具有活血化瘀、理气止痛之功效和生脉散具有益气复脉、养阴生津之功效，二者分别为临床治疗气滞血瘀型和气阴两虚型心脑血管疾病的代表方，常合并使用。金日心源素胶囊是在生脉散的基础上研制而成的保健食品，经多年的临床应用表明具有很好保护心脑血管系统功能。

发明内容

本发明的目的在于提供一种起效快、疗效高的防治心脑血管疾病的中药组合物。

为实现上述目的，本发明从中医临床心脑血管疾病的发生特点出发，分析中医临床用药治则以及市场上中成药的功效特点，结合具有心脑血管保护作用的保健食品金日心源素，采用正交设计和均匀设计等实验筛选处方和提取工艺，最终获得一种防治心脑血管疾病的新中药组合物，它由西洋参或人参1-80份、三七1-80份、五味子或南五味子1-50份、丹参5-80份、冰片0.1-10份组成，进一步优选为西洋参或人参20-30份、三七20-30份、五味子或南五味子10-20份、丹参30-40份、冰片0.5-1份，从而完成本发明。本发明是在金日心源素、复方丹参、生脉散的基础上，筛选出具有起效快疗效确切的中药组合物。

采用上述方案后，在本发明中，西洋参，性凉、味甘、微苦，具有补气养阴、清热生津之效。药理试验证明其具有抗心肌缺血、脑缺血、心律失常，抗血液凝集，降脂，钙通道阻滞作用，抑制自由基氧化生成及脂质过氧化，改善冠心病患者细胞免疫功能等多项相关症状，适合于长时间用药。人参与西洋参均味甘，均能益气生津，有许多相同的化学成分，使得人参与西洋参功效上有较多的相似之处。三七，性温、味甘、微苦，具有散瘀止血、消肿定痛之效。药理试验证明具有在降压的同时增加冠状动脉流量、降低心肌耗氧量的作用，这对治疗冠心病是有利的。此外，对基础状态下及血小板源生长因子诱导的血管平滑肌增值有显著抑制作用，可阻滞细胞周期转化，还具有抗凝，抑制血小板聚集，松弛血管平滑肌，改善微循环，抗炎镇痛，镇静等广泛药理活性。丹参，性微寒、味苦，具有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦之效。药理实验证明其可扩张冠状动脉，增加血流量，降低心肌兴奋性，对急性心肌缺血缺氧所致的心肌损伤具有明显保护作用，并且有改善微循环、抗血小板聚集和血栓形成、使血液粘度下降等作用。丹参水溶性部位能抑制血管紧张素转换酶活性，丹参酮II A具有L型钙通道阻断作用，丹参醌类发现具有乙酰胆碱酯酶抑制作用，是中医用以防治心脑血管疾病的常用中药。五味子性温、味酸、甘，有收敛固涩、益气生津、补肾宁心之效。药理试验证明其能兴奋中枢神经系统，扩张血管、降压，且能升高循环衰竭患者的血压，增强机体对非特异性刺激的防御能力，具有镇静、催眠，增强免疫，抗衰老的作用，有益于改善冠心病、心脏供血不足及其引起的失眠、多梦等。冰片性微寒、味辛、苦，具有开窍醒神、清热之痛之效，有芳香走窜、引药上行作用。药理试验证明其具有促透作用，提高药物血药浓度，冰片在中枢神经系统药物、心血管系统药物配伍之中能促进主药发挥疗效。此外，冰片可延长小鼠常压耐缺氧及双侧迷走神经-颈总动脉结扎后的存活时间，降低MCAO小鼠脑梗死体积改善缺血脑组织的血氧供应，还具有抗菌、抗炎、镇痛作用。

本发明集各味药药效于一体，各味药发挥协同增效作用通过实验筛选，共同发挥协同增下作用。从配伍组成上看本发明具有活血化瘀，益气养阴双重功效，由于独特的组方配伍比例和采用先进的提取制备工艺，从而达到起效时间快，疗效高，且可长期服用，达到标本兼治的效果。

下面是本发明的中药组合物实验研究：

1、采用的动物模型：异丙肾上腺素(Iso)致小鼠心肌缺氧模型、垂体后叶素(Pit)致小鼠心肌缺血模型、垂体后叶素(Pit)致大鼠心肌缺血模型。

2、实验研究

2.1心源素及复方丹参片、生脉饮口服液抗心肌缺血药效学比较研究

心源素高中低三个剂量3.6g/kg，1.8g/kg，0.9g/kg，分别为临床人用剂量的80倍、40倍、20倍；复方丹参片3.6g/kg，生脉饮口服液8g/kg，复方生脉11.6g/kg，均为临床人用剂量的40倍；盐酸普萘洛尔片参考文献用量为20mg/kg。比较心源素与复方丹参片、生脉饮口服液及复方丹参片与生脉饮口服液联合用药(简称复方生脉)对缺血心脏的保护作用，为新组方的筛选提供基础。

2.1.1心源素及复方生脉单次给药的影响

用Iso致小鼠心肌缺氧模型进行实验，发现预先给予心源素3.6g/kg或复方生脉11.6g/kg可明显延长心肌缺氧小鼠的存活时间，二者与阳性对照心得安20mg/kg作用相当，提示心源素和复方生脉均具有明显抗心肌缺氧作用。(参见表1)

2.1.2心源素及复方生脉单次给药对Pit致小鼠心肌缺血的影响

用Pit致小鼠心肌缺血模型进行实验，模型组小鼠血清Ca²⁺、MDA浓度、CK、LDH活力均明显升高，心脏组织中Ca²⁺、MDA、NO浓度明显升高，SOD活力明显下降，经统计与正常对照组比较具有显著或非常显著性差异，提示小鼠注射Pit呈现出心肌缺血状态；预先给予心源素3.6g/kg或复方生脉散11.6g/kg，均可明显改善上述指标，提示具有显著抗心肌缺血作用。(参见表2、表3)

2.1.3心源素单次给药对小鼠心肌缺氧作用的量效关系

进行Iso致小鼠心肌缺氧常压耐缺氧实验。模型组小鼠存活时间与正常组相比，显著缩短，提示小鼠已表现出心肌缺氧状态；心源素高剂量组(3.6g/kg)，可显著延长心肌缺氧小鼠的存活时间；心源素中剂量组(1.8g/kg)有一定延长趋势；提示心源素在1.8g/kg、3.6g/kg有一定的抗心肌缺血作用，后者与阳性对照心得安(20mg/kg)作用相当。(参见表4)

2.1.4心源素及复方生脉时效性同步性考察

用Iso致小鼠心肌缺氧模型进行时效性同步性考试试验，结果显示心源素在单次给药后30min即有显著性效果，45min达到极显著效果，60min仍有显著性效果，120min后作用下降，而复方生脉起效时间则相对较慢。提示心源素较复方生脉起效更迅速，为筛选速效药奠定基础。(参见表5)

2.1.5心源素及复方生脉多次给药对小鼠心肌缺氧的影响

用Iso致小鼠心肌缺氧模型，结果显示心源素高低两个剂量组均明显延长心肌缺氧小鼠的存活时间，提示心源素在多次给药后低剂量即可表现出良好的抗心肌缺氧的药理活性，再次验证了剂量与其药效的相关性。复方丹参组，复方丹参和生脉混合组，也明显延长小鼠存活时间，提示上述药药物多次给予后均有一定抗心肌缺氧的作用。(参见表6)

上述研究表明，心源素与复方丹参片与生脉饮混合组，单次给药均具有明显改善异丙肾上腺素致小鼠心肌缺氧和垂体后叶素致小鼠心肌缺血作用，心源素3.6g/kg作用显著，低剂量1.8g/kg多次给药亦具有明显改善作用，与阳性对照心得安20mg/kg作用相当；时效关系研究表明，心源素较复方生脉起效快；结果提示心源素与复方生脉均具有显著抗心肌缺血缺氧活性。为进一步组方筛选奠定基础。

2.2心源素与复方生脉基础上的新组方筛选

在前期研究基础上，选心源素、复方生脉中与心源素不同的3味药丹参、麦冬、冰片四个因素，每个因素以复方丹参片和生脉饮临床用量为参考依据设计出三个水平，用正交表L₉(3⁴)设计实验，用Iso致小鼠心肌缺氧常压耐缺氧实验，筛选药味及参考剂量。各给药组呈现不同程度的改善作用。对实验结果进行方差分析，心源素为影响整方活性的极显著因素，丹参、冰片为显著性因素，而麦冬对整方活性无明显，(参见表7)

以西洋参、三七、五味子、丹参和冰片五味药为五因素，每个因素以临床常用量为参考依据，按照均匀设计(UD)表U₁₁(11⁵)设计实验(参见表8)。同时在本实验中验证了心源素与正交设计所得新处方心源素+丹参+冰片的药效。

雄性ICR小鼠160只随机分为16组，每组10只，即正常对照组，模型组均匀设计的10组，阳性对照复方丹参滴丸组(25丸/kg)、地奥心血康组(5粒/kg)，灌胃30min后，进行Iso致小鼠心肌缺氧常压耐缺氧实验。模型组小鼠存活时间与正常组相比显著缩短，提示小鼠已表现出心肌缺氧状态。验证结果显示正交设计所得处方较心源素有所改进。

用DPS2000软件对上述结果进行回归分析得回归方程Y＝16.86411428+103.11619237X5+0.9972475492X2*X2-463.9020947X5*X5-22.278803735X2*X5

均匀设计所得最佳配比(用量为重量份)为：西洋参或人参1-80份、三七1-80份、五味子或南五味子1-50份、丹参5-80份、冰片0.1-10份。

优选为(用量为重量份)：西洋参或人参20-30份、三七20-30份、五味子或南五味子10-20份、丹参30-40份、冰片0.5-1份。

进一步优选为(用量为重量份)：西洋参或人参26份、三七21份、五味子或南五味子15份、丹参34份、冰片0.6份。

上述研究在前阶段实验基础上，通过正交设计和均匀设计进行组方筛选，获得新组方及最佳配比，按照中国药典05版对各味药使用量的规定，同时为方便生产投料，优选为西洋参或人参20-30份、三七20-30份、五味子或南五味子10-20份、丹参30-40份、冰片0.5-1份组成，并用于药效验证。该中药组合物可以按常规经过水提或醇提、混合药用辅料后，制成各种制剂。

2.3新组方的抗心肌缺血缺氧的药效学验证

对新组方进行了Iso致小鼠心肌缺氧的影响实验结果显示：新组方能显著延长小鼠常压耐缺氧存活时间，对缺氧小鼠有较好的保护作用，与阳性对照药复方丹参滴丸作用相当。(参见表9)

Pit致心肌缺血小鼠的影响实验结果表明：新组方组(5.7g/kg)，阳性对照复方丹参滴丸组(25丸/kg)，灌胃30min后，进行Pit致小鼠心肌缺血实验。结果表11-12显示，新组方能显著降低缺血小鼠心肌内丙二醛(MDA)、Ca²⁺、NO的浓度，提高超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低血清中Ca²⁺浓度和肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)活力，表明新组方对缺血心肌有较好的保护作用，作用与阳性对照药复方丹参滴丸相当。(参见表10、11)

Pit致心肌缺血大鼠的影响实验结果显示：正常和模型组灌胃给予生理盐水，麻醉固定，给药30min，正常舌下静脉推注注射生理盐水，其他各组舌下静脉快速推注(0.7u/kg)，分别记录推注后15s，30s，1，3，5，10，15，20min的II导联心电图(ECG)，与注射Pit前ECG比较，计算推注后15s、3min、5min时T波变化绝对值总和30s心率变化(表13-14)。与模型组比较，新组方高中剂量能显著抑制Pit所致心肌缺血引起的在15s时的T波骤降和30s时的心率急剧变缓以及3min，5min T波累积变化，表明新组方对大鼠心肌缺血有良好的保护作用，阳性对照药复方丹参滴丸仅显著抑制15s时Pit引起的T波骤降和30s时的心率急剧变缓，对3min，5minT波累积变化有一定改善趋势。(参见表12、13)

与市售一线心血管药物药效比较实验结果显示：，新组方与复方丹参滴丸、速效救心丸均具有明显改善小鼠心肌缺氧作用，新组方保护率最高。(参见表14)

综合上述研究结果，比较考察心源素与复方生脉(复方丹参片+生脉饮口服液)抗心肌缺血活性特点，发现二者单次给药均可明显改善异丙肾上腺素(Iso)和垂体后叶素(Pit)致小鼠心肌缺氧缺血，心源素起效更快；在此基础上通过正交设计与均匀实验，以Iso小鼠模型筛选获得新组方，药效学验证结果表明，新组方具有显著的速效高效抗心肌缺血作用。

表1.心源素及复方生脉单次给药对小鼠心肌缺氧的影响(n＝10，x±SD)

^*P＜0.05与模型组比较，^#P＜0.05与正常组比较

表2.心源素及复方生脉单次给药对Pit致缺血小鼠心肌生化指标的影响(n＝10，x±SD)

^*P＜0.05与模型组比较；^#P＜0.05，^##P＜0.01与正常组比较

表3.心源素及复方生脉单次给药对Pit致缺血小鼠血清生化指标的影响(n＝10，x±SD)

^*P＜0.05，^**P＜0.01与模型组比较；^#P＜0.05，^##P＜0.01与正常组比较

表4.心源素单次给药对小鼠心肌缺氧作用的量效关系(n＝10，x±SD)

^*P＜0.05与模型组比较，^#P＜0.05与正常组比较

表5.心源素及复方生脉单次给药后不同时间对小鼠心肌缺氧的影响(n＝10，x±SD)

^*P＜0.05，^**P＜0.01与模型组比较；^##P＜0.01与正常组比较

表6.心源素及复方生脉多次给药对小鼠心肌缺氧的影响(n＝10，x±SD)

^*P＜0.05，^**P＜0.01与模型组比较；^##P＜0.01与正常组比较

表7方差分析表(F_(2.4)0.05＝6.94，F_(2.4)0.01＝18)

^*P＜0.05，^**P＜0.01

表8.均匀设计因子水平安排及结果(生药单位：g/kg)(n＝10，x±SD)

^*P＜0.05，^**P＜0.01与模型组比较；，^##P＜0.01与正常组比较

表9新组方对小鼠心肌缺氧的影响(n＝10，x±SD)

^*P＜0.05与模型组比较；，^##P＜0.01与正常组比较

表10新组方对缺血小鼠心肌生化指标的影响(n＝10，x±SD)

^*P＜0.05，^**P＜0.01与模型组比较；^#P＜0.05，^##P＜0.01与正常组比较

表11新组方对缺血小鼠血清生化指标的影响(n＝10，x±SD)

^*P＜0.05，^**P＜0.01与模型组比较；^#P＜0.05，^##P＜0.01与正常组比较

表12新组方对Pit所致心肌缺血大鼠心电图T波的影响(n＝8，x±SD)

^*P＜0.05，^**P＜0.01与模型组比较；^##P＜0.01与正常组比较

表13新组方对Pit所致心肌缺血大鼠大鼠心率的影响(n＝8，x±SD)

^*P＜0.05与模型组比较；^##P＜0.01与正常组比较

表14新组方及各药物对小鼠心肌缺氧的影响(n＝10，x±SD)

^*P＜0.05，与模型组比较；^##P＜0.01与正常组比较

制备方法：

在制备成药物时，可以将西洋参(或人参)、三七、五味子(或南五味子)、丹参先分别提取、浓缩后再与冰片混合。也可将西洋参(或人参)、三七合并提取、浓缩后与五味子(或南五味子)、丹参的提取浓缩物和冰片混合。提取西洋参(或人参)所用溶剂优选水、乙醇或氯仿，进一步优选乙醇。乙醇浓度优选为30～90％。提取三七所用溶剂优选水、乙醇或氯仿，进一步优选乙醇。乙醇优选为浓度30～90％。合并提取西洋参(或人参)、三七所用溶剂优选水、乙醇或氯仿，进一步优选乙醇，乙醇优选为浓度30～90％。提取五味子(或南五味子)所用溶剂优选水、乙醇或氯仿，进一步优选乙醇，乙醇优选为浓度30～90％。提取丹参所用溶剂优选水、乙醇或氯仿，进一步优选乙醇和水，乙醇优选为浓度30～90％。

本发明组合物可以和药剂学上可接受的载体制备成各种药用制剂，可以直接打粉入药或经过水提、醇提等各种提取方法、混合药用辅料后，制成丸剂、散剂、颗粒剂、片剂、胶囊、合剂、滴丸剂、注射剂、膏剂、气雾剂、喷雾剂等药剂学上所有可以接受的制剂，也可与其它药品合并使用。

本发明组合物一般的治疗剂量为：成人4～8g/天。

具体实施方式

实施例1

取西洋参40g、三七40g、五味子20g、丹参50g分别置多功能提取罐内，加8倍量75％乙醇，回流提取1.5小时，滤过。丹参滤渣加8倍量水回流提取1.5小时。分别减压回收乙醇、水，浓缩成稠膏。称重记录，备用。所得稠膏与1.5g冰片混匀，加入淀粉和羧甲基纤维素，加入水或有机液溶解的黏合剂混合均匀后，制粒，60-65℃干燥，整粒，分级得颗粒剂。

实施例2

取人参30g、三七40g、南五味子15g、丹参45g分别置多功能提取罐内，加8倍量75％乙醇，回流提取1.5小时，滤过。丹参滤渣加8倍量水回流提取1.5小时。分别减压回收乙醇、水，浓缩成稠膏，冷冻干燥。称重记录，备用。所得粉末与1g冰片混匀，加入甘露醇、微晶纤维素、微粉硅胶等，混合均匀，过180目筛，滚压法制成口腔崩解片。

实施例3

取西洋参35g、三七30g、五味子20g、丹参40g分别置多功能提取罐内，加8倍量水，回流提取1.5小时，共2次，滤过，合并滤液。分别减压浓缩成稠膏。称重记录，备用。所得稠膏与1.5g冰片混匀，加入淀粉和羧甲基纤维素，加入水或有机液溶解的黏合剂混合均匀后，制粒，60-65℃干燥，整粒，分级得颗粒剂。

实施例4

该实施例与实施例1基本相同，所不同的是将所得稠膏与1g冰片混和均匀，制成适宜软材，用16目制粒，60-65℃干燥，制得的干颗粒用0号胶囊灌装，质检合格即得。

Claims (2)

1.一种防治心脑血管疾病的中药组合物，其特征在于：它由下列重量份的原料药制成：西洋参或人参20-30份、三七20-30份、五味子或南五味子10-20份、丹参30-40份、冰片0.5-1份。

2.根据权利要求1所述的防治心脑血管疾病的中药组合物，其特征在于：该中药组合物可以直接打粉入药或经过水提、醇提，混合药用辅料后，制成丸剂或散剂或颗粒剂或片剂或胶囊或合剂或注射剂或膏剂或气雾剂或喷雾剂。