CN101128428A - 作为钾离子通道打开剂的新的吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的吡啶衍生物，含有他们的药物组合物，及其在治疗涉及离子通道例如钾通道的病症中的应用。

Description

作为钾离子通道打开剂的新的吡啶衍生物
发明领域
本发明涉及新的吡啶和喹啉衍生物，含有他们的药物组合物，及其在治疗涉及离子通道例如钾通道的病症中的应用。本发明化合物可用于治疗各种病症，包括但不限于尿失禁、膀胱活动过度、高血压、勃起机能障碍、良性前列腺增生、女性性障碍、早产、痛经、肠易激综合征、气道活动过强、癫痫、中风、缺血、阿尔茨海默氏病、帕金森病、心肌损伤、冠状动脉疾病、心绞痛、疼痛、饮食障碍、毛发损失、脱发和秃发。
发明背景
离子通道通过调节离子的跨膜运动而在细胞功能的稳态中起基本作用。细胞活动可以通过改变离子通道活性来影响。这导致膜电位差的改变。钾通道是一组不同并且普遍存在的离子通道。他们主要调节细胞的休止膜电位以及减弱细胞的兴奋水平。功能KATP通道是一种异八聚体，是由四个向内的精制钾通道亚单位受体(Kir6.2)和四个磺酰脲受体(SUR)亚单位装配成的。有两个SUR基因，SUR1和SUR2。SUR1/Kir6.2通道是在胰腺和脑中发现的。由SUR2基因产生两个主要的剪接变体，SUR2A和SUR2B，二者仅在C-末端42个氨基酸上有所不同。在心脏和骨骼组织中发现了SUR2A/Kir6.2通道，而在很多组织，包括膀胱的平滑肌中发现了SUR2B/Kir6.2通道(Aguilar-Bryan，L.；Clement J.P.；Gonzales，G.等人.(1998)“Toward understandingthe assembly and structure of KATP channels”Physiol.Rev.8：227-245)。有多种疾病或病症可以用钾通道打开剂来治疗。这些疾病或病症包括膀胱活动过度、尿失禁、男性勃起机能障碍、女性性障碍、早产、良性前列腺增生(BPH)、痛经、神经变性、中风、疼痛、冠状动脉疾病、心绞痛、缺血、饮食障碍、肠易激综合征和脱发。
尿失禁(UI)是一种可能影响患者整个生命质量的疾病。膀胱活动过度(OAB)是最流行的UI形式，据报道，在所有诊断出的UI病例中，流行率从40％提高到70％(Wein，A.J.(2000)“Overactive bladder：defining the disease”Am.J.Manag.Care.6：S559-564)。OAB的特征在于以下症状：尿频率增加、尿急和无意识排尿。OAB的主要原因是突然以及无意识收缩的过度敏感的膀胱。理想的药物活性剂应当抑制无意识的收缩，同时保持正常的排尿收缩完整。ATP-敏感性钾通道打开剂(KCO)能够起这样的活性剂的作用。ATP-敏感性钾通道(KATP)在膀胱平滑肌中表达，并且作为这些细胞中休止膜电位的关键调节剂而起作用。选择性地打开这些通道的化合物超极化细胞，并且降低细胞兴奋性，导致无意识膀胱收缩被抑制，同时保持正常排尿循环正常。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐
Figure A20068000607400081
其中
a是0-1的整数；
L1选自-C(O)-和CH(OH)-；
b是0-2的整数；
R1选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基取代的烷基、烷氧基、氰基、烷基-羰基-、烷氧基-羰基-、甲酰基和苯基；
L2选自-C(O)-、-CH(OH)-和-CH2-；
或者，L1和L2一起形成5元含氧环；
R2选自氢、羟基、烷基、三氟甲基、芳基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基；
其中所述芳基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、烷硫基-、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；条件是：当R2是羟基时，则L1和L2一起形成5元含氧环；
进一步条件是：当a是1，L1是-CH(OH)-，b是1，R1是CF3，且L2是CH2时，则R2不是烷基；
进一步条件是：当a是1，L1是-C(O)-，b是1，R1是烷氧基，且L2是-CH(OH)-时，则R2不是氢；
进一步条件是：当a是1，L1是-C(O)-，b是0-1的整数，R1是卤素、烷氧基、CF3或氨基，且L2是-CH2-时，则R2不是氢或烷基。
本发明还涉及式(II)化合物及其可药用盐
Figure A20068000607400091
其中
c是0-2的整数；
R3选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基取代的烷基、烷氧基、氰基、烷基-羰基-、烷氧基-羰基-、甲酰基和苯基；
R4选自C1-4烷基；
R5选自甲基和三氟甲基。
本发明的一个实施方案是药物组合物，其中包含可药用载体与任何上述化合物。本发明的一个实施方案是药物组合物，所述组合物是通过将任何上述化合物与可药用载体混合而制得的。本发明的一个实施方案是制备药物组合物的方法，所述方法包括将任何上述化合物与可药用载体混合。
本发明的一个实施方案是在有此需要的个体中治疗通过离子通道，优选钾离子通道，更优选ATP-敏感性钾离子通道介导的病症的方法，所述方法包括给个体施用治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物。
本发明的一个实例是在有此需要的个体中治疗选自下列的病症的方法：尿失禁、膀胱活动过度、高血压、勃起机能障碍、良性前列腺增生、女性性障碍、早产、痛经、肠易激综合征、气道活动过强、癫痫、中风、缺血、阿尔茨海默氏病、帕金森病、心肌损伤、冠状动脉疾病、心绞痛、疼痛、饮食障碍、毛发损失、脱发和秃发，优选尿失禁或膀胱活动过度，所述方法包括给个体施用治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物。
本发明的另一个实例是任何上述化合物在制备用于在有此需要的个体中治疗下列病症的药物中的应用：(a)尿失禁，(b)膀胱活动过度，(c)高血压，(d)勃起机能障碍，(e)良性前列腺增生，(f)女性性障碍，(g)早产，(h)痛经，(i)肠易激综合征，(j)气道活动过强，(k)癫痫，(l)中风，(m)缺血，(n)阿尔茨海默氏病，(o)帕金森病，(p)心肌损伤，(q)冠状动脉疾病，(r)心绞痛，(s)疼痛，(t)饮食障碍，(u)毛发损失，(v)脱发和(w)秃发。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物和式(II)化合物
Figure A20068000607400101
其中a、L1、b、R1、L2、R2、c、R3、R4和R5如本文所定义。本发明化合物是离子通道打开剂，更具体来说，是钾通道打开剂，更具体地，是ATP-敏感性钾通道打开剂。本发明化合物可用于治疗各种病症，包括但不限于尿失禁、膀胱活动过度、高血压、勃起机能障碍、良性前列腺增生、女性性障碍、早产、痛经、肠易激综合征、气道活动过强、癫痫、中风、缺血、阿尔茨海默氏病、帕金森病、心肌损伤、冠状动脉疾病、心绞痛、疼痛、饮食障碍、毛发损失、脱发和秃发。优选地，本发明化合物可用于治疗尿失禁或膀胱活动过度。
在本发明的一个实施方案中，a是0。在本发明的另一个实施方案中a是1。在本发明的一个实施方案中b是0。在本发明的另一个实施方案中，b是1-2的整数。
在本发明的一个实施方案中，L1选自-C(O)-和-CH(OH)-。优选地，L1是-C(O)-。
在本发明的一个实施方案中，R1选自卤素、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、甲酰基和苯基。在本发明的另一个实施方案中，R1选自羟基取代的C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基和甲酰基。在本发明的另一个实施方案中，R1选自羟基甲基-、氰基、甲氧基和甲酰基。优选地，R1是氰基。
在本发明的一个实施方案中，L2选自-C(O)-、-CH(OH)-和-CH2-。优选地，L2是-CH(OH)-。
在本发明的一个实施方案中，R2选自氢、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、苯基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基；其中所述苯基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基-、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自氢、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、苯基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基；其中所述苯基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基-、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自氢、羟基、甲基、三氟甲基、苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、二甲基氨基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、2-甲基-5-氟-苯基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基。
优选地，R2选自三氟甲基、苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基和3-氟-4-甲氧基-苯基。更优选地，R2选自苯基、3-氟苯基、3，5-二氯苯基、4-甲基苯基和3-氟-4-甲氧基-苯基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ir)化合物及其可药用盐
Figure A20068000607400121
其中c、R1和R2如本文所定义。
在本发明的一个实施方案中，L1和L2一起形成5元含氧环。在本发明的另一个实施方案中，L1和L2一起形成5元含氧环，b是0-1的整数；R1是氰基；且R2选自氢和羟基。
在一个实施方案中，本发明涉及选自下列的化合物：1-苯基-1，3-二氢-呋喃并[3，4-c]吡啶-3-醇；3-(1，3-二氢-呋喃并[3，4-c]吡啶-1-基)-苄腈；3-(3-羟基-1，3-二氢-呋喃并[3，4-c]吡啶-1-基)-苄腈；及其可药用盐。在另一个实施方案中，本发明涉及3-(1，3-二氢-呋喃并[3，4-c]吡啶-1-基)-苄腈，及其可药用盐。
在本发明的一个实施方案中，R3选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷基-羰基-、C1-4烷氧基-羰基-、甲酰基和苯基。优选地，R3选自氟、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基-甲基-、甲基-羰基-、乙氧基-羰基-、甲酰基和苯基。
在本发明的一个实施方案中，R4选自C1-4烷基。优选地，R4是乙基。
在本发明的一个实施方案中，R5是三氟甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及选自下列的式(II)化合物：4-(5-甲酰基-2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯；4-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯；及其可药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，是选自在下面表1-6中列出的代表性化合物的任何单个化合物或化合物子集。
本发明的另外的实施方案包括这样的实施方案，其中选自一个或多个本文所定义变量(即a、L1、b、R1、L2、R2、R3、R4和R5)的取代基是独立地选择的，是选自本文所定义的完全列表的任何单独的取代基或任何取代基子集。
本发明的代表性化合物列在下表1-5中。除非另有说明，当其中所列出的化合物中存在立体异构中心时，化合物是作为立体构型的混合物制得的。当存在立体异构中心时，S*和R*标记是指中心的精确立体构型没有被确定。
表1：式(II)化合物
Figure A20068000607400131
表2：式(I)化合物
Figure A20068000607400141
表3：式(I)化合物
Figure A20068000607400151
表4：式(I)化合物
表5：式(Ir)化合物
Figure A20068000607400171
另外的化合物，例如在本发明化合物制备中的中间体，列在表6中。
表6
Figure A20068000607400172
Figure A20068000607400181
本文所用的“卤素”是指氯、溴、氟和碘，优选氟或氯，更优选氟。
除非另有说明，本文所用术语“烷基”，无论是单独使用还是作为取代基的一部分，包括直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。类似地，术语“C1-4烷基”，无论是单独使用还是作为取代基的一部分，包括含有最高达4个碳原子的直链和支链。例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
除非另有说明，本文所用术语“卤代烷基”应当是指被至少一个卤素原子取代，优选被至少一个氟原子取代的如上所定义的任何烷基。合适的实例包括但不限于-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。类似地，术语“氟代烷基”应当是指被至少一个氟原子，优选被1-3个氟原子取代的如上所定义的任何烷基。
除非另有说明，本文所用术语“羟基取代的烷基”应当是指被至少一个羟基取代的如上所定义的任何烷基。优选地，烷基被一个羟基取代。优选地，烷基在末端碳上被羟基取代。合适的实例包括但不限于-CH2(OH)、-CH2-CH2(OH)、-CH2-CH(OH)-CH2等。
除非另有说明，本文所用术语“烷氧基”应当是指上述直链或支链烷基的氧醚基团。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除非另有说明，本文所用术语“芳基”应当是指未取代的碳环芳基例如苯基、萘基等。
本文所用的标记“*”应当是指存在立体异构中心。
当特定的基团“取代的”(例如烷基、芳基等)，所述基团可具有一个或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基，所述取代基独立地选自所列出的取代基。
当提及取代基时，术语“独立地”是指，当可能存在一个以上这样的取代基时，这样的取代基彼此可以是相同或不同的。
为了提供更简洁的描述，本文中给出的某些定量描述没有用术语“约”限定。应当理解，无论术语“约”是否明确使用，本文中给出的每一个量都是指实际的给出的值，并且还是指这样给出的值的近似值，基于本领域一般常识，其可以合理地推断出来，包括由于这样给出的值的实验和/或测量条件而带来的近似值。
除非另有说明，本文所用术语“离去基团”应当是指在取代或置换反应期间离去的带电荷或不带电荷的原子或基团。合适的实例包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。
除非另有说明，本文所用术语“氮保护基”应当是指这样的基团，其可连接在氮原子上以保护所述氮原子不参与反应，并且在反应之后可以容易地除去。合适的氮保护基包括但不限于式-C(O)O-R的氨基甲酸酯基团，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯基乙基、CH2＝CH-CH2-等；式-C(O)-R’的酰胺基团，其中R’是例如甲基、苯基、三氟甲基等；式-SO2-R”的N-磺酰基衍生基团，其中R”是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其他合适的氮保护基可参见教科书例如T.W.Greene &P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991。
在整个公开文件中使用的标准命名法则之下，首先描述指定的侧链的末端部分，然后是朝着连接点的相邻官能度。因此，例如，“苯基-C1-C6烷基-氨基羰基-C1-C6烷基-”取代基是指下式的基团：
Figure A20068000607400201
在说明书，特别是反应方案和实施例中使用的缩写如下：
 DCM ＝   二氯甲烷
 DMEM ＝   Dulbecco’s改进的Eagle’s培养基
 DMF ＝   N，N-二甲基甲酰胺
 HEPES ＝   4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
 OAB ＝   膀胱活动过度
 Pd(PPh3)4 ＝   四-三苯基膦钯(0)
 Tf ＝   -SO2-CF3
 TFA ＝   三氟乙酸
 THF ＝   四氢呋喃
 UI ＝   尿失禁
本文所用术语“个体”是指动物，优选哺乳动物，最优选人，其是治疗、观察或实验的对象。
本文所用术语“治疗有效量”是指，能够在组织系统、动物或人中引起生物或医疗反应的活性化合物或药物活性剂的量，所述生物或医疗反应是由研究人员、兽医、医生或其他临床人员所寻找的，包括所治疗疾病或病症的症状的减轻。
本文所用术语“组合物”包括含有特定量的特定组分的产品，以及由特定量的特定组分的组合直接或间接获得的产品。
当本发明化合物具有至少一个手性中心时，他们可以因此作为对映体存在。当化合物具有两个或多个手性中心时，他们还可以作为非对映体存在。应当理解，所有这样的异构体及其混合物都包括在本发明范围内。此外，本发明化合物的某些晶形可以作为多晶型物存在，并且也包括在本发明范围内。此外，某些化合物可以与水形成溶剂化物(即水合物)或者与常用有机溶剂形成溶剂化物，并且这样的溶剂化物也包括在本发明范围内。
当用于制备本发明化合物的方法能够深处立体异构体的混合物时，这些异构体可通过常规技术例如制备色谱法来分离。本发明化合物可以以外消旋形式制得，或者单独的对映体可以通过对映体特异性合成或通过拆分来制得。例如，可通过标准技术将化合物拆分成其单独的对映体，例如通过与旋光性酸例如(-)-二对甲苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯甲酰基-L-酒石酸成盐来形成非对映体对，然后再生出游离碱。可通过以下方法来拆分化合物：形成非对映酯或酰胺，然后进行色谱分离，并除去手性辅助基团。或者，可使用手性HPLC柱来拆分化合物。
在用于制备本发明化合物的任何方法期间，可能需要和/或期望将任何所关心分子上的敏感性或反应性基团保护起来。这可通过常规保护基来实现，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；and T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis.John Wiley & Sons，1991中描述的保护基。可使用本领域已知方法来在适宜的随后阶段除去保护基。
本领域技术人员应当认识到，当本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂系统中进行时，所述反应步骤也可以在合适的溶剂或溶剂系统的混合物中进行。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。这样的前药通常是化合物的功能衍生物，在体内容易转化成所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应当包括用本文具体公开的或者用没有具体公开，但是在对患者给药之后可在体内转化成具体化合物的化合物治疗各种所述病症。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述在例如Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
对于医药应用，本发明化合物的盐是指无毒性的“可药用盐”。然而，其他盐可用于制备本发明化合物或其可药用盐。本发明化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以例如通过将化合物的溶液与可药用酸的溶液混合来形成，所述可药用酸是例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，当本发明化合物携带酸性部分时，其合适的可药用盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐例如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括下列盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、glycollylarsanilate、己基间苯二酚盐、哈胺盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、isothionate、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、triethiodide和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸和碱包括下列：酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-glucoronic acid、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(+-)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(+-)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；和碱，包括氨、L-精氨酸、苄乙胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
其中a是0(L1不存在)，L2是-CH(OH)-，且R2不是氢的式(I)化合物可以根据反应方案1中描述的方法制得。
反应方案1
因此，将适当取代的式(X)化合物，一种已知化合物或者可通过已知方法制得的化合物，与适当取代的式(XI)化合物，其中M是MgCl、MgBr、MI或Li，一种已知化合物或者可通过已知方法制得的化合物，在有机溶剂例如THF、乙醚、二氧杂环己烷等中反应，以生成相应的式(XII)化合物。
将式(XII)化合物与适当取代的式(XIII)化合物，一种已知化合物或者可通过已知方法制得的化合物，在催化剂例如Pd(PPh3)4、Pd(CH3CN)2Cl等存在下，在碱例如NaHCO3、K3PO4、Na2CO3、K2CO3等存在下，在有机溶剂例如甲苯、二氧杂环己烷、DMF、水等中反应，获得相应的式(Ia)化合物。
或者，将适当取代的式(X)化合物，一种已知化合物或者可通过已知方法制得的化合物，与适当取代的式(XIII)化合物，一种已知化合物或者可通过已知方法制得的化合物，在催化剂例如Pd(PPh3)4、Pd(CH3CN)2Cl等存在下，在碱例如NaHCO3、K3PO4、Na2CO3、K2CO3等存在下，在有机溶剂例如甲苯、二氧杂环己烷、DMF、水等中反应，获得相应的式(XIV)化合物。
将式(XIV)化合物与适当取代的式(XI)化合物，其中M是MgCl、MgBr、MI或Li，一种已知化合物或者可通过已知方法制得的化合物，在有机溶剂例如THF、乙醚、二氧杂环己烷等中反应，以生成相应的式(Ia)化合物。
本领域技术人员应当认识到，可根据已知方法任选将式(Ia)化合物氧化，以获得其中L2是-C(O)-的式(I)化合物。或者，可根据已知方法任选将式(Ia)化合物还原，以其中获得其中L2是-CH2-的式(I)化合物。
其中a是1，L1是-CH(OH)-，且L2是-CH(OH)-，或者L1和L2一起形成5元含氧环的式(I)化合物可根据反应方案中描绘的方法制得。
Figure A20068000607400241
反应方案2
因此，将适当取代的式(XV)化合物，一种已知化合物或者可通过已知方法制得的化合物，与合适的Mg或Li源例如正丁基锂、溴化异丙基镁等，在有机溶剂例如THF、乙醚、二氧杂环己烷、己烷等中反应，以生成相应的式(XVI)化合物，其中M是Mg或Li。式(XVI)化合物优选是未分离的。
将式(XVI)化合物与适当取代的式(XVII)化合物，一种已知化合物或者可通过已知方法制得的化合物，在有机溶剂例如THF、乙醚、二氧杂环己烷、己烷等中反应，以生成相应的式(Ib)化合物。
任选将式(Ib)化合物与质子酸例如HCl、H2SO4、TFA等在有机溶剂例如THF、DCM等中反应，以生成相应的式(Ic)化合物。
或者，其中a是1，L1是-CH(OH)-，且L2是-CH(OH)-的式(I)化合物可根据反应方案3中描述的方法制得。
Figure A20068000607400251
反应方案3
或者，将吡啶-3-甲醛，一种已知化合物，与(CH3)2N-CH2CH2-NCH3Li，一种已知化合物，在约-78℃温度下反应，然后与正丁基锂在THF中反应，加热至约-42℃，加热约3小时，获得式(XVIII)化合物。式(XVIII)化合物优选是不分离的。
将式(XVIII)化合物与适当取代的式(XVII)化合物，一种已知化合物或者可通过已知方法制得的化合物，在有机溶剂例如THF、二氧杂环己烷、乙醚等中反应，以生成相应的式(Id)化合物。
将式(Id)化合物与式(XI)化合物，其中M是MgCl、MgBr、MgI或Li，一种已知化合物或者可通过已知方法制得的化合物，在有机溶剂例如THF、二氧杂环己烷、乙醚等中反应，以获得相应的式(Ib)化合物。
本领域技术人员将认识到，其中L1和L2一起形成5元含氧环，并且其中R2不是羟基的式(I)化合物可以根据已知方法，通过将相应的式(Ib)化合物反应来制得。
其中a是1，L1是-C(O)-，且L2是-C(O)-的式(I)化合物可以通过反应方案4中描绘的方法制得。
Figure A20068000607400261
反应方案4
因此，将适当取代的式(XV)化合物，-种已知化合物或者可通过已知方法制得的化合物，与合适的Mg或Li源例如正丁基锂、溴化异丙基镁等，在有机溶剂例如THF、乙醚、二氧杂环己烷、己烷等中反应，以生成相应的式(XVI)化合物，其中M是Mg或Li。式(XVI)化合物优选是不分离的。
将式(XVI)化合物与适当取代的式(XIX)化合物，一种已知化合物或者可通过已知方法制得的化合物，在有机溶剂例如THF、二氧杂环己烷、乙醚、己烷等中反应，以生成相应的式(Ie)化合物。
或者，其中a是1，L1是-C(O)-，且L2是-C(O)-的式(I)化合物可以根据反应方案5中描绘的方法制得。
Figure A20068000607400271
反应方案5
或者，将吡啶-3-甲醛，一种已知化合物，与(CH3)2N-CH2CH2-NCH3Li，一种已知化合物，在约-78℃温度下反应，然后与正丁基锂在THF中反应，加热至约-42℃，加热约3小时，获得式(XVIII)化合物。式(XVIII)化合物优选是不分离的。
将式(XVIII)化合物与适当取代的式(XIX)化合物，一种已知化合物或者可通过已知方法制得的化合物，在有机溶剂例如THF、二氧杂环己烷、乙醚等中反应，以生成相应的式(XX)化合物。
将式(XX)化合物与适当取代的式(XI)化合物，其中M是MgCl、MgBr、MgI或Li，一种已知化合物或者可通过已知方法制得的化合物，在有机溶剂例如THF、二氧杂环己烷、乙醚等中反应，以获得相应的式(Ie)化合物。
本领域技术人员将认识到，其中L2是-C(O)-或-CH2-的式(I)化合物可以根据已知方法，通过氧化或还原而由其中L2是-CH(OH)-的相应的式(I)化合物制得。
式(II)化合物可以通过反应方案6中描绘的方法制得。
Figure A20068000607400281
反应方案6
因此，将适当取代的式(XXX)化合物，一种已知化合物或者可通过已知方法制得的化合物，与适当取代的式(XXXI)化合物，一种已知化合物或者可通过已知方法制得的化合物，在催化剂例如Pd(PPh3)4、Pd(CH3CN)2Cl等存在下，在碱例如NaHCO3、K3PO4、Na2CO3、K2CO3等存在下，在有机溶剂例如甲苯、二氧杂环己烷、乙醚等中反应，以生成相应的式(II)化合物。
本发明进一步包括包含一种或更多种式(I)和/或式(II)化合物与可药用载体的药物组合物。通过按照常规药用混合技术充分混合一种或更多种化合物与药用载体可制备包含一种或更多种在本文描述的本发明化合物作为活性组分的药物组合物。依要求的给药途径(例如口服、胃肠外)而定，载体可采取广泛种类的形式。因此对于液体口服制剂例如悬浮液、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如粉剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可用物质例如糖类包衣或者被肠包衣以调节吸收的主要部位。对于胃肠外给药，载体通常由无菌水组成并且可加入其它组分以增加溶解性或起防腐作用。采用与合适添加剂一起的含水载体也可制备可注射悬浮液或溶液。
为了制备本发明药物组合物，按照常规药用混合技术，将作为活性组分的一种或更多种本发明化合物与药用载体充分混合，依给药要求的制剂形式例如口服或胃肠外如肌内而定，载体可采取广泛种类的形式。在制备以口服剂型存在的组合物中，可使用任何常用的药用介质。因此，对于液体口服制剂例如悬浮液、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如粉剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂型，其中显然使用固体药用载体。如果要求，片剂可通过标准技术被糖包衣或肠包衣。对于胃肠外给药，载体通常包括无菌水，例如为帮助溶解或用于防腐目的的其它组分可包含在内。也可制备注射悬浮液，在这样的情况下，可使用合适的液体载体、悬浮剂等。本文的药物组合物每剂量单位例如片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、茶匙剂(teaspoonful)等将包含传递如上描述的有效剂量所需量的活性组分。本发明药物组合物每剂量单位例如片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、栓剂、茶匙剂等将包含约0.01-500mg，并且可以以约0.01-300mg/kg/天，优选以约0.05-10.0mg/kg/天，更优选约0.05-3.0mg/kg/天的剂量给出。然而，剂量可以变化，取决于患者的需求、所治疗病症的严重性和所使用的化合物。可采用每天给药或间歇后(post-periodic)给药。
优选这些组合物以单位剂型存在，例如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器装置或栓剂，用于口服胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药或者用于经吸入或吹入给药。或者，组合物可以适合于每周一次或每月一次给药的形式呈现，例如，活性化合物的不溶性盐例如癸酸盐可适合于提供用于肌内注射的贮库制剂。为了制备固体组合物例如片剂，将主要活性成分与药用载体例如常规压片组分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢钙或树胶和其它药用稀释剂例如水混合，以形成包含本发明化合物或它的可药用盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当说这些预制剂组合物为均匀的时，意指活性组分均匀分散于整个组合物中，以使组合物可易于细分为相等的有效剂量形式例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后该固体预制剂组合物细分为以上描述类型的包含0.1-约500mg本发明活性组分的单位剂型。新型组合物的片剂或丸剂可被包衣或者混合以提供得到有利的延长作用的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量组分，后者以覆盖在前者上的被膜形式存在。两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层在胃中起抵抗崩解并允许内组分完整通过十二指肠或缓释的作用。多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种高分子酸和这样的材料如虫胶、十六烷醇和醋酸纤维素。
其中可包括用于口服或经注射给药的本发明新型组合物的液体形式包括水性溶液、合适的矫味的糖浆剂、水或油悬浮液和用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂以及酏剂和类似的药用介质。用于水性悬浮液的合适的分散剂或悬浮剂包括合成和天然树胶例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖苷、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或明胶。
也可采用包含如在此定义的任何化合物和可药用载体的药物组合物实施治疗在本发明中描述的涉及离子通道，优选钾离子通道，更优选ATP-敏感性钾离子通道的病症的方法。药物组合物可包含约0.1mg-500mg，优选地为约50-100mg的化合物并且可构成为适合于所选择给药模式的任何形式。载体包括必要和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。适合于口服给药的组合物包括固体形式例如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊剂(每一种包括速释、定时释放和缓释制剂)、颗粒剂和粉剂以及液体形式例如溶液、糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮液。用于胃肠外给药的形式包括无菌溶液、乳剂和悬浮液。
有利地，本发明化合物可以以每天单剂量给药，或者每天总剂量可以以分开的每天2、3或4次剂量给药。另外，本发明化合物可经局部使用合适的鼻内用介质以鼻内形式给药或者通过本领域普通技术人员熟知的经皮贴剂给药。对于以经皮传递系统的形式给药，在整个给药方案期间，给药当然是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂的形式口服给药，活性药物组分可以与口服、非毒性可药用的惰性载体例如乙醇、甘油、水等混合。另外，当要求或者必要时，也可向混合物中加入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶；天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂；天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
以适当矫味的悬浮剂或分散剂例如合成和天然树胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等形式制备液体形式。对于胃肠外给药，要求无菌悬浮液和溶液。当要求静脉内给药时，使用通常包含合适防腐剂的等渗制剂。
本发明化合物也可以质脂体传递系统例如小单层囊泡、大单层囊泡和多室囊泡的形式给药。质脂体可自多种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明化合物也可通过使用作为化合物分子与其偶联的单个载体的单克隆抗体传递。本发明化合物也可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺苯酚或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外，本发明化合物可偶联于一类用于达到药物控制释放的可生物降解聚合物例如聚乳酸、聚ε-羟基己内酯、聚羟基丁酸(butyeric acid)、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
本发明化合物可以任何上述组合物并按照在需要治疗涉及离子通道，优选涉及钾离子通道的病症时所建立的剂量方案给药。
前药的每天剂量可在0.01-1000mg每成人每天的宽范围内变化。对于口服给药，组合物优选地以包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性组分的片剂形式提供用于对所治疗的患者对症调节剂量。有效量的药物通常以约0.01mg/kg-约300mg/kg体重每天的剂量水平提供。优选地，范围为约0.05-约5.0mg/kg体重每天，最优选地为约0.05-约3.0mg/kg体重每天。化合物可以每天1-4次的方案给药。
所给予的最佳剂量可由本领域技术人员容易地确定并且将根据所使用的具体化合物、给药模式、制剂规格、给药方式及病症状况的发展而变化。另外，与所治疗的具体患者有关的因素包括患者年龄、体重、饮食和给药时间将导致需要调整剂量。
阐述以下实施例以助于理解本发明并且不打算和不应该以任何方式构成对在随后的权利要求中阐述的本发明的限制。
在随后的实施例中，一些合成产物可作为已经被分离为残余物得到列举。本领域普通技术人员应该理解术语“残余物”不限制其中产物被分离的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫状物、胶状物、浆状物等。
实施例1
4-三氟甲磺酰基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#15)
Figure A20068000607400321
在-20℃，将4-羟基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(2.85g，10mmol)悬浮在二氯甲烷(50mL)和吡啶(20mL)的混合物中。然后将该反应混合物用三氟甲磺酸酐(1.85mL，11mmol)处理。之后让该反应混合物温热至室温，并搅拌3天。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且依次用饱和硫酸铜(II)溶液、水(2×200ml)和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，获得了4-三氟甲磺酰基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，为棕色固体。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)9.78(s，1H)，9.06(s，1H)，8.11(d，J＝8.7Hz，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)；
LCMS：2.585min，m/z：347.
实施例2
4-(3-氰基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#1)
Figure A20068000607400331
将4-三氟甲磺酰基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(417mg，1mmol)、2-氰基苯基硼酸(162mg，1.1mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(58mg)和磷酸钾(318mg，1.5mmol)一起在二氧杂环己烷(5mL)中于80℃加热过夜。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用盐水洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速柱纯化残余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了4-(3-氰基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，为白色固体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.52(s，1H)，8.53(s，1H)，7.9-7.5(m，6H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)；
LCMS：4.015min，m/z：371(M+1).
实施例3
4-苯基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#6)
Figure A20068000607400332
将4-三氟甲磺酰基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、苯基硼酸(65mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(29mg)和磷酸钾(159mg，0.75mmol)一起在二氧杂环己烷(5mL)中于80℃加热过夜。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用盐水洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速柱纯化残余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了4-苯基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，为无色油状物。
实施例4
4-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#2)
Figure A20068000607400341
将4-三氟甲磺酰基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、4-甲基-2-甲氧基苯基硼酸(92mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(29mg)和磷酸钾(159mg，0.75mmol)一起在二氧杂环己烷(5mL)中于80℃加热过夜。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用盐水洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，获得了黄色油状物，将其通过快速柱纯化，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，然后从乙醚中重结晶，获得了4-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，为白色粉末。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.54(s，1H)，8.49(s，1H)，8.3-8.1(m，2H)，8.08(s，1H)，7.77(d，J＝10.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，3.97(s，3H)，2.29(s，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)；
LCMS：4.091min，m/z：434.
实施例5
4-(3，4-二甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#13)
Figure A20068000607400351
将4-三氟甲磺酰基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、3，4-二甲基苯基硼酸(82.5mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(29mg)和磷酸钾(159mg，0.75mmol)一起在二氧杂环己烷(5mL)中于80℃加热过夜。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用盐水洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速柱纯化残余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了4-(3，4-二甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，为浅黄色油状物。
LCMS：4.115min，m/z：374(M+1)。
实施例6
4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#3)
Figure A20068000607400352
将4-三氟甲磺酰基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、3，5-二(三氟甲基)苯基硼酸(142mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(29mg)和磷酸钾(159mg，0.75mmol)一起在二氧杂环己烷(5mL)中于80℃加热过夜。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用盐水洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速柱纯化残余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，为白色固体。
实施例7
4-(4-乙氧基羰基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#4)
Figure A20068000607400361
将4-三氟甲磺酰基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、4-乙基羧基苯基硼酸(107mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(29mg)和磷酸钾(159mg，0.75mmol)一起在二氧杂环己烷(5mL)中于80℃加热过夜。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用盐水洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，通过快速柱纯化残余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了4-(4-乙氧基羰基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，为黄色色油状物。
LCMS：3.895min，m/z：418(M+1).
实施例8
4-联苯-4-基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#5)
Figure A20068000607400371
将4-三氟甲磺酰基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、4-苯基苯基硼酸(109mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(29mg)和磷酸钾(159mg，0.75mmol)一起在二氧杂环己烷(5mL)中于80℃加热过夜。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用盐水洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速柱纯化残余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了4-联苯-4-基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，为白色固体。
LCMS：4.177min，m/z：422(M+1).
实施例9
4-(3-乙酰基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#7)
将4-三氟甲磺酰基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、3-乙酰基苯基硼酸(90mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(29mg)和磷酸钾(159mg，0.75mmol)一起在二氧杂环己烷(5mL)中于80℃加热过夜。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用盐水洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速柱纯化残余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了4-(3-乙酰基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，为无色油状物。
LCMS：3.894min，m/z：388(M+1).
实施例10
4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#8)
Figure A20068000607400381
将4-三氟甲磺酰基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、2-氟-5-三氟甲基苯基硼酸(142mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(29mg)和磷酸钾(159mg，0.75mmol)一起在二氧杂环己烷(5mL)中于80℃加热过夜。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用盐水洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速柱纯化残余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，为浅黄色油状物。
LCMS：4.308min，m/z：432(M+1).
实施例11
4-(5-甲酰基-2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#9)
将4-三氟甲磺酰基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、5-甲酰基-2-甲氧基苯基硼酸(100mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(29mg)和磷酸钾(159mg，0.75mmol)一起在二氧杂环己烷(5mL)中于80℃加热过夜。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用盐水洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速柱纯化残余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了4-(5-甲酰基-2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，为黄色固体。
LCMS：3.361min；m/z：404(M+1).
实施例12
7-三氟甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#10)
Figure A20068000607400392
将4-三氟甲磺酰基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(105mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(29mg)和磷酸钾(159mg，0.75mmol)一起在二氧杂环己烷(5mL)中于80℃加热过夜。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用盐水洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速柱纯化残余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了7-三氟甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-3-甲酸乙酯，为白色固体。
LCMS：4.111min，m/z：414(M+1).
实施例13
4-(3-甲酰基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#11)
Figure A20068000607400401
将4-三氟甲磺酰基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(82.5mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(29mg)和磷酸钾(159mg，0.75mmol)一起在二氧杂环己烷(5mL)中于80℃加热过夜。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用盐水洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速柱纯化残余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了4-(3-甲酰基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，为白色固体。
LCMS：3.557min，m/z：374(M+1).
实施例14
4-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物 #14)
Figure A20068000607400402
4-(5-甲酰基-2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(30mg，0.074mmol)溶解在乙醇(1mL)和treated with硼氢化钠(26mg)inone portion.在室温搅拌15分钟后，将该反应混合物用氯化铵水溶液中止反应.然后将该反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用硫酸钠干燥，浓缩。通过柱色谱法纯化化合物的粗产物，用30％乙酸乙酯洗脱，获得了4-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，为白色固体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.46(s，1H)，8.48(s，1H)，7.7-7.4(m，3H)，7.13-7.03(m，2H)，4.71(s，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.68(s，3H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)；
LCMS：3.175min，m/z：406(M+1).
实施例15
4-(3-羟基甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#12)
Figure A20068000607400411
将4-(3-甲酰基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(16mg，0.034mmol)溶解在乙醇(1ml)中，用一次性加入的硼氢化钠(15mg)处理。在室温搅拌15分钟后，将该反应混合物用氯化铵水溶液中止反应。然后将该反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用硫酸钠干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化残余物，用30％乙酸乙酯洗脱，获得了4-(3-羟基甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，为黄色固体.
LCMS：3.452min，m/z：376(M+1).
实施例16
4-溴-吡啶-3-甲醛(化合物#60)
Figure A20068000607400421
本标题化合物是按照in J.Org.Chem.1992，57，1593-1597和Tetrahedron Letters，1999，40，4073-4076中描述的方法制得的。
实施例17
(4-溴-吡啶-3-基)-甲醇(化合物#68)
在0℃，将在乙醇(10ml)中的4-溴-吡啶-3-甲醛(240mg)用硼氢化钠(139mg)处理30分钟。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用氯化铵水溶液和盐水洗涤，获得了(4-溴-吡啶-3-基)-甲醇，为白色固体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：10.4(s，1H)，9.01(s，1H)，8.56(d，J＝5.1Hz，1H)，7.63(d，J＝5.1Hz，1H).
实施例18
3-(3-羟基甲基-吡啶-4-基)-苄腈(ID 50)
Figure A20068000607400423
向装有(4-溴-吡啶-3-基)-甲醇(90mg，0.48mmol)、3-氰基苯基硼酸(84.4mg，0.57mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(28mg)的烧瓶中加入2MNa2CO3(2ml)和甲苯(3ml)。将该反应混合物回流过夜，然后用乙酸乙酯萃取.。将有机层用硫酸钠干燥，并且通过柱色谱法纯化，获得了3-(3-羟基甲基-吡啶-4-基)-苄腈，为白色固体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.74(s，1H)，8.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.9-7.2(m，7H)，4.82(s，2H)，3.34(bs，1H)；
LCMS：2.815min，m/z：211(M+1)，
实施例19
1-(4-溴-吡啶-3-基)-乙醇(化合物#19)
在-78℃，向4-溴-吡啶-3-甲醛(400mg，2.15mmol)在THF(10mL)内的溶液中滴加3.0M溴化甲基镁在THF中的溶液(1.08mL)。15分钟后，将该反应混合物用饱和氯化铵溶液中止反应，并用乙酸乙酯萃取，然后通过快速色谱法纯化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了1-(4-溴-吡啶-3-基)-乙醇，为白色晶体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.70(s，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，5.20(q，J＝6.6Hz，1H)，4.22(bs，1H)，1.51(d，J＝6.6Hz，3H)；
LCMS：1.275min，m/z：202(M+1)，204(M+3).
实施例20
(4-溴-吡啶-3-基)-苯基-甲醇(化合物#62)
Figure A20068000607400441
在-78℃，向4-溴-吡啶-3-甲醛(400mg，2.15mmol)在THF(10mL)内的溶液中滴加3.0M溴化苯基镁在THF中的溶液(1.08mL)。15分钟后，将该反应用饱和氯化铵溶液中止反应，并用乙酸乙酯萃取，然后通过快速色谱法纯化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了(4-溴-吡啶-3-基)-苯基-甲醇，为浅黄色晶体。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)8.74(s，1H)，8.31(d，J＝5.1Hz，1H)，7.65(d，J＝5.1Hz，1H)，7.4-7.2(m，5H)，6.30(d，J＝4.5Hz，1H)，5.96(d，J＝4.5Hz，1H)；
LCMS：1.893min，m/z：264(M+1)，266(M+3).
实施例21
1-(4-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丙-1-醇(化合物#63)
Figure A20068000607400442
在-78℃，向4-溴-吡啶-3-甲醛(400mg，2.15mmol)在THF(10ml)内的溶液中滴加1.0M溴化异丙基镁在THF中的溶液(3.23ml)。15分钟后，将该反应用饱和氯化铵溶液中止反应，并用乙酸乙酯萃取，然后通过快速色谱法纯化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了1-(4-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丙-1-醇，为浅黄色晶体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.60(s，1H)，8.18(d，J＝5.4Hz，1H)，7.43(d，J＝5.1Hz，1H)，4.85(d，J＝4.8Hz，1H)，3.46(bs，1H)，2.07(m，1H)，0.98(d，J＝2.4Hz，3H)，0.95(d，J＝2.4Hz，3H)；
LCMS：1.524min，m/z：230(M+1)，232(M+3).
实施例22
3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(化合物#51)
Figure A20068000607400451
向烧瓶中加入4-溴-吡啶-3-甲醛(186mg，1mmol)、3-氰基苯基硼酸(176mg，1.2mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(58mg，0.05mmol)、磷酸钾(319mg，1.5mmol)和1，4-二氧杂环己烷(10mL)。将该反应混合物在50℃保持过夜。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且依次用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，获得了3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈，为白色晶体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)10.1(s，1H)，9.20(s，1H)，8.88(d，J＝5.1Hz，1H)，7.9-7.6(m，4H)，7.36(d，J＝5.1Hz，1H)；
MS：m/z：209(M+1)，227(M+H2O+1).
实施例23
3-[3-(1-羟基-乙基)-吡啶-4-基]-苄腈(化合物#52)
在-78℃，向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(30mg)在THF(2ml)内的溶液中加入3.0M溴化甲基镁在THF中的溶液(0.144ml)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，获得了3-[3-(1-羟基-乙基)-吡啶-4-基]-苄腈，为白色泡沫状物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.91(s，1H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，7.8-7.5(m，4H)，7.10(d，J＝5.1Hz，1H)，4.92(m，1H)，2.92(bs，1H)，1.471(d，J＝8.6Hz，3H)；
LCMS：2.968min，m/z：225(M+1).
实施例24
3-[3-(羟基-苯基-甲基)-吡啶-4-基]-苄腈(化合物#19)
Figure A20068000607400462
在-78℃，向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(21mg，0.1mmol)在THF(1ml)内的溶液中加入3.0M溴化苯基镁在THF中的溶液(0.1ml)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，获得了3-[3-(羟基-苯基-甲基)-吡啶-4-基]-苄腈，为无色油状物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.85(s，1H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-7.0(m，10H)，5.81(d，J＝3.6Hz，1H)，3.36(d，J＝3.Hz，1H)；
LCMS：2.993min，m/z：287(M+1)
实施例25
4-(5-甲酰基-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-甲醛(化合物#53)
向烧瓶中加入4-溴-吡啶-3-甲醛(93mg，0.5mmol)、5-甲酰基-2-甲氧基苯基硼酸(88mg，0.6mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(29mg，0.025mmol)、磷酸钾(160mg，0.75mmol)和1，4-二氧杂环己烷(5ml)。将该反应混合物在50℃保持过夜。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，获得了4-(5-甲酰基-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-甲醛，为黄色固体。
LCMS：1.16min，m/z：242(M+1).
实施例26
3-{3-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#20)
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(50mg，0.24mmol)在THF(2ml)内的溶液中加入1.0M溴化4-氟苯基镁在THF中的溶液(0.5ml)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-{3-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，为无色油状物。
LCMS：2.207min，m/z：305(M+1).
实施例27
3-{3-[(3-氟-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#21)
Figure A20068000607400481
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(41mg，0.20mmol)在THF(2ml)内的溶液中加入1.0M溴化3-氟苯基镁在THF中的溶液(0.4mL)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-{3-[(3-氟-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，为无色油状物。
LCMS：2.517min，m/z：305(M+1).
实施例28
3-{3-[(3-氟-4-甲基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#22)
Figure A20068000607400491
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(41mg，0.20mmol)在THF(2mL)内的溶液中加入0.5M溴化3-氟-4-甲基苯基镁在THF中的溶液(0.8mL)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-{3-[(3-氟-4-甲基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，为无色油状物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.79(s，1H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.6(m，9H)，5.77(s，1H)，3.79(bs，1H)，2.22(s，3H)；
LCMS：2.358min，m/z：319(M+1).
实施例29
3-{3-[(3，4-二氟-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#23)
Figure A20068000607400492
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)内的溶液中加入0.5M溴化3，4-二氟苯基镁在THF中的溶液(0.6ml)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-{3-[(3，4-二氟-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，为白色晶体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.70(s，1H)，8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，7.8-6.7(m，8H)，5.30(s，1H)，4.33(bs，1H)；
LCMS：2.281min，m/z：323(M+1).
实施例30
3-{3-[(3，4-二氯-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#24)
Figure A20068000607400501
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5mL)内的溶液中加入0.5M溴化3，4-二氯苯基镁在THF中的溶液(0.6mL)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-{3-[(3，4-二氯-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，为白色晶体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.69(s，1H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，7.8-6.8(m，8H)，5.80(s，1H)，4.15(bs，1H)；
LCMS：2.545min，m/z：355(M+1).
实施例31
3-{3-[(3，5-二氯-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#25)
Figure A20068000607400511
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5mL)内的溶液中加入0.5M溴化3，5-二氯苯基镁在THF中的溶液(0.6mL)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-{3-[(3，5-二氯-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，为白色晶体。
LCMS：2.575min，m/z：355(M+1).
实施例32
3-{3-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#26)
Figure A20068000607400512
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)内的溶液中加入0.5M溴化4-氯苯基镁在THF中的溶液(0.6ml)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-{3-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，为白色晶体。
LCMS：2.366min，m/z：321(M+1).
实施例33
3-{3-[(4-叔丁基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#27)
Figure A20068000607400521
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)内的溶液中加入2.0M溴化4-叔丁基苯基镁在THF中的溶液(0.15ml)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-{3-[(4-叔丁基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，为无色油状物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.90(s，1H)，8.47(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.9(m，9H)，5.77(s，1H)，3.57(bs，1H)，1.30(s，9H)；
LCMS：2.733min，m/z：343(M+1).
实施例34
3-{3-[羟基-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#28)
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)内的溶液中加入1.0M溴化2-甲氧基苯基镁在THF中的溶液(0.3ml)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-{3-[羟基-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，为白色晶体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.79(s，1H)，8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.7(m，9H)，6.06(s，1H)，3.64(s，3H)，3.23(bs，1H)；
LCMS：2.467min，m/z：317(M+1).
实施例35
3-{3-[羟基-(3-甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#29)
Figure A20068000607400531
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)内的溶液中加入1.0M溴化3-甲氧基苯基镁在THF中的溶液(0.3ml)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-{3-[羟基-(3-甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，为白色晶体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.78(s，1H)，8.47(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.6(m，9H)，5.77(s，1H)，3.96(bs，1H)，3.73(s，3H)；
LCMS：2.433min，m/z：317(M+1).
实施例36
3-{3-[羟基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#30)
Figure A20068000607400541
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)内的溶液中加入0.5M溴化4-甲氧基苯基镁在THF中的溶液(0.6ml)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-{3-[羟基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，为白色晶体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.88(s，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.7(m，9H)，5.74(s，1H)，3.77(s，3H)，3.68(bs，1H)；
LCMS：2.402min，m/z：317(M+1).
实施例37
3-{3-[羟基-(2-甲基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#31)
Figure A20068000607400542
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)内的溶液中加入2.0M溴化2-甲基苯基镁在THF中的溶液(0.15ml)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-{3-[羟基-(2-甲基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，为白色晶体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.64(s，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.7(m，9H)，5.83(s，1H)，3.75(s，1H)，1.80(s，3H)；
LCMS：2.185min，m/z：301(M+1).
实施例38
3-{3-[羟基-(4-甲基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#32)
Figure A20068000607400551
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(15mg，0.075mmol)在THF(1ml)内的溶液中加入0.5M溴化4-甲基苯基镁在THF中的溶液(0.3ml)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-{3-[羟基-(2-甲基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，为白色晶体。
LCMS：2.282min，m/z：301(M+1).
实施例39
3-{3-[羟基-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#33)
Figure A20068000607400561
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(15mg，0.075mmol)在THF(1ml)内的溶液中加入0.5M溴化2，5-二甲氧基苯基镁在THF中的溶液(0.3mL)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-{3-[羟基-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，为白色晶体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.77(s，1H)，8.55(d，J＝3.9Hz，1H)，7.7-6.7(m，8H)，6.03(s，1H)，3.75(s，3H)，3.60(s，3H)，3.40(bs，1H)；
LCMS：2.516min，m/z：347(M+1).
实施例40
3-{3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#37)
Figure A20068000607400562
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(15mg，0.075mmol)在THF(1mL)内的溶液中加入0.5M溴化3-氟-4-甲氧基苯基镁在THF中的溶液(0.3mL)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-{3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，为无色油状物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.81(s，1H)，8.54(d，J＝3.9Hz，1H)，7.8-6.6(m，8H)，5.76(s，1H)，3.87(s，3H)，3.66(bs，1H)；
LCMS：2.495min，m/z：335(M+1).
实施例41
3-{3-[(5-氟-2-甲基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#38)
Figure A20068000607400571
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(15mg，0.075mmol)在THF(1ml)内的溶液中加入0.5M溴化3-氟-5-甲基苯基镁在THF中的溶液(0.3ml)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-{3-[(5-氟-2-甲基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，为白色晶体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.533(s，1H)，8.525(s，1H)，7.8-6.6(m，8H)，5.78(s，1H)，3.69(bs，1H)，1.73(s，3H)；
LCMS：2.547min，m/z：319(M+1).
实施例42
3-{3-[羟基-(2，4，6-三甲基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#35)
Figure A20068000607400581
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(15mg，0.075mmol)在THF(1ml)内的溶液中加入0.5M溴化2，4，6-三甲基苯基镁在THF中的溶液(0.3mL)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-{3-[羟基-(2，4，6-三甲基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，为白色晶体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.012(s，1H)，8.50(d，J＝4.8Hz，1H)，7.6-6.9(m，5H)，6.66(s，2H)，6.08(s，1H)，2.73(bs，1H)，2.24(s，3H)，1.91(s，6H)；
LCMS：2.417min，m/z：329(M+1).
实施例43
3-{3-[羟基-(4-甲硫基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#34)
Figure A20068000607400582
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(15mg，0.075mmol)在THF(1mL)内的溶液中加入0.5M溴化4-甲硫基苯基镁在THF中的溶液(0.3mL)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-{3-[羟基-(4-甲硫基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，为白色晶体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.814(s，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.6(m，9H)，5.76(s，1H)，3.71(bs，1H)，2.45(s，3H)；
LCMS：2.591min，m/z；333(M+1).
实施例44
3-{3-[(5-氟-2-甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#36)
Figure A20068000607400591
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(15mg，0.075mmol)在THF(1ml)内的溶液中加入0.5M溴化3-氟-6-甲氧基苯基镁在THF中的溶液(0.3ml)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-{3-[(5-氟-2-甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，为白色晶体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.75(s，1H)，8.61(d，J＝3.9Hz，1H)，7.8-6.6(m，8H)，6.04(s，1H)，3.63(s，3H)，2.07(bs，1H)；
LCMS：2.191min，m/z：335(M+1).
实施例45
3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-吡啶-4-基]-苄腈(化合物#39)
在室温向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-苄腈(31mg，0.15mmol)和氟化铯(23mg)在DMF(2ml)内的溶液中加入三甲基-三氟甲基-甲硅烷(0.44mL)。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-吡啶-4-基]-苄腈，为白色晶体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.92(s，1H)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，7.8-7.2(m，5H)，5.64(s，1H)，5.09(q，J＝6.6Hz，1H)；
LCMS：2.519min，m/z：279(M+1).
实施例46
3-[羟基-(3-羟基甲基-吡啶-4-基)-甲基]-苄腈(化合物#57)
Figure A20068000607400602
在-78℃向(4-溴-吡啶-3-基)-甲醇(20mg，0.11mmol)在THF(1mL)内的溶液中滴加2.5M正丁基锂(0.22mL)。15分钟后，加入3-氰基苯甲醛(69mg)在THF(0.5mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌15分钟，然后用氯化铵溶液中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，获得了3-[羟基-(3-羟基甲基-吡啶-4-基)-甲基]-苄腈，为白色固体。
实施例47
3-{羟基-[3-(羟基-苯基-甲基)-吡啶-4-基]-甲基}-苄腈(化合物#42)
Figure A20068000607400611
在-78℃向(4-溴-吡啶-3-基)-甲醇(53mg 0.2mmol)在THF(2ml)内的溶液中滴加2.5M正丁基锂(0.24ml，0.6mmol)。15分钟后，加入3-氰基苯甲醛(79mg)在THF(0.5ml)中的溶液。将该反应混合物搅拌15分钟，然后用氯化铵溶液中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩并将残余物通过快速色谱法纯化，获得了3-{羟基-[3-(羟基-苯基-甲基)-吡啶-4-基]-甲基}-苄腈，为白色晶体。
LCMS：2.250min，m/z：317(M+1).
实施例48
3-(3-羟基甲基-吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯甲醛(ID 54)
Figure A20068000607400612
向烧瓶中加入4-溴-吡啶-3-甲醛(376mg，2mmol)、3-甲酰基-6-甲氧基苯基硼酸(432mg，2.4mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(116mg，0.1mmol)、磷酸钾(638mg，3mmol)和1，4-二氧杂环己烷(20mL)。将该反应混合物在80℃保持过夜，然后用乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，获得了3-(3-羟基甲基-吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯甲醛，为黄色色油状物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.90(s，1H)，8.76(s，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，7.95(dd，1J＝8.4Hz，2J＝2.1Hz，1H)，7.70(d，J＝2.1Hz，1H)，7.1(m，2H)，4.52(s，2H)，3.86(s，3H)；
LCMS：1.834min，m/z：244(M+1).
实施例49
3-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-4-基]-4-甲氧基-苯甲醛(化 合物#40)
Figure A20068000607400621
在室温将3-(3-羟基甲基-吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯甲醛(240mg，1mmol)、叔丁基氯二甲基甲硅烷(226mg)和咪唑(102mg)溶解在DMF(2ml)中，然后搅拌1小时。将该反应混合物用乙醚稀释，用水洗涤3次，然后用盐水洗涤1次。将所得产物通过柱色谱法纯化，获得了3-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-4-基]-4-甲氧基-苯甲醛，为无色油状物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.93(s，1H)，8.80(s，1H)，8.57(d，J＝4.8Hz，1H)，7.95(dd，1J＝8.7Hz，2J＝2.1Hz，1H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11(m，2H)，4.53(bs，2H)，3.86(s，3H)，0.85(s，9H)，-0.05(s，6H)；
LCMS：2.874min，m/z：358(M+1).
实施例50
{3-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-4-基]-4-甲氧基-苯基}-甲 醇(化合物#41)
Figure A20068000607400631
将3-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-4-基]-4-甲氧基-苯甲醛(160mg)溶解在乙醇(3mL)中，并且用硼氢化钠(85mg)处理。将该反应混合物搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，获得了{3-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-4-基]-4-甲氧基-苯基}-甲醇，为无色油状物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.80(s，1H)，8.51(d，J＝4.8Hz，1H)，7.95(dd，1J＝8.7Hz，2J＝2.1Hz，1H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.10(d，J＝4.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.59(bs，2H)，3.78(s，3H)，2.70(bs，1H)，0.89(s，9H)，0.00(s，6H)；
LCMS：2.752min，m/z：360(M+1).
实施例51
1-苯基-1，3-二氢-呋喃并[3，4-c]吡啶-3-醇(化合物#65)
Figure A20068000607400632
将N，N，N’-三甲基乙烷(1.55ml，12mmol)溶解在THF(30mL)中，并且冷却至-78℃。然后向该反应混合物中加入2.5M正丁基锂(4.4mL)，搅拌15分钟，然后加入吡啶-3-甲醛(0.94mL，10mmol)。将该反应混合物在-78℃保持15分钟，然后缓慢地加入正丁基锂(8mL)，使得温度总是在-42℃以下。将该反应混合物在-42℃搅拌1小时，然后冷却至-78℃。将苯甲醛(3mL)缓慢地加到该反应混合物内，然后搅拌15分钟。将该反应混合物用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并且通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了1-苯基-1，3-二氢-呋喃并[3，4-c]吡啶-3-醇，为黄色固体。
LCMS：1.829min，m/z：214(M+1).
实施例52
3-(3-羟基-1，3-二氢-呋喃并[3，4-c]吡啶-1-基)-苄腈(化合物#55)
将N，N，N’-三甲基乙烷(1.55ml，12mmol)溶解在THF(30mL)中，并且冷却至-78℃。然后向该反应混合物中加入2.5M正丁基锂(4.4mL)，搅拌15分钟，然后加入吡啶-3-甲醛(0.94mL，10mmol)。将该反应混合物在-78℃保持15分钟，然后缓慢地加入正丁基锂(8mL)，使得温度总是在-42℃以下。将该反应混合物在-42℃搅拌1小时，然后冷却至-78℃，在-78℃，经由插管将其转移到3-氰基苯甲醛(23.9g)在THF(5mL)内的溶液中，再次搅拌15分钟。然后将该反应混合物用氯化铵水溶液中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并且通过快速色谱法纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-[(3-甲酰基-吡啶-4-基)-羟基-甲基]-苄腈，为黄色固体。
LCMS：2.752min，m/z：239(M+1).
实施例53
(3-羟基甲基-吡啶-4-基)-苯基-甲醇(化合物#56)
Figure A20068000607400651
将1-苯基-1，3-二氢-呋喃并[3，4-c]吡啶-3-醇(50mg)溶解在乙醇(2ml)中，用硼氢化钠(13mg)处理。将该反应混合物搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤.将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，获得了(3-羟基甲基-吡啶-4-基)-苯基-甲醇，为无色泡沫状物。
LCMS：0.614min，m/z：216(M+1).
实施例54
3-[羟基-(3-羟基甲基-吡啶-4-基)-甲基]-苄腈(化合物#57)
Figure A20068000607400652
将3-(3-羟基-1，3-二氢-呋喃并[3，4-c]吡啶-1-基)-苄腈(110mg)溶解在乙醇(5ml)中，然后用硼氢化钠(51mg)处理。将该反应混合物搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，获得了3-[羟基-(3-羟基甲基-吡啶-4-基)-甲基]-苄腈，为无色泡沫状物。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)8.53(s，1H)，8.49(d，J＝5.4Hz，1H)，7.8-7.4(m，5H)，6.29(d，J＝4.2Hz，1H)，6.04(d，J＝4.2Hz，1H)，5.37(t，J＝5.4Hz，1H)，4.53(m，2H)；
LCMS：0.544min，m/z：241(M+1).
实施例55
[3-(羟基-苯基-甲基)-吡啶-4-基]-苯基-甲酮(化合物#43)
Figure A20068000607400661
在-78℃向4-苯甲酰基-吡啶-3-甲醛(97mg，ol)在THF(5ml)内的溶液中加入1.0M溴化苯基镁在THF中的溶液(0.46ml)，并且将该反应混合物搅拌15分钟。然后将该反应混合物用氯化铵水溶液中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，通过制备硅胶TLC来纯化残余物，用10％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了[3-(羟基-苯基-甲基)-吡啶-4-基]-苯基-甲酮，为白色晶体。
LCMS：3.107min，m/z：290(M+1).
实施例56
[3-(1-羟基-乙基)-吡啶-4-基]-苯基-甲酮(化合物#59)
Figure A20068000607400671
在-78℃向4-苯甲酰基-吡啶-3-甲醛(114mg，0.54mmol)在THF(3ml)内的溶液中加入加入3.0M溴化甲基镁在THF中的溶液(0.27ml)，并且将该反应混合物搅拌15分钟。然后将该反应混合物用氯化铵水溶液中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了[3-(1-羟基-乙基)-吡啶-4-基]-苯基-甲酮，为白色晶体。
LCMS：2.118min，m/z：228(M+1).
实施例57
{3-[(4-二甲基氨基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮(化合物#44)
Figure A20068000607400672
在-78℃向4-苯甲酰基-吡啶-3-甲醛(62mg，0.29mmol)在THF(3ml)内的溶液中加入0.5M溴化4-(N，N-二甲基)镁在THF中的溶液(0.88ml)，将该反应混合物搅拌15分钟。然后将该反应混合物用氯化铵水溶液中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了{3-[(4-二甲基氨基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮，为黄色固体。
LCMS：2.195min，m/z：333(M+1).
实施例58
{3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮(化合物 #45)
Figure A20068000607400681
在-78℃向4-苯甲酰基-吡啶-3-甲醛(62mg，0.29mmol)在THF(3ml)内的溶液中加入0.5M溴化4-(N，N-二甲基)镁在THF中的溶液(0.88ml)，将该反应混合物搅拌15分钟。然后将该反应混合物用氯化铵水溶液中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了{3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮，为白色固体。
LCMS：2.353min，m/z：338(M+1).
实施例59
{3-[(2，5-二甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮(化合物#46)
Figure A20068000607400682
在-78℃向4-苯甲酰基-吡啶-3-甲醛(110mg，0.52mmol)在THF(3ml)内的溶液中加入1.0M溴化2，5-二甲氧基镁在THF中的溶液(1.04ml)，将该反应混合物搅拌15分钟。然后将该反应混合物用氯化铵水溶液中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了{3-[(2，5-二甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮，为白色固体。
LCMS：2.382min，m/z：350(M+1).
实施例60
{3-[(3-氟-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮(化合物#47)
Figure A20068000607400691
在-78℃向4-苯甲酰基-吡啶-3-甲醛(80mg，0.38mmol)在THF(3mL)内的溶液中加入1.0M溴化3-氟镁在THF中的溶液(0.76mL)，将该反应混合物搅拌15分钟。然后将该反应混合物用氯化铵水溶液中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了{3-[(3-氟-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮，为白色固体。
LCMS：2.458min，m/z：308(M+1).
实施例61
3-[3-(羟基-苯基-甲基)-吡啶-4-羰基]-苄腈(化合物#48)
Figure A20068000607400701
在-78℃向4-苯甲酰基-吡啶-3-甲醛(111mg，0.47mmol)在THF(5ml)内的溶液中加入1.0M溴化苯基镁在THF中的溶液(0.47mL)，将该反应混合物搅拌15分钟。然后将该反应混合物用氯化铵水溶液中止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-[3-(羟基-苯基-甲基)-吡啶-4-羰基]-苄腈，为白色晶体。
LCMS：2.603min，m/z：315(M+1).
实施例62
3-(1，3-二氢-呋喃并[3，4-c]吡啶-1-基)-苄腈(化合物#66)
Figure A20068000607400702
将3-[羟基-(3-羟基甲基-吡啶-4-基)-甲基]-苄腈(100mg，0.42mmol)和甲苯磺酰氯(96mg，0.50mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，然后将该反应混合物用三乙胺(0.09ml，0.65mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用5％碳酸氢钠洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了3-(1，3-二氢-呋喃并[3，4-c]吡啶-1-基)-苄腈，为白色固体。
实施例63：钾通道分析
从ATCC获得TE671人成神经管细胞瘤细胞，并且在补充有10％胎牛血清、100U/ml青霉素和100U/ml链霉素的Dulbecco′s改进的Eagle′s培养基(DMEM)中生长。
在试验前一天，将细胞以50K/孔铺在黑色96-孔平板中。在试验当天，取出生长培养基，然后进入溶解在100μl FLIPR缓冲液(20mMHEPES，120mM NaCl，2mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，5mMGlucose)和溶解在FLIPR缓冲液中的100μl Membrane Potential AssayDye(Molecular Devices)。将细胞在室温培养15-30分钟。
在荧光成像板读数器(FLIPR，Molecular Devices)中于室温评估受试化合物对于KATP通道的作用。在基础时间之后，加入50μl 5×在FLIPR缓冲液中制备的受试化合物的贮备液，并且监测荧光变化3分钟。在读取之后，加入格列本脲，一种KATP通道阻断剂至最终浓度为5μtM，以检查受试化合物作为KATP通道打开剂的特异性。观察由KATP通道打开所导致的超极化，表现为荧光强度的下降。根据上述方法来测试本发明代表性化合物，结果列在下表7中。
表7
  ID No.   ％刺激   EC50(μM)
  1   36   ＞30
  2   23   ＞30
  3   19   ＞30
  4   38   ＞30
  5   33   ＞30
  6   42   ＞30
  7   2   ＞30
  8   31   ＞30
  9   7.73
  10   22   ＞30
  11   2   ＞30
  12   20   ＞30
  13   0   ＞30
  14   4.56
  15   6.27
  19   9.63
  20   19.43
  21   23.20
  22   15.14
  23   11.41
  24   14.45
  25   9.82
  26   10.19
  27   10.71
  28   10.19
  29   13.74
  30   7   ＞30
  31   15.03
  32   8.48
  33   40   ＞30
  34   20.84
  35   37   ＞30
  36   24   ＞30
  37   9.59
  38   63   ＞30
  39   10.47
  43   17.36
  44   17.41
  45   11.61
  46   12.15
  47   5.09
  48   14.34
  50   19   ＞30
  51   48   ＞30
  52   17.24
  53   30   ＞30
  55   24   ＞30
  56   33   ＞30
  57   16   ＞30
  58   14   ＞30
  59   26.81
  63   7.97
  65   34   ＞30
  66   8.19
实施例EXTRA1
作为口服组合物的具体实施方案，将100mg在实施例62中制备的化合物与足够细分散的乳糖一起配制，以把580-590mg的总量填充到0号硬明胶胶囊中。
虽然前面的说明书教导了本发明的原则，并且提供了实施例来举例说明，但是应当理解，本发明的实施包括所有常规变型、变化和/或改变，并且都在权利要求书及其等同定义范围内。

Claims (20)

1.式(I)化合物或其可药用盐
Figure A2006800060740002C1
其中
a是0-1的整数；
L1选自-C(O)-和CH(OH)-；
b是0-2的整数；
R1选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基取代的烷基、烷氧基、氰基、烷基-羰基-、烷氧基-羰基-、甲酰基和苯基；
L2选自-C(O)-、-CH(OH)-和-CH2-；
或者，L1和L2一起形成5元含氧环；
R2选自氢、羟基、烷基、三氟甲基、芳基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基；
其中所述芳基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、烷硫基-、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
条件是：当R2是羟基时，则L1和L2一起形成5元含氧环；进一步条件是：当a是1，L1是-CH(OH)-，b是1，R1是CF3，且L2是CH2时，则R2不是烷基；
进一步条件是：当a是1，L1是-C(O)-，b是1，R1是烷氧基，且L2是-CH(OH)-时，则R2不是氢；
进一步条件是：当a是1，L1是-C(O)-，b是0-1的整数，R1是卤素、烷氧基、CF3或氨基，且L2是-CH2-时，则R2不是氢或烷基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
a是0-1的整数；
L1选自-C(O)-和-CH(OH)-；
b是0-2的整数；
R1选自卤素、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、甲酰基和苯基；
L2选自-C(O)-、-CH(OH)-和-CH2-；
或者L1和L2一起形成5元含氧环；
R2选自氢、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、苯基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基；
其中所述苯基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基-、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
条件是：当R2是羟基时，则L1和L2一起形成5元含氧环；
进一步条件是：当a是1，L1是-CH(OH)-，b是1，R1是CF3，且L2是CH2时，则R2不是烷基；
进一步条件是：当a是1，L1是-C(O)-，b是1，R1是C1-4烷氧基，且L2是-CH(OH)-时，则R2不是氢；
进一步条件是：当a是1，L1是-C(O)-，b是0-1的整数，R1是卤素、C1-4烷氧基或CF3，且L2是-CH2-时，则R2不是氢或C1-4烷基。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中
a是0-1的整数；
L1选自-C(O)-和-CH(OH)-；
b是0-2的整数；
R1选自羟基取代的C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基和甲酰基；
L2选自-C(O)-、-CH(OH)-和-CH2-；
或者L1和L2一起形成5元含氧环；
R2选自氢、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、苯基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基；
其中所述苯基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基-、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
条件是：当R2是羟基时，则L1和L2一起形成5元含氧环；
进一步条件是：当a是1，L1是-C(O)-，b是1，R1是C1-4烷氧基，且L2是-CH(OH)-时，则R2不是氢；
进一步条件是：当a是1，L1是-C(O)-，b是0-1的整数，R1是C1-4烷氧基，且L2是-CH2-时，则R2不是氢或C1-4烷基。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中
a是0-1的整数；
L1选自-C(O)-和-CH(OH)-；
b是0-2的整数；
R1选自羟基甲基-、氰基、甲氧基和甲酰基；
L2选自-C(O)-、-CH(OH)-和-CH2-；
或者L1和L2一起形成5元含氧环；
R2选自氢、羟基、甲基、三氟甲基、苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、二甲基氨基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、2-甲基-5-氟-苯基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基；
条件是：当R2是羟基时，则L1和L2一起形成5元含氧环；
进一步条件是：当a是1，L1是-C(O)-，b是1，R1是甲氧基，且L2是-CH(OH)-时，则R2不是氢；
进一步条件是：当a是1，L1是-C(O)-，b是0-1的整数，R1是甲氧基，且L2是-CH2-时，则R2不是氢或甲基。
5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中
a是0-1的整数；
L1是-C(O)-；
b是0-1的整数；
R1是氰基；
L2是-CH(OH)-；
R2选自三氟甲基、苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基和3-氟-4-甲氧基-苯基。
6.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中
a是0-1的整数；
L1是-C(O)-；
b是0-1的整数；
R1是氰基；
L2是-CH(OH)-；
R2选自苯基、3-氟苯基、3，5-二氯苯基、4-甲基苯基和3-氟-4-甲氧基-苯基。
7.权利要求1的化合物，其中L1和L2一起形成5元含氧环。
8.权利要求2的化合物，其中L1和L2一起形成5元含氧环。
9.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中
b是0-1的整数；
R1是氰基；
R2选自氢和羟基。
10.权利要求9的化合物，其中所述化合物选自3-(1，3-二氢-呋喃并[3，4-c]吡啶-1-基)-苄腈及其可药用盐。
11.包含可药用载体与权利要求1的化合物的药物组合物。
12.通过将权利要求1的化合物与可药用载体混合而制得的药物组合物。
13.制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物与可药用载体混合。
14.在有此需要的个体中治疗涉及离子通道的病症的方法，所述方法包括给个体施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.权利要求14的方法，其中所述离子通道是钾离子通道。
16.权利要求15的方法，其中所述离子通道是ATP-敏感性钾离子通道。
17.权利要求14的方法，其中所述涉及离子通道的病症选自尿失禁、膀胱活动过度、高血压、勃起机能障碍、良性前列腺增生、女性性障碍、早产、痛经、肠易激综合征、气道活动过强、癫痫、中风、缺血、阿尔茨海默氏病、帕金森病、心肌损伤、冠状动脉疾病、心绞痛、疼痛、饮食障碍、毛发损失、脱发和秃发。
18.权利要求17的方法，其中所述涉及离子通道的病症选自尿失禁和膀胱活动过度。
19.在有此需要的个体中治疗选自下列的病症的方法：尿失禁、膀胱活动过度、高血压、勃起机能障碍、良性前列腺增生、女性性障碍、早产、痛经、肠易激综合征、气道活动过强、癫痫、中风、缺血、阿尔茨海默氏病、帕金森病、心肌损伤、冠状动脉疾病、心绞痛、疼痛、饮食障碍、毛发损失、脱发和秃发，所述方法包括给个体施用治疗有效量的权利要求11的组合物。
20.权利要求1的化合物在制备用于在有此需要的个体中治疗下列病症的药物中的应用：(a)尿失禁，(b)膀胱活动过度，(c)高血压，(d)勃起机能障碍，(e)良性前列腺增生，(f)女性性障碍，(g)早产，(h)痛经，(i)肠易激综合征，(j)气道活动过强，(k)癫痫，(l)中风，(m)缺血，(n)阿尔茨海默氏病，(o)帕金森病，(p)心肌损伤，(q)冠状动脉疾病，(r)心绞痛，(s)疼痛，(t)饮食障碍，(u)毛发损失，(v)脱发和(w)秃发。
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