CN101125877B - 甲基泼尼松龙醋酸酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种甲基泼尼松龙醋酸酯的制备方法，以6a-甲基孕甾中间体碘代反应所得的上碘物为原料，用冰醋酸、三乙胺作为反应试剂在丙酮溶剂中进行置换反应得到甲基泼尼松龙醋酸酯。与现有技术相比，本发明采用上碘物与冰醋酸和三乙胺在丙酮中进行置换反应，其收率从37.5％提高到90～100％，产品HPLC纯度达到98％以上，因而生产成本大大较低，适于工业化生产，从而使甲基泼尼松龙得以实现工业化生产。

Description

甲基泼尼松龙醋酸酯的制备方法
技术领域：本发明涉及一种甲基泼尼松龙醋酸酯的制备方法，属于药物化学及生物制药技术领域。
背景技术：现有甲基泼尼松龙醋酸酯的制备工艺中，多以21位上碘物与醋酸钾进行置换反应得到甲基泼尼松龙醋酸酯，但使用6a-甲基孕甾中间体碘代反应所得4种上碘物中任何一种，与醋酸钾进行置换反应的收率都非常低，一般只有37.5％。
目前甲基泼尼松龙的合成方法有10多种，均为上世纪五六十年代开发，共同缺点是收率低，成本高。1959年发表于美国化学文摘(见CA59P14074)上的合成方法，共有10步化学反应，但其中的脱氢和置换两步反应效果都很差，置换反应收率只有37.5％，导致生产成本太高，无法实现工业化生产。因此申请人经过试验研究对其中的置换反应进行了优化。
发明内容：
本发明的目的在于：提供一种甲基泼尼松龙醋酸酯的制备方法。本发明针对现有技术存在的问题，采用上碘物与冰醋酸、三乙胺在丙酮中进行置换反应，甲基泼尼松龙醋酸酯的收率可达90～100％，产品HPLC纯度达到98％以上。
本发明是这样实现的：以6a-甲基孕甾中间体碘代反应所得的上碘物、即下述化合物I为原料，用冰醋酸、三乙胺作为反应试剂在丙酮溶剂中进行置换反应得到甲基泼尼松龙醋酸酯，即下述化合物II；
Figure G20071K1633920070910D000011
其中：孕甾1，2位的连接为单键或双键；R为＝O或-OH。
上碘物与冰醋酸、三乙胺之间的用量比例依次为100g∶70～100ml∶120～200ml，优选比例为100g∶72～88ml∶120～150ml。
上碘物与丙酮溶剂的用量比例为100g∶600～3000ml，优选为100g∶800～1500ml。
置换反应温度为35～60℃，优选40～50℃；反应时间2～6小时，优选3～5小时。
本发明所述的上碘物(制备方法见CA59P14074)，即化合物I为以下四种结构之一：
Figure G20071K1633920070910D000021
本发明所述的甲基泼尼松龙醋酸酯、即化合物II为以下四种结构之一：
Figure G20071K1633920070910D000022
与现有技术相比，本发明采用上碘物与冰醋酸和三乙胺在丙酮溶剂中进行置换反应，其收率从37.5％提高到90～100％，产品HPLC纯度达到98％以上，因而生产成本大大较低，适于工业化生产，从而使甲基泼尼松龙得以实现工业化生产。
具体实施方式：
本发明的实施例1：
Figure G20071K1633920070910D000031
将丙酮3000ml、冰醋酸88ml、三乙胺150ml投入反应瓶，搅拌，加入100g上碘物(I-1)，搅拌，通氮气，加热升温至40℃反应3小时，TLC控制反应终点。反应完毕后，将反应液减压浓缩至近干，冲入冰水，静置，过滤，水洗，干燥得甲基泼尼松龙醋酸酯化合物(II-1)，摩尔收率92％，HPLC含量为98.6％。
本发明的实施例2：
Figure G20071K1633920070910D000032
将丙酮1000ml、冰醋酸80ml、三乙胺130ml投入反应瓶，搅拌，加入100g上碘物(I-2)，搅拌，通氮气，加热升温至35℃反应6小时，TLC控制反应终点。反应完毕后，将反应液减压浓缩至近干，冲入冰水，静置，过滤，水洗，干燥得甲基泼尼松龙醋酸酯化合物(II-2)，摩尔收率90％，HPLC含量为98.1％。
本发明的实施例3：
Figure G20071K1633920070910D000033
将丙酮600ml、冰醋酸70ml、三乙胺120ml投入反应瓶，搅拌，加入100g上碘物(I-3)，搅拌，通氮气，加热升温至50℃反应4小时，TLC控制反应终点。反应完毕后，将反应液减压浓缩至近干，冲入冰水，静置，过滤，水洗，干燥得甲基泼尼松龙醋酸酯化合物(II-3)，摩尔收率95％，HPLC含量为98.5％。
本发明的实施例4：
将丙酮1500ml、冰醋酸100ml、三乙胺200ml投入反应瓶，搅拌，加入100g上碘物(I-4)，搅拌，通氮气，加热升温至60℃反应2小时，TLC控制反应终点。反应完毕后，将反应液减压浓缩至近干，冲入冰水，静置，过滤，水洗，干燥得甲基泼尼松龙醋酸酯化合物(II-4)，摩尔收率90％，HPLC含量为98.6％。

Claims (7)

1.一种式II化合物的制备方法，其特征在于：以6a-甲基孕甾中间体碘代反应所得的上碘物、即下述化合物I为原料，用冰醋酸、三乙胺作为反应试剂在丙酮溶剂中进行置换反应得到下述化合物II；
Figure FDA0000027784360000011
其中：孕甾1，2位的连接为单键或双键；R为＝O或-OH。
2.按照权利要求1所述式II化合物的制备方法，其特征在于：上碘物与冰醋酸、三乙胺之间的用量比例依次为100g∶70～100ml∶120～200ml。
3.按照权利要求2所述式II化合物的制备方法，其特征在于：上碘物与冰醋酸、三乙胺之间的用量比例为100g∶72～88ml∶120～150ml。
4.按照权利要求1所述式II化合物的制备方法，其特征在于：上碘物与丙酮溶剂的用量比例为100g∶600～3000ml。
5.按照权利要求4所述式II化合物的制备方法，其特征在于：上碘物与丙酮溶剂的用量比例为100g∶800～1500ml。
6.按照权利要求1所述式II化合物的制备方法，其特征在于：置换反应温度为35～60℃，反应时间2～6小时。
7.按照权利要求6所述式II化合物的制备方法，其特征在于：置换反应温度为40～50℃，反应时间3～5小时。
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