CN101124205A

CN101124205A - 取代的氨基吡啶及其用途

Info

Publication number: CN101124205A
Application number: CNA2005800483364A
Authority: CN
Inventors: 杰弗里·S·艾伯特; 欧文·卡拉汉; 詹姆斯·坎贝尔; 罗宾·A·E·卡尔; 詹尼·切萨里; 苏珊娜·考恩; 迈尔斯·S·康格里夫; 菲尔·爱德华兹; 马丁·弗雷德里克森; 克里斯托弗·W·默里; 塞尔·帕特尔
Original assignee: Astex Therapeutics Ltd; AstraZeneca AB
Current assignee: Astex Therapeutics Ltd; AstraZeneca AB
Priority date: 2004-12-14
Filing date: 2005-12-12
Publication date: 2008-02-13

Abstract

本发明披露新颖的式(I)化合物，及其药学上可接受的盐，组合物和使用方法。这些新颖的化合物可用于治疗或预防认知缺损、阿尔茨海默氏病、神经变性和痴呆。

Description

取代的氨基吡啶及其用途

技术领域

本发明涉及新颖的取代的氨基吡啶、其药物组合物、使用方法以及制备这些化合物的方法。此外，本发明涉及用于治疗和/预防Aβ-相关病变(Aβ-related pathology)，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病例如但不限于脑淀粉样血管病，遗传性脑出血，与认知缺损有关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病有关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病或痴呆等疾病有关的神经变性，包括具有混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病有关的痴呆，进行性核上麻痹或者皮质基底变性的治疗方法。

背景技术

数个小组已经鉴定和分离出具有β-分泌酶活性的天冬氨酸蛋白酶(Hussain等人、1999；Lin等人、2000；Yan等人、1999；Sinha等人.、1999和Vassar等人、1999)。在相关文献中β-分泌酶还被称作Asp2(Yan等人、1 999)、β位APP裂解酶(BACE)(Vassar等人.、1999)或memapsin-2(Lin等人、2000)。BACE的鉴定采用了多种实验手段，例如EST数据库分析(Hussain等人.1999)；表达克隆(Vassar等人.1999)；由预测的C.elegans蛋白的公共数据库鉴定了人同系物(Yan等人.1999)并最终使用抑制剂纯化来自人脑的蛋白(Sinha等人.1999)。因此，五个小组采用三种不同的实验手段鉴定出相同的酶，因而坚信BACE为β-分泌酶。还可以提及下述专利文献：WO96/40885、EP871720、美国专利5,942,400和5,744,346、EP855444、US6,319,689、WO99/64587、W099/31236、EP1037977、WO00/17369、WO01/23533、WO0047618、WO00/58479、WO00/69262、WO01/00663、WO01/00665、WO05/0583 11、US6,313,268。

BACE被发现是胃蛋白酶样天冬氨酸蛋白酶(pepsin-like asparticproteinase)，这种成熟酶由N-末端催化结构域、跨膜结构域和小胞质结构域组成。BACE在pH 4.0-5.0时具有最佳活性(Vassar等人、1999)，且被标准胃蛋白酶抑制剂例如胃酶抑制剂轻微抑制。已经显示出，减去跨膜结构域和胞质结构域的催化结构域具有抗底物肽活性(Lin等人、2000)。BACE是膜结合的1型蛋白，其是作为部分活性的酶原合成的，大量表达在脑组织中。它被认为代表主要的β-分泌酶活性，并且被认为是产生淀粉样-β-蛋白(Aβ)的限速步骤。因此，BACE在阿尔茨海默氏病病变以及开发用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中受到特别关注。

Aβ或淀粉样-β-蛋白是脑斑的主要成分，脑斑是阿尔茨海默氏病所特有的(De Strooper等人、1999)。Aβ是由被称作APP或淀粉样前体蛋白的I类跨膜蛋白的特异性裂解所形成的39-42个残基肽。Aβ-分泌酶活性在残基Met671和Asp672(APP的770aa同工型的编号)之间裂解该蛋白，形成Aβ的N-末端。该肽的二次裂解与γ-分泌酶有关，形成Aβ肽的C-末端。

阿尔茨海默氏病(AD)据估计折磨世界上两千万人以上，相信是最普遍的痴呆形式。阿尔茨海默氏病是一种进行性痴呆，其中所聚集的蛋白质分解产物的大块沉积物——淀粉样斑和神经原纤维缠结物蓄积在脑中。淀粉样斑被认为是造成阿尔茨海默氏病患者中发现心智衰退的原因。

形成阿尔茨海默氏病的可能性随年龄增加，并且随着发达国家的老龄人口增加，这种疾病成为日益严重的问题。除此以外，阿尔茨海默氏病存在家族性联系，所以具备双重APP突变(称为Swedish突变，其中突变的APP构成BACE的相当大改进的底物)的任何个体形成AD的机会要大得多，并且也可在早期形成(另外参见US 6,245,964和US 5,877,399关于包含APP-Swedish的转基因啮齿动物)。因此，也强烈需要开发能够以预防性方式用于这些个体的化合物。

编码APP的基因被发现位于染色体21上，这也是被发现在唐氏综合征中作为额外副本的染色体。唐氏综合征患者趋于早期获得阿尔茨海默氏病，40岁以上几乎都显示阿尔茨海默氏型病变(Oyama et al.、1994)。认为，由于在这些患者中发现的APP基因的额外副本，它引起APP的过度表达，因此增加APPβ的水平，导致阿尔茨海默氏病在这类人群中非常普遍。因而，BACE抑制剂可能用于减少唐氏综合征患者中的阿尔茨海默氏型病变。

因此，减少或阻滞BACE活性的药物应当能够减少脑中或者其它沉积有Aβ或其片段的地方中Aβ水平和Aβ片段的水平，从而延缓淀粉样斑的生成和AD或者其他牵涉有Aβ或其片段沉积的病患的进展(Yankner，1996；De Strooper and Konig，1999)。因此，BACE是开发治疗和/或预防如下疾病的药物的重要候选药物：Aβ-相关病变，例如唐氏综合征，β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血，与认知缺损有关的障碍，例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病有关的注意涣散症状，与疾病有关的神经变性，例如阿尔茨海默氏病或者痴呆，包括混合型血管和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病有关的痴呆，进行性核上麻痹或者皮质基底变性。

因此，通过用抑制剂，例如本申请所提供的化合物抑制BACE，可有效抑制Aβ及其部分的沉积。

抑制Aβ沉积的治疗潜力已经激励很多研究小组来分离并鉴定分泌酶以及鉴别它们的潜在抑制剂(例如，参见WO01/23533 A2、EP0855444、WO00/17369、WO00/58479、WO00/47618、WO00/77030、WO01/00665、WO01/00663、WO01/29563、WO02/25276、US5,942,400、US6,245,884、US6,221,667、US6,211,235、WO02/02505、WO02/02506、WO02/02512、WO02/025 18、WO02/02520、WO02/14264)。

发明内容

本申请提供新颖的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Q选自C_3-12环烷基、C_3-12环烯基、C_5-14芳基和C_5-14杂环基；

R¹独立选自H、OH、卤素、N(C_1-4烷基)₂、NHC_1-4烷基、NH₂、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的OC_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基和任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：卤素、CN、NH₂、OH、C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)C_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基-R^a、C(＝O)N(C_1-6烷基-R^a)₂、SO₂C_1-6烷基-R^a、SO₂NHC_1-6烷基-R^a、SO₂N(C_1-6烷基-R^a)₂、NH(C_1-6烷基)-R^a、N(C_1-6烷基-R^a)₂、NHC(＝O)C_1-6烷基、NHC(＝O)C_1-6烷基-R^a、NC(＝O)(C_1-6烷基)₂、C_5-6芳基-R^a、OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)C_5-6芳基-R^a、C(＝O)OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6芳基-R^a、C(＝O)N(C_5-6芳基-R^a)₂、SO₂C_5-6芳基-R^a、SO₂NHC_5-6芳基-R^a、SO₂N(C_5-6芳基-R^a)₂、NH(C_5-6芳基)-R^a、N(C_5-6芳基-R^a)₂、NHC(＝O)C_5-6芳基、NC(＝O)(C_5-6芳基)₂、C_5-6杂环基-R^a、OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)C_5-6杂环基-R^a、C(＝O)OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)N(C_5-6杂环基-R^a)₂、SO₂C_5-6杂环基-R^a、SO₂NHC_5-6杂环基-R^a、SO²N(C_5-6杂环基)₂-R^a、NH(C_5-6杂环基)-R^a、N(C_5-6杂环基-R^a)₂、NHC(＝O)C_5-6杂环基和NC(＝O)(C_5-6杂环基)₂；

R^a选自H、卤素、CN、NH₂、OH、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OC_1-6烷基-OC_1-6烷基、C(＝O)C_1-6烷基、C(＝O)OC_1-6烷基、OC(＝O)C_1-6烷基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基、C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、SO₂C_1-6烷基、SO₂NHC_1-6烷基、SO₂N(C_1-6烷基)₂、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂、NHC(＝O)C_1-6烷基、NC(＝O)(C_1-6烷基)₂、NHC_3-12环烷基、N(C_3-12环烷基)₂、NHC(＝O)C_3-12环烷基、NC(＝O)(C_3-12环烷基)₂、C_5-6芳基、OC_5-6芳基、C(＝O)C_5-6芳基、C(＝O)OC_5-6芳基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6芳基、C(＝O)N(C_5-6芳基)₂、SO₂C_5-6芳基、SO₂NHC_5-6芳基、SO₂N(C_5-6芳基)₂、NH(C_5-6芳基)、N(C_5-6芳基)₂、NHC(＝O)C_5-6芳基、NC(＝O)(C_5-6芳基)₂、C_5-6杂环基、OC_5-6杂环基、C(＝O)C_5-6杂环基、C(＝O)OC_5-6杂环基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6杂环基-、C(＝O)N(C_5-6杂环基)₂、SO₂C_5-6杂环基、SO₂NHC_5-6杂环基、SO²N(C_5-6杂环基)₂、NH(C_5-6杂环基)、N(C_5-6杂环基)₂、NHC(＝O)C_5-6杂环基和NC(＝O)(C_5-6杂环基)₂；

V独立选自N、O、S、SO、SO₂、NHSO₂、SO₂NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH和任选取代的C_1-6烷基，其中所述取代基独立选自R²；

X选自N、O、S、SO、SO₂、NHSO₂、SO₂NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH和任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基或任选取代的C_3-5环烷基，其中所述取代基独立选自R²；

Y选自N、O、S、SO、SO₂、NHSO₂、SO₂NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH和任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基或任选取代的C_3-5环烷基，其中所述取代基独立选自R²；

Z选自N、O、S、SO、SO₂、NHSO₂、SO₂NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH和任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基或任选取代的C_3-5环烷基，其中所述取代基独立选自R²；

k为0、1、2、3或4；

m为0、1、2、3或4；

n为0、1、2、3或4；

q为0或1；

r为0或1；

s为0或1；

t为0、1或2；

其中s、r或q中至少一个为1；

R²独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的O-C_1-6烷基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基和任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：卤素、CN、NH₂、OH、C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)C_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基-R^a、C(＝O)N(C_1-6烷基)₂-R^a、SO₂C_1-6烷基-R^a、SO₂NHC_1-6烷基-R^a、SO²N(C_1-6烷基)₂-R^a、NH(C_1-6烷基)-R^a、N(C_1-6烷基)₂-R^a、NHC(＝O)C_1-6烷基、NC(＝O)(C_1-6烷基)₂、C_5-6芳基-R^a、OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)C_5-6芳基-R^a、C(＝O)OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6芳基-R^a、C(＝O)N(C_5-6芳基)₂-R^a、SO₂C_5-6芳基-R^a、SO₂NHC_5-6芳基-R^a、SO²N(C_5-6芳基)₂-R^a、NH(C_5-6芳基)-R^a、N(C_5-6芳基)₂-R^a、NHC(＝O)C_5-6芳基、NC(＝O)(C_5-6芳基)₂、C_5-6杂环基-R^a、OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)C_5-6杂环基-R^a、C(＝O)OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)N(C_5-6杂环基)₂-R^a、SO₂C_5-6杂环基-R^a、SO₂NHC_5-6杂环基-R^a、SO₂N(C_5-6杂环基)₂-R^a、NH(C_5-6杂环基)-R^a、N(C_5-6杂环基)₂-R^a、NHC(＝O)C_5-6杂环基和NC(＝O)(C_5-6杂环基)₂；

R³独立选自H、卤素、CN、NH₂、OH、C_1-6烷基-R^a、C_2-6烯基-R^a、C_2-6炔基-R^a、C_5-6环烯基-R^a、C_3-12环烷基-R^a、C_1-6烷基-C_3-12环烷基-R^a、C_5-10芳基-R^a、C_1-6烷基-C_5-10芳基-R^a、C_5-10杂环基-R^a、C_1-6烷基-C_5-10杂环基-R^a、C(＝O)C_5-6杂环基-R^a、C(＝O)C_5-10芳基-R^a、C(＝O)C_3-12环烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、O-C_5-10芳基-R^a、O-C_5-6杂环基-R^a、O-C_3-12环烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基-R^a、C(＝O)N(C_1-6烷基)₂-R^a、SO₂C_1-6烷基-R^a、SO₂NHC_1-6烷基-R^a、SO₂N(C_1-6烷基)₂-R^a、NH(C_1-6烷基)-R^a、N(C_1-6烷基)₂-R^a、NHC(＝O)C_1-6烷基、NC(＝O)(C_1-6烷基)₂、NHC(＝O)NHC_1-6烷基、NHC(＝O)OC_1-6烷基、C_5-6芳基-R^a、OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)C_5-6芳基-R^a、C(＝O)OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHNH₂、C(＝O)NHC_5-6芳基-R^a、C(＝O)N(C_5-6芳基)₂-R^a、SO₂C_5-6芳基-R^a、SO₂NHC_5-6芳基-R^a、SO₂N(C_5-6芳基)₂-R^a、NH(C_5-6芳基)-R^a、N(C_5-6芳基)₂-R^a、NHC(＝O)C_5-6芳基、NC(＝O)(C_5-6芳基)₂、NHC(＝O)NHC_5-6芳基、NHC(＝O)OC_5-6芳基、C_5-6杂环基-R^a、OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)C_5-6杂环基-R^a、C(＝O)OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)N(C_5-6杂环基)₂-R^a、SO₂C_5-6杂环基-R^a、SO₂NHC_5-6杂环基-R^a、SO₂N(C_5-6杂环基)₂-R^a、NH(C_5-6杂环基)-R^a、N(C_5-6杂环基)₂-R^a、NHC(＝O)C_5-6杂环基、NC(＝O)(C_5-6杂环基)₂、NHC(＝O)NHC_5-6杂环基和NHC(＝O)OC_5-6杂环基；

R⁴独立选自H、OH、卤素、N(C_1-4烷基)₂、NHC_1-4烷基、NH₂、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的OC_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基和任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：卤素、CN、NH₂、OH、C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)C_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基-R^a、C(＝O)N(C_1-6烷基-R^a)₂、SO₂C_1-6烷基-R^a、SO₂NHC_1-6烷基-R^a、SO₂N(C_1-6烷基-R^a)₂、NH(C_1-6烷基)-R^a、N(C_1-6烷基-R^a)₂、NHC(＝O)C_1-6烷基、NHC(＝O)C_1-6烷基-R^a、NC(＝O)(C_1-6烷基)₂、C_5-6芳基-R^a、OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)C_5-6芳基-R^a、C(＝O)OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6芳基-R^a、C(＝O)N(C_5-6芳基-R^a)₂、SO₂C_5-6芳基-R^a、SO₂NHC_5-6芳基-R^a、SO₂N(C_5-6芳基-R^a)₂、NH(C_5-6芳基)-R^a、N(C_5-6芳基-R^a)₂、NHC(＝O)C_5-6芳基、NC(＝O)(C_5-6芳基)₂、C_5-6杂环基-R^a、OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)C_5-6杂环基-R^a、C(＝O)OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)N(C_5-6杂环基-R^a)₂、SO₂C_5-6杂环基-R^a、SO₂NHC_5-6杂环基-R^a、SO₂N(C_5-6杂环基)₂-R^a、NH(C_5-6杂环基)-R^a、N(C_5-6杂环基-R^a)₂、NHC(＝O)C_5-6杂环基和NC(＝O)(C_5-6杂环基)₂。

本发明还包括立体异构体、对映异构体，以及含有它们的药物组合物和制剂，单独使用它们或将它们与其它治疗活性的化合物或物质一起用于治疗疾病和病症的方法，它们的制备方法和用于制备它们的中间体，它们作为药物的用途，它们在药物制备中的用途，以及它们用于诊断和分析目的的用途。

具体实施方式

本申请提供新颖的结构式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Q选自C_3-12环烷基、C_3-12环烯基、C_5-14芳基和C_5-14杂环基；

R¹独立选自H、OH、卤素、N(C_1-4烷基)₂、NHC_1-4烷基、NH₂、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的OC_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基和任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：卤素、CN、NH₂、OH、C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)C_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基-R^a、C(＝O)N(C_1-6烷基-R^a)₂、SO₂C_1-6烷基-R^a、SO₂NHC_1-6烷基-R^a、SO₂N(C_1-6烷基-R^a)₂、NH(C_1-6烷基)-R^a、N(C_1-6烷基-R^a)₂、NHC(＝O)C_1-6烷基、NHC(＝O)C_1-6烷基-R^a、NC(＝O)(C_1-6烷基)₂、C_5-6芳基-R^a、OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)C_5-6芳基-R^a、C(＝O)OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6芳基-R^a、C(＝O)N(C_5-6芳基-R^a)₂、SO₂C_5-6芳基-R^a、SO₂NHC_5-6芳基-R^a、SO₂N(C_5-6芳基-R^a)₂、NH(C_5-6芳基)-R^a、N(C_5-6芳基-R^a)₂、NHC(＝O)C_5-6芳基、NC(＝O)(C_5-6芳基)₂、C_5-6杂环基-R^a、OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)C_5-6杂环基-R^a、C(＝O)OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)N(C_5-6杂环基-R^a)₂、SO₂C_5-6杂环基-R^a、SO₂NHC_5-6杂环基-R^a、SO₂N(C_5-6杂环基)₂-R^a、NH(C_5-6杂环基)-R^a、N(C_5-6杂环基-R^a)₂、NHC(＝O)C_5-6杂环基和NC(＝O)(C_5-6杂环基)₂；

R^a选自H、卤素、CN、NH₂、OH、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OC_1-6烷基-OC_1-6烷基、C(＝O)C_1-6烷基、C(＝O)OC_1-6烷基、OC(＝O)C_1-6烷基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基、C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、SO₂C_1-6烷基、SO₂NHC_1-6烷基、SO₂N(C_1-6烷基)₂、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂、NHC(＝O)C_1-6烷基、NC(＝O)(C_1-6烷基)₂、NHC_3-12环烷基、N(C_3-12环烷基)₂、NHC(＝O)C_3-12环烷基、NC(＝O)(C_3-12环烷基)₂、C_5-6芳基、OC_5-6芳基、C(＝O)C_5-6芳基、C(＝O)OC_5-6芳基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6芳基、C(＝O)N(C_5-6芳基)₂、SO2C_5-6芳基、SO₂NHC_5-6芳基、SO₂N(C_5-6芳基)₂、NH(C_5-6芳基)、N(C_5-6芳基)₂、NHC(＝O)C_5-6芳基、NC(＝O)(C_5-6芳基)₂、C_5-6杂环基、OC_5-6杂环基、C(＝O)C_5-6杂环基、C(＝O)OC_5-6杂环基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6杂环基-、C(＝O)N(C_5-6杂环基)₂、SO₂C_5-6杂环基、SO₂NHC_5-6杂环基、SO₂N(C_5-6杂环基)₂、NH(C_5-6杂环基)、N(C_5-6杂环基)₂、NHC(＝O)C_5-6杂环基和NC(＝O)(C_5-6杂环基)₂；

k为0、1、2、3或4；

m为0、1、2、3或4；

n为0、1、2、3或4；

q为0或1；

r为0或1；

s为0或1；

t为0、1或2；

其中s、r或q中至少一个为1；

R²独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的O-C_1-6烷基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基和任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：卤素、CN、NH₂、OH、C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)C_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基-R^a、C(＝O)N(C_1-6烷基)₂-R^a、SO₂C_1-6烷基-R^a、SO₂NHC_1-6烷基-R^a、SO₂N(C_1-6烷基)₂-R^a、NH(C_1-6烷基)-R^a、N(C_1-6烷基)₂-R^a、NHC(＝O)C_1-6烷基、NC(＝O)(C_1-6烷基)₂、C_5-6芳基-R^a、OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)C_5-6芳基-R^a、C(＝O)OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6芳基-R^a、C(＝O)N(C_5-6芳基)₂-R^a、SO₂C_5-6芳基-R^a、SO₂NHC_5-6芳基-R^a、SO₂N(C_5-6芳基)₂-R^a、NH(C_5-6芳基)-R^a、N(C_5-6芳基)₂-R^a、NHC(＝O)C_5-6芳基、NC(＝O)(C_5-6芳基)₂、C_5-6杂环基-R^a、OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)C_5-6杂环基-R^a、C(＝O)OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)N(C_5-6杂环基)₂-R^a、SO₂C_5-6杂环基-R^a、SO₂NHC_5-6杂环基-R^a、SO₂N(C_5-6杂环基)₂-R^a、NH(C_5-6杂环基)-R^a、N(C_5-6杂环基)₂-R^a、NHC(＝O)C_5-6杂环基和NC(＝O)(C_5-6杂环基)₂；

在其它实施方案中，本发明的化合物由式Ia化合物或其药学上可接受的盐表示：

其中：

Q选自C_3-12环烷基、C_3-12环烯基、C_5-14芳基和C_5-14杂环基；

R^a选自H、卤素、CN、NH₂、OH、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OC_1-6烷基-OC_1-6烷基、C(＝O)C_1-6烷基、C(＝O)OC_1-6烷基、OC(＝O)C_1-6烷基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基、C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、SO₂C_1-6烷基、SO₂NHC_1-6烷基、SO₂N(C_1-6烷基)₂、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂、NHC(＝O)C_1-6烷基、NC(＝O)(C_1-6烷基)₂、NHC_3-12环烷基、N(C_3-12环烷基)₂、NHC(＝O)C_3-12环烷基、NC(＝O)(C_3-12环烷基)₂、C_5-6芳基、OC_5-6芳基、C(＝O)C_5-6芳基、C(＝O)OC_5-6芳基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6芳基、C(＝O)N(C_5-6芳基)₂、SO₂C_5-6芳基、SO₂NHC_5-6芳基、SO²N(C_5-6芳基)₂、NH(C_5-6芳基)、N(C_5-6芳基)₂、NHC(＝O)C_5-6芳基、NC(＝O)(C_5-6芳基)₂、C_5-6杂环基、OC_5-6杂环基、C(＝O)C_5-6杂环基、C(＝O)OC_5-6杂环基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6杂环基-、C(＝O)N(C_5-6杂环基)₂、SO₂C_5-6杂环基、SO₂NHC_5-6杂环基、SO₂N(C_5-6杂环基)₂、NH(C_5-6杂环基)、N(C_5-6杂环基)₂、NHC(＝O)C_5-6杂环基和NC(＝O)(C_5-6杂环基)₂；

k为0、1、2、3或4；

m为0、1、2、3或4；

n为0、1、2、3或4；

q为0或1；

r为0或1；

s为0或1；

t为0、1或2；

其中s、r或q中至少一个为1；

在其它实施方案中，本发明的化合物由式Ib化合物或其药学上可接受的盐表示：

其中：

Q选自C_3-12环烷基、C_3-12环烯基、C_5-14芳基和C_5-14杂环基；

R^a选自H、卤素、CN、NH₂、OH、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OC_1-6烷基-OC_1-6烷基、C(＝O)C_1-6烷基、C(＝O)OC_1-6烷基、OC(＝O)C_1-6烷基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基、C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、SO₂C_1-6烷基、SO₂NHC_1-6烷基、SO₂N(C_1-6烷基)₂、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂、NHC(＝O)C_1-6烷基、NC(＝O)(C_1-6烷基)₂、NHC_3-12环烷基、N(C_3-12环烷基)₂、NHC(＝O)C_3-12环烷基、NC(＝O)(C_3-12环烷基)₂、C_5-6芳基、OC_5-6芳基、C(＝O)C_5-6芳基、C(＝O)OC_5-6芳基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6芳基、C(＝O)N(C_5-6芳基)₂、SO₂C_5-6芳基、SO₂NHC_5-6芳基、SO₂N(C_5-6芳基)₂、NH(C_5-6芳基)、N(C_5-6芳基)₂、NHC(＝O)C_5-6芳基、NC(＝O)(C_5-6芳基)₂、C_5-6杂环基、OC_5-6杂环基、C(＝O)C_5-6杂环基、C(＝O)OC_5-6杂环基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6杂环基-、C(＝O)N(C_5-6杂环基)₂、SO₂C_5-6杂环基、SO₂NHC_5-6杂环基、SO₂N(C_5-6杂环基)₂、NH(C_5-6杂环基)、N(C_5-6杂环基)₂、NHC(＝O)C_5-6杂环基和NC(＝O)(C_5-6杂环基)₂；

k为0、1、2、3或4；

m为0、1、2、3或4；

n为0、1、2、3或4；

q为0或1；

r为0或1；

s为0或1；

t为0或1；

其中s、r或q中至少一个为1；

R³独立选自H、卤素、CN、NH₂、OH、C_1-6烷基-R^a、C_2-6烯基-R^a、C_2-6炔基-R^a、C_5-6环烯基-R^a、C_3-12环烷基-R^a、C_1-6烷基-C_3-12环烷基-R^a、C_5-10芳基-R^a、C_1-6烷基-C_5-10芳基-R^a、C_5-10杂环基-R^a、C_1-6烷基-C_5-10杂环基-R^a、C(＝O)C_5-6杂环基-R^a、C(＝O)C_5-10芳基-R^a、C(＝O)C_3-12环烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、O-C_5-10芳基-R^a、O-C_5-6杂环基-R^a、O-C_3-12环烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基-R^a、C(＝O)N(C_1-6烷基)₂-R^a、SO₂C_1-6烷基-R^a、SO₂NHC_1-6烷基-R^a、SO²N(C_1-6烷基)₂-R^a、NH(C_1-6烷基)-R^a、N(C_1-6烷基)₂-R^a、NHC(＝O)C_1-6烷基、NC(＝O)(C_1-6烷基)₂、NHC(＝O)NHC_1-6烷基、NHC(＝O)OC_1-6烷基、C_5-6芳基-R^a、OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)C_5-6芳基-R^a、C(＝O)OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHNH₂、C(＝O)NHC_5-6芳基-R^a、C(＝O)N(C_5-6芳基)₂-R^a、SO₂C_5-6芳基-R^a、SO₂NHC_5-6芳基-R^a、SO₂N(C_5-6芳基)₂-R^a、NH(C_5-6芳基)-R^a、N(C_5-6芳基)₂-R^a、NHC(＝O)C_5-6芳基、NC(＝O)(C_5-6芳基)₂、NHC(＝O)NHC_5-6芳基、NHC(＝O)OC_5-6芳基、C_5-6杂环基-R^a、OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)C_5-6杂环基-R^a、C(＝O)OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)N(C_5-6杂环基)₂-R^a、SO₂C_5-6杂环基-R^a、SO₂NHC_5-6杂环基-R^a、SO₂N(C_5-6杂环基)₂-R^a、NH(C_5-6杂环基)-R^a、N(C_5-6杂环基)₂-R^a、NHC(＝O)C_5-6杂环基、NC(＝O)(C_5-6杂环基)₂、NHC(＝O)NHC_5-6杂环基和NHC(＝O)OC_5-6杂环基；

在其它实施方案中，本发明的化合物由式Ic化合物或其药学上可接受的盐表示：

其中：

Q选自C_3-12环烷基、C_3-12环烯基、C_5-14芳基和C_5-14杂环基；

k为0、1、2、3或4；

m为0、1、2、3或4；

n为0、1、2、3或4；

q为0或1；

r为0或1；

s为0或1；

t为0、1或2；

其中s、r或q中至少一个为1；

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(I)或其药学上可接受的盐，其中R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R4的定义如本申请中所限定，以及Q为C_5-10芳基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ia)或其药学上可接受的盐，其中R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及Q为C_5-10芳基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ib)或其药学上可接受的盐，其中R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及Q为C_5-10芳基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ic)或其药学上可接受的盐，其中R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及Q为C_5-10芳基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(I)或其药学上可接受的盐，其中R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及Q为苯基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ia)或其药学上可接受的盐，其中R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及Q为苯基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ib)或其药学上可接受的盐，其中R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及Q为苯基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ic)或其药学上可接受的盐，其中R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及Q为苯基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(I)或其药学上可接受的盐，其中Q、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及R¹独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a和C_5-6杂环基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH和C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ia)或其药学上可接受的盐，其中Q、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及R¹独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a和C_5-6杂环基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH和C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ib)或其药学上可接受的盐，其中Q、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及R¹独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a和C_5-6杂环基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH和C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ic)或其药学上可接受的盐，其中Q、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及R¹独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a和C_5-6杂环基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH和C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(I)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及V为O。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ia)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及V为O。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ib)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及V为O。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ic)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及V为O。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(I)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及X为C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ia)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及X为C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ib)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及X为C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ic)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及X为C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(I)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及Y为C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ia)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及Y为C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ib)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及Y为C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ic)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及Y为C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(I)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及Z为N或C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ia)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及Z为N或C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ib)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及Z为N或C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ic)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及Z为N或C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(I)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及k为0、1或2。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ia)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及k为0、1或2。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ib)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及k为0、1或2。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ic)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及k为0、1或2。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(I)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及m为0、1或2。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ia)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及m为0、1或2。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ib)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如本申请中所限定，以及m为0、1或2。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ic)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及m为0、1或2。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(I)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及n为0、1或2。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所述的(Ia)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及n为0、1或2。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所述的(Ib)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及n为0、1或2。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ic)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求4中所限定，以及n为0、1或2。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(I)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及q为0。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ia)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及q为0。

在其它实施方案中，本发明的化合物为为本申请所示的式(Ib)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及q为0。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ic)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求4中所限定，以及q为0。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(I)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及r为1。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ia)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及r为1。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ib)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及r为1。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ic)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求4中所限定，以及r为1。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(I)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及s为1。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ia)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及s为1。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ib)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及s为1。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ic)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求4中所限定，以及s为1。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(I)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R³和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及R²独立选自H或C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ia)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R³和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及R²独立选自H或C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ib)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及R²独立选自H或C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ic)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R³和R⁴的定义如权利要求4中所限定，以及R²独立选自H或C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(I)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及R³独立选自H、卤素、C_1-6烷基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH或C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ia)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及R³独立选自H、卤素、C_1-6烷基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH或C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ib)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及R³独立选自H、卤素、C_1-6烷基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH或C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ic)或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²和R⁴的定义如权利要求4中所限定，以及R³独立选自H、卤素、C_1-6烷基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH或C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(I)或其药学上可接受的盐，其中Q、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²和R³的定义如权利要求1中所限定，以及R⁴独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a和C_5-6杂环基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH和C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ia)或其药学上可接受的盐，其中Q、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²和R³的定义如权利要求2中所限定，以及R⁴独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a和C_5-6杂环基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH和C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ib)或其药学上可接受的盐，其中Q、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²和R³的定义如权利要求3中所限定，以及R⁴独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a和C_5-6杂环基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH和C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物为本申请所示的式(Ic)或其药学上可接受的盐，其中Q、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²和R³的定义如权利要求4中所限定，以及R⁴独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a和C_5-6杂环基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH和C_1-6烷基。

在其它实施方案中，本发明的化合物如式(I)或其药学上可接受的盐所示，

其中：

Q选自C_5-14芳基或C_5-14杂环基；

R¹独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：卤素、CN、NH₂、OH、C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)C_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基-R^a、C(＝O)N(C_1-6烷基)₂-R^a、SO₂C_1-6烷基-R^a、SO₂NHC_1-6烷基-R^a、SO₂N(C_1-6烷基)₂-R^a、NH(C_1-6烷基)-R^a、N(C_1-6烷基)₂-R^a、NHC(＝O)C_1-6烷基、NHC(＝O)C_1-6烷基-R^a、NC(＝O)(C_1-6烷基)₂、C_5-6芳基-R^a、OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)C_5-6芳基-R^a、C(＝O)OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6芳基-R^a、C(＝O)N(C_5-6芳基)₂-R^a、SO₂C_5-6芳基-R^a、SO₂NHC_5-6芳基-R^a、SO₂N(C_5-6芳基)₂-R^a、NH(C_5-6芳基)-R^a、N(C_5-6芳基)₂-R^a、NHC(＝O)C_5-6芳基、NC(＝O)(C_5-6芳基)₂、C_5-6杂环基-R^a、OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)C_5-6杂环基-R^a、C(＝O)OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)N(C_5-6杂环基)₂-R^a、SO₂C_5-6杂环基-R^a、SO₂NHC_5-6杂环基-R^a、SO₂N(C_5-6杂环基)₂-R^a、NH(C_5-6杂环基)-R^a、N(C_5-6杂环基)₂-R^a、NHC(＝O)C_5-6杂环基、NC(＝O)(C_5-6杂环基)₂；

R^a选自H、卤素、CN、NH₂、OH、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OC_1-6烷基-OC_1-6烷基、C(＝O)OC_1-6烷基和OC(＝O)C_1-6烷基；

V为O；

Y为任选取代的C_1-6烷基，其中所述取代基独立选自R²；

Z选自N和任选取代的C_1-6烷基，其中所述取代基独立选自R²；

k为0、1、2或3；

m为0、1、2或3；

n为0、1或2；

q为O；

r为1；

s为1；

t为O、1或2

R²独立选自H和任选取代的C_1-6烷基；

R³独立选自H、卤素、CN、C_1-6烷基-R^a和C(＝O)C_5-6杂环基-R^a；

R⁴独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：卤素、CN、NH₂、OH、C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)C_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基-R^a、C(＝O)N(C_1-6烷基)₂-R^a、SO₂C_1-6烷基-R^a、SO₂NHC_1-6烷基-R^a、SO₂N(C_1-6烷基)₂-R^a、NH(C_1-6烷基)-R^a、N(C_1-6烷基)₂-R^a、NHC(＝O)C_1-6烷基、NHC(＝O)C_1-6烷基-R^a、NC(＝O)(C_1-6烷基)₂、C_5-6芳基-R^a、OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)C_5-6芳基-R^a、C(＝O)OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6芳基-R^a、C(＝O)N(C_5-6芳基)₂-R^a、SO₂C_5-6芳基-R^a、SO₂NHC_5-6芳基-R^a、SO₂N(C_5-6芳基)₂-R^a、NH(C_5-6芳基)-R^a、N(C_5-6芳基)₂-R^a、NHC(＝O)C_5-6芳基、NC(＝O)(C_5-6芳基)₂、C_5-6杂环基-R^a、OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)C_5-6杂环基-R^a、C(＝O)OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)N(C_5-6杂环基)₂-R^a、SO₂C_5-6杂环基-R^a、SO₂NHC_5-6杂环基-R^a、SO₂N(C_5-6杂环基)₂-R^a、NH(C_5-6杂环基)-R^a、N(C_5-6杂环基)₂-R^a、NHC(＝O)C_5-6杂环基、NC(＝O)(C_5-6杂环基)₂。

在其它实施方案中，本发明的化合物如式(Ia)或其药学上可接受的盐所示，

其中：

Q选自C_5-14芳基或C_5-14杂环基；

V为O；

Y为任选取代的C_1-6烷基，其中所述取代基独立选自R²；

Z选自N和任选取代的C_1-6烷基，其中所述取代基独立选自R²；

k为O、1、2或3；

m为0、1、2或3；

n为O、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0、1或2

R²独立选自H和任选取代的C_1-6烷基；

R³独立选自H、卤素、CN、C_1-6烷基-R^a和C(＝O)C_5-6杂环基-R^a；

在其它实施方案中，本发明的化合物如式(Ib)或其药学上可接受的盐所示，

其中：

Q选自C_5-14芳基或C_5-14杂环基；

V为O；

Y为任选取代的C_1-6烷基，其中所述取代基独立选自R²；

Z选自N和任选取代的C_1-6烷基，其中所述取代基独立选自R²；

k为0、1、2或3；

m为0、1、2或3；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R²独立选自H和任选取代的C_1-6烷基；

R³独立选自H、卤素、CN、C_1-6烷基-R^a和C(＝O)C_5-6杂环基-R^a；

在其它实施方案中，本发明的化合物如式(Ic)或其药学上可接受的盐所示，

其中：

Q选自C_5-14芳基或C_5-14杂环基；

V为O；

Y为任选取代的C_1-6烷基，其中所述取代基独立选自R²；

Z选自N和任选取代的C_1-6烷基，其中所述取代基独立选自R²；

k为0、1、2或3；

m为0、1、2或3；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0、1或2

R²独立选自H和任选取代的C_1-6烷基；

R³独立选自H、卤素、CN、C_1-6烷基-R^a和C(＝O)C_5-6杂环基-R^a；

其中：

Q为C_5-14芳基；

R¹独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a和C_5-6杂环基-R^a；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

k为0、1或2；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

R⁴独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a和C_5-6杂环基-R^a。

其中：

Q为C_5-14芳基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

k为0、1或2；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

其中：

Q为C_5-14芳基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

k为0、1或2；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

其中：

Q为C_5-14芳基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

k为0、1或2；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

其中：

Q为C_5-10芳基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

k为0、1或2；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

其中：

Q为C_5-10芳基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

k为0、1或2；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

其中：

Q为C_5-10芳基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

k为0、1或2；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

其中：

Q为C_5-10芳基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

k为0、1或2；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

其中：

Q为苯基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

其中：

Q为苯基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

其中：

Q为苯基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

其中：

Q为苯基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

在其它实施方案中，本发明的化合物如式(I)所示，其选自：

N³-(1-萘基甲基)吡啶-2，3-二胺；

6-[2-(1H-吲哚-6-基)乙基]吡啶-2-胺；

6-[2-(2-萘基)乙基]吡啶-2-胺；

6-[2-(3-氯-1H-吲哚-6-基)乙基]吡啶-2-胺；

N³-(2-萘基甲基)吡啶-2，3-二胺；

N³-(1，1′-联苯-4-基甲基)吡啶-2，3-二胺；

N³-(1，1′-联苯-3-基甲基)吡啶-2，3-二胺；

6-[2-(3，8-二甲氧基-2-萘基)乙基]吡啶-2-胺；

N³-苄基-6-苯氧基吡啶-2，3-二胺；

N³-[(3，8-二甲氧基-2-萘基)甲基]吡啶-2，3-二胺；

N³-(3-吡啶-3-基苄基)吡啶-2，3-二胺；

6-[2-(3-吡啶-3-基苯基)乙基]吡啶-2-胺；

N³-(1-亚联苯-2-基乙基)吡啶-2，3-二胺；

N³-[3-(苄氧基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-(1，1′-联苯-3-基甲基)-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-(2-苯基乙基)吡啶-2，3-二胺；

6-甲基-N³-(3-吡啶-3-基苄基)吡啶-2，3-二胺；

N³-{[4′-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1，1′-联苯-3-基]甲基}吡啶-2，3-二胺；

N³-[3-(1H-吲哚-6-基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

3′-{[(2-氨基吡啶-3-基)氨基]甲基}-1，1′-联苯基-3-羧酸乙酯；

(3′-{[(2-氨基吡啶-3-基)氨基]甲基}-1，1′-联苯-3-基)乙腈；

N³-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-{3-[5-(1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基]苄基}吡啶-2，3-二胺；

N³-(4-甲氧基-2，3-二甲基苄基)吡啶-2，3-二胺；

2-(3′-{[(2-氨基吡啶-3-基)氨基]甲基}-1，1′-联苯-3-基)乙醇；

(3′-{[(2-氨基吡啶-3-基)氨基]甲基}-1，1′-联苯-3-基)甲醇；

N³-{[5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-(3-丁氧基苄基)吡啶-2，3-二胺；

N³-(5-溴-2-乙氧基苄基)吡啶-2，3-二胺；

N³-[3-(环戊氧基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[(9-乙基-9H-咔唑-3-基)甲基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[3-(1H-吲哚-6-基)苄基]-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-(5-溴-2-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

6-甲基-N³-[(3-苯基-1，3-二氢-2，1-苯并异唑-5-基)甲基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[5-(1H-吲哚-6-基)-2-甲氧基苄基]-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-[2-(烯丙氧基)-5-溴苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[2-(苄氧基)-5-溴苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[5-溴-2-(丙-2-炔氧基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

(3′-{[(2-氨基-6-甲基吡啶-3-基)氨基]甲基}-4′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)乙腈；

N³-[(3′-氨基-4-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)甲基]-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N-(3′-{[(2-氨基-6-甲基吡啶-3-基)氨基]甲基}-4′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)乙酰胺；

N³-(5-异喹啉-4-基-2-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

6-{2-[3-(1H-吲哚-6-基)苯基]乙基}吡啶-2-胺；

N³-(3-异喹啉-4-基苄基)-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-[(3′-氨基-1，1′-联苯-3-基)甲基]-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-[2-(苄氧基)-5-(1H-吲哚-6-基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

5-溴-N³-[3-(1H-吲哚-6-基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[(3′，4-二甲氧基-1，1′-联苯-3-基)甲基]-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-[5-溴-2-(吡啶-2-基甲氧基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[(3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)甲基]-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-[5-(1H-吲哚-6-基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[2-(苄氧基)-5-吡啶-3-基苄基]吡啶-2，3-二胺；

5-溴-N³-[(3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)甲基]吡啶-2，3-二胺；

3-{[(2-氨基吡啶-3-基)氨基]甲基}-3′-甲氧基-1，1′-联苯基-4-酚；

N³-[3-(2-呋喃基)苄基]-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-[5-(2-呋喃基)-2-甲氧基苄基]-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-[2-(苄氧基)-5-叔丁基苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-{[3′-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-1，1′-联苯-3-基]甲基}吡啶-2，3-二胺；

6-氯-N³-[(3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)甲基]吡啶-2，3-二胺；

5-氯-N³-[(3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)甲基]吡啶-2，3-二胺；

N³-{[4-(苄氧基)-3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基]甲基}吡啶-2，3-二胺；

N³-[5-溴-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[5-(1H-吲哚-6-基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[5-(1H-吲哚-6-基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[3-(6-氯吡啶-3-基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[(3′，4′-二甲氧基-1，1′-联苯-3-基)甲基]吡啶-2，3-二胺；

5-氯-N³-(3-吡啶-3-基苄基)吡啶-2，3-二胺；

N³-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

2-[2-(6-氨基吡啶-2-基)乙基]-4-(1H-吲哚-6-基)苯酚；

6-{2-[5-(1H-吲哚-6-基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]乙基}吡啶-2-胺；

N³-[3-(2-呋喃基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-(1H-吲哚-6-基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[5-吡啶-3-基-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[5-(1H-吲哚-6-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-(3-嘧啶-5-基苄基)吡啶-2，3-二胺；

N³-(5-溴-2-异丁氧基苄基)吡啶-2，3-二胺；

6-{2-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙基}吡啶-2-胺；

6-[2-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)乙基]吡啶-2-胺；

6-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}吡啶-2-胺；

N³-[3-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[(3′-氨基-1，1′-联苯-3-基)甲基]吡啶-2，3-二胺；

6-[2-(3′，4′-二甲氧基-1，1′-联苯-3-基)乙基]吡啶-2-胺；

N³-(3-溴苄基)-6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2，3-二胺；

N-(3′-{[(2-氨基吡啶-3-基)氨基]甲基}-1，1′-联苯-3-基)丙酰胺；

N-(3′-{[(2-氨基吡啶-3-基)氨基]甲基}-1，1′-联苯-3-基)丁酰胺；

3-[(3′-{[(2-氨基吡啶-3-基)氨基]甲基}-1，1′-联苯-3-基)氨基]-3-氧代丙酸甲酯；

2-[(3′-{[(2-氨基吡啶-3-基)氨基]甲基}-1，1′-联苯-3-基)氨基]-2-氧代乙基乙酸酯；

N-(3′-{[(2-氨基吡啶-3-基)氨基]甲基}-1，1′-联苯-3-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；

N³-[3-(5-丙氧基吡啶-3-基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

{6-氨基-5-[(3-溴苄基)氨基]吡啶-2-基}甲醇；

{6-氨基-5-[(3-吡啶-3-基苄基)氨基]吡啶-2-基}甲醇；

2-氨基-6-[2-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)乙基]吡啶-3-甲腈。

在其它实施方案中，本发明的化合物为如本申请所述的式(I)或其药学上可接受的盐，其用作药物。

在其它实施方案中，如本申请所定义的本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防Aβ-相关病变的药物中的用途，所述Aβ-相关病变例如唐氏综合征(Downs syndrome)和β-淀粉样血管病(β-amyloidangiopathy)，例如但是不限于脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy)，遗传性脑出血(hereditary cerebral hemorrhage)，与认知缺损有关的障碍(disorders associated with cognitive impairment)例如但是不限于MCI(mildcognitive impairment)(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病(AlzheimerDisease)、记忆丧失(memory loss)、与阿尔茨海默氏病有关的注意力缺陷症状(attention deficit symptoms associated with Alzheimer disease)、与例如阿尔茨海默氏病或痴呆等疾病有关的神经变性(neurodegeneration)，包括具有混合型血管起源和变性起源的痴呆(dementia of mixed vascular and degenerativeorigin)、早老性痴呆(pre-senile dementia)、老年性痴呆(senile dementia)和与帕金森氏病有关的痴呆(dementia associated with Parkinson’s Disease)，进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)或皮质基底变性(cortical basaldegeneration)、帕金森氏病(Parkinson′s Disease)、帕金森型额颞痴呆(Frontotemporal dementia Parkinson′s Type)、关岛震颤麻痹痴呆综合征(Parkinson dementia complex of Guam)、HIV痴呆(HIV dementia)、与神经原纤维缠结病变相关的疾病(diseases with associated neurofibrillar tanglepathologies)、拳击员痴呆(dementia pugilistica)、肌萎缩性脊髓侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、皮质基底变性(corticobasal degeneration)、唐氏综合征(Down syndrome)、亨廷顿氏病(Huntington′s Disease)、脑炎后帕金森氏综合征(postencephelatic parkinsonism)、进行性核上麻痹(progressivesupranuclear palsy)、皮克氏病(Pick′s Disease)、尼曼-皮克氏病(Niemann-Pick′sDisease)、中风(stroke)、头部创伤(head trauma)和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍(Bipolar Disease)、情感障碍(affective disorders)、抑郁症(depression)、焦虑症(anxiety)、精神分裂症(schizophrenia)、认知障碍(cognitivedisorders)、脱发(hair loss)、避孕药疗法(contraceptive medication)、痴呆前状态(predemented states)、与年龄有关的记忆缺陷(Age-Associated MemoryImpairment)、与年龄有关的认知衰退(Age-Related Cognitive Decline)、非痴呆型认知缺损(Cognitive Impairement No Dementia)、轻度认知衰退(mildcognitive decline)、轻度神经认知衰退(mild neurocognitive decline)、生命后期健忘(Late-LiFe Forgetfulness)、记忆缺损(memory impairment)和认知缺损(cognitive impairment)、血管性痴呆(vascular dementia)、伴有卢伊体的痴呆(dementia with Lewy bodies)、额颞痴呆(Frontotemporal dementia)和雄激素性脱发(androgenetic alopecia)。

在其它实施方案中，涉及本发明的化合物治疗Aβ-相关病变的方法，所述Aβ-相关病变例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但是不限于脑淀粉样血管病，遗传性脑出血，与认知缺损有关的障碍例如但是不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病有关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病或痴呆等疾病有关的神经变性，包括具有混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病有关的痴呆，进行性核上麻痹或皮质基底变性、帕金森氏病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病变相关的疾病、拳击员痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化、皮质基底变性、唐氏综合征、亨廷顿氏病、脑炎后帕金森氏综合征、进行性核上麻痹、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、认知障碍、脱发、避孕药疗法、痴呆前状态、与年龄有关的记忆缺陷、与年龄有关的认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、伴有卢伊体的痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发，所述方法包括对人类给药治疗有效量的本申请所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在其它实施方案中，涉及本发明的化合物预防Aβ-相关病变的方法，所述Aβ-相关病变例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但是不限于脑淀粉样血管病，遗传性脑出血，与认知缺损有关的障碍例如但是不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病有关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病或痴呆等疾病有关的神经变性，包括具有混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病有关的痴呆，进行性核上麻痹或皮质基底变性、帕金森氏病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病变相关的疾病、拳击员痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化、皮质基底变性、唐氏综合征、亨廷顿氏病、脑炎后帕金森氏综合征、进行性核上麻痹、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、认知障碍、脱发、避孕药疗法、痴呆前状态、与年龄有关的记忆缺陷、与年龄有关的认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、伴有卢伊体的痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发，所述方法包括对人类给药治疗有效量的本申请所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在其它实施方案中，涉及本发明的化合物治疗Aβ-相关病变的方法，所述Aβ-相关病变例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但是不限于脑淀粉样血管病，遗传性脑出血，与认知缺损有关的障碍例如但是不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病有关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病或痴呆等疾病有关的神经变性，包括具有混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病有关的痴呆，进行性核上麻痹或皮质基底变性、帕金森氏病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病变相关的疾病、拳击员痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化、皮质基底变性、唐氏综合征、亨廷顿氏病、脑炎后帕金森氏综合征、进行性核上麻痹、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、认知障碍、脱发、避孕药疗法、痴呆前状态、与年龄有关的记忆缺陷、与年龄有关的认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、伴有卢伊体的痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发，所述方法包括对人类给药本申请所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及认知和/或记忆增强剂。

在其它实施方案中，涉及本发明的化合物治疗Aβ-相关病变的方法，Aβ-相关病变例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但是不限于脑淀粉样血管病，遗传性脑出血，与认知缺损有关的障碍例如但是不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病有关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病或痴呆等疾病有关的神经变性，包括具有混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病有关的痴呆，进行性核上麻痹或皮质基底变性、帕金森氏病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病变相关的疾病、拳击员痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化、皮质基底变性、唐氏综合征、亨廷顿氏病、脑炎后帕金森氏综合征、进行性核上麻痹、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、认知障碍、脱发、避孕药疗法、痴呆前状态、与年龄有关的记忆缺陷、与年龄有关的认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、伴有卢伊体的痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发，所述方法包括对人类给药本申请定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及胆碱酯酶抑制剂或抗炎药物。

在其它实施方案中，本发明提供治疗或预防Aβ-相关病变的方法，所述Aβ-相关病变例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但是不限于脑淀粉样血管病，遗传性脑出血，与认知缺损有关的障碍例如但是不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病有关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病或痴呆等疾病有关的神经变性，包括具有混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病有关的痴呆，进行性核上麻痹或皮质基底变性或者本申请所述的任何其它疾病、障碍或病况，所述方法通过对哺乳动物(包括人类)给药本发明化合物和非典型抗精神病药物。非典型抗精神病药物包括但不限于奥氮平(Olanzapine)(市售为Zyprexa)、阿立哌唑(Aripiprazole)(市售为Abilify)、利培酮(Risperidone)(市售为Risperdal)、喹硫平(Quetiapine)(市售为Seroquel)、氯氮平(Clozapine)(市售为Clozaril)、齐拉西酮(Ziprasidone)(市售为Geodon)和Olanzapine/Fluoxetine(奥氮平/氟西汀)(市售为Symbyax)。

在其它实施方案中，涉及本发明化合物的药物组合物，其包括本申请所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本申请中给出的各定义是为了阐明本申请通篇中使用的各种术语。术语“本申请”是指整个申请。

本申请中使用的术语“任选取代的”是指，取代是任选的，因此对所指定的原子而言，其可以是未取代的。如果需要取代，则所述取代是指所指定原子上任意数目的氢被选自指定基团中的某基团替代，条件是不能超过指定原子的正常化合价，并且这种取代生成稳定的化合物。例如，若取代基是酮基(即＝O)，则该原子上的2个氢被代替。例如，如果V是O，n是1，那么m不能大于1。适宜取代基的实例如下：卤素、CN、NH₂、OH、SO、SO₂、COOH、OC_1-6烷基、CH₂OH、SO₂H、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C(＝O)C_1-6烷基、C(＝O)OC_1-6烷基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基、C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、SO₂C_1-6烷基、SO₂NHC_1-6烷基、SO₂N(C_1-6烷基)₂、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂、NHC(＝O)C_1-6烷基、NC(＝O)(C_1-6烷基)₂、C_5-6芳基、OC_5-6芳基、C(＝O)C_5-6芳基、C(＝O)OC_5-6芳基、C(＝O)NHC_5-6芳基、C(＝O)N(C_5-6芳基)₂、SO₂C_5-6芳基、SO₂NHC_5-6芳基、SO₂N(C_5-6芳基)₂、NH(C_5-6芳基)、N(C_5-6芳基)₂、NC(＝O)C_5-6芳基、NC(＝O)(C_5-6芳基)₂、C_5-6杂环基、OC_5-6杂环基、C(＝O)C_5-6杂环基、C(＝O)OC_5-6杂环基、C(＝O)NHC_5-6杂环基、C(＝O)N(C_5-6杂环基)₂、SO₂C_5-6杂环基、SO₂NHC_5-6杂环基、SO₂N(C_5-6杂环基)₂、NH(C_5-6杂环基)、N(C_5-6杂环基)₂、NC(＝O)C_5-6杂环基、NC(＝O)(C_5-6杂环基)₂。

本发明中的各种化合物可以以特定的几何异构形式或立体异构形式存在。本发明包括所有的这些化合物，包括顺式-和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、及其外消旋混合物和其它混合物，这些均涵盖在本发明范围内。额外的不对称碳原子可以存在于取代基，例如烷基中。所有这些异构体、及其混合物均意图包括在本发明范围之内。本申请所述的化合物可以具有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明化合物可以分离成光学活性或外消旋形式。如何制备光学活性形式是本领域众所周知的，例如通过拆分外消旋形式或者由具有光学活性的起始原料合成。如果需要，外消旋物质的分离可以通过本领域已知的方法实现。烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体也可以存在于本申请所述的化合物中，所有这些稳定的异构体也涵盖在本发明范围之内。本发明描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以分离为其异构体混合物形式或者单独的异构体形式。本发明包括所有手性、非对映异构、外消旋形式和所有几何异构形式，除非具体指明了特定的立体化学或异构形式。

当与取代基连接的键显示与连接环中的两个原子的键交叉时，所述取代基可以与环上的任意原子相连。当所列出的取代基没有指明所述取代基通过与指定结构式化合物的其余部分相连的原子时，则所述取代基可以通过该取代基中的任意原子相连。只要取代基和/或变量的组合可以得到稳定的化合物，则这种组合就是允许的。

本申请中单独或作为后缀或前缀使用的“烷基”或“亚烷基”包括具有1-12个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基，或者如果规定了具体数目的碳原子，则是指该具体数目。例如，“C_1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。烷基实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。如本申请中所使用的，“C_1-3烷基”无论是末端取代基，还是连接两个取代基的亚烷基，均被理解为具体包括直链和支链的甲基、乙基和丙基。

如本申请中所使用的，“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键且具有2-6个碳原子的烃基。例如，“C_2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基的实例包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、丁烯基、丁-1，4-二烯基、戊烯基和己烯基。C_2-6烯基的具体实例是C_2-4烯基。

如本申请中所使用的，“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键且具有2-6个碳原子的烃基。例如，“C_2-6炔基”表示具有2、3、4、5或6个碳原子的炔基。炔基的实例包括，但不限于，乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。C_2-6炔基的具体实例是C_2-4炔基。

如本申请中所使用的，“芳族基团”是指具有一个或多个具芳香特性(例如4n+2个离域电子)的多不饱和碳环且含有至多约14个碳原子的烃基。

如本申请中所使用的，术语“芳基”是指由5-14个碳原子组成的芳族环结构。含有5、6、7和8个碳原子的环结构可以是单环芳香基团，例如苯基。含有8、9、10、11、12、13或14的碳原子的环结构可以是多环基团，例如萘基。所述芳族环可以在一个或多个环位置上被上述取代基取代。术语“芳基”还包括具有两个或多个环的多环环系，其中两个或多个碳为两个相邻环所共有(所述环为“稠合环”)，且其中至少一个环是芳族的，例如其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。术语“邻”、“间”和“对”分别适用于1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如名称1，2-二甲基苯和邻-二甲基苯具有相同含义。

如本申请中所使用的，“环烷基”是指具有特定数目碳原子的非芳族环状烃，包括环状烷基、烯基和炔基。环烷基可以包括单-或多环(例如具有2、3或4个稠合环或桥环)基团。示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降莰烷基(norbomyl)、原蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金刚烷基等。在环烷基定义中还包括具有一个或多个与环烷基环稠合(即具有共用键)的芳族环的基团，例如环戊烷的苯并衍生物(即茚满基)、环戊烯的苯并衍生物、环己烷的苯并衍生物等。术语“环烷基”进一步包括具有特定数目的碳原子的饱和环状基团。它们可以包括稠合或桥接的多环环系。优选的环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，更优选在它们的环结构中具有3、4、5和6个碳。例如，“C_3-6环烷基”表示诸如环丙基、环丁基、环戊基或环己基的基团。

如本申请中所使用的，“环烯基”是指环中具有至少一个碳-碳双键、且具有3-12个碳原子的含环烃基。

如本申请中所使用的，“环炔基”是指环中具有至少一个碳-碳三键、且具有7-12个碳原子的含环烃基。

如本申请中所使用的，“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

“抗衡离子”用于表示小的带负电的物质，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、硫酸根、甲苯磺酸根、苯磺酸根等。

如本申请中所使用的，术语“杂环基”或“杂环的(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”是指含环的单价和二价结构，其具有一个或多个独立选自N、O和S中的杂原子作为环结构部分、且环中含有3-20个原子，更优选为3-至7-元环。杂环基团可以是饱和或部分饱和或者不饱和的，含有一个或多个双键，且在多环环系的情形下，杂环基团可以含有不止一个环。本申请所述的杂环可以在碳或杂原子上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。如果特别指出的话，杂环基中的氮可以任选被季铵化。应该理解的是，当杂环基中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不是彼此相邻的。

杂环基中成环原子的数目在本申请中以范围形式给出。例如，C_5-10杂环基是指含有5-10个成环原子的环结构，其中至少一个成环原子是N、O或S。杂环基的实例包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-p吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮杂二环(azabicyclo)、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、氮丙啶、氮杂环辛四烯基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、二氮杂环庚烷(diazepane)、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氧杂环戊烷基、呋喃基(furyl)、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基(furanyl)、呋咱基、高哌啶基(homopiperidinyl)、咪唑烷、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、3H-吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基(indolinyl)、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、二氢异吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、环氧乙烷、唑烷基、萘嵌间二氮苯基(perimidinyl)、菲啶基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩吡嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、嘌呤基、吡喃基、吡咯烷基、吡咯啉、吡咯烷、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、N-氧化物-吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷基二酮、吡咯啉基、吡咯基、吡啶、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四甲基哌啶基、四氢喹啉、四氢异喹啉基、四氢噻吩、硫杂四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、硫杂丙环、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫吨基。

如本申请中所使用的，“烷氧基”或“烷基氧基”表示通过氧桥连接的具有指定数目的碳原子的上述烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基(thioalkoxy)”表示通过硫桥连接的具有指定数目的碳原子的上述烷基。

如本申请中所使用的，术语“羰基”是本领域公知的，包括可由下述通式表示的基团：

其中X是键或者表示氧或硫，以及R表示氢、烷基、烯基、-(CH₂)_m-R”或药学上可接受的盐，R’表示氢、烷基、烯基或-(CH₂)_m-R”，其中m是小于或等于10的整数，R”是烷基、环烷基、烯基、芳基或杂芳基。当X是氧，R和R’不是氢时，上式表示“酯”。当X是氧，且R定义同上时，该部分在本申请是指羧基，特别是当R’是氢时，上式表示“羧酸”。当X是氧，且R’是氢时，上式表示“甲酸酯”。通常，当上式中的氧原子被硫替代时，上式表示“硫代羰基”。当X是硫且R和R’不是氢时，上式表示“硫代酯”。当X是硫且R是氢时，上式表示“硫代羧酸”。当X是硫且R’是氢时，上式表示“硫代甲酸酯”。另一方面，当X是键，且R不是氢时，上式表示“酮基”。当X是键，且R是氢时，上述表示“醛基”。

如本申请中所使用的，术语“磺酰基”是指可由下述通式表示的部分：

其中R表示但不限于氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。

如本申请中所使用的，将某些取代基描述成两个或多个基团的组合。例如，表达式“C(＝O)C_3-9环烷基R^d”是指下述结构：

其中p是1、2、3、4、5、6或7(C_3-9环烷基)；C_3-9环烷基被R^d取代；“C(＝O)C_3-9环烷基R^d”的连接点是通过羰基上的碳原子连接的，其位于表达式的左侧。

本申请所用的一些取代基可以出现多次。例如，表达式“C_1-6烷基NHC_5-9杂环基(R^d)_t”意味着表示R^d可以在杂环基部分上出现t次，R^d在每次出现时可以是其定义中的不同取代基。

如本申请中所使用的，短语“保护基团”是指临时取代基，其保护潜在反应性官能基团免受不需要的化学转化。这类保护基团的实例包括羧酸酯、醇的甲硅烷基醚和醛和酮的相应缩醛和缩酮。保护基团化学领域已有综述(Greene，T.W；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，3^rd ed.；Wiley：New York，1999)。

本申请所用的“药学上可接受的”用于表示这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医药判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触，没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

本申请所用的“药学上可接受的盐”表示所公开的化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱性或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒性盐或季铵盐，例如从无毒的无机或有机酸生成。例如，这些常规无毒的盐包括从无机酸(例如盐酸、磷酸等)衍生的那些；以及从有机酸(例如乳酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸等)制备的盐。如本申请中所使用的，‘溶剂化物’是指本发明化合物(包括式I化合物或其盐)的任何溶剂化物，例如水合物。

本发明的药学上可接受的盐可以借助常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这种盐可以如下制备：使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量量的适当碱或酸在水或有机溶剂或者二者的混合物中反应；通常，使用非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。

本申请所用的“体内可水解的前体”表示含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解(或可裂解)的酯，例如氨基酸酯、C_1-6烷氧基甲基酯(如甲氧基甲基酯)、C_1-6烷酰氧基甲基酯(如新戊酰氧基甲基酯)、C_3-8环烷氧基羰氧基C_1-6烷基酯(如1-环己基羰氧基乙基酯)、乙酰氧基甲氧基酯或者氨基磷酸环酯。

本申请所用的“互变异构体”表示因氢原子的迁移而平衡存在的其它结构异构体，例如酮-烯醇互变，其中所得化合物具有酮和不饱和醇的性质。

本申请所用的“稳定的化合物”和“稳定的结构”是指化合物足够稳定从而能经受从反应混合物中分离至有用的纯度，并且配制成有效的治疗剂。

本发明进一步包括同位素-标记的本发明化合物。“同位素”或“放射性标记”的化合物是这样一种本发明化合物，其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见原子质量或质量数的(即天然存在的)原子所代替或取代。可以结合在本发明化合物中的合适放射性核素包括但不限于，²H(也写作D表示氘)、³H(也写作T表示氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁵S、³⁶Cl、⁸²Br、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I和¹³¹I。结合在这些放射性-标记的化合物中的放射性核素将取决于该放射性-标记的化合物的具体应用。例如，就体外受体标记和竞争测定而言，结合有³H、¹⁴C、⁸²Br、¹²⁵I、¹³¹I或³⁵S的化合物通常是最有用的。就放射性-成像应用而言，¹¹C、¹⁸F、¹²⁵I、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br通常是最有用的。

应理解的是，“放射性-标记的化合物”是结合有至少一个放射性核素的化合物。在一些实施方式中，放射性核素选自³H、¹⁴C、¹²⁵I、³⁵S和⁸²Br。

本申请所定义的抗痴呆治疗可应用为单独的疗法，或者应用为包括本发明化合物在内的常规化学疗法。这些这种化学疗法可以包括一类或多类下列成分：乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎药物、认知和/或记忆增强剂或非典型抗精神病药物。

这些联合治疗可以借助单独的治疗组分同时、依次或独立给药来实现。这些组合产品采用本发明化合物。

本发明化合物可以通过口服、肠胃外、口腔、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和关节内注射给药。

当针对具体患者确定其最适宜的个体给药方案和剂量水平时，剂量将依赖于给药途径、疾病严重性、患者年龄与体重，以及主治医师通常考虑的其它因素。

用于治疗痴呆的本发明化合物的有效量是足以对症缓解温血动物，特别是人类中痴呆症状、延缓痴呆的进展或者减少痴呆症状患者的恶化危险的量。

为由本发明化合物制备药物组合物，惰性、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。

固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以充当稀释剂、矫味剂(flavoring agent)、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或者片剂崩解剂；它也可以是包封材料。

在粉剂中，载体是微细粉碎的固体，它是与微细粉碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有必要粘合性质的载体按适合的比例混合，再压制成所需形状和大小。

为制备栓剂组合物，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通过搅拌，在其内分散活性组分。然后将熔化的均匀混合物倒入适当尺寸的模具中并使之冷却固化。

合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。

一些本发明化合物能够与各种无机与有机酸和碱形成盐，并且所述这些盐也在本发明的范围内。例如，这些常规的无毒性盐包括衍生自无机酸(例如盐酸、磷酸等)的那些盐；以及由有机酸制备的盐，例如乳酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐等。

在一实施方式中，本发明提供了用于治疗性处置(包括预防性处置)哺乳动物(包括人类)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，通常根据标准药学实践将其配制成药物组合物。

除了本发明化合物以外，本发明的药物组合物还可以含有一种或多种有治疗一种或多种本申请所述病情价值的药理成分，或者与所述的一种或多种有治疗一种或多种本申请所述病症价值的药理成分联合给药(同时或依次给药)。

术语“组合物”意图包括活性组分或药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的制剂。例如，本发明可以借助本领域已知的方式配制成，例如片剂、胶囊剂、水性溶液剂或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、鼻喷雾剂、栓剂、吸入用微细粉碎的粉剂或气雾剂或雾化剂，以及肠胃外用(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水性溶液剂或油性溶液剂或混悬剂或者无菌乳液。

液体形式组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为适合于肠胃外给药的液体制剂实例，可提及活性化合物的无菌水溶液或水-丙二醇溶液。也可将液体组合物配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。口服给药用水溶液剂可以如下制备：将活性组分溶于水，根据需要加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。口用水混悬剂可以如下制备：将微细粉碎的活性组分以及粘性材料分散在水中，所述粘性材料为例如，天然/合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和制药领域已知的其它悬浮剂。

药物组合物可以是单元剂型。在这些这种剂型中，组合物被分为含有适量活性组分的单元剂量。单元剂型可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。单元剂型也可以是胶囊剂、扁囊剂或片剂本身，或者单元剂型可以是合适量的任意这些包装形式。

可将组合物配制用于任意适合的给药途径和方式。药学上可接受的载体或稀释剂包括用在适合于如下给药的制剂中的那些：口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)。制剂可方便地呈现为单元剂型，并且可以借助药学领域中公知的任意方法来制备。

就固体组合物而言，可以使用常规的无毒性固体载体，例如包括药物级的甘露糖醇、乳糖、纤维素、纤维素衍生物、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。液态药学上可给药的组合物例如可以如下制备：将如上所定义的活性化合物和任选的药物助剂溶解、分散等在载体(例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中，由此形成溶液剂或混悬剂。如果需要的话，所给药的药物组合物也可以含有微量无毒的辅助物质，例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸盐等。制备这些剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或者将是显而易见的；例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975。

本发明化合物可以以各种方式衍生。如本申请中所使用的，化合物的“衍生物”包括盐(例如药学上可接受的盐)、任意复合物(例如与环糊精等化合物的包合物或螯合物，或者与Mn²⁺和Zn²⁺等金属离子的配合物)、酯(例如体内可水解的酯)、游离酸或碱、多晶型的化合物、溶剂化物(例如水合物)、前体药物或脂质、偶联伴侣(coupling partner)和保护基团。“前体药物”表示例如在体内转化为生物活性化合物的任意化合物。

本发明化合物的盐优选地是生理学上耐受性良好和无毒性的盐。很多盐的实例都是本领域技术人员已知的。所有这些盐都在本发明的范围内，所指的化合物包括化合物的盐形式。

具有酸性基团(例如羧酸根、磷酸根或硫酸根)的化合物可以与碱金属或碱土金属(例如Na、K、Mg和Ca)生成盐，以及与有机胺(例如三乙胺和三(2-羟基乙基)胺)生成盐。可以在具有碱性基团的化合物(例如胺)与无机酸(例如盐酸、磷酸或硫酸)或有机酸(例如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、富马酸或酒石酸)之间生成盐。同时具有酸性和碱性基团的化合物可以生成内盐。

酸加成盐可以用多种酸(无机酸和有机酸)生成。酸加成盐的实例包括与如下酸生成的盐：盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。

如果化合物是阴离子的或者具有可以是阴离子的官能团(例如-COOH可以是-COO^-)，那么可以与适合的阳离子生成盐。适合的无机阳离子的实例包括但不限于，碱金属离子，例如Na⁺和K⁺，碱土金属阳离子，例如Ca²⁺和Mg²⁺，和其它阳离子，例如Al³⁺。适合的有机阳离子的实例包括但不限于，铵离子(即NH₄ ⁺)和取代的铵离子(例如NH₃R⁺、NH₂R²⁺、NHR³⁺、NR⁴⁺)。一些适合的取代的铵离子的实例是从如下碱衍生的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨基丁三醇，以及氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的实例是N(CH₃)⁴⁺。

若化合物含有胺官能，它们可以生成季铵盐，例如按照技术人员熟知的方法与烷基化剂反应生成季铵盐。这些季铵化合物在本发明的范围内。

含有胺官能的化合物也可以生成N-氧化物。本申请所指的含有胺官能的化合物也包括N-氧化物。

若化合物含有若干胺官能，则可将一个或一个以上氮原子氧化成N-氧化物。N-氧化物的具体实例是叔胺或者含氮杂环氮原子的N-氧化物。

N-氧化物可以如下生成，将相应的胺用氧化剂处理，例如用过氧化氢或过酸(例如过羧酸)处理，例如参见Advanced Organic Chemistry，by JerryMarch，4th Edition，Wiley Interscience，pages。更具体地，N-氧化物可以借助L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的工艺制备，其中使胺化合物与间-氯过苯甲酸(MCPBA)，例如在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中反应。

利用本领域熟知的技术，在存在于化合物中的羟基或羧酸基团与适当的羧酸或醇反应伴侣(reaction partner)之间可以生成酯。酯的实例是含有基团-C(＝O)OR的化合物，其中R是酯取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。酯基团的具体实例包括但不限于，-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃、-C(＝O)OC(CH₃)₃和-C(＝O)OPh。酰氧基(反酯)基团的实例是由-OC(＝O)R所表示的，其中R是酰氧基取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。酰氧基的具体实例包括但不限于，-OC(＝O)CH₃(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH₂CH₃、-OC(＝O)C(CH₃)₃、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH₂Ph。

作为化合物前体药物的衍生物可在体内或体外转化为母体化合物之一。通常，化合物的至少一种生物活性将在化合物的前体药物形式中减少，并且被前体药物的转化作用活化，以释放化合物或其代谢产物。一些前体药物是活性化合物的酯，例如生理学上可接受的、代谢上不稳定的酯。在代谢期间，酯基团(-C(＝O)OR)被裂解，得到活性药物。这些酯可以借助母体化合物中的例如任意羧酸基团(-C(＝O)OH)的酯化作用生成，并且如果合适的话，将存在于母体化合物中的任意其它反应性基团预先保护，然后视需要进行脱保护。

这些代谢上不稳定的酯的实例包括式-C(＝O)OR那些，其中R是：C_1-7烷基，例如-Me(甲基)、-Et(乙基)、-nPr(正丙基)、-iPr(异丙基)、-nBu(正丁基)、-sBu(仲丁基)、-iBu(异丁基)、-tBu(叔丁基)；C_1-7氨基烷基，例如氨基乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(4-吗啉代基)乙基；和酰氧基-C_1-7烷基，例如酰氧基甲基、酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰氧基乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；异丙氧基-羰氧基甲基、1-异丙氧基-羰氧基乙基、环己基-羰氧基甲基、1-环己基-羰氧基乙基、环己氧基-羰氧基甲基、1-环己氧基-羰氧基乙基、(4-四氢吡喃氧基)羰氧基甲基、1-(4-四氢吡喃氧基)羰氧基乙基、4-(四氢吡喃基)羰氧基甲基和1-(4-四氢吡喃基)羰氧基乙基。

而且，一些前体药物经酶活化得到活性化合物或者在进一步的化学反应后得到活性化合物的化合物(例如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前体药物可以是糖衍生物或其它糖苷缀合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。

其它衍生物包括化合物的偶联伴侣，其中化合物与偶联伴侣连接，例如与化合物化学偶联或者物理缔合。偶联伴侣的实例包括标记或报道分子、承载物质、载体或运输分子、效应子、药物、抗体或抑制剂。偶联伴侣可以经由化合物上的适当官能团(例如羟基、羧基或氨基)与本发明化合物共价连接。其它衍生物包括用脂质体配制化合物。

若化合物含有手性中心，所有单独的旋光形式，例如对映异构体、差向异构体和非对映异构体以及化合物的外消旋混合物都在本发明的范围内。

化合物可以以多种不同的几何异构和互变异构形式存在，本申请所指的化合物包括所有这些形式。为了避免疑问，若化合物可以以若干几何异构或互变异构形式之一存在，并且只具体描述或显示一种形式，而所有其它形式均涵盖在本发明的范围内。

化合物的给药量将因所治疗的患者而异，每日给药量为约100ng/kg体重至100mg/kg体重，优选为10pg/kg至10mg/kg。例如，剂量可由本领域技术人员根据本发明公开的内容和本领域的常识容易确定。因而，技术人员能够容易地确定组合物中化合物和任选添加剂、媒介物和/或载体的量和在本发明方法中给药的量。最后，化合物的给药量与将要处理的疾病或生物症状的特性相当，并且在主治医师的能力范围内。

式(I)化合物已显示了体外抑制β分泌酶活性。β分泌酶的抑制剂已显示出了可用于阻滞Aβ肽的形成或聚集，因此在阿尔茨海默氏病和其它与Aβ肽水平升高和/或沉积有关的神经变性疾病的治疗中具有有益效果。因而相信，式(I)化合物可以用于治疗阿尔茨海默氏病和与痴呆有关的疾病。因此预期，本发明化合物和它们的盐有对抗年龄-相关性疾病，例如阿尔茨海默氏病以及其它Aβ相关病变例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病的活性。预期式(I)化合物将最有可能与广泛的认知缺陷增强剂联合使用，但是也能够用作单一成分。

通常，式(I)化合物已经在至少一种下述测定中被鉴定为具有300微摩尔或以下的IC₅₀值。优选的式(I)化合物已经在至少一种下述测定中被鉴定为具有25微摩尔或以下的IC₅₀值。

IGEN测定

将酶以1∶30稀释在40mM MES pH5.0中。将储备底物在40mM MES pH5.0中稀释至12μM。向底物溶液加入PALMEB溶液(1∶100稀释)。将化合物的DMSO储备溶液或者单独的DMSO在40mM MES pH5.0中稀释至所需浓度。在获自Nunc的96孔PCR板中进行测定。向板加入化合物的DMSO溶液(3μL)，然后加入酶(27μL)，用化合物预培养5分钟。然后，利用底物(30μL)启动反应。最终的酶稀释比为1∶60；最终的底物浓度为6μM(Km是1 50μM)。在室温反应20分钟后，取出10μL反应混合物，并且将其以1∶25稀释在0.20M Tris pH8.0中，从而终止反应。手工将化合物加入板中，然后在CyBi-well仪器上进行所有其余的液体操作。

将所有抗体和涂有链霉抗生物素蛋白的珠粒稀释在含有0.5％BSA和0.5％吐温20的PBS中。如下量化产物：向50μL反应混合物的1∶25稀释液中，加入50μL新生表位抗体的1∶5000稀释液。然后加入100μL含有0.2mg/mL IGEN珠粒和钌标记的山羊抗兔(ruthinylated goat anti-Rabbit，Ru-Gar)抗体的1∶5000稀释液的PBS(0.5％BSA，0.5％吐温20)。最终的新生表位抗体稀释比为1∶20,000，最终的Ru-Gar稀释比为1∶10,000，最终的珠粒浓度为0.1mg/mL。混合物在室温培养2小时后，在IGEN仪器上利用CindyAB40程序读数。单独加入DMSO用于定义100％活性。在单刺测定(single-poke assay)中，20μM对照抑制剂用于定义0％对照活性，100nM抑制剂定义50％对照活性。在剂量响应测定中也使用对照抑制剂，IC₅₀为100nM。

荧光测定

将酶以1∶30稀释在40mM MES pH5.0中。将储备底物在40mM MES pH5.0中稀释至30μM。向底物溶液加入PALMEB溶液(1∶100稀释)。在冰上保存酶和底物储备溶液，直至置于储备板中。利用Platemate-plus仪器进行所有液体操作。向板中加入酶(9μL)，然后加入1μL化合物的DMSO溶液，预培养5分钟。在测试化合物的剂量响应曲线时，在净DMSO中进行稀释，如上所述的那样，加入DMSO储备液。加入底物(10μL)，反应在室温避光进行1小时。在Corning 384孔圆底，低容量，非结合性表面(Corning#3676)上进行测定。最终的酶稀释比为1∶60；最终的底物浓度为15μM(Km为25uM)。利用方案标记的Ddans肽，在Victor II板读数器上测量产物的荧光，激发波长为360nm，发射波长为485nm。DMSO对照定义100％活性水平，使用50uM对照抑制剂定义0％活性，也就是完全阻滞酶功能。在剂量响应测定中也使用对照抑制剂，IC₅₀为95nM。

β-分泌酶全细胞测定

HEK-Fc33-1的生成：

使编码全长BACE的cDNA与三氨基酸连接物(Ala-Val-Thr)框架内融合于人IgG1始于氨基酸104的Fc部分。然后将BACE-Fc结构克隆到包括IRES控制区域，neoK抗性基因和绿色荧光蛋白(GFP)基因的表达载体中，供哺乳动物细胞中的蛋白质表达。利用磷酸钙法将表达载体稳定地转染到HEK-293细胞中。利用250μg/mL G-418选择菌落。进行有限的稀释克隆，以生成均匀的细胞系。利用自行开发的ELISA测定法，借助APP表达的水平和在条件培养基中分泌的Aβ，鉴别克隆。BACE/Fc克隆Fc33-1的Aβ分泌是适中的。

细胞培养：

使稳定表达人BACE的HEK293细胞(HEK-Fc33)在37℃于DMEM中生长，DMEM中含有10％热抑制的FBS，0.5mg/mL抗生素-抗真菌溶液和0.05mg/mL选择抗生素G-418。

Aβ340释放测定：

当融合率在80至90％之间时收集细胞。向透明平底白色96孔细胞培养板(Costar3610)或者透明平底96孔细胞培养板(Costar3595)加入100μL细胞，细胞密度为1.5百万/mL，板中的细胞培养基含有100μL抑制剂，DMSO的最终浓度为1％。将板在37℃培养24小时后，将100μL细胞培养基转移至圆底96孔板(Costar3365)，以量化Aβ40水平。保存细胞培养板，供如下ATP测定中所述的ATP测定用。向圆底板的每孔加入50μL检测溶液，其中含有0.2μg/mL RαAβ40抗体和0.25μg/mL生物素基化4G8抗体(在含有0.5％BSA和0.5％吐温20的DPBS中制备)，在4℃培养至少7小时。然后每孔加入50μL溶液(在上述相同缓冲液中制备)，其中含有0.062μg/mL钌标记的山羊抗兔抗体和0.125mg/mL涂有链霉抗生物素蛋白的Dynabeads。在22℃板振荡器上振荡板达1小时，然后在IGEN M8分析仪中测量板的ECL数。利用已知浓度的Aβ储备溶液在用于细胞基础测定的相同细胞培养基中进行2倍连续稀释，获得Aβ标准曲线。

ATP测定：

如上所示，在从细胞培养板转移100μL培养基供Aβ40检测后，保存仍然含有细胞的板，利用获自Cambrex BioScience的测定试剂盒(ViaLight^TMPlus)，测量总细胞ATP，从而进行细胞毒性测定。简而言之，向板的各孔中加入50μL细胞溶解试剂。在室温培养板达10min。加入100μL再生ViaLight^TM Plus试剂，供ATP测量后2分钟，在LJL板读数器或WallacTopcount中测量每孔的荧光(luminescence)。

BACE Biacore方案

传感芯片制备：

将肽过渡态等构物(transition state isostere，TSI)或者乱序版本的肽TSI连接至Biacore CM5传感芯片的表面，从而在Biacore 3000仪器上测定BACE。CM5传感芯片的表面具有能够用于偶联肽的4条不同通道。乱序的肽KFES-statine-ETIAEVENV与通道 1 偶联，TSI抑制剂KTEEISEVN-statine-VAEF与同一芯片的通道2偶联。将两种肽以0.2mg/mL的速率溶于20mM乙酸钠pH4.5中，然后在14Krpm下离心溶液，以除去任何颗粒。以5μL/分钟的速率注入0.5M N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)与0.5M N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的1∶1混合物达7分钟，从而激活葡聚糖层上的羧基。然后在通道1中以5μL/分钟的速率注入对照肽的储备溶液达7分钟，然后以5μL/分钟的速率注入1M乙醇胺达7分钟，阻滞剩余的被激活羧基。

测定方案：

将BACE在乙酸钠缓冲液pH 4.5(电泳缓冲液减去DMSO)中稀释至0.5μM，进行BACE Biacore测定。将经过稀释的BACE与DMSO或者化合物的DMSO稀释液混合，最终浓度为5％DMSO。在4℃培养BACE/抑制剂混合物达1小时，然后以20μL/分钟的速率注入经过CM5Biacore芯片的通道1和2。当BACE与芯片结合时，测量信号，以响应单位(RU)计。BACE与通道2上的TSI抑制剂结合产生某种信号。BACE抑制剂的存在通过与BACE结合并且抑制与芯片上肽TSI的相互作用，减少该信号。任何与通道1的结合都是非特异性的，并从通道2响应值中减去。将DMSO对照定义为100％，化合物的效应报道为DMSO对照的抑制百分比。

BACE活性测定

方法1

使用获自Bachem的肽R-E(EDANS)-E-V-N-L-^*D-A-E-F-K(DABCYL)-R-OH作为底物1，测量BACE酶的活性。使用BACE和10μM肽底物1在50mM醋酸钠，pH5，10％DMSO中，于96孔黑色平底Cliniplates中培养化合物，最终测定体积为100μl。分别使用355nm和530nm的激发和发射波长，于Fluoroskan Ascent板读数计上监测室温时的反应速率。测量初始反应速率，并且使用GraphPad Prizm软件由重复的曲线计算IC50。

方法2

在替代测定中，测定在上述条件下发出荧光的化合物。使用BACE和0.25μM肽底物2(PanVera，kit P2985)在50mM醋酸钠，pH4.5(试剂盒提供)，5％DMSO中，于96孔黑色平底1/2面积的Costar板中培养化合物，最终测定体积为50μl。分别使用545nm和595nm的激发和发射波长，于SpectraMaxGemini XS板读数计(Molecular Devices)上监测室温时的反应速率。测量初始反应速率，并且如上所述计算IC50。

本发明化合物可以按照有机合成领域技术人员熟知的多种方式制备。本发明化合物可以如下合成：利用下述方法合成，以及有机合成化学领域已知的合成方法，或者本领域技术人员对所述方法所领会的变化形式。这些方法包括但不限于下述那些。在此整体引入所有参考文献，作为参考。

本发明的新颖化合物可以利用本申请所述反应和技术制备。反应是在适合于所用试剂和材料的溶剂中进行的，并且适合于所进行的转化作用。而且，在下述合成方法的说明中，应理解的是，选择所有所建议的反应条件，包括溶剂的选择，反应气氛，反应温度，实验的持续时间和操作工艺作为该反应的标准条件，这将容易为本领域技术人员所认识。有机合成领域技术人员应理解的是，存在于分子各部分上的官能团必须与所建议的试剂和反应是相容的。这种对不与反应条件相容的取代基的限制，对本领域技术人员是所显而易见，就必须采用替代方法。

本申请实施例所用原料是商业上可获得的或者容易借助标准方法从已知材料制备。例如，下列反应是示例性的，而非限制本申请使用的一些原料和实例的制备。

以下概述制备本发明化合物的一般操作。如以下方案1所概述的，合成式I化合物，其中Z为N，s为1，Y为C_1-6烷基，例如C₁烷基(甲基)，r为1，以及q为0。

T＝偶联伴侣，例如Br，Cl,l，O-triflate，B(OH)₂，B(OR)₂或SnR₃

W＝相应的偶联伴侣

方案1

方案1说明了制备含有2，3-二氨基吡啶部分的实例的一般方法。类似的方法也可同样用于合成具有可选取代方式的化合物，例如2，6-二取代的吡啶。该2，3-二氨基吡啶骨架(scaffold)可以商购获得，或者通过氢化商购的硝基化合物制备。还原性胺化或者烷基化(较不常用的)使得该3-氨基官能化。在一些情况下，使用钯调节的Suzuki反应(palladium mediated Suzukireaction)，对该基团进行进一步取代。

在本发明的一个实施方案中，提供了式(E)化合物：

其中T为偶联伴侣，R³、R⁴、Q、V、t、n和k如上对式(I)所定义。

所述偶联伴侣T为，例如Br、Cl、I、O-三氟甲磺酸酯基、B(OH)₂、B(OR)₂或SnR³。

式(E)化合物用作制备式I化合物的化学中间体，式I中Z为N，s为1，Y为C_1-6烷基，例如C₁烷基，r为1，以及q为0。

因此，在本发明的其它实施方式中，提供式(E)化合物在制备式I化合物中作为化学中间体的用途，其中Z为N，s为1，Y为C_1-6烷基，r为1以及q为0。

在一些上述反应中，可能需要保护一个或多个基团，以防止在分子中不合需要的位置发生反应。保护基的实例、官能团的保护和脱保护方法可参见Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green and P.Wuts；3rd Edition；John Wiley and Sons，1999)。具体地，可使用叔丁氧基羰基(BOC)保护基。

官能团转换的实例，例如芳族硝基化合物的还原、还原性胺化和烷基化，以及进行这样转换的试剂和条件可参见，例如Advanced OrganicChemistry，by Jerry March，4^th edition，119，Wiley Interscience，New York，Fiesers′Reagents for Organic Synthesis，Volumes 1-17，John Wiley，edited byMary Fieser(ISBN：0-471-58283-2)，and Organic Syntheses，Volumes 1-8，JohnWiley，edited by Jeremiah P.Freeman(ISBN：0-471-31192-8)。

在以上概述的制备操作中，芳基或杂芳基R¹基团的偶联是通过使卤代芳基或杂芳基化合物与代硼酸酯(boronate ester)或代硼酸(boronic acid)在钯催化剂和碱的存在下反应而实现的。适用于制备本发明化合物的多种代硼酸酯可商购获得，例如获自Noble Park，Australia的Boron Molecular Limited或获自San Diego，USA的Combi-Blocks Inc。若代硼酸酯不能商购获得时，它们可通过本领域公知的方法制备，例如，如综述文章N.Miyaura and A.Suzuki，Chem.Rev.1995，95，2457所述。因此，代硼酸酯可如下制备：使相应的硼化合物与烷基锂(例如，丁基锂)反应，然后与硼酸酯(borate ester)反应。如果需要，使生成的代硼酸酯衍生物水解，生成相应的代硼酸。在偶联反应中，应当理解，T或W可为一种偶联伴侣，例如代硼酸或锡化合物(其中R为烷基)，以及相应的偶联伴侣，即卤素或三氟甲磺酸酯。

也可以以该方式加入烯烃，并且也可以利用Heck反应，引入烯烃。

具有替代连接基的化合物可以使用文献中概述的方法来合成，例如当Y为支链或直连C_1-6烷基时，可以利用卤代-烷基化的方法。

如以下方案2所概述的，合成式I化合物，其中Z为C_1-6烷基，s为1，Y为C_1-6烷基，例如C₁烷基(甲基)，r为1，以及q为0。

方案2

方案2说明了在2-氨基吡啶部分的6位上含有取代基的实例的一般方法。类似的方法也可同样用于合成具有可选取代方式的化合物，例如2，3-二取代的吡啶。使用文献描述的标准方法制备化合物A和B，然后盐C是进一步合成用的共同中间体(Advanced Organic Chemistry，by Jerry March，4th edition，119，Wiley Interscience，New York，Fiesers′Reagents for OrganicSynthesis，Volumes 1-17，John Wiley，edited by Mary Fieser(ISBN：0-471-58283-2)，and Organic Syntheses，Volumes 1-8，John Wiley，edited byJeremiah P.Freeman(ISBN：0-471-31192-8))。利用维悌希反应(Wittigreaction)，引入6位的取代基，然后进行烯烃的还原。芳基取代基也可以使用钯调节的Suzuki反应进行修饰，从而形成联芳基(bi-aryl)的实例。

在本发明的一个实施方案中，提供式(F)化合物：

其中T为偶联伴侣，x为0或1，R³、R⁴、Q、V、t、n和k如以上对式(I)所定义。

式(F)化合物用作制备式I化合物的化学中间体，其中Z为C_1-6烷基，s为1，Y为C_1-6烷基，例如C₁烷基，r为1，以及q为0。

因此，在本发明的其它实施方式中，提供式(F)化合物在制备式I化合物中作为化学中间体的用途，其中Z为C_1-6烷基，s为1，Y为C_1-6烷基，r为1，以及q为0。

在本发明的一个实施方案中，提供式(G)化合物：

其中T为偶联伴侣，x为0或1，R³、R⁴、Q、V、t、n和k如以上对式(I)所定义的。

式(G)化合物用作制备式I化合物的化学中间体，其中Z为C_1-6烷基，s为1，Y为C_1-6烷基，例如C₁烷基，r为1，以及q为0。

因此，在本发明的其它实施方式中，提供式(G)化合物在制备式I化合物中作为化学中间体的用途，其中Z为C_1-6烷基，s为1，Y为C_1-6烷基，r为1，以及q为0。

在本发明的一个实施方案中，提供式(D)化合物：

其中R¹、R³、R⁴、Q、V、t、n和k如以上对式(I)所定义的。

式(D)化合物用作制备式I化合物的化学中间体，其中Z为C_1-6烷基，s为1，Y为C_1-6烷基，例如C₁烷基，r为1，以及q为0。

因此，在本发明的其它实施方式中，提供式(D)化合物在制备式I化合物中作为化学中间体的用途，其中Z为C_1-6烷基，s为1，Y为C_1-6烷基，r为1，以及q为0。

官能团转换的实例，例如溴化、烯烃的维悌希反应、制备和Grignard反应的利用和烯烃的催化还原，以及用于进行这样转换的试剂和条件可参见，例如Advanced Organic Chemistry，by Jerry March，4^th edition，119，WileyInterscience，New York，Fiesers′Reagents for Organic Synthesis，Volumes 1-17，John Wiley，edited by Mary Fieser(ISBN：0-471-58283-2)，and OrganicSyntheses，Volumes 1-8，John Wiley，edited by Jeremiah P.Freeman(ISBN：0-471-31192-8)。

在一些上述反应中，可能需要保护一个或多个基团，以防止在分子中不合需要的位置发生反应。保护基的实例、官能团的保护和脱保护方法可参见Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green and P.Wuts；3rd Edition；John Wiley and Sons，1999)。具体地，可使用苯二甲酰胺(phthamilide)保护基。

在以上概述的制备操作中，芳基或杂芳基R¹基团的偶联是通过使卤代芳基或杂芳基化合物与代硼酸酯(boronate ester)或代硼酸(boronic acid)在钯催化剂和碱的存在下反应而实现的。适用于制备本发明化合物的多种代硼酸酯可商购获得，例如获自Noble Park，Australia的Boron Molecular Limited或获自San Diego，USA的Combi-Blocks Inc。若代硼酸酯不能商购获得时，它们可通过本领域公知的方法制备，例如，如综述文章N.Miyaura and A.Suzuki，Chem.Rev.1995，95，2457所述。因此，代硼酸酯可如下制备：使相应的硼化合物与烷基锂(例如，丁基锂)反应，然后与硼酸酯(borate ester)反应。如果需要，使生成的代硼酸酯衍生物水解，生成相应的代硼酸。本发明的一个实施方式涉及这些新的中间体。

以下将借助非限制性的实施例说明本发明。除非另有指出，其中：

I.温度以摄氏度(℃)给出；除非另有指出，操作在室温或环境温度下进行，即18-25℃范围内的温度进行；

II.有机溶液经无水硫酸镁的干燥；利用旋转蒸发器在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)下以至多60℃的浴温进行溶剂的蒸发；

III.色谱表示硅胶快速色谱(flash chromatography on silica gel)；在硅胶板上进行薄层色谱(TLC)；

IV.通常，借助TLC或HPLC跟踪反应过程，反应时间仅用于示例；

V.熔点未经校正，(dec)表示分解；

VI.终产物具有令人满意的质子核磁共振(NMR)光谱；

VII.当给出时，NMR数据为主要诊断质子的δ值形式，以相对于内表四甲基硅烷(TMS)的百万分之份数(ppm)给出，使用氘代的氯仿(CDCl3)，二甲基亚砜(d6-DMSO)或氘代甲醇(d6-MeOD)作为溶剂在400MHz下测量；使用信号形状的常规缩写；就AB光谱而言，报道直接观测的位移值；偶合常数(J)以Hz给出；当进行这样的指定时，Ar表示芳族质子；

VIII.减压以绝对压力给出，单位为帕斯卡(Pa)；高压(elevated pressure)以表压给出，单位为巴(bar)；

IX.在氮气氛下进行非水性反应；

X.溶剂比例以体积∶体积(v/v)给出；

XI.利用大气压化学电离(APCI)或者电喷雾电离(+ESI)，使用自动化系统运行质谱(MS)。通常，仅报道观察到母体质量的光谱。在同位素裂解产生多个质谱峰时(例如当氯存在时)，报道分子的最低质量主要离子；

XII.商品试剂没有进一步纯化就使用；

XIII.室温是指20-25℃。

XIV.分析LC-MS系统：在实施例中，利用下述的体系和操作条件，对所制备的化合物进行液相色谱和质谱表征。当存在氯时，如果存在单一质量，则对该化合物所引用的质量是对³⁵Cl而言的。如下所述，可使用数个系统，并且这些系统配备和建立在极其类似的操作条件下运行。所使用的操作条件如下所述。

硬件：HPLC系统：Waters 2795，Mass Spec Detector：MicromassPlatform LC，PDA Detector：Waters 2996 PDA。

酸性分析条件：洗脱液A：H₂O(0.1％甲酸)，洗脱液B：CH₃CN(0.1％甲酸)，梯度：5-95％洗脱液B历时3.5分钟，流量：0.8ml/min，柱：Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 80A，2.0×50mm

碱性分析条件：洗脱液A：H₂O(10mM NH₄HCO₃，用NH₄OH调节至pH＝9.5或pH＝9.2的缓冲液)，洗脱液B：CH₃CN，梯度：05-95％洗脱液B，历时3.5分钟，流量：0.8ml/min，柱：ThermoHypersil-Keystone BetaBasic-185μm2.1×50mm或Phenomenex LunaC18(2)5μm2.0×50mm

MS条件：毛细电压：3.6kV，锥形电压：30V，源温度：120℃，扫描范围：165-700或125-800amu，电离方式：正型电喷雾或负型电喷

雾或正型&负型电喷雾

XV.质量导向纯化LC-MS系统：制备型LC-MS是用于纯化有机小分子例如本申请所述的化合物的标准而又有效的方法。可以改变用于液相色谱(LC)和质谱(MS)的方法，以更好分离粗产物，通过MS对试样提供改进的检测。制备型梯度LC方法的优化将包括改变柱，挥发性洗脱液和改性剂和梯度。用于优化制备型LC-MS方法然后使用它们以纯化化合物的方法是本领域公知的。这样的方法描述于“Rosentreter U，Huber U.；Optimal fractioncollecting in preparative LC/MS；J Comb Chem.；2004；6(2)，159-64and Leister W，Strauss K，Wisnoski D，Zhao Z，Lindsley C.，Development of a custom high-throughput preparative liquidchromatography/mass spectrometer platform for the preparativepurification and analytical analysis of compound libraries；J CombChem.；2003；5(3)；322-9”中。

以下将描述这样一种经由制备型LC-MS纯化化合物的系统，但是本领域的技术人员将会意识到也可以使用所述的这些方法和系统的替代方法和系统。具体地，可使用基于正相制备型LC的方法，代替本申请所述的反相方法。大多数制备型LC-MS系统利用反相LC和挥发性酸性改性剂，这是因为该方法对于纯化小分子十分有效，并且因为洗脱液与正离子电喷雾质谱相容。可供选择地，利用其他色谱方案，例如正相LC，可使用替代的缓冲流动相、以上分析方法中列出的碱性改性剂等纯化这些化合物。

硬件：Waters Fraction lynx系统，2767 Dual Autosampler/FractionCollector，2525制备型泵，CFO(column fluidic organiser)用于柱的选择，RMA(Waters reagent manager)作为补充泵，Waters ZQ质谱，Waters2996光二极管阵列检测器。

软件：Masslynx 4.0

柱：

1.低pH色谱：Phenomenex Synergy MAX-RP，10μ，150×15mm(可供选择地使用相同柱类型，尺寸为100×21.2mm)。

2.高pH色谱：Phenomenex Luna C18(2)，10μ，100×21.2mm(可供选择地使用Thermo Hypersil Keystone BetaBasic C18，5μ，100×21.2mm)

洗脱液：

1.低pH色谱：溶剂A：H₂O+0.1％甲酸，pH1.5，溶剂B：CH₃CN+0.1％甲酸

2.高pH色谱：溶剂A：H₂O+10mM NH₄HCO₃+NH₄OH，pH9.5，溶剂B：CH₃CN

3.补充溶剂：

MeOH+0.1％甲酸(用于两种色谱类型)

方法：根据分析痕量，选择最合适的制备型色谱型。典型的路径是使用最适合化合物结构的色谱类型(低或高pH)，运行分析LC-MS。一旦分析痕量显示出良好的色谱分离，则选择相同类型的合适制备型方法。对低和高pH色谱法的典型运行条件如下：

流动速率：24ml/min

梯度：通常所有梯度利用95％A+5％B而具有初始0.4min的步长。然后，根据分析痕量，选择3.6min梯度，从而实现良好的分离(例如，5％-50％B用于早期保留化合物；35％-80％B用于中间保留化合物等等)

洗涤：在梯度结束时，进行1分钟洗涤步骤

再平衡：运行2.1分钟再平衡步骤，以为下次运行准备系统。

补充流动速率：1ml/min

溶剂：通常将所有化合物溶于100％MeOH或100％DMSO中。

MS运行条件：毛细电压：3.2kV，锥形电压：25V，源温度：120℃，Multiplier：500V，扫描范围：125-800amu，电离方式：正型电喷雾

本领域的技术人员能够从所提供的信息中利用制备型LC-MS纯化本申请的化合物。

XVI.CEM Discover微波系统用于所有微波加热的化学反应。该系统

获自CEM<http://www.cemsynthesis.com>；CEM Corporation，P.OBox 200，Matthews，NC 28106或CEM Microwave Technology Ltd.，2 Middle Slade，Buckingham Industrial Park MK 181 WA，UnitedKingdom。

XVII.术语和缩写：溶剂混合物组成以体积百分比或体积比例给出。

在NMR光谱复杂的情况下，仅报道诊断信号。atm：大气压；Boc：叔丁氧羰基；Cbz：苄氧羰基；AIBN：偶氮二异丁腈；DCM：二氯甲烷；DIPEA：二异丙基乙基胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；Et₂O：二乙醚；EtOAc：乙酸乙酯；h：小时；HPLC：高效液相色谱；分钟：min.；NMR：核磁共振；psi：磅/平方英寸；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；ACN：乙腈。

实验方法

实施例1.N³-(1-萘基甲基)吡啶-2，3-二胺。

一般方法：还原性胺化(方法1)

将2，3-氨基吡啶(327mg，3.0mmol)，芳基醛(1-萘甲醛)(3.0mmol)和乙酸(8-10滴)在二氯甲烷(15ml)中的混合物在室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.91g，9.0mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。该混合物用等体积的10％碳酸钾水溶液洗涤，分离出有机层，真空除去溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物。用乙酸乙酯和甲醇的混合物进行洗脱，得到产物。¹HNMR(400 MHz，Me₂CO-d₆)：δ4.59(br s，1H)；4.80(d，2H，J＝5)；5.00(br s，2H)；6.53(dd，1H，J＝7.5，5)；6.78(dd，1H，J＝7.5，1)；7.42-7.47(m，2H)；7.52-7.58(m，3H)；7.85(d，1H，J＝8)；7.94(dd，1H，J＝7.5，2)；8.15-8.17(m，1H).m/z(ES)249[M⁺]。

3′-(2-羟基-乙基)-联苯-3-甲醛

向2-(3-溴-苯基)-乙醇(1.34 g，6.17mmol)和苯甲醛-3-代硼酸的甲苯(1.3g，6.67mmol)溶液在乙醇(5ml)、甲苯(5ml)和2N碳酸钠水溶液(5ml)的混合物中的混合物中，加入20％wt/wt的氢氧化钯/碳(80mg)。将反应混合物在氮气气氛中加热回流18小时。将混合物冷却至室温，真空除去溶剂。将生成的物质分配在EtOAc和H₂O之间，经MgSO₄干燥，并蒸发至干。材料经硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为油状物，240mg。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)：δ3.0(t，2H)；3.95(t，2H)；7.19-7.55(m，5H)；7.63(t，1H)；7.88(d，1H)；8.12(s，1H)；10.12(s，1H)。

根据上述操作，通过还原性胺化制备下述其它实施例(方法1)：

实施例2：反应物为2，3-二氨基吡啶和2-萘甲醛

实施例3：反应物为2，3-二氨基吡啶和3-苯基-苯甲醛

实施例4：反应物为2，3-二氨基吡啶和3-吡啶-3-基-苯甲醛

实施例5：反应物为2，3-二氨基吡啶和3-苄氧基-苯甲醛

实施例6：反应物为2，3-二氨基吡啶和3′-(2-羟乙基)-联苯-3-甲醛

实施例7：反应物为2，3-二氨基吡啶和3-丁氧基-苯甲醛

实施例8：反应物为2，3-二氨基吡啶和5-溴-2-乙氧基-苯甲醛

实施例9：反应物为2，3-二氨基吡啶和9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛

实施例10：反应物为2，3-氨基吡啶和2-苄氧基-5-溴苯甲醛

实施例11：反应物为2，3-氨基吡啶和5-溴-2-(2-吡啶甲氧基)-苯甲醛

实施例12：反应物为6-氯-吡啶-2，3-二胺和3′-甲氧基-联苯-3-甲醛

实施例13：反应物为2，3-二氨基吡啶和3′，4′-二甲氧基-联苯-3-甲醛

表1

实施例14.N³-[3-(1H-吲哚-6-基)苄基]-6-甲基吡啶-2，3-二胺氢化(方法2)

6-甲基-吡啶-2，3-二胺

向搅拌着的6-甲基-3-硝基-吡啶-2-基胺(0.27g，1.76mmol)的EtOH(10mL)和THF(10mL)溶液中，加入10％钯/碳(10mg)，用氢气吹洗反应15分钟，然后在氢气气氛(1atm)中再搅拌4小时。然后用真空置换氢气气氛，生成的混合物经硅藻土垫过滤，用EtOAc(50mL)洗脱。减压除去溶剂，生成黄色油状物。(0.22g，100％).¹H NMR(400 MHz，MeOH-d₄)：δ2.24(s，3H)；6.38(d，1H，J＝7.6 Hz)；6.85(d，2H，J＝7.6 Hz)。

一般方法：还原性胺化(方法3)

将6-甲基-吡啶-2，3-二胺(103mg，0.84mmol)、3-(1H-吲哚-6-基)-苯甲醛(由下述方法6制备)(186mg，0.84mmol)和乙酸(2滴)在MeOH(10mL)中的溶液搅拌12小时。减压除去溶剂，将残余物再次溶于DCM(10mL)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(356mg，1.68mmol)，将混合物搅拌12小时。向该混合物中加入水(30mL)，分离出有机层，经MgSO₄干燥，过滤，蒸发至干。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为黄色固体(45mg，15％).¹HNMR(400 MHz，MeOH-d₄)：δ2.25(s，3H)；4.39(s，2H)；6.42(d，1H，J＝7.7)；6.47(d，2H，J＝2.5)；6.74(d，1H，J＝7.8)；7.26(d，1H，J＝J＝3.3)；7.30(t，2H，J＝6.6)；7.40(t，1H，J＝7.6)；7.55(d，1H，J＝7.9)；7.60(d，2H，J＝8.4)；7.68(s，1H).m/z(ES)328[M⁺]。

根据上述操作，通过还原性胺化制备下述实施例(方法3)：

实施例15：反应物为6-甲基-3-硝基-吡啶-2-基胺和3-苯基苯甲醛

实施例16：反应物为6-甲基-吡啶-2，3-二胺和3-(3-吡啶基)苯甲醛

实施例17：反应物为6-甲基-3-硝基-吡啶-2-基胺和6-甲酰基吲哚

实施例18：反应物为6-甲基-吡啶-2，3-二胺和5-(4-氟苯基)-吡啶-3-甲醛

实施例19：反应物为6-甲基-吡啶-2，3-二胺和5-溴-2-甲氧基苯甲醛

实施例20：反应物为6-甲基-3-硝基-吡啶-2-基胺和3-苯基-苯并[c]异唑-5-甲醛

表2

实施例21.N³-[(3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)甲基]-6-甲基吡啶-2，3-二胺一般方法：还原性胺化(方法4)

N³-(3-溴-苄基)-6-甲基-吡啶-2，3-二胺

向搅拌着的6-甲基-吡啶-2，3-二胺(0.15 g，1.22mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入3-溴苯甲醛(0.14mL，1.22mmol)、三乙胺(0.51ml，3.66mmol)和4分子筛，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.03g，4.88mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。通过t.l.c监测反应，根据需要加入另外当量的三乙酰氧基硼氢化钠。过滤混合物，用DCM稀释，用H₂O洗涤，经MgSO₄干燥，真空除去溶剂。通过柱色谱纯化残余物，并用5％MeOH/DCM溶液洗脱，从而得到标题化合物，为浅黄色油状物。(0.116 g，33％)¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)：δ1.99(s，3H)；2.31(s，3H)；4.36(s，2H)；6.4(d，1H，J＝8.5 Hz)；6.7(d，1H，J＝7.7 Hz)；7.2(t，1H，J＝7.8 Hz)；7.3(d，1H，J＝7.5)；7.4(d，1H，J＝7.8Hz)；7.54(s，1H).m/z(ES)292[M+H]。

一般方法：Suzuki反应(方法5)

N³-[(3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)甲基]-6-甲基吡啶-2，3-二胺

向脱气过的N³-(3-溴-苄基)-6-甲基-吡啶-2，3-二胺(0.1g，0.34mmol)的甲苯(1.5mL)溶液中，加入双(三叔丁基膦)钯(0)(5mg)，接着加入3-甲氧基苯基代硼酸(0.125g，0.82mmol)的乙醇(1.5mL)溶液。然后加入碳酸钾(0.282g，2.04mmol)的水(2mL)溶液，接着加入甲醇(2mL)。将反应混合物微波加热至135℃，保持35分钟。将混合物冷却至室温，真空除去溶剂。将生成的物质分配在DCM和H₂O之间，经MgSO₄干燥，并蒸发至干。经制备型HPLC纯化该物质，得到标题化合物，为浅黄色固体。(0.043g，39％).¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)：δ2.28(s，3H)；4.48(s，2H)；6.44(d，1H，J＝7.3)；6.72(d，1H，J＝7.9)；7.39-7.42(m，1H)；7.52-7.55(m，3H)；7.66-7.73(m，2H)；7.78-7.80(m，1H)；8.15-8.17(m，1H)；8.35(s，1H)；9.22(s，1H).m/z(ES)319[M+H]。

根据上述还原性胺化操作(方法4)，类似地制备下述其它实施例：

实施例22：反应物为2，3-二氨基吡啶和3，8-二甲氧基-2-萘甲醛

实施例23：反应物为2，3-二氨基吡啶和苯乙醛

实施例24：反应物为2，3-二氨基吡啶和2，3-二甲基-4-甲氧基苯甲醛

实施例25：反应物为2，3-二氨基吡啶和3’-羟甲基-联苯-3-甲醛

实施例26：反应物为2，3-二氨基吡啶和3-(环戊氧基)苯甲醛

实施例27：反应物为2-烯丙氧基-5-溴苯甲醛

实施例28：反应物为2-炔丙氧基-5-溴苯甲醛

实施例29：反应物为2，3-二氨基-5-溴吡啶和3-甲氧基-联苯-3-甲醛

实施例30：反应物为2，3-二氨基吡啶和2-苄氧基-5-叔丁基-苯甲醛

实施例31：反应物为2，3-二氨基-5-氯吡啶和3-甲氧基-联苯-3-甲醛

实施例32：反应物为5-溴-2-(3-吡啶甲氧基)苯甲醛

实施例33：反应物为2，3-二氨基-5-氯吡啶和3-(吡啶基)苯甲醛

实施例34：反应物为2，3-二氨基吡啶和5-溴-2-异丁氧基-苯甲醛

根据上述操作，顺序进行还原性胺化和Suzuki偶联，制备下述实施例(方法4和5)：

实施例35：反应物为2-氯吡啶-5-代硼酸和3-溴苯甲醛

实施例36：反应物为3-甲氧基吡啶-5-代硼酸和3-溴苯甲醛

实施例37：反应物为呋喃-2-代硼酸和3-溴苯甲醛

实施例38：反应物为3-甲酰基苯基代硼酸和嘧啶-5-代硼酸

实施例39：反应物为2-甲氧基-5-吡啶代硼酸和3-溴苯甲醛

实施例40：反应物为3-氨基苯基代硼酸和3-溴苯甲醛

根据上述操作，顺序进行Suzuki偶联和还原性胺化，制备下述实施例(方法5和4)：

实施例41：反应物3-甲酰基苯基代硼酸和3-氯-5-丙氧基-吡啶

根据上述操作，顺序进行氢化、还原性胺化和Suzuki偶联，制备下述实施例(方法2、1和5)：

实施例42：反应物为5-溴-2-甲氧基苯甲醛和4-氰甲基苯基-代硼酸

实施例43：反应物为5-溴-2-甲氧基苯甲醛和3-乙酰氨基苯基-代硼酸

实施例44：反应物为5-溴-2-甲氧基苯甲醛和异喹啉-4-代硼酸

实施例45：反应物为5-溴-2-甲氧基苯甲醛和3-甲氧基苯基代硼酸

根据上述操作，顺序进行氢化、还原性胺化和Suzuki偶联，制备下述实施例(方法2、4和5)：

实施例46：反应物为3-溴苯甲醛和异喹啉-4-代硼酸

实施例47：反应物为3-溴苯甲醛和3-氨基苯基代硼酸

实施例48：反应物为3-溴苯甲醛和呋喃-2-代硼酸

实施例49：反应物为5-溴-2-甲氧基苯甲醛和呋喃-2-代硼酸

表3

实施例50.N³-[3-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)苄基]吡啶-2，3-二胺一般方法：Suzuki反应(方法6)

3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲醛

向搅拌着的3-甲酰基苯基代硼酸(0.24g，1.61mmol)、5-溴-2-甲基苯并三唑(0.35g，1.53mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(5mg)在DMF(3mL)中的悬浮液中，加入2M K₃PO₄(水溶液)(1mL)。将反应混合物在ReactiVial^TM中加热至80℃，保持2小时。将混合物冷却至室温，并真空除去溶剂。将生成的物质分配在DCM和H₂O之间，经MgSO₄干燥，并蒸发至干。用10％EtOAc/汽油至20％EtOAc/汽油洗脱，经柱色谱纯化该物质，生成标题化合物，为无色结晶固体。(0.238g，58％).¹H NMR(400 MHz，MeOH-d₄)：δ2.78(s，3H)；7.53-7.56(m，2H)；7.8(d，1H，J＝7.9)；7.83-7.86(m，2H)；7.9(d，1H，J＝1.53 Hz)；8.05(m，1H)；9.98(s，1H).m/z(ES)254[M+H]。

以与实施例50(还原性胺化方法4)类似的方法，制备N³-[3-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)苄基]吡啶-2，3-二胺。¹H NMR(400 MHz，MeOH-d₄)：δ2.73(s，3H)；4.34(s，2H)；6.48(dd，1H，J＝5.3，J＝7.6)；6.68(dd，1H，J＝1.2，J＝7.9)；7.20(dd，1H，J＝1.2，J＝5.2)；7.28-7.53(dd，1H，J＝1.8，J＝8.3)；7.60(s，1H)；7.83(d，1H，J＝8.9)；7.96(d，1 H，J＝1.3).m/z(ES)346[M⁺]。

根据上述操作，顺序进行Suzuki偶联和还原性胺化，制备下述实施例(方法6和1)。

实施例51：反应物为3-甲酰基苯基代硼酸和6-溴代吲哚

实施例52：反应物为3-甲氧基苯基代硼酸和5-溴水杨醛

根据上述操作，顺序进行还原性Suzuki偶联和还原性胺化，制备下述实施例(方法6和3)：

实施例53：反应物为3-甲酰基苯基代硼酸和3-(4-溴-苯基)-1H-吡唑

实施例54：反应物为3-甲酰基苯基代硼酸和6-溴吲哚

实施例55：反应物为3-甲酰基苯基代硼酸和3-溴苯甲酸乙酯

实施例56：反应物为3-甲酰基苯基代硼酸和3-溴苯基乙腈

实施例57：反应物为3-甲酰基苯基代硼酸和5-(5-溴-2-噻吩基)-1H-吡唑

根据上述操作，顺序进行氢化、还原性胺化和Suzuki偶联，制备下述实施例(方法2、1和6)：

实施例58：反应物为5-溴-2-甲氧基苯甲醛和吲哚-6-代硼酸

实施例59：反应物为5-溴-2-甲氧基苯甲醛和3-氨基苯基代硼酸

表4

实施例60.N³-(3-溴苄基)-6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2，3-二胺

一般方法：酯水解(Ester Hydrolysis)(方法7)

6-氨基-5-(3-溴-苄基氨基)-吡啶-2-羧酸

将6-氨基-5-(3-溴-苄基氨基)-吡啶-2-羧酸甲酯(0.49g，1.46mmol)、氢氧化钠(117mg，2.92mmol)、THF(10mL)和水(4mL)的溶液加热回流12小时。将混合物冷却，用1N盐酸(10mL)酸化。过滤出生成的沉淀，用水(5mL)和乙醚(5mL)洗涤，减压干燥，得到奶油色固体(385mg，83％).¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ4.36(d，2H，J＝5.5 Hz)；5.85(d，2H，J＝5.3 Hz)；6.16(s，2H)；6.48(d，1H，J＝8.0 Hz)；7.12(d，1H，J＝8.0 Hz)；7.28(d，1H，J＝7.8 Hz)；7.36(d，1H，J＝7.8 Hz)；7.40(d，1H，J＝7.8 Hz)；7.56(s，1H)。

一般方法：酰胺形成(方法8)

[6-氨基-5-(3-溴-苄基氨基)-吡啶-2-基]-吗啉-4-基-甲酮

将6-氨基-5-(3-溴-苄基氨基)-吡啶-2-羧酸(0.43g，1.34mmol)、吗啉(128μL，1.47mmol)，N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(385mg，2.0mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(273mg，2.0mmol)的DMF(3mL)溶液在65℃加热12小时。冷却混合物，加入水(20mL)和DCM(20mL)，分离出有机层，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。用5％MeOH/DCM洗脱，经柱色谱纯化残余物，得到标题化合物，为奶油色泡沫(228mg，40％)。¹H NMR(400 MHz，MeOH-d₄)：δ3.68-3.70(br，s，8H)；4.40(s，2H)；6.64(d，1H，J＝8.0 Hz)；6.88(d，1H，J＝7.8 Hz)；7.28(d，1H，J＝7.8 Hz)；7.38(d，1H，J＝7.8 Hz)；7.40(d，1H，J＝7.8Hz)；7.58(s，1H)。

实施例61：N-(3′-{[(2-氨基吡啶-3-基)氨基]甲基}-1，1′-联苯-3-基)丙酰胺

一般方法：酰化(方法9)

N-{3’-[(2-氨基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-联苯-3-基}-丙酰胺

将N³-(3’-氨基-联苯-3-基甲基)-吡啶-2，3-二胺(0.06g，0.21mmol)、三乙胺(33μL，0.23mmol)和丙酰氯(20μL，0.23mmol)在无水THF中的溶液搅拌12小时。加入水(10mL)和DCM(10mL)，分离出有机层，经MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为奶油色固体(18mg，26％)。¹H NMR(400 MHz，MeOH-d₄)：δ1.25(t，3H，J＝7.4)；2.40(q，2H，J＝7.4)；4.45(s，2H)；6.61(dd，1H，J＝5.6，J＝7.5)；6.80(d，1H，J＝7.9)；7.38(m，5H)；7.52(m，2H)；7.66(s，1H)；7.89(s，1H).m/z(ES)346[M⁺]。

根据上述操作，顺序进行还原性胺化、Suzuki偶联和酰化，制备下述实施例(方法4、5和9)：

实施例62：反应物为丁酰氯

实施例63：反应物为甲基丙二酰氯

实施例64：反应物为乙酰氧基乙酰氯

实施例65：反应物为2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氯

表5

一般方0法：烷基化(方法10)

3-氯-5-丙氧基-吡啶

向5-氯-3-吡啶酚(1g，7.7mmol)的DMF(16mL)溶液中，加入碳酸钾(3.18g，23mmol)中，将反应混合物加热至60℃。然后加入1-氯代丙烷(2mL，23mmol)，将反应混合物在60℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，并真空除去溶剂。将生成的物质分配在EtOAc和H₂O之间，有机物质用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并蒸发至干。用10％EtOAc/汽油洗脱，经柱色谱纯化物质，得到标题化合物，为浅黄色液体。(0.231 g，18％)¹H NMR(400 MHz，MeOH-d₄)：δ1.06(t，3H，J＝5.5)；1.80-1.89(m，2H)；4.03(t，2H，J＝6.4)；7.49(t，1H，J＝2.3)；8.13(d，1H，J＝1.98)；8.19(d，1H，J＝2.8)。

根据上述操作，顺序进行Suzuki偶联、还原性胺化和烷基化，制备下述实施例(方法5、1和10)：

实施例66：反应物为4-羟基-3’-甲氧基-联苯-3-甲醛和2-吡啶甲酰氯(2-picolyl chloride)

根据上述操作，顺序进行Suzuki偶联、烷基化和还原性胺化，制备下述实施例(方法5、10和1)：

实施例67：反应物为4-羟基-3’-甲氧基-联苯-3-甲醛和苄基溴

根据上述操作，顺序进行烷基化、还原性胺化和Suzuki偶联，制备下述实施例(方法10、1和5)：

实施例68：反应物为5-溴水杨醛(5-bromosalicyaldehyde)和2-二甲基氨基乙基氯

表6

一般方法：还原(方法11)

(6-氨基-5-硝基-吡啶-2-基)甲醇

向6-氨基-5-硝基-吡啶-2-羧酸甲酯(0.5g，2.5mmol)在甲苯(10mL)和THF(5mL)的溶液中，加入氢化铝锂(0.19g，5.0mmol)，将反应混合物在室温搅拌16小时。向生成的混合物中，逐滴加入EtOAc(20mL)，接着加入H₂O(20mL)。然后减压除去有机溶剂。将残余物分配在DCM和H₂O之间，分离出有机层，经MgSO₄干燥，并蒸发至干。使用1∶1 EtOAc/汽油洗脱，经柱色谱纯化物质，得到标题化合物，为浅棕色固体(74mg，17％)。¹HNMR(400 MHz，MeOH-d₄)：δ4.58(s，2H)；6.91(d，1H，J＝8.6)；8.47(d，1H，J＝8.6)。

根据上述操作，顺序进行还原、氢化和还原性胺化，制备下述实施例(方法11、2和3)：

实施例69：反应物为6-氨基-5-硝基-吡啶-2-羧酸甲酯和3-溴苯甲醛(方法11、2和3)

根据上述操作，顺序进行还原、氢化、还原性胺化和Suzuki偶联，制备下述实施例(方法11，2，3和5)：

实施例70：反应物为6-氨基-5-硝基-吡啶-2-羧酸甲酯和吡啶-3-代硼酸

(6-氯-3-硝基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺

向搅拌着的2，6-二氯-3-硝基吡啶(3.0g，18.6mmol)和碳酸钠(4.9g，46.6mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中，加入4-甲氧基苄基胺(3.6mL，27.9mmol)，将反应混合物在室温搅拌12小时。生成的混合物用水(40mL)稀释，用DCM(2×30mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。用EtOAc和汽油-醚的混合物洗脱，经柱色谱纯化残余物，得到产物，为黄色固体(2.34g，42％)。¹H NMR(400 MHz，MeOH-d₄)：δ3.85(s，3H)；4.75(d，2H，J＝5.6)；6.65(dd，1H，J＝1.0，J＝8.6)；6.90(d，2H，J＝8.6)；7.33(d，2H，J＝8.4)；8.37(dd，1H，J＝1.0，J＝8.6)；8.56(s，1H)。

(4-甲氧基-苄基)-(3-硝基-6-苯氧基-吡啶-2-基)-胺

向搅拌着的(6-氯-3-硝基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(0.5g，1.6mmol)和苯酚(0.48g，5.18mmol)在无水THF(5mL)中的溶液，加入氢化钠(60％油分散体，207mg，5.18mmol)，将反应混合物在室温搅拌12小时。生成的混合物用水(20mL)稀释，用DCM(2×20mL)萃取。有机层经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干，得到固体，为黄色油状物(0.6g，100％)。¹H NMR(400 MHz，MeOH-d₄)：δ3.80(s，3H)；4.40(d，2H，J＝5.8)；6.25(dd，1H，J＝0.8，J＝8.8)；6.80(d，2H，J＝8.1)；6.85(d，1H，J＝8.6)；6.95(d，2H，J＝8.4)；7.15(d，2H，J＝7.8)；7.45(t，2H，J＝7.6)；8.41(d，1H，J＝10.1)；8.85(s，1H)。

PMB基团脱保护的一般方法(方法12)：

3-硝基-6-苯氧基-吡啶-2-基胺

将(4-甲氧基-苄基)-(3-硝基-6-苯氧基-吡啶-2-基)-胺(0.6g，1.7mmol)和三氟乙酸(2mL)在甲苯(5mL)中的溶液在100℃加热2小时。将生成的混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，用DCM(2×20mL)萃取。有机层经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干，得到产物，为黄色油状物(0.24 g，61％)。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)：δ4.60(s，2H)；6.25(dd，1H，J＝1.3，J＝9.1)；7.15(dd，2H，J＝1.0，J＝7.6)；7.30(m，1H)；7.45(t，2H，J＝8.3)；8.45(dd，1H，J＝1.5，J＝9.1)。

6-苯氧基-吡啶-2，3-二胺

向搅拌着的3-硝基-6-苯氧基-吡啶-2-基胺(0.24g，1.0mmol)在MeOH(10mL)和EtOAc(5mL)中的溶液中，加入10％钯/碳(10mg)，反应混合物用氢气吹洗15分钟，然后在氢气气氛(1atm)中再搅拌12小时。用真空置换氢气气氛，将生成的混合物经硅藻土垫过滤，并用EtOAc(30mL)洗脱。减压除去溶剂，得到产物，为褐色结晶固体(0.12g，58％)。

¹H NMR(400 MHz，MeOH-d₄)：δ6.05(d，1H，J＝7.8)；6.83(d，1H，J＝7.8)；6.92-7.0(m，3H)；7.25(t，2H，J＝8.6)。

一般烷基化操作(方法1 3)：

N³-苄基-6-苯氧基-吡啶-2，3-二胺

向6-苯氧基-吡啶-2，3-二胺(50mg，0.25mmol)在乙腈(4.5mL)和DIPEA(0.5mL)中的溶液中，加入苄基溴(46μL，0.37mmol)，将反应混合物加热至100℃，保持48小时。将生成的物质分配在EtOAc和H₂O之间，有机物质用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并蒸发至干。经制备型HPLC纯化物质，得到标题化合物，为褐色油状物(18mg，25％)。

¹ H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)：δ4.25(d，2H，J＝5.6)；5.20(s，1H)；5.75(s，1H)；6.00(d，1H，J＝7.83)；6.60(d，1H，J＝8.3)；6.88(dd，1H，J＝1.0，J＝8.8)；7.00(t，1H，J＝6.6)；7.30(m，8H)。

5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛

向5-溴水杨醛(0.5g，2.48mmol)的THF(7mL)溶液中，加入碳酸钾(1.03g，7.4mmol)，当在室温搅拌15分钟之后，加入1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(0.63g，3.7mmol)，并将反应混合物在80℃加热12小时。将混合物冷却至室温，并真空除去溶剂。将生成的物质分配在EtOAc和H₂O之间，有机物质用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并蒸发至干，得到标题化合物，为褐色油状物(0.67g，100％)。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)：δ1.86-1.92(br m，4H)；2.90(br s，4H)；3.12-3.16(br m，2H)；4.34(s，2H，J＝4.8)；6.86(d，1H，J＝8.8)；7.57(dd，1H，J＝2.8，J＝9.1)；7.85(d，1H，J＝2.5)；10.29(s，1H)。

N³-[5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基]-吡啶-2，3-二胺

将5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛(0.67g，2.48mmol)、2，3-氨基吡啶(0.27g，2.48mmol)和乙酸(2滴)在MeOH(15mL)中的溶液搅拌48小时。减压除去溶剂，将残余物再次溶于DCM(15mL)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.05g，4.96mmol)，将混合物搅拌12小时。向该混合物中，加入水(40mL)，用DCM(2×30mL)萃取，合并有机层，用水(2×30mL)洗涤，经MgSO-4干燥，过滤并蒸发至干，得到标题化合物，在下述步骤中直接使用该化合物。¹H NMR(400 MHz，MeOH-d₄)：δ1.90-1.98(m，4H)；3.18-3.30(m，4H)；3.50(t，2H，J＝5.0)；4.34-4.40(m，4H)；6.62-6.70(m，2H)；6.79(dd，1H，J＝1.5，J＝7.8)；6.97-7.06(m，1H)；7.27-7.30(m，1H)；7.41-7.47(m，1H)。

通过上述Suzuki方法，制备下述实施例(方法5)：

实施例71：反应物为N³-[5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基]-吡啶-2，3-二胺和吡啶-3-代硼酸

实施例72：反应物为N³-[5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基]-吡啶-2，3-二胺和吲哚-6-代硼酸

通过上述烷基化方法，制备下述实施例(方法13)：

实施例73：反应物为6-苯氧基-吡啶-2，3-二胺和苄基溴

(6-氯-5-氰基-吡啶-2-基甲基)-三苯基溴化

将2-氯-6-甲基-3-吡啶(6.0g，39.4mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(7.7g，43.3mmol)和AIBN(0.56g)在无水苯(100ml)中的混合物加热回流48小时。将该混合物冷却至室温，并且在冰浴中保持低温30分钟同时搅拌。过滤除去不溶物质，真空除去溶剂。将生成的固体再次溶于乙腈(100ml)中，加入三苯基膦(10.3g，39.4mmol)，将混合物回流24小时。冷却时，通过吸滤收集固体物质，用乙腈洗涤，吸干，得到标题化合物，为白色固体(6.7g，35％)。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)：δ5.60-5.66(m，2H)；7.54(d，1H，J＝7.8)；7.70-7.92(m，15H)；8.42(d，1H，J＝8.1)。

6-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基]-2-氯-吡啶-3-甲腈

将叔丁醇钾(1.67g，14.9mmol)加至剧烈搅拌着的(6-氯-5-氰基-吡啶-2-基甲基)-三苯基溴化(6.7g，13.6mmol)在无水THF(70ml)中的悬浮液中，将混合物在室温搅拌30分钟。向生成的溶液中，加入3-溴苯甲醛(2.6g，14.2mmol)，将混合物再次回流12小时。当冷却至室温时，真空除去溶剂，将生成的固体再次溶于DCM(50mL)中，经冰冷却，过滤出生成的沉淀，用MeOH(30mL)洗涤，得到产物，为奶油色固体(3.98g，90％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.40(t，1H，J＝7.8)；7.52(d，1H，J＝16.1)；7.58(d，1H，J＝8.1)；7.72-7.84(m，3H)；8.00(s，1H)；8.46(d，1H，J＝7.8)。

6-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基]-2-(4-甲氧基-苄基-氨基)-吡啶-3-甲腈

将6-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基]-2-氯-吡啶-3-甲腈(1.0g，3.13mmol)和4-甲氧基苄基胺(1.5mL)在甲苯(2.5mL)中的溶液在密封管中于100℃加热12小时。将生成的混合物用水(40mL)稀释，用DCM(2×30mL)萃取。有机层经MgSO₄干燥，过滤，蒸发至干。用EtOAc和汽油-醚的混合物洗脱，残余物经柱色谱纯，得到产物，为黄色固体(1.0g，76％)。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)：δ3.70(s，3H)；4.59(d，2H，J＝5.6)；6.77(d，1H，J＝7.6)；6.88(d，2H，J＝8.6)；7.27(d，1H，J＝15.7)；7.36-7.41(m，3H)；7.53(d，1H，J＝8.1)；7.60(s，1H)；7.63-7.68(m，2H)；7.88-7.92(m，2H)。

6-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基]-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡啶-3-甲腈

向脱气过的6-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基]-2-(4-甲氧基-苄基-氨基)-吡啶-3-甲腈(1.0g，2.38mmol)的甲苯(5mL)溶液中，加入双(三叔丁基膦)钯(0)(5mg)，接着加入3-甲氧基苯基代硼酸(0.72g，4.76mmol)的乙醇(5mL)溶液。然后，加入碳酸钾(0.66g，4.76mmol)的H₂O(8mL)溶液，接着加入甲醇(5mL)。将反应混合物在微波中加热至135℃，保持30分钟。将混合物冷却至室温，真空除去溶剂。将生成的物质分配在DCM和H₂O之间，经MgSO₄干燥，蒸发至干，该物质直接用于下一步。¹H NMR(400 Hz，DMSO-d₆)：δ3.70(s，3H)；3.85(s，3H)；4.62(br s，2H)；6.78(d，1H，J＝7.8)；6.88(d，2H，J＝7.3)；6.98(d，1H，J＝8.1)；7.14-7.20(m，1H)；7.24-7.34(m，3H)；7.38-7.42(m，2H)；7.49-7.54(m，1H)；7.62-7.68(m，2H)；7.72-7.78(m，1H)；7.88-7.94(m，2H)。

2-(4-甲氧基-苄基氨基)-6-[2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-吡啶-3-甲腈

向搅拌着的6-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基]-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡啶-3-甲腈(1.2g，2.38mmol)在EtOH(25mL)和THF(10mL)的溶液中，加入20％wt氢氧化钯/碳(30mg)，反应混合物用氢气吹洗15分钟，然后再在氢气气氛(1atm)中搅拌12小时。然后用真空置换氢气气氛，生成的混合物经硅藻土垫过滤，用EtOAc(60mL)洗脱。减压除去溶剂，残余物经柱色谱纯化，得到产物，为无色油状物(0.64g，60％)，用于两步中。¹H NMR(400 MHz，MeOH-d₄)：δ2.94-3.10(m，4H)；3.70(s，3H)；3.84(s，3H)；4.60(s，2H)；6.40(d，1H，J＝8.3)；6.80(d，2H，J＝8.3)；6.92(d，1H，J＝8.3)；6.98(s，1H)；7.08(d，2H，J＝7.8)；7.15(s，1H)；7.24-7.40(m，5H)；7.60(d，1H，J＝8.0)。

通过上述的脱保护方法，制备下述实施例(方法12)：

实施例74：反应物为2-(4-甲氧基-苄基氨基)-6-[2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-吡啶-3-甲腈和三氟乙酸

实施例75：N³-(1-亚联苯-2-基-乙基)-吡啶-2，3-二胺

一般方法：烷基化(方法14)

利用硼氢化钠在乙醇中还原商购的酮，制备α-甲基-2-亚联苯基甲醇，将其直接使用而没有纯化。将α-甲基-2-亚联苯基甲醇(39mg)悬浮在DCM(1ml)中，小心地在室温和氮气气氛中逐滴加入三溴化磷。在搅拌45分钟后，反应用水猝灭，混合物用DCM萃取。有机层经MgSO₄干燥，过滤，加入2，3-氨基吡啶(22mg)，将混合物蒸发至干。将MeCN和DIPEA的9∶1混合物加至残余物(2ml)中，将混合物在微波容器(CEM微波仪器)中于180℃加热2分钟。冷却反应后，对其蒸发至干，残余物经HPLC纯化，得到产物(18mg)。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)：δ1.60(d，3H，J＝6.8)；4.16(q，1H，J＝6.6，J＝13.1)；4.68(s，1H)；6.45-6.55(m，5H)；6.6-6.7(m，4H)；6.9(br d，1H，J＝6.8)；7.95-8.15(br m，2H)。

实施例76：N³-(1，1′-联苯-4-基甲基)吡啶-2，3-二胺

一般方法：烷基化(方法15)

将吡啶-2，3-二胺(50mg，0.46mmol)、4-苯基苄基氯(92mg，0.45mmol)和二异丙基乙基胺(0.3ml)在MeCN(3mL)中的溶液在微波反应器中于180℃加热2分钟。减压除去溶剂，残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为米色固体(15mg，12％)。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)：δ4.40(s，2H)；6.42-6.53(m，2H)；6.90(m，1H)；7.22-7.32(m，5H)；7.43(t，4H，J＝8 Hz)；7.93(m，2H)；13.51(br，1H)。

顺序进行还原性胺化和Suzuki反应，制备下述实施例(方法4和下述方法18)

实施例77：反应物为2-苄氧基-5-溴苯甲醛和吲哚-6-代硼酸

实施例78：反应物为5-溴-2-(2-吡啶甲氧基)苯甲醛和吲哚-6-代硼酸

实施例79：反应物为2-苄氧基-5-溴苯甲醛和吡啶-3-代硼酸

实施例80：反应物为5-溴-2-(3-吡啶甲氧基)苯甲醛和吲哚-6-代硼酸

实施例81：反应物为5-溴-2(4-吡啶甲氧基)苯甲醛和吲哚-6-代硼酸

表7

盐C的制备(方案2)

搅拌2-氨基-6-甲基吡啶(21.6g，0.2mol)和邻苯二甲酸酐(29.6g，0.2mol)的混合物，并在190℃保持1小时，然后冷却至室温，得到邻苯二甲酰亚胺衍生物A(45.5g，96％)，为浅黄色固体。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)：δ2.52(s，3H)；7.37(d，J＝7，1H)；7.40(d，J＝7，1H)；7.90-7.95(m，3H)；7.97-8.03(m，2H)。

将该邻苯二甲酰亚胺衍生物(23.8g，0.1mol)、N-溴琥珀酰亚胺(19.0g，0.11mol)和AIBN(1.2g)在无水苯(400ml)中的混合物搅拌，并保持回流5小时。将混合物冷却至室温，并且在冰浴中保持低温30分钟同时搅拌。过滤除去不溶物质，真空除去溶剂。将生成的固体粗溴化物B溶于乙腈(400ml)中，加入三苯基膦(26.2g，0.1mmol)，搅拌混合物，并保持回流16小时。冷却时，吸滤收集固体物质，用乙腈洗涤，吸干，得到产物C(36.75g，63％)，为无色固体。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)：δ5.54(d，J＝18，2H)；7.43(m，2H)；7.62-7.68(m，6H)；7.78-7.85(m，9H)；7.95-8.02(m，5H)。

一般方法：维悌希反应(方法16)

将叔丁醇钾(130mg，1.16mmol)加至剧烈搅拌着的盐C(580mg，1.0mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中的悬浮液中，将混合物在室温搅拌10-15分钟。向该亮橙色溶液中加入芳基醛(1.0mmol)，搅拌混合物，并保持回流3小时。冷却至室温时，真空除去溶剂，并将残余物分配在二氯甲烷和水之间。分离出有机萃取物，真空除去溶剂，在二氧化硅上通过柱色谱纯化残余物。用石油醚和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到产物(50-80％)。

一般方法：邻苯二甲酰亚胺脱保护(方法17)

将盐酸肼(0.2ml)加至搅拌着的邻苯二甲酰亚胺衍生物(1.0mmol)和乙醇(20ml)的混合物中，搅拌混合物，并保持回流3-5小时。当冷却至室温时，对混合物进行过滤，真空除去溶剂，将残余物分配在二氯甲烷和水之间。分离出有机萃取物，真空除去溶剂，在二氧化硅上通过柱色谱纯化残余物。用石油醚和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到产物。(70-90％)。

一般方法：Suzuki反应(方法18)

搅拌芳基溴(0.4mmol)、芳基代硼酸酯(aryl boronate)或芳基(频哪醇)代硼酸酯(0.6mmol)、碳酸钾(276mg，2.0mmol)和Pd(P^tBu₃)₂(5-10mg，催化剂)在MeOH、EtOH、H₂O和PhMe(1∶1∶1∶1；4ml)的混合物中的混合物，并且通过微波照射(30W)的作用在135℃保持30分钟。冷却后，对该混合物进行过滤，真空除去有机溶剂。将残余物分配在二氯甲烷和水之间，分离出有机萃取物，真空除去溶剂，在二氧化硅上通过柱色谱纯化残余物。用石油醚和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到产物(70-90％)。

一般方法：氢化(方法19)

将剧烈搅拌着的烯烃(0.5mmol)和10％Pd/C(30mg)在甲醇(5ml)中的混合物在氢气气氛下还原4-16小时。过滤除去催化剂，真空除去溶剂，在二氧化硅上通过柱色谱纯化残余物。用石油醚和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到产物(70-90％)。

根据上述操作，顺序进行进行维悌希反应、氢化和邻苯二甲酰亚胺脱保护，制备下述实施例(方法16、19和17)

实施例82：反应物为6-甲酰基吲哚

实施例83：反应物为2-萘甲醛

实施例84：反应物为3，8-二甲氧基-2-萘甲醛

实施例85：反应物为3-(3-吡啶基)苯甲醛

根据上述操作，顺序进行进行维悌希反应、邻苯二甲酰亚胺脱保护、Suzuki偶联和氢化，制备下述实施例(方法16、17、18和19)

实施例86：反应物为3-溴苯甲醛和3-甲氧基-5-(频哪醇硼酸根合)-吡啶

实施例87：反应物为3-溴苯甲醛和3-甲氧基苯基硼酸

实施例88：反应物为3-溴苯甲醛和2-呋喃基硼酸

实施例89：反应物为3-溴苯甲醛和3，4-二甲氧基苯基硼酸

根据上述操作，顺序进行进行维悌希反应、Suzuki偶联和氢化，制备下述实施例(方法16、18和19)

实施例90：反应物为3-溴苯甲醛和吲哚-6-代硼酸

实施例91：反应物为5-溴-2-(2-吡啶甲氧基)苯甲醛和吲哚-6-代硼酸

实施例92：反应物为5-溴-2-(2-吡啶甲氧基)苯甲醛和吲哚-6-代硼酸

一般方法：吲哚氯化(方法20)

在0℃搅拌吲哚(0.8mmol)的甲醇(10ml)溶液，加入N-氯琥珀酰亚胺(0.96mmol)，搅拌混合物，历经2小时升温至室温。真空除去溶剂，在二氧化硅上通过柱色谱纯化残余物。用乙醚洗脱，得到产物(40-60％)。

根据上述操作，进行吲哚氯化，制备下述实施例(方法20)：

实施例93：反应物为6-(2-(2-氨基-6-吡啶基)乙基)吲哚

表8

6-(2-联苯-3-基乙基)-2-氯-3-甲基吡啶

一般方法：烷基化(方法21)

将正丁基锂(1.5M，0.47mL，0.71mmol)逐滴加至二异丙基胺(0.10mL，0.71mmol)在THF(0.35mL)中的-30℃搅拌溶液中。30分钟后，将溶液冷却至-78℃。缓慢加入2-氯-3，6-二甲基吡啶(0.094g，0.66mmol)的THF(0.30mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后用3-(溴甲基)联苯(0.176g，0.71mmol)的THF(0.40mL)溶液处理。通过蒸发浴液，使混合物过夜逐渐升温至室温。真空除去溶剂，将残余物分配至水和EtOAc之间。洗涤有机部分(水、盐水)、干燥(MgSO₄)，蒸发得到粗油，将其分别用19∶1和9∶1己烷/EtOAc洗脱进行色谱分离，得到产物，为无色油状物(0.092g，45％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.35(s，3H)；3.09(s，4H)；6.92(d，1H，J＝7.5)；7.13-7.21(m，1H)，7.30-7.60(m，9H).m/z(APCI)308[M+1]。

实施例94：6-(2-联苯-3-基-乙基)-3-甲基-吡啶-2-基胺

一般方法：胺化(方法22)

在惰性气氛中合并6-(2-联苯-3-基乙基)-2-氯-3-甲基吡啶(0.090g，0.292mmol)、二苯甲酮亚胺(benzophenone imine)(0.065g，0.358mmol)、叔丁醇钠(0.042g，0.437mmol)、2，2’-双(二苯基-膦)-1，1’-联萘(0.024g，0.038mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.011g，0.012mmol)和甲苯(2.0mL)。将混合物在预加热80℃的油浴中搅拌17小时，冷却，用乙醚稀释，经Celite^TM床过滤。将滤液真空浓缩至粗油，将其分别用9∶1、3∶1和1∶1的己烷/EtOAc洗脱，得到产物，为黄色油状物(0.115g，87％)。将该油(0.115g，0.254mmol)的THF(1.7mL)溶液用2N HCl(0.086mL)处理，并搅拌1小时。每30分钟间隔加入另外两份2N HCl(0.043mL)，继续搅拌，直至TLC检测脱保护完成。在N2流中浓缩混合物，将残余物分配至1N NaOH和DCM之间。洗涤有机部分(盐水)、干燥(Na₂SO₄)、浓缩至粗油，将其分别用2％和5％2M氨水在甲醇/DCM的溶液洗脱，进行色谱分离，得到产物，为油状物，其在静置时固化(0.050g，68％)。¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)：δ2.11(s，3H)，2.88-3.12(m，4H)，4.37(br s，2H)，6.46(d，1H，J＝7.2)，7.13-7.62(m，10H).m/z(APCI)289[M+1]。

2-氯-3，6-二甲基吡啶

将2-二甲基氨基乙醇(2.15g，24.1mmol)在己烷(15.0mL)中的-5℃溶液缓慢用正丁基锂(1.4M，35.0mL，49.0mmol)处理，搅拌30分钟。将混合物冷却至-75℃，缓慢加入2-氯-3-甲基吡啶(1.02g，8.0mmol)的己烷(15.0mL)溶液，同时保持温度为≤-70℃。1.5小时后，缓慢加入碘代甲烷(2.0mL，32.1mmol)的THF(60.0mL)溶液，同时保持温度为≤-70℃。移去冷却浴，将混合物升温至0℃。小心地加入水(60.0mL)，分离各层，用乙醚萃取水部分。合并有机部分，洗涤(水、盐水)、干燥(MgSO₄)，并浓缩成粗油，将其用25％乙醚/己烷进行色谱分离，得到产物，为浅黄色油状物(0.674g，60％)。¹HNMR(300 MHz，CDCl₃)：δ2.33(s，3H)；2.49(s，3H)；6.98(d，1H，J＝7.5)；7.41(d，1H，J＝7.5)。

(3’-甲氧基-联苯-3-基)-甲醇

将3’-甲氧基-联苯-3-甲醛(0.385g，1.81mmol)的甲醇(8.0mL)溶液用硼氢化钠(0.072g，1.90mmol)处理，并搅拌2小时。真空浓缩混合物，残余物用冰水处理。将含水物质用氯化钠饱和，并用乙醚萃取。洗涤有机部分(盐水)、干燥(MgSO₄)，浓缩成浅黄色油状物(0.387g，99％)。¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)：δ1.63-1.68(m，1H)，3.87(s，3H)，4.73-4.80(m，2H)，6.87-6.94(m，1H)，7.10-7.21(m，2H)，7.30-7.62(m，5H)。

3-溴甲基-3’-甲氧基联苯

将搅拌着的(3’-甲氧基-联苯-3-基)甲醇(0.385g，1.80mmol)和1，2-二溴四氯乙烷(0.597g，1.83mmol)的THF(5.6mL)溶液用1，2-双(二苯基膦)乙烷(0.360g，0.90mmol)处理。2小时后，经Celite^TM床对混合物进行过滤，对滤液进行真空浓缩。将残余物用9∶1己烷/EtOAc浆化，置于硅胶快速柱上，分别用9∶1和3∶1的己烷/EtOAc进行色谱分离，得到产物，为无色油状物(0.457g，91％)。¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)：δ3.87(s，3H)，4.55(s，2H)，6.87-6.94(m，1H)，7.07-7.20(m，2H)，7.32-7.63(m，5H)。

根据上述操作，类似地顺序进行烷基化和胺化，制备其它实施例(方法21和22)：

实施例95：6-[2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-3-甲基吡啶-2-基胺。

反应物为2-氯-3，6-二甲基吡啶和3-溴甲基-3’-甲氧基联苯，在方法22之后，用一当量的马来酸将最终产物转化为胺盐。

实施例96：6-(2-联苯-3-基乙基)-5-氟-吡啶-2-基胺。反应物为2-溴-5-氟-6-甲基吡啶和3-(溴甲基)联苯，在方法2 1中将1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(8当量)加至2-溴-5-氟-6-甲基吡啶中。

实施例97：5-氟-6-[2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-吡啶-2-基胺。反应物为2-溴-5-氟-6-甲基吡啶和3-溴甲基-3’-甲氧基联苯，在方法21中将1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(44当量)加至2-溴-5-氟-6-甲基吡啶中。在方法22之后，将最终产物用一当量的马来酸转化胺盐。

表9

Claims

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Q选自C_3-12环烷基、C_3-12环烯基、C_5-14芳基和C_5-14杂环基；

Y选自N、O、S、SO、SO₂、NHSO₂、SO₂NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH和任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_3-5环烷基，其中所述取代基独立选自R²；

Z选自N、O、S、SO、SO₂、NHSO₂、SO₂NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH和任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_3-5环烷基，其中所述取代基独立选自R²；

k为0、1、2、3或4；

m为0、1、2、3或4；

n为0、1、2、3或4；

q为0或1；

r为0或1；

s为0或1；

t为0、1或2；

其中s、r或q中至少一个为1；

R⁴独立选自H、OH、卤素、N(C_1-4烷基)₂、NHC_1-4烷基、NH₂、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的OC_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基和任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：卤素、CN、NH₂、OH、C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)C_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基-R^a、C(＝O)N(C_1-6烷基-R^a)₂、SO₂C_1-6烷基-R^a、SO₂NHC_1-6烷基-R^a、SO₂N(C_1-6烷基-R^a)₂、NH(C_1-6烷基)-R^a、N(C_1-6烷基-R^a)₂、NHC(＝O)C_1-6烷基、NHC(＝O)C_1-6烷基-R^a、NC(＝O)(C_1-6烷基)₂、C_5-6芳基-R^a、OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)C_5-6芳基-R^a、C(＝O)OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6芳基-R^a、C(＝O)N(C_5-6芳基-R^a)₂、SO₂C^5-6芳基-R^a、SO₂NHC_5-6芳基-R^a、SO₂N(C_5-6芳基-R^a)₂、NH(C_5-6芳基)-R^a、N(C_5-6芳基-R^a)₂、NHC(＝O)C_5-6芳基、NC(＝O)(C_5-6芳基)₂、C_5-6杂环基-R^a、OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)C_5-6杂环基-R^a、C(＝O)OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)N(C_5-6杂环基-R^a)₂、SO₂C_5-6杂环基-R^a、SO₂NHC_5-6杂环基-R^a、SO₂N(C_5-6杂环基)₂-R^a、NH(C_5-6杂环基)-R^a、N(C_5-6杂环基-R^a)₂、NHC(＝O)C_5-6杂环基和NC(＝O)(C_5-6杂环基)₂。

2.式Ia化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Q选自C_3-12环烷基、C_3-12环烯基、C_5-14芳基和C_5-14杂环基；

k为0、1、2、3或4；

m为0、1、2、3或4；

n为0、1、2、3或4；

q为0或1；

r为0或1；

s为0或1；

t为0、1或2；

其中s、r或q中至少一个为1；

3.式Ib化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Q选自C_3-12环烷基、C_3-12环烯基、C_5-14芳基和C_5-14杂环基；

k为0、1、2、3或4；

m为0、1、2、3或4；

n为0、1、2、3或4；

q为0或1；

r为0或1；

s为0或1；

t为0或1；

其中s、r或q中至少一个为1；

4.式Ic化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Q选自C_3-12环烷基、C_3-12环烯基、C_5-14芳基和C_5-14杂环基；

k为0、1、2、3或4；

m为0、1、2、3或4；

n为0、1、2、3或4；

q为0或1；

r为0或1；

s为0或1；

t为0、1或2；

其中s、r或q中至少一个为1；

5.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及Q为C_5-10芳基。

6.权利要求2所述的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及Q为C_5-10芳基。

7.权利要求3所述的式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及Q为C_5-10芳基。

8.权利要求4所述的式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求4中所限定，以及Q为C_5-10芳基。

9.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及Q为苯基。

10.权利要求2所述的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及Q为苯基。

11.权利要求3所述的式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及Q为苯基。

12.权利要求4所述的式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求4中所限定，以及Q为苯基。

13.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及R¹独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a和C_5-6杂环基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH和C_1-6烷基。

14.权利要求2所述的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及R¹独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a和C_5-6杂环基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH和C_1-6烷基。

15.权利要求3所述的式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及R¹独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a和C_5-6杂环基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH和C_1-6烷基。

16.权利要求4所述的式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求4中所限定，以及R¹独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a和C_5-6杂环基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH和C_1-6烷基。

17.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及V为O。

18.权利要求2所述的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及V为O。

19.权利要求3所述的式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及V为O。

20.权利要求4所述的式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求4中所限定，以及V为O。

21.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及X为C_1-6烷基。

22.权利要求2所述的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及X为C_1-6烷基。

23.权利要求3所述的式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及X为C_1-6烷基。

24.权利要求4所述的式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求4中所限定，以及X为C_1-6烷基。

25.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及Y为C_1-6烷基。

26.权利要求2所述的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及Y为C_1-6烷基。

27.权利要求3所述的式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及Y为C_1-6烷基。

28.权利要求4所述的式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Z、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求4中所限定，以及Y为C_1-6烷基。

29.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及Z为N或C_1-6烷基。

30.权利要求2所述的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及Z为N或C_1-6烷基。

31.权利要求3所述的式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及Z为N或C_1-6烷基。

32.权利要求4所述的式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、m、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求4中所限定，以及Z为N或C_1-6烷基。

33.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及k为0、1或2。

34.权利要求2所述的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及k为0、1或2。

35.权利要求3所述的式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及k为0、1或2。

36.权利要求4所述的式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求4中所限定，以及k为0、1或2。

37.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及m为0、1或2。

38.权利要求2所述的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及m为0、1或2。

39.权利要求3所述的式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及m为0、1或2。

40.权利要求4所述的式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、n、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及m为0、1或2。

41.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及n为0、1或2。

42.权利要求2所述的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及n为0、1或2。

43.权利要求3所述的式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及n为0、1或2。

44.权利要求4所述的式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、q、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求4中所限定，以及n为0、1或2。

45.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及q为0。

46.权利要求2所述的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及q为0。

47.权利要求3所述的式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及q为0。

48.权利要求4所述的式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、r、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求4中所限定，以及q为0。

49.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及r为1。

50.权利要求2所述的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及r为1。

51.权利要求3所述的式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及r为1。

52.权利要求4所述的式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、s、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求4中所限定，以及r为1。

53.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及s为1。

54.权利要求2所述的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及s为1。

55.权利要求3所述的式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及s为1。

56.权利要求4所述的式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、t、R²、R³和R⁴的定义如权利要求4中所限定，以及s为1。

57.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R³和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及R²独立选自H或C_1-6烷基。

58.权利要求2所述的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R³和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及R²独立选自H或C_1-6烷基。

59.权利要求3所述的式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R³和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及R²独立选自H或C_1-6烷基。

60.权利要求4所述的式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R³和R⁴的定义如权利要求4中所限定，以及R²独立选自H或C_1-6烷基。

61.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²和R⁴的定义如权利要求1中所限定，以及R³独立选自H、卤素、C_1-6烷基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH或C_1-6烷基。

62.权利要求2所述的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²和R⁴的定义如权利要求2中所限定，以及R³独立选自H、卤素、C_1-6烷基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH或C_1-6烷基。

63.权利要求3所述的式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²和R⁴的定义如权利要求3中所限定，以及R³独立选自H、卤素、C_1-6烷基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH或C_1-6烷基。

64.权利要求4所述的式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹、R^a、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²和R⁴的定义如权利要求4中所限定，以及R³独立选自H、卤素、C_1-6烷基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH或C_1-6烷基。

65.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²和R³的定义如权利要求1中所限定，以及R⁴独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a和C_5-6杂环基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH和C_1-6烷基。

66.权利要求2所述的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²和R³的定义如权利要求2中所限定，以及R⁴独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a和C_5-6杂环基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH和C_1-6烷基。

67.权利要求3所述的式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²和R³的定义如权利要求3中所限定，以及R⁴独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a和C_5-6杂环基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH和C_1-6烷基。

68.权利要求4所述的式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、V、X、Y、Z、m、n、q、r、s、t、R²和R³的定义如权利要求4中所限定，以及R⁴独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a和C_5-6杂环基-R^a，其中R^a独立选自H、CN、OH和C_1-6烷基。

69.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Q选自C_5-14芳基或C_5-14杂环基；

R¹独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的C_5-10芳基、任选取代的C_1-6烷基-C_5-10芳基、任选取代的C_5-10杂环基或任选取代的C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述取代基独立选自：卤素、CN、NH₂、OH、C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)C_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基-R^a、C(＝O)N(C_1-6烷基)₂-R^a、SO₂C_1-6烷基-R^a、SO₂NHC_1-6烷基-R^a、SO₂N(C_1-6烷基)₂-R^a、NH(C_1-6烷基)-R^a、N(C_1-6烷基)₂-R^a、NHC(＝O)C_1-6烷基、NHC(＝O)C_1-6烷基-R^a、NC(＝O)(C_1-6烷基)₂、C_5-6芳基-R^a、OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)C_5-6芳基-R^a、C(＝O)OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6芳基-R^a、C(＝O)N(C_5-6芳基)₂-R^a、SO₂C_5-6芳基-R^a、SO₂NHC_5-6芳基-Ra、SO₂N(C_5-6芳基)₂-R^a、NH(C_5-6芳基)-R^a、N(C_5-6芳基)₂-R^a、NHC(＝O)C_5-6芳基、NC(＝O)(C_5-6芳基)₂、C_5-6杂环基-R^a、OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)C_5-6杂环基-R^a、C(＝O)OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)N(C_5-6杂环基)₂-R^a、SO₂C_5-6杂环基-R^a、SO₂NHC_5-6杂环基-R^a、SO₂N(C_5-6杂环基)₂-R^a、NH(C_5-6杂环基)-R^a、N(C_5-6杂环基)₂-R^a、NHC(＝O)C_5-6杂环基、NC(＝O)(C_5-6杂环基)₂；

V为O；

Y为任选取代的C_1-6烷基，其中所述取代基独立选自R²；

Z选自N和任选取代的C_1-6烷基，其中所述取代基独立选自R²；

k为0、1、2或3；

m为0、1、2或3；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0、1或2

R²独立选自H和任选取代的C_1-6烷基；

R³独立选自H、卤素、CN、C_1-6烷基-R^a和C(＝O)C_5-6杂环基-R^a；

70.式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Q选自C_5-14芳基或C_5-14杂环基；

V为O；

Y为任选取代的C_1-6烷基，其中所述取代基独立选自R²；

Z选自N和任选取代的C_1-6烷基，其中所述取代基独立选自R²；

k为0、1、2或3；

m为0、1、2或3；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0、1或2

R²独立选自H和任选取代的C_1-6烷基；

R³独立选自H、卤素、CN、C_1-6烷基-R^a和C(＝O)C_5-6杂环基-R^a；

71.式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Q选自C_5-14芳基或C_5-14杂环基；

V为O；

Y为任选取代的C_1-6烷基，其中所述取代基独立选自R²；

Z选自N和任选取代的C_1-6烷基，其中所述取代基独立选自R²；

k为0、1、2或3；

m为0、1、2或3；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R²独立选自H和任选取代的C_1-6烷基；

R³独立选自H、卤素、CN、C_1-6烷基-R^a和C(＝O)C_5-6杂环基-R^a；

72.式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Q选自C_5-14芳基或C_5-14杂环基；

V为O；

Y为任选取代的C_1-6烷基，其中所述取代基独立选自R²；

Z选自N和任选取代的C_1-6烷基，其中所述取代基独立选自R²；

k为0、1、2或3；

m为0、1、2或3；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0、1或2

R²独立选自H和任选取代的C_1-6烷基；

R³独立选自H、卤素、CN、C_1-6烷基-R^a和C(＝O)C_5-6杂环基-R^a；

73.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Q为C_5-14芳基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

k为0、1或2；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

74.式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Q为C_5-14芳基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

k为0、1或2；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

75.式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Q为C_5-14芳基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

k为0、1或2；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

76.式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Q为C_5-14芳基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

k为0、1或2；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

77.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Q为C_5-10芳基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

k为0、1或2；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

78.式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Q为C_5-10芳基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

k为0、1或2；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

79.式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Q为C_5-10芳基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

k为0、1或2；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

80.式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Q为C_5-10芳基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

k为0、1或2；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

81.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Q为苯基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

82.式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Q为苯基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

83.式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Q为苯基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

84.式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Q为苯基；

R^a选自H、CN、OH和C_1-6烷基；

V为O；

Y为未取代的C_1-6烷基；

Z选自N和未取代的C_1-6烷基；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

q为0；

r为1；

s为1；

t为0或1；

R³独立选自H、卤素或C_1-6烷基-R^a；

85.式(I)化合物，其选自：

N³-(1-萘基甲基)吡啶-2，3-二胺；

6-[2-(1H-吲哚-6-基)乙基]吡啶-2-胺；

6-[2-(2-萘基)乙基]吡啶-2-胺；

6-[2-(3-氯-1H-吲哚-6-基)乙基]吡啶-2-胺；

N³-(2-萘基甲基)吡啶-2，3-二胺；

N³-(1，1′-联苯-4-基甲基)吡啶-2，3-二胺；

N³-(1，1′-联苯-3-基甲基)吡啶-2，3-二胺；

6-[2-(3，8-二甲氧基-2-萘基)乙基]吡啶-2-胺；

N³-苄基-6-苯氧基吡啶-2，3-二胺；

N³-[(3，8-二甲氧基-2-萘基)甲基]吡啶-2，3-二胺；

N³-(3-吡啶-3-基苄基)吡啶-2，3-二胺；

6-[2-(3-吡啶-3-基苯基)乙基]吡啶-2-胺；

N³-(1-亚联苯-2-基乙基)吡啶-2，3-二胺；

N³-[3-(苄氧基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-(1，1′-联苯-3-基甲基)-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-(2-苯基乙基)吡啶-2，3-二胺；

6-甲基-N³-(3-吡啶-3-基苄基)吡啶-2，3-二胺；

N³-[3-(1H-吲哚-6-基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

(3′-{[(2-氨基吡啶-3-基)氨基]甲基}-1，1′-联苯-3-基)乙腈；

N³-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-{3-[5-(1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基]苄基}吡啶-2，3-二胺；

N³-(4-甲氧基-2，3-二甲基苄基)吡啶-2，3-二胺；

2-(3′-{[(2-氨基吡啶-3-基)氨基]甲基}-1，1′-联苯-3-基)乙醇；

(3′-{[(2-氨基吡啶-3-基)氨基]甲基}-1，1′-联苯-3-基)甲醇；

N³-{[5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-(3-丁氧基苄基)吡啶-2，3-二胺；

N³-(5-溴-2-乙氧基苄基)吡啶-2，3-二胺；

N³-[3-(环戊氧基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[(9-乙基-9H-咔唑-3-基)甲基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[3-(1 H-吲哚-6-基)苄基]-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-(5-溴-2-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-[5-(1H-吲哚-6-基)-2-甲氧基苄基]-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-[2-(烯丙氧基)-5-溴苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[2-(苄氧基)-5-溴苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[5-溴-2-(丙-2-炔氧基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-(5-异喹啉-4-基-2-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

6-{2-[3-(1H-吲哚-6-基)苯基]乙基}吡啶-2-胺；

N³-(3-异喹啉-4-基苄基)-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-[(3′-氨基-1，1′-联苯-3-基)甲基]-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-[2-(苄氧基)-5-(1H-吲哚-6-基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

5-溴-N³-[3-(1H-吲哚-6-基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[5-溴-2-(吡啶-2-基甲氧基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[5-(1H-吲哚-6-基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[2-(苄氧基)-5-吡啶-3-基苄基]吡啶-2，3-二胺；

5-溴-N³-[(3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)甲基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[3-(2-呋喃基)苄基]-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-[5-(2-呋喃基)-2-甲氧基苄基]-6-甲基吡啶-2，3-二胺；

N³-[2-(苄氧基)-5-叔丁基苄基]吡啶-2，3-二胺；

6-氯-N³-[(3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)甲基]吡啶-2，3-二胺；

5-氯-N³-[(3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)甲基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[5-溴-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[5-(1H-吲哚-6-基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[5-(1H-吲哚-6-基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[3-(6-氯吡啶-3-基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

5-氯-N³-(3-吡啶-3-基苄基)吡啶-2，3-二胺；

N³-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

2-[2-(6-氨基吡啶-2-基)乙基]-4-(1H-吲哚-6-基)苯酚；

N³-[3-(2-呋喃基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[5-吡啶-3-基-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-(3-嘧啶-5-基苄基)吡啶-2，3-二胺；

N³-(5-溴-2-异丁氧基苄基)吡啶-2，3-二胺；

6-{2-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙基}吡啶-2-胺；

6-[2-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)乙基]吡啶-2-胺；

6-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}吡啶-2-胺；

N³-[3-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

N³-[(3′-氨基-1，1′-联苯-3-基)甲基]吡啶-2，3-二胺；

6-[2-(3′，4′-二甲氧基-1，1′-联苯-3-基)乙基]吡啶-2-胺；

N³-(3-溴苄基)-6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2，3-二胺；

N³-[3-(5-丙氧基吡啶-3-基)苄基]吡啶-2，3-二胺；

{6-氨基-5-[(3-溴苄基)氨基]吡啶-2-基}甲醇；

{6-氨基-5-[(3-吡啶-3-基苄基)氨基]吡啶-2-基}甲醇；

2-氨基-6-[2-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)乙基]吡啶-3-甲腈；

6-(2-联苯-3-基-乙基)-3-甲基-吡啶-2-基胺；

6-[2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-3-甲基吡啶-2-基胺；

6-(2-联苯-3-基乙基)-5-氟-吡啶-2-基胺；

5-氟-6-[2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-吡啶-2-基胺。

86.权利要求1-85中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。

87.权利要求1-85中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防Aβ-相关病变的药物中的用途，所述Aβ-相关病变例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但是不限于脑淀粉样血管病，遗传性脑出血，与认知缺损有关的障碍例如但是不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病有关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病或痴呆等疾病有关的神经变性，包括具有混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病有关的痴呆，进行性核上麻痹或皮质基底变性、帕金森氏病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病变相关的疾病、拳击员痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化、皮质基底变性、唐氏综合征、亨廷顿氏病、脑炎后帕金森氏综合征、进行性核上麻痹、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、认知障碍、脱发、避孕药疗法、痴呆前状态、与年龄有关的记忆缺陷、与年龄有关的认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、伴有卢伊体的痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发。

88.治疗Aβ-相关病变的方法，所述Aβ-相关病变例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但是不限于脑淀粉样血管病，遗传性脑出血，与认知缺损有关的障碍例如但是不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病有关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病或痴呆等疾病有关的神经变性，包括具有混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病有关的痴呆，进行性核上麻痹或皮质基底变性、帕金森氏病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病变相关的疾病、拳击员痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化、皮质基底变性、唐氏综合征、亨廷顿氏病、脑炎后帕金森氏综合征、进行性核上麻痹、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、认知障碍、脱发、避孕药疗法、痴呆前状态、与年龄有关的记忆缺陷、与年龄有关的认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、伴有卢伊体的痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发，所述方法包括对人类给药治疗有效量的权利要求1-85中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

89.预防Aβ-相关病变的方法，所述Aβ-相关病变例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但是不限于脑淀粉样血管病，遗传性脑出血，与认知缺损有关的障碍例如但是不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病有关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病或痴呆等疾病有关的神经变性，包括具有混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病有关的痴呆，进行性核上麻痹或皮质基底变性、帕金森氏病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病变相关的疾病、拳击员痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化、皮质基底变性、唐氏综合征、亨廷顿氏病、脑炎后帕金森氏综合征、进行性核上麻痹、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、认知障碍、脱发、避孕药疗法、痴呆前状态、与年龄有关的记忆缺陷、与年龄有关的认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、伴有卢伊体的痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发，所述方法包括对人类给药治疗有效量的权利要求1-85中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

90.治疗Aβ-相关病变的方法，所述Aβ-相关病变例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但是不限于脑淀粉样血管病，遗传性脑出血，与认知缺损有关的障碍例如但是不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病有关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病或痴呆等疾病有关的神经变性，包括具有混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病有关的痴呆，进行性核上麻痹或皮质基底变性、帕金森氏病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病变相关的疾病、拳击员痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化、皮质基底变性、唐氏综合征、亨廷顿氏病、脑炎后帕金森氏综合征、进行性核上麻痹、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、认知障碍、脱发、避孕药疗法、痴呆前状态、与年龄有关的记忆缺陷、与年龄有关的认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、伴有卢伊体的痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发，所述方法包括对人类给药权利要求1-85中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和认知和/或记忆增强剂。

91.治疗Aβ-相关病变的方法，所述Aβ-相关病变例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但是不限于脑淀粉样血管病，遗传性脑出血，与认知缺损有关的障碍例如但是不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病有关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病或痴呆等疾病有关的神经变性，包括具有混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病有关的痴呆，进行性核上麻痹或皮质基底变性、帕金森氏病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病变相关的疾病、拳击员痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化、皮质基底变性、唐氏综合征、亨廷顿氏病、脑炎后帕金森氏综合征、进行性核上麻痹、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、认知障碍、脱发、避孕药疗法、痴呆前状态、与年龄有关的记忆缺陷、与年龄有关的认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、伴有卢伊体的痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发，所述方法包括对人类给药权利要求1-85中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和胆碱酯酶抑制剂。

92.一种药物组合物，其包括权利要求1-85中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

93.式(E)化合物：

其中T为偶联伴侣，R³、R⁴、Q、V、t、n和k如权利要求1中对式(I)所定义的。

94.权利要求93的化合物在制备权利要求1的式I化合物中作为化学中间体的用途，其中Z为N、s为1、Y为C_1-6烷基、r为1，以及q为0。

95.式(F)化合物：

其中T为偶联伴侣，x为0或1、R³、R⁴、Q、V、t、n和k如权利要求1中对式(I)所定义的。

96.式(G)化合物：

97.式(D)化合物：

其中R¹、R³、R⁴、Q、V、t、n和k如权利要求1中对式(I)所定义的。

98.权利要求95-97的化合物在制备权利要求1的式I化合物中作为化学中间体的用途，其中Z为C_1-6烷基、s为1、Y为C_1-6烷基、r为1，以及q为0。