CN101116665A - 青蒿素萘酚喹复方抗疟疾组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗或预防疟疾的药物组合物，其基本上由青蒿素或其衍生物、萘酚喹和伯氨喹组成。本发明药物组合物可用于治疗恶性疟、三日疟和间日疟，特别适合于治疗多重抗药性恶性疟，并且采用一剂治疗法。本发明组合物疗效好，毒副作用小，成本低，特别适合于在各个地区快速控制和消灭疟疾。

Description

青蒿素萘酚喹复方抗疟疾组合物

技术领域

本发明涉及复方抗疟疾药物组合物，更具体地涉及青蒿素萘酚喹复方抗疟疾药物组合物，以及它们的制备方法和用于制备预防、治疗和控制疟疾的药物的用途。

背景技术

疟疾一直是危害人类生命和健康的一种严重传染性疾病，在包括非洲、东南亚以及中国在内的许多国家和地区均有疟疾流行。现有技术已知一些单方抗疟药，它们均不能获得持久的高治愈率和防止抗药性，也不能迅速阻断传播和控制疟疾的流行。

中国专利申请97111840.X公开了一种抗疟药复方磷酸萘酚喹的制备方法，该方法包括将磷酸萘酚喹与青蒿素类抗疟化合物以1∶1-50的比例混合。

中国专利申请03102360.6公开了一种新型抗疟药复方的制备方法，该方法包括将磷酸萘酚喹与青蒿素类衍生物以1∶0.01-0.99的比例混合。

中国专利申请97114291.2公开了一种抗疟病新药复方萘酚喹，该复方由磷酸萘酚喹、青蒿素或其衍生物和甲氧苄啶组成，它们的重量比为5-8∶1-2∶2-3。

尽管上述产品可以满足一般性治疗疟疾的目的，但是目前还需要原料取材更佳、工艺更简单、原料成本更低、稳定性更好、毒副作用更少而高效速效作用相同，更能迅速阻断疟疾传播的抗疟药物。

发明内容

本发明发明人对复方抗疟药进行了广泛深入的研究，结果令人惊奇地发现：本发明的抗疟疾复方药物组合物不仅在高效速效作用相同的情况下毒副作用更小、成本更低，而且更为重要的是本发明的药物组合物可作为一剂疗法使用，特别适合广泛应用于快速控制疟疾的群防群治活动，非常有利于全球快速控制和消灭疟疾。

本发明的一个目的是提供一种新的复方抗疟疾药物组合物，它既可替代已有的抗疟药，又降低毒副作用，而且使用方便，有利于在各个地区控制和消灭疟疾。

按照本发明的一个实施方案，本发明的复方药物组合物基本上由青蒿素或其衍生物、萘酚喹母体和伯氨喹或其磷酸盐组成，它们的重量比为1∶0.6-6∶0.01-0.15，优选1∶2-4∶0.02-0.06，其中所述青蒿素衍生物是选自双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚及其可药用盐的短半衰期抗疟药物，青蒿素类药物中优选青蒿素。

上述药物组合物中还可含有可药用赋形剂、载体或稀释剂，例如淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、可压性淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或其混合物。所述组合物可按照本领域的常规技术制成片剂、胶囊等各种常规剂型，特别是也适合于儿童服用的颗粒剂、栓剂、糖浆剂、干混悬剂和口服溶液等。本发明组合物活性成分可存在于同一剂型或不同剂型中供同时、分别或顺序服用，所述不同剂型可以是相同或不同剂型形式，并且通常连同使用说明书一起放在一试剂盒中。

本发明的药物组合物可用于预防或治疗各种疟疾，包括恶性疟、间日疟和三日疟，特别是多重抗药性恶性疟。所述组合物可以以上述剂型形式通过口服、直肠或非肠道途径给需要这种治疗或预防的患者使用。萘酚喹的给药量通常为0.8-1.0克用于成人治疗，0.4-0.5克用于成人预防。具体的给药剂量可由主治医师根据疟疾的性质、患者的病情、体重、年龄等因素确定。

本发明的组合物可按本领域常规方法和技术制备。

本发明另一方面提供了一种制备复方抗疟疾药物组合物的方法，该方法包括将青蒿素或其衍生物、萘酚喹和伯氨喹或磷酸伯氨喹按一定比例混合的步骤，混合的重量比为1∶0.6-6∶0.01-0.15，优选1∶2-4∶0.02-0.06；上述三种活性成分可以在混合后与可药用辅料混合，也可以混合前分别与可药用辅料混合。上述三种成分可以先混合任意两种再与另一种混合。上述三种活性成分当以两种或三种独立的剂型存在于试剂盒中时上述混合即指各个剂型的组合。

本领域技术人员可根据本领域已知技术和方法制成各种所需剂型。通常，先对原料进行检测，将合格的原料分别粉碎，过100目筛，然后按处方量准确称取原料及辅料，将各组分混合均匀压片或作成其他剂型，包装即成为成品。

另一方面，本发明提供了青蒿素或其衍生物、萘酚喹和伯氨喹或磷酸伯氨喹用于制备预防或治疗疟疾患者，特别是多重抗药性恶性疟患者的药物的用途，其中所述的患者可以是已患疟疾患者，也可以是某一国家或地区的易感人群，对于疟疾流行国家或地区，其中的每一个社会成员都可以是易感人群。

本发明另一方面提供了一种预防或治疗疟疾的方法，包括给需要的患者施用本发明的药物组合物。本发明的药物组合物可用于治疗各种疟疾，包括恶性疟、间日疟、三日疟等疟疾，尤其是多重抗药性恶性疟，对快速控制疟疾的群防群治活动特别有利，有利于在某一地区、国家或全球快速控制和消灭疟疾。

通过300多例临床试验证明本发明药物组合物具有速效、高效、低毒、一剂疗法、快速清除传染源以阻断疟疾传播的特点，其疗效明显优于目前国内外的同类药。

本发明首次应用萘酚喹而不是其磷酸盐作为治疗疟疾的药物，尤其是在复方抗疟药中的使用，减少了相应的磷酸盐对胃肠道的副作用。

本发明是全球第一个一次疗法治疗无并发症恶性疟并在24小时内阻断传播的青蒿素类药的复方(artemisinin based combinationherapy.ACT)，临床研究已经证实该复方治疗恶性疟的28天治愈率达98％。

本发明首次使得ACT作为群体防治疟疾，大规模而迅速地控制、消灭疟疾成为可能，由于本发明复方药物组合物仅为1次服药就可以治愈抗药性恶性疟，群众更容易接受和推广，可免除多次服药所难免发生的疗程不足剂量不足而影响疗效和导致抗药性之弊。

本发明在快速控制疟疾中有更大的优越性。本发明复方药物组合物广泛推广用于快速灭源灭疟法，将大大加速全球控制乃至消灭疟疾的进程。因为快速控制疟疾的效果完全取决于全民服药率，本发明复方由于是一次疗法，将是快速灭源的重要措施，使全民服药的高服药率获得可靠的保证，从而保证了快速控制疟疾的效果。

以下实施例更具体地描述本发明。但无论如何不应理解为对本发明的限制。

实施例1

准确称取青蒿素160g，萘酚喹400g，伯氨喹4g，使其混合，然后加入羟丙基纤维素28g、可压性淀粉34g，混合均匀。将上述原辅料混合均匀，加入3％的羟丙基甲基纤维素浆制成软材，过12目筛制粒，于60℃±2℃烘干，控制颗粒含水量为2.5％-3.5％。干颗粒用16目筛整粒，然后加入干颗粒重量5％的羧甲基淀粉钠及1.0％的硬脂酸镁，再充分混匀，精密称取适量，测定药物含量，计算设定片重，选用异形冲模压片，制成1000片。将欧巴代薄膜包衣料加入80％乙醇中，搅拌分散均匀，过100目筛备用。将药片放入包衣锅中，预热至40-50℃，调整喷枪空气压力及包衣液流量，以适当速度喷入包衣液，干燥，防止起皱或粘连。包衣完成后进行成品包装。

实验例

本发明人采用本发明组合物与对照组药物比较进行临床研究。

在柬埔寨西部柬泰边境多重抗药性恶性疟高度流行区，共收治无并发症恶性疟315例，其中青蒿素萘酚喹片(青蒿素160mg+萘酚喹400mg+伯氨喹4mg)组103例，一次给患者口服2片。对照组复方磷酸萘酚喹片(双氢青蒿素100mg+磷酸萘酚喹600mg+甲氧苄啶200mg)212例，给患者口服施用两天，每天1片。每周一次跟踪复查原虫复燃情况。主要疗效判定指标有治愈率，原虫复燃率，平均原虫转阴时间，平均退热时间。结果表明，青蒿素萘酚喹片(1次服药)的平均原虫转阴时间为60.5小时，平均退热时间为22.8小时，28天治愈率为98.1％，原虫复燃率1.9％。复方磷酸萘酚喹组平均原虫转阴时间58.8小时，平均退热时间为24.2小时，28天治愈率97.6％，原虫复燃率2.4％。这说明两组在解除临床症状和杀灭原虫速度及治愈率方面均相似。在临床给药方案上，青蒿素萘酚喹片为1次服药，这种超短疗程较2天2次服药的复方磷酸萘酚喹片方便，更容易做到100％完成足量治疗。同时由于去除了由磷酸盐引起的胃肠道副反应，青蒿素萘酚喹组的恶心、呕吐发生率仅为2.8％，而复方磷酸萘酚喹片组为6.5％，前者明显优于后者。另外，还用于治疗128例间日疟，28天复发率为1.6％。

此外由于萘酚喹复方中含低剂量伯氨喹，其快速清除传染源以阻断疟疾传播的功能是复方磷酸萘酚喹片所没有的。经实验室按蚊感染试验证明，20例带恶性疟配子体的患者，服青蒿素萘酚喹片后24小时，配子体100％失去感染性，从而阻断疟疾传播。这是由于低剂量伯氨喹和青蒿素的协同作用所致。

Claims (17)

1.一种治疗或预防患者疟疾的药物组合物，其特征在于所述组合物基本上由活性成分青蒿素或其衍生物、萘酚喹和伯氨喹或磷酸伯氨喹组成，它们的配伍比例按重量份计分别为1∶0.6-6∶0.01-0.15，所述青蒿素衍生物是选自双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚及其可药用盐的短半衰期抗疟药物。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述青蒿素或其衍生物选自青蒿素。

3.根据权利要求1的药物组合物，其中所述药物比例为1∶2-4∶0.02-0.06。

4.根据权利要求1的药物组合物，其中还包括可药用赋形剂，载体或稀释剂。

5.根据权利要求4的药物组合物，其中所述载体是羟丙基纤维素。

6.根据权利要求4的药物组合物，其中所述组合物为常规剂型。

7.根据权利要求6的药物组合物，其中所述剂型为适于儿童服用的片剂、胶囊、颗粒剂、栓剂、糖浆剂、干混悬剂或口服溶液。

8.根据权利要求1的药物组合物，其中所述疟疾为选自恶性疟、间日疟、三日疟或其组合。

9.根据权利要求8的药物组合物，其中所述疟疾为多重抗药性恶性疟。

10.根据权利要求1-9中任一项的药物组合物，其中所述各活性成分可以分别存在于同一剂型、两个剂型或三个剂型中，可以同时、顺序或分别服用。

11.根据权利要求10的药物组合物，其中所述患者为某一国家或地区的易感人群。

12.根据权利要求11的药物组合物，其中所述易感人群为某一国家或地区的全体社会成员。

13.一种制备权利要求1-9中任一项所述药物组合物的方法，其包括将其中所述的成分混合的步骤。

14.权利要求1-9中任一项所述的药物组合物在制备预防或治疗患者疟疾的药物中的用途。

15.根据权利要求14的用途，其中所述患者为某一国家或地区的易感人群。

16.根据权利要求15的用途，其中所述易感人群为全体社会成员。

17.一种试剂盒，其含有权利要求1-9中任一项中所述的组合物，其中每种活性成分分别存在于相同或不同的剂型中。