CN101115721A - 茚基衍生物和它们在治疗神经疾病中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的具有药理学活性的茚基衍生物，它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们在治疗神经和精神疾病中的用途。
Description
本发明涉及新的具有药理学活性的茚基衍生物，它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们在治疗神经和精神疾病中的用途。
WO2004/080968(Eli Lilly and Company)描述了一系列6-取代的烟酰胺衍生物。所述化合物被称为是阿片样物质受体拮抗剂，并据称用于治疗肥胖。WO01/03680(Isis Innovation Ltd)公开了一系列表明具有抑制与IAPP相关的淀粉样变用途的化合物。WO2004/052370(7TM Pharma A/S)公开了一系列quinilone化合物，描述了它们可用于治疗包括肥胖的疾病。WO02/098363(Agouron Pharmaceuticals，Inc.)公开了一系列能抑制促性腺素释放激素作用的化合物。GB2292558描述了一系列能抑制纤维蛋白原与血小板膜结合的化合物。EP1188747描述了苯氧基丙胺化合物，其是5-HT1A受体激动剂并说明了用作抗抑郁药。WO2004/034963、WO03/092606、WO03/024456，WO01/66114和EP0742207(Eisai Co.Ltd.)公开了一系列胆碱酯酶抑制剂，其用于很多疾病的治疗，所述疾病包括阿尔茨海默氏病、痴呆、偏头痛以及由有机磷化合物引起的损伤。WO05/00131(Cambridge NeuroscienceIncorporated)描述了一系列哌啶衍生物以及它们在治疗CNS疾病中的用途。US4745110(Rorer Pharmaceutical Corporation)、US4647559(William H.Rorer，Inc.)和WO8404247(Rorer International(Overseas)Inc.)描述了一系列二环苯环型的氨基亚烷基醚和硫醚以及这些化合物在治疗胃肠过敏症和溃疡疾病中的用途。US39343149和US3906032(E.R.Squibb&Sons，Inc.)描述了一系列用作血胆固醇过少剂和抗炎剂的化合物。
组胺H3受体主要在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中表达，除在一些交感神经上外，其在外周组织中的表达极少(Leurs等，(1998)，TrendsPharmacol.Sci.19，177-183)。通过选择性激动剂或组胺对H3受体的激活导致抑制神经递质从各种不同神经群包括组胺能神经元和胆碱能神经元中释放(Schlicker等，(1994)，Fundam.Clin.Pharmacol.8，128-137)。此外，体外和体内研究已经表明，H3拮抗剂可以促进大脑区域如大脑皮层和海马中神经递质的释放，这些区域与认知有关(Onodera等，(1998)，In：The Histamine H3receptor，ed Leurs和Timmerman，pp255-267，Elsevier Science B.V)。此外，文献中有许多报道证实了H3拮抗剂(例如噻普酰胺、clobenpropit、ciproxifan和GT-2331)在包括五种选择：任务、目标识别、高架十字型迷宫(elevated plusmaze)、获取新任务和被动躲避在内的啮齿动物模型中具有改善认知的特性(Giovanni等人，(1999)，Behav.Brain Res.104，147-155)。这些数据表明，新的H3拮抗剂和/或反激动剂例如本发明系列的化合物可以在神经疾病如阿尔茨海默氏病以及相关的神经变性疾病中用于治疗认知缺损。
第一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
其中：
R1表示-C3-6烷基、-X-C3-8环烷基、-X-芳基、-X-杂环基、-X-杂芳基、-X-C3-8环烷基-Y-C3-8环烷基、-X-C3-8环烷基-Y-芳基、-X-C3-8环烷基-Y-杂芳基、-X-C3-8环烷基-Y-杂环基、-X-芳基-Y-C3-8环烷基、-X-芳基-Y-芳基、-X-芳基-Y-杂芳基、-X-芳基-Y-杂环基、-X-杂芳基-Y-C3-8环烷基、-X-杂芳基-Y-芳基、-X-杂芳基-Y-杂芳基、-X-杂芳基-Y-杂环基、-X-杂环基-Y-C3-8环烷基、-X-杂环基-Y-芳基、-X-杂环基-Y-杂芳基、-X-杂环基-Y-杂环基；
X表示键或C1-6烷基；
Y表示键、C1-6烷基、CO、CONH、COC2-6链烯基、O、SO2或NHCOC1-6烷基；
R2表示卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基或；
m表示0至2的整数；
n表示1至4的整数；
R3表示氢、氟或-C1-3烷基；
p表示0至2的整数；
其中R1中的所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、＝O、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-6烷基、芳氧基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基(alkylamido)、-R4、-CO2R4、-COR4、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基磺酰氨基C1-6烷基、芳基甲酰氨基C1-6烷基、芳酰基、芳酰基C1-6烷基、芳基C1-6烷酰基、或基团-NR5R6、-C1-6烷基-NR5R6、-C3-8环烷基-NR5R6、-CONR5R6、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-OCONR5R6、-NR5CO2R6、-NR4CONR5R6或-SO2NR5R6(其中R4、R5和R6独立地表示氢、C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基或-NR5R6可以表示含氮杂环基基团，其中所述R4、R5和R6基团可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、＝O或卤代C1-6烷基)，条件是当R1表示-C3-6烷基时，R1不被羟基、C1-6烷氧基羰基或-CO2R4取代。
在一个方面，其中R1中的所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、＝O、磺酰基、-R4、-CO2R4、-COR4或基团-NR5R6、-C1-6烷基-NR5R6、-C3-8环烷基-NR5R6、-CONR5R6、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-OCONR5R6、-NR5CO2R6、-NR4CONR5R6或-SO2NR5R6、-C1-6烷基-SONHR7、-OSO2R7、-C1-6烷基-CONHR7、-C1-6烷基-SO2R7、-SO2R7、-OR8、-O-C1-6烷基-R9、-CO-C1-6烷基R9、-C1-6烷基-COR9、-SOR10、-C1-6烷基-OR10、-S-R10(其中R4、R5和R6独立地表示氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R7表示-C1-6烷基或芳基，其中R8表示-C1-6烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基或芳基，其中R9表示芳基和其中R10表示-C1-6烷基，并且其中-NR5R6可以表示含氮杂环基基团，以及其中所述R4、R5和R6基团可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、＝O或卤代C1-6烷基)，条件是当R1表示-C3-6烷基时，R1不被羟基或-CO2R4取代。
在另一个方面，R1表示-X-C3-8环烷基、-X-芳基、-X-杂环基、-X-杂芳基、-X-C3-8环烷基-Y-C3-8环烷基、-X-C3-8环烷基-Y-芳基、-X-C3-8环烷基-Y-杂芳基、-X-C3-8环烷基-Y-杂环基、-X-芳基-Y-C3-8环烷基、-X-芳基-Y-芳基、-X-芳基-Y-杂芳基、-X-芳基-Y-杂环基、-X-杂芳基-Y-C3-8环烷基、-X-杂芳基-Y-芳基、-X-杂芳基-Y-杂芳基、-X-杂芳基-Y-杂环基、-X-杂环基-Y-C3-8环烷基、-X-杂环基-Y-芳基、-X-杂环基-Y-杂芳基或-X-杂环基-Y-杂环基，
在进一步的方面，其中R1表示-X-杂芳基、-X-杂芳基-Y-杂环基或X-杂芳基-Y-C3-8环烷基，其中X表示C1-6烷基和Y表示键，所述杂芳基基团不是喹啉基。
在又一个方面，其中R1表示-X-杂芳基、-X-杂芳基-Y-芳基、-X-杂芳基-Y-杂芳基、-X-杂芳基-Y-杂环基或X-杂芳基-Y-C3-8环烷基，其中X表示键和Y表示CONH或SO2，所述杂芳基基团不是呋喃基。
在进一步的方面，其中R1表示-X-杂环基-Y-芳基或X-杂环基-Y-杂芳基，其中杂环基基团是哌啶基、哌嗪基或二氢-2H-吡啶-1-基，X基团不是任选取代的C3烷基基团。
在另一个方面，其中R1表示-X-杂芳基或-X-杂芳基-Y-芳基，其中X表示C1-6烷基和Y表示键或C1-6烷基，所述杂芳基基团不是四唑基。
在一个方面，其中R1表示-X-C3-8环烷基或-X-芳基，其中X表示C1-6烷基，X基团不被C1-6烷氧基羰基、-CO2R4或四唑基取代。
在进一步的方面，其中R1表示-X-芳基或-X-杂环基，所述X-芳基基团不是苄基和所述X-杂环基基团不是N-苯二甲酰亚氨基烷基。
在一个方面，R1表示：
-X-杂芳基(例如，-吡啶基)，其任选被-CONR6R7(例如，-CONHMe)基团或卤素原子(例如，Br)取代；或
-X-杂芳基-Y-杂环基(例如，吡啶基-吡咯烷基)，其任选被氧代基团取代。
在一个更特别的方面，R1表示任选被-CONR6R7(例如，-CONHMe)基团取代的-X-杂芳基(例如，吡啶基)。
如在此使用的作为基团或基团的一部分的术语“Cx-y烷基”是指含有x至y个碳原子的直链或支链的饱和烃基。C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基等。
如在此使用的术语“Cx-y链烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键并且具有x至y个碳原子的直链或支链的烃基。C2-6链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基等。
如在此使用的术语“Cx-y烷氧基”是指-O-Cx-y烷基，其中Cx-y烷基如在此所定义。C1-6烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等。
如在此使用的术语“Cx-y环烷基”是指x至y个碳原子的饱和单环烃环。C3-8环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等。
如在此使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
如在此使用的术语“卤代Cx-y烷基”是指如在此所定义的Cx-y烷基，其中至少一个氢原子被卤素代替。卤代C1-6烷基的实例包括氟代乙基、三氟甲基或三氟乙基等。
如在此使用的术语“卤代Cx-y烷氧基”是指如在此所定义的Cx-y烷氧基，其中至少一个氢原子被卤素代替。卤代C1-6烷氧基的实例包括二氟甲氧基或三氟甲氧基等。
如在此使用的术语“芳基”是指C6-12单环或二环的烃环，其中至少一个环是芳香族的。这种基团的实例包括苯基、萘基或四氢萘基等。
如在此使用的术语“芳氧基”是指-O-芳基基团，其中芳基如在此所定义。这种基团的实例包括苯氧基等。
如在此使用的术语“杂芳基”是指5-6员单环芳香族环或稠合的8-10员二环芳香族环，该单环或二环含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子。这种单环芳族环的实例包括噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、_唑基、噻唑基、_二唑基、异噻唑基、异_唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基等。这种稠合芳香族环的实例包括喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并异_唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并_二唑基、苯并噻二唑基等。一方面，术语“杂芳基”是指6员的单环芳香族环。
术语“杂环基”是指可为饱和或部分不饱和的4-7员单环或稠合的8-12员二环，并且该单环或二环含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子。这种单环的实例包括吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、_唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、噻唑烷基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、戊内酰胺基(valerolactamyl)、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、二_烷基、氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)、氧硫杂环己基(oxathianyl)、二噻烷基(dithianyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)等。这种二环的实例包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并吡喃基、奎宁环基、2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_、四氢异喹啉基等。
在一个实施方案中，R1表示：
-X-芳基(例如，苯基)；
-X-芳基-Y-杂环基(例如，苯基-吡咯烷基)；
-X-杂环基-Y-杂环基(例如，哌啶基-CO-吗啉基)；
-X-杂芳基(例如，吡啶基或吡嗪基)；或
-X-杂芳基-Y-杂环基(例如，吡啶基-吡咯烷基、吡啶基-CO-吡咯烷基、吡啶基-咪唑烷基或吡啶基-_唑烷基)。
在一个方面，R1中的所述芳基、杂芳基或杂环基基团可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、氰基、氧代、硝基、-R4、-OR4、-COR4、-CO2R4、-NR5R6、-CONR5R6、-NR5COR6和-SO2R7，其中R4、R5和R6独立地表示H或-C1-6烷基，以及其中R7表示-C1-6烷基。
在更特别的方面，R1中的所述芳基、杂芳基或杂环基基团可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、氰基、氧代、-R4、-OR4、-CO2R4、-CONR5R6和-NR5COR6，其中R4、R5和R6独立地表示H或-C1-6烷基。
在更特别的实施方案中，R1表示：
-X-芳基(例如，苯基)，其任选被卤素原子(例如，Br)取代；
-X-芳基-Y-杂环基(例如，苯基-吡咯烷基)，其任选被氧代基团取代；-X-杂芳基(例如，-吡啶基或-吡嗪基)，其任选被-CONR6R7(例如，-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CON(Me)2、-CONH(1-甲基乙基))基团、-CO2R4基团(例如，-CO2H或-CO2Me)和/或卤素原子(例如，Br或I)取代；或
-X-杂芳基-Y-杂环基(例如，吡啶基-吡咯烷基、吡啶基-CO-吡咯烷基、吡啶基-咪唑烷基或吡啶基-_唑烷基)，其任选被氧代基团和/或-R4(例如，甲基)基团取代。
更特别地，R1表示：
-X-芳基(例如苯基)，其任选被卤素原子(例如，Br)取代；
-X-芳基-Y-杂环基(例如，苯基-N-吡咯烷基)，其在吡咯烷基上任选被氧代基团取代(例如，苯基-N-吡咯烷-2-酮)；
-X-杂芳基(例如，2-吡啶基或2-吡嗪基)，其任选被-CONR6R7(例如，-CONH2，、-CONHMe、-CONHEt、-CON(Me)2、-CONH(1-甲基乙基))基团、-CO2R4基团(例如，-CO2H或-CO2Me)或卤素原子(例如，Br或I)取代；或
-X-杂芳基-Y-杂环基(例如，2-吡啶基-N-吡咯烷基、2-吡啶基-CO-N-吡咯烷基、2-吡啶基-N-咪唑烷基或2-吡啶基-N-_唑烷基)，其在杂环基团上任选地被氧代基团取代(例如，2-吡啶基-N-吡咯烷-2-酮、2-吡啶基-N-咪唑烷-2-酮或2-吡啶基-N-_唑烷-2-酮)和/或-R4(例如，甲基)基团取代。
甚至更特别地，R1表示：
-X-杂芳基(例如，2-吡啶基或2-吡嗪基)，其任选地被-CONR6R7(例如，-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CON(Me)2、-CONH(1-甲基乙基))基团、-CO2R4基团(例如，-CO2H或-CO2Me)或卤素原子(例如，Br或I)取代；或
-X-杂芳基-Y-杂环基(例如，2-吡啶基-N-吡咯烷基、2-吡啶基-CO-N-吡咯烷基、2-吡啶基-N-咪唑烷基或2-吡啶基-N-_唑烷基)，其在杂环基团上任选地被氧代基团取代(例如，2-吡啶基-N-吡咯烷-2-酮、2-吡啶基-N-咪唑烷-2-酮或2-吡啶基-N-_唑烷-2-酮)和/或-R4(例如，甲基)基团取代。
更特别地，R1表示：
N-甲基吡啶-2-基5-甲酰胺；
5-(1-吡咯烷-2-酮)吡啶-2-基；
5-(3-甲基-1-咪唑烷-2-酮)吡啶-2-基；
5-(1-_唑烷-2-酮)吡啶-2-基；或
5-(1-吡咯烷基羰基)吡啶-2-基。
最特别地，R1表示5-(1-吡咯烷-2-酮)吡啶-2-基。
在一个实施方案中R1表示-X-芳基或-X-杂芳基，其中所述芳基和杂芳基基团是被一个取代基所取代的六员环，所述取代基处于相对于X连接位的对位。
在另一个实施方案中R1表示-X-芳基-Y-杂环基或-X-杂芳基-Y-杂环基，其中所述芳基和杂芳基基团是六员环，连接Y的键在连接X的键的对位。
在进一步的实施方案中R1表示-X-芳基-Y-杂环基或-X-杂芳基-Y-杂环基，其中所述杂环基团含有氮，连接Y的杂环基团中的原子是氮。
在另一个实施方案中，X表示键。
在进一步的实施方案中，Y表示键或CO。更特别地，Y表示键。
在又一个实施方案中，m表示0或1。在更特别的实施方案中，m表示0。
在某些实施方案中存在R2，则R2表示卤素原子或氰基基团。
在一个实施方案中，n表示2-4的整数。更特别地，n表示2。
在进一步的实施方案中，p表示0-2的整数。更特别地，p表示0或1，和最特别地，p表示0。
在一个实施方案中，R3表示-C1-3烷基，特别是甲基。
式(I)的化合物可以以立体异构体的形式存在，其中茚基环的2位是手性中心。在一个实施方案中，本发明的化合物包括单一的对映异构体，例如(-)对映异构体。
一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中：
R1表示-X-杂芳基、-X-杂芳基-Y-杂环基、X-芳基、-X-芳基-Y-杂环基或-X-杂环基-Y-杂环基；
X表示键；
Y表示键或CO；
R2表示卤素或氰基；
m表示0或1；
n表示2；
p表示0；
其中R1中的所述芳基、杂芳基或杂环基基团可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、氰基、氧代、-R4、-OR4、-CONR5R6和-NR5COR6，其中R4、R5和R6独立地表示-C1-6烷基。
在更特别的方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中：
R1表示-X-杂芳基或-X-杂芳基-Y-杂环基；
X表示键；
Y表示键；
R2表示卤素或氰基；
m表示0或1；
n表示2；
p表示0；
其中R1中的所述杂芳基和杂环基基团可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、氰基、氧代、-R4、-OR4、-CONR5R6和-NR5COR6，其中R4、R5和R6独立地表示-C1-6烷基。
根据本发明的化合物包括如下所示的实施例E1-E27的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
更特别地，本发明的化合物包括：
1-(6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶基)-2-吡咯烷酮，特别是(-)对映异构体；
5-(1-吡咯烷基羰基)-2-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}吡啶；
1-[6-({2-[(2S)-2-甲基-1-吡咯烷基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基}氧基)-3-吡啶基]-2-吡咯烷酮；
N-甲基-6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶甲酰胺，特别是(-)对映异构体；
1-甲基-3-(6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶基)-2-咪唑烷酮；和
3-(6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶基)-1，3-_唑烷-2-酮；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
最特别地，本发明的化合物包括1-(6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶基)-2-吡咯烷酮，特别是(-)对映异构体、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
由于它们在药品中的潜在用途，因此式(I)化合物的盐优选是药学上可接受的。
药学上可接受的酸加成盐可通过下面方法形成：使式(I)化合物与合适的无机酸或有机酸(如氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸如2-萘磺酸、或己酸)，任选在合适的溶剂如有机溶剂中反应，得到该盐，其通常例如通过结晶和过滤分离出来。式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐可包括或可为例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(如2-萘磺酸盐)、或己酸盐。
本发明包括在其范围内所有可能的化学计量和非化学计量形式的式(I)化合物的盐包括水合物和溶剂化物。
式(I)化合物能够以立体异构形式存在。可以理解，本发明包括这些化合物的所有几何和光学异构体及其混合物，包括外消旋体。互变异构体同样构成本发明的一个方面。
本发明还提供一种制备式(I)化合物或其药学上可接受盐的方法，所述方法包括：
(a)使式(II)化合物与式R1’-L1化合物反应，
在式(II)中，R2、R3、m、n和p如上所定义，在式R1’-L1中，R1’如以上对R1的定义或可转化为R1的基团并且L1表示合适的离去基团如卤素原子(例如氯、溴或碘)或羟基；
(b)使式(II)化合物与式R1’-X1化合物反应，
在式(II)中，R2、R3、m、n和p如上所定义，在式R1’-X1中，R1’如以上对R1的定义或可转化为R1的基团并且X1表示硼酸基团；
(c)使式(III)化合物与式(IV)化合物反应，
在式(III)中，R1、R2和m如上所定义，在式(IV)中，R3、n和p如上所定义；或
(d)使被保护的式(I)化合物脱保护；
(e)由一种式(I)化合物互变成另外的式(I)化合物；和
(f)分离式(I)化合物的外消旋混合物以生成式(I)化合物的立体异构体。
当离去基团L1连接在sp3杂化碳上时，例如R1’-L1是烷基卤化物，方法(a)通常包括在适当的温度如回流温度下，任选在催化剂如碘化钾的存在下，在适当的溶剂如2-丁酮中使用合适的碱如碳酸钾。
当L1是连接在sp3杂化碳上的羟基基团时，例如R1’-L1是醇，方法(a)通常包括在合适的溶剂如四氢呋喃中使用膦如三苯基膦，随后在合适的温度如室温下加入偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二乙酯。
当离去基团L1连接在sp2杂化碳上时，例如R1’-L1是芳基卤化物或杂芳基卤化物，方法(a)通常包括在适当的温度如回流温度下，在适当的溶剂如吡啶中，在碱如氢化钠的存在下，使用铜(I)盐如碘化亚铜(I)。
当离去基团L1连接在活化的sp2杂化碳上时，例如R1’-L1是杂芳基卤化物如2-氯吡啶或2-氯吡嗪，方法(a)通常包括在适当的温度如80-90℃之间或150℃下，在适当的溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中使用合适的碱如氢化钠或碳酸钾。或者，也可以在适当的温度下使用在叔-丁醇中的叔丁醇钾。
当离去基团L1连接在活化的sp2杂化碳上时，例如R1’-L1是芳基卤化物如3，4-二氟-苄腈，方法(a)通常包括在合适的温度下，在合适的溶剂如二甲亚砜中使用合适的碱，碳酸钾。
方法(b)通常包括在合适的温度如室温下，在适当的溶剂如二氯甲烷中使用合适的碱如三乙胺。
方法(c)通常包括在合适的温度如室温和40℃之间，在适当的溶剂如二氯甲烷中，任选在酸如乙酸的存在下，使用还原条件(如用硼氢化物，例如三乙酰氧基硼氢化钠处理)。
在方法(d)中，保护基的实例以及它们的除去方法可以在T.W.Greene‘Protective Groups in Organic Synthesis’(J.Wiley和Sons，1991)中找到。合适的胺保护基包括磺酰基(例如甲苯磺酰基)、酰基(例如乙酰基、2’，2’，2’-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)以及芳烷基(例如苄基)，其可以通过水解(例如使用酸，如二_烷中的盐酸或二氯甲烷中的三氟乙酸)除去或者如果合适的话通过还原(例如，氢解苄基或在乙酸中使用锌还原除去2’，2’，2’-三氯乙氧基羰基)除去。其它合适的胺保护基包括三氟乙酰基(-COCF3)，其可以通过碱催化水解除去，或固相树脂连接的苄基，例如Merrifield树脂连接的2，6-二甲氧基苄基(Ellman连接基)，其可以通过酸催化水解除去，例如用三氟乙酸。
方法(e)可以使用常规的相互转化方法进行，例如差向异构、氧化、还原、烷基化、亲核或亲电芳族取代、酯水解、酰胺键形成或过渡金属介导(mediated)的偶联反应。用作相互转化方法的过渡金属介导的偶联反应的实例包括下列：有机亲电试剂如芳基卤化物和有机金属试剂例如硼酸之间的钯催化的偶联反应(Suzuki交叉偶联反应)；有机亲电试剂如芳基卤化物与亲核试剂如胺和酰胺之间的钯催化的胺化和酰胺化反应；有机亲电试剂(如芳基卤化物)与亲核试剂如酰胺之间的铜催化的酰胺化反应；以及酚和硼酸之间的铜介导的偶联反应。
方法(f)可以通过常规的分离技术进行，如通过手性色谱法进行，例如使用Chiralcel OD柱，用1-1的庚烷-乙醇的混合物洗脱。
式(II)和(III)的化合物可以按照下面的流程图来制备：
其中R1、R1’、R2、R3、m、n、p和L1如上所定义，P1表示合适的保护基团如甲基和P2表示氢或三甲基甲硅烷基。
步骤(i)包括在合适的温度如室温下，在合适的溶剂如1∶1四氢呋喃∶乙腈的混合物中与式(VI)化合物的反应。
步骤(ii)通常包括在合适的温度如室温和40℃之间，在合适的溶剂如二氯甲烷中用乙酸铑(II)二聚物二水合物处理。
步骤(iii)通常包括脱保护反应，例如当P1表示甲基时，可以在合适的温度如室温下在二氯甲烷中使用三溴化硼使式(VIII)化合物脱保护。或者，当P1表示甲基时，可以通过在氢溴酸中回流使式(VIII)化合物脱保护。
步骤(iv)可以以与方法(a)所描述的方法类似的方法进行。
步骤(v)可以以与方法(c)所描述的方法类似的方法进行。
步骤(vi)通常包括脱保护反应以得到式(II)化合物并且可以如步骤(iii)中的描述进行。
式(IV)、(V)、R1’-L1和R1’-X1化合物是商业上可以得到的或者可以按照已知的文献方法制备。
式(I)化合物和它们药学上可接受的盐对组胺H3受体具有亲合性并且是组胺H3受体的拮抗剂和/或反激动剂，以及在治疗神经疾病包括阿尔茨海默氏病、痴呆(包括Lewy体痴呆(Lewy body dementia)和血管性痴呆)、与年龄有关的记忆功能障碍、轻度认知缺损、认知缺陷、癫痫症、神经性疼痛(painof neuropathic origin)包括神经痛、神经炎和背痛、以及炎性疼痛包括骨关节炎、类风湿性关节炎、急性炎性疼痛和背痛、偏头痛、帕金森氏病、多发性硬化、中风和睡眠障碍(包括与帕金森氏病有关的睡眠缺乏(sleep deficits)和嗜眠发作)；精神病包括精神分裂症(特别是精神分裂症的认知缺陷)、注意缺陷障碍伴多动(attention deficit hypereactivity disorder)、抑郁症、焦虑和成瘾；以及其它疾病包括肥胖症和胃肠疾病中被认为具有潜在的用途。
还可以理解的是预期式(I)化合物对组胺H3受体的选择性超过对其它组胺受体亚型，如组胺H1受体。通常，本发明的化合物对H3的选择性至少超过H110倍，如至少100倍的选择性。
因此，本发明还提供在治疗或预防上述疾病特别是例如阿尔茨海默氏病以及相关的神经变性疾病中的认知缺损中用作治疗物质的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供在哺乳动物包括人中上述疾病的治疗或预防方法，其包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明因此提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗上述疾病的药物中的用途。
当在治疗中被使用时，通常将式(I)化合物配制成标准的药物组合物。这些组合物可以使用标准方法配制。
因此，本发明进一步提供用于治疗上述疾病的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明进一步提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
式(I)化合物可以与其它治疗剂，例如声称用作阿尔茨海默氏病的疾病减轻或症状治疗的药物联用。这些其它治疗剂的合适实例可以是已知改变胆碱能传递的药剂例如5-HT6拮抗剂、M1毒蕈碱激动剂、M2毒草碱拮抗剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂。当该化合物与其它治疗剂联用时，该化合物可以通过任何方便的途径依次给药或同时给药。
另一方面，本发明提供一种组合(combination)，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物以及其它一种或多种治疗剂。
上面所指的组合可以方便地以药物制剂的形式存在使用，因此包含如上所定义的组合以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成本发明的另一方面。这些组合的各个组分可以在分开(separate)的或混合(combined)的药物制剂中依次给予或同时给予。
当式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物与有效对抗相同疾病状态的第二种治疗剂组合使用时，每一化合物的剂量可以不同于当所述化合物单独使用时的剂量。本领域的技术人员很容易理解合适的剂量。
本发明的药物组合物，其可以合适地通过在环境温度下以及大气压力下混合制备，通常适合于口服、肠胃外或直肠给药，因而，本发明的药物组合物可以以片剂、胶囊、口服液体制剂、散剂、粒剂、锭剂、可重构散剂(reconstitutable powders)、可注射或可输注的溶液或悬浮液或栓剂的形式存在。通常优选口服给药的组合物。
用于口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂量形式，并且可以含有常规的赋形剂，例如粘合剂、填充剂、压片润滑剂、崩解剂以及可接受的润湿剂。所述片剂可以根据普通药物惯例中公知的方法进行包衣。
口服液体制剂可以以例如含水或含油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式存在，或者可以以干产品的形式，这种干产品在使用前与水或其它合适的媒介重构(reconstitution)。这些液体制剂可以含有常规添加剂例如助悬剂、乳化剂、非水媒介(其可以包括食用油)、防腐剂，以及如果需要的话，常规调味剂或着色剂。
对于肠胃外给药，使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌媒介配制成液体单位剂量形式。取决于媒介及使用浓度，可将所述化合物悬浮或溶解在所述媒介中。在配制溶液的过程中，可将所述化合物溶解用于注射，过滤灭菌，随后填充到合适的小瓶(vial)或安瓿中，然后密封。有利地，将助剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于媒介中。为了提高稳定性，可将组合物填充到小瓶中后，将其冷冻并在真空下除去水。除了将所述化合物悬浮在媒介中而不是溶于媒介中，并且不能通过过滤灭菌外，以基本上相同的方式配制肠胃外悬浮液。在将化合物悬浮于无菌媒介中之前，可通过暴露于环氧乙烷中来对所述化合物进行灭菌。有利地，将表面活性剂或润湿剂加入到所述组合物中，以便促进化合物的均匀分布。
取决于给药方法，所述组合物可以含有0.1％-99％重量，优选含有10-60％重量的活性物质。在治疗上述疾病中使用的化合物的剂量以常见方式随疾病的严重程度、患者的体重以及其它类似因素而改变。然而，作为一般性的指导，合适的单位剂量可以是0.05-1000mg，更合适是0.1-200mg以及甚至更加合适的是1.0-200mg，并且这些单位剂量可以一天多于一次的给药，例如一天两次或三次给药。这种治疗可以持续数周或数月。
下列描述和实施例用于说明本发明化合物的制备。
本发明化合物的盐酸盐可以通过标准方法来制备。例如，通过在甲醇中用氯化氢的二乙醚溶液处理，随后蒸发溶剂，可将游离碱转化为相应的盐酸盐。
在此表示的质量控制的自动纯化(Mass Directed Auto-Purification)或MDAP使用Supelco LCABZ++柱(20mm×100mm)进行。固定相粒径是5μm。所用的溶剂系统包括溶剂A(水+0.1％甲酸)和溶剂B(乙腈∶水95∶5+0.05％甲酸)。将化合物用溶剂B在溶剂A中的梯度溶剂洗脱。
说明1
1-重氮基-3-[3-(甲氧基)苯基]-2-丙酮(D1)
将[3-(甲氧基)苯基]乙酰氯(3.99g，3.37ml，21.6mmol)溶解在四氢呋喃(20ml)和乙腈(20ml)中，并在氩气中搅拌着冷却至0℃。滴加入2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液。使所述混合物温热至室温并搅拌18小时。蒸发溶剂以留下橙色油状的标题化合物(D1)。(4.2g，计算为(assumed)100％)；MS m/e 191[M+H]+。
说明2
5-(甲氧基)-1，3-二氢-2H-茚-2-酮(D2)
将1-重氮基-3-[3-(甲氧基)苯基]-2-丙酮(4.2g，计算为(assumed)21.6mmol；可按照说明1中描述的方法制备)溶解在二氯甲烷(60ml)中，并加入乙酸铑(II)二聚物二水合物(516mg，1.08mmol)。在氮气停止放出之后，将所述溶液在40℃加热2小时。蒸发所述混合物并将残余物用快速硅胶色谱法纯化，用正戊烷和乙酸乙酯(80∶20)的混合物洗脱，得到标题化合物(D2)。(1.30g，37％)；MS m/e 163[M+H]+。
将来自所述色谱法的不纯的级分(fraction)进一步地用快速硅胶色谱法纯化，用正戊烷和乙酸乙酯(85∶15)的混合物洗脱，得到第二批标题化合物(D2)。(680mg，19％)；MS m/e 163[M+H]+。
说明3
1-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷(D3)
方法A
将5-(甲氧基)-1，3-二氢-2H-茚-2-酮(可按照说明2中的描述制备)(60mg，0.37mmol)、吡咯烷(31mg，0.41mmol)和乙酸(1滴，催化量)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在室温下搅拌20分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠并将混合物搅拌18小时。然后将反应物用甲醇稀释，施加到scx离子交换柱上并用甲醇洗脱，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将碱性级分浓缩(reduce)并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用氨的甲醇溶液和二氯甲烷(2∶98)的混合物洗脱，得到标题化合物(D3)(40mg，50％)；1H NMR(CDCl3)7.08(1H，d)，6.75(1H，s)，6.69(1H，d)，3.78(3H，s)，2.95(5H，m)，2.6(4H，m)，1.78(4H，m)。
方法B
将5-(甲氧基)-1，3-二氢-2H-茚-2-酮(可按照说明2中的描述制备)(1.5g，9.25mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中并用吡咯烷(1.54ml，18.5mmol)和乙酸(1滴，催化量)处理。将所述混合物在冰浴中冷却并分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.9g，18.5mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌3.5小时。然后将反应物用甲醇稀释，施加到scx离子交换柱上并用甲醇洗脱，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将碱性级分合并并在减压下蒸发，以及将残余物在硅胶上进行色谱分离，用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷(2.5∶97.5至10∶90)的混合物洗脱，得到标题化合物(D3)；MS(ES+)m/e 218[M+H]+。
方法C
将5-(甲氧基)-1，3-二氢-2H-茚-2-酮(可按照说明2中的描述制备；1.30g，8mmol)和乙酸(5ml)的二氯甲烷(50ml)溶液的混合物在0℃搅拌并加入吡咯烷(1.14g，1.32ml，16mmol)。搅拌所述混合物并在15分钟内达到室温。然后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.38g，16mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。用水洗涤反应物并用二氯甲烷(×2)萃取水层。合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将褐色的油用甲醇稀释，然后施加到SCX离子交换柱上并用甲醇洗脱，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将碱性级分浓缩(reduce)以得到标题化合物(D3)(1.24g，71％)；MS m/e 218[M+H]+。
说明4
2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-醇(D4)
方法A
将1-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷(可按照说明3中的描述制备)(40mg，0.18mmol)在二氯甲烷(2ml)中并滴加三溴化硼(0.37ml，0.37mmol)来处理。将所述溶液在室温下搅拌18小时，然后用水终止。将混合物搅拌20分钟，然后用甲醇稀释，施加到scx离子交换柱上并用甲醇洗脱，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将碱性级分浓缩(reduce)并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用氨的甲醇溶液和二氯甲烷(3∶97)的混合物洗脱，得到标题化合物(D4)(15mg，41％)；MS(ES+)m/e 204[M+H]+。
方法B
将三溴化硼(1M在二氯甲烷中的溶液)(11.4ml，11.4mmol)滴加入1-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷(可按照说明3中的描述制备)(1.24g，5.71mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。将得到的混合物在室温、氩气下搅拌5小时。将混合物用甲醇稀释，施加到scx离子交换柱上并用甲醇洗脱，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将碱性级分在减压下蒸发以得到标题化合物(D4)；MS(ES+)m/e 204[M+H]+。
方法C
将1-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷(1.238g，5.7mmol；可按照说明3中的描述制备)溶解在48％氢溴酸水溶液(20ml)中并将所述溶液在搅拌下加热回流2小时。冷却后，将溶液蒸发并将残余物从甲苯中再次蒸发(×3)。褐色的油在10g SCX离子交换柱上纯化，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。将碱性级分蒸发并将残余物进一步通过快速硅胶色谱法进行纯化，用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷(4∶96-10∶90)的混合物洗脱，得到标题化合物(D4)(550mg，48％)；MS m/e 204[M+H]+。
说明5
1-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]六氢-1H-氮杂_(D5)
将5-(甲氧基)-1，3-二氢-2H-茚-2-酮(可按照说明2中的描述制备)(150mg，0.93mmol)、六氢-1H-氮杂_(0.209ml，1.85mmol)、乙酸(1滴，催化量)和三乙酰氧基硼氢化钠(392mg，1.85mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应物用甲醇稀释，施加到scx离子交换柱上并用甲醇洗脱，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将碱性级分合并并在减压下蒸发以及将残余物在硅胶上进行色谱分离，用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷(2∶98)的混合物洗脱，得到标题化合物(D5)；MS(ES+)m/e 246[M+H]+。
说明6
(2R，5R)-2，5-二甲基-1-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷(D6)
将5-(甲氧基)-1，3-二氢-2H-茚-2-酮(可按照说明2中的描述制备)(150mg，0.93mmol)、(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷盐酸盐(251mg，1.85mmol)、三乙胺(0.256ml，1.85mmol)和乙酸(1滴，催化量)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(392mg，1.85mmol)并将混合物在40℃、氩气下搅拌4.5小时。然后将反应物用甲醇稀释，施加到scx离子交换柱上并用甲醇洗脱，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将碱性级分合并并在减压下蒸发以得到标题化合物(D6)；MS(ES+)m/e 246[M+H]+。
说明7
2-(六氢-1H-氮杂_-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-醇(D7)
将三溴化硼(1M在二氯甲烷中的溶液)(2.6ml，2.6mmol)滴加入1-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]六氢-1H-氮杂_(可按照说明5中的描述制备)(320mg，1.3mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。将得到的混合物在室温、氩气下搅拌4小时。将混合物用甲醇稀释，施加到scx离子交换柱上并用甲醇洗脱，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将碱性级分在减压下蒸发以得到标题化合物(D7)；MS(ES+)m/e 232[M+H]+。
说明8
2-[(2R，5R)-2，5-二甲基-1-吡咯烷基]-2，3-二氢-1H-茚-5-醇(D8)
将三溴化硼(1M在二氯甲烷中的溶液)(1.22ml，1.22mmol)滴加入(2R，5R)-2，5-二甲基-1-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷(可按照说明6中的描述制备)(150mg，0.61mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液。将得到的混合物在室温、氩气下搅拌1.5小时。将混合物用甲醇稀释，施加到scx离子交换柱上并用甲醇洗脱，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将碱性级分在减压下蒸发以得到标题化合物(D8)；MS(ES+)m/e 232[M+H]+。
说明9
2-氯-5-(1-吡咯烷基羰基)吡啶(D9)
将吡咯烷(0.533ml，6.4mmol)加入到6-氯-3-吡啶碳酰氯(350mg，1.99mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用水(15ml)稀释并用二氯甲烷萃取(×3)。合并二氯甲烷层，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发以得到标题化合物(D9)；MS(ES+)m/e 211[M+H]+。
说明10-11(D10-D11)
以下说明是使用与说明9中描述的类似方法，从6-氯-3-吡啶碳酰氯和相应的胺制备的。
| 说明 | 胺 | MS(ES+)m/e[M+H]+ |
| 6-氯-3-吡啶甲酰胺(D10) | 氨 | 157 |
| 6-氯-N-(1-甲基乙基)-3-吡啶甲酰胺(D11) | 异丙胺 | 199 |
说明12
6-氯-N-乙基-3-吡啶甲酰胺(D12)
将乙胺(2M在四氢呋喃中的溶液)(3.2ml，6.4mmol)加入到6-氯-3-吡啶碳酰氯(350mg，1.99mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌24小时。加入乙胺(2M在四氢呋喃中的溶液)(3.2ml，6.4mmol)并将混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物用水(15ml)稀释并用二氯甲烷萃取(×3)。合并二氯甲烷层，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发以得到标题化合物(D12)；MS(ES+)m/e 185[M+H]+。
说明13
6-氯-N，N-二甲基-3-吡啶甲酰胺(D13)
将二甲胺(2M在四氢呋喃中的溶液)(3.2ml，6.4mmol)加入到6-氯-3-吡啶碳酰氯(350mg，1.99mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌24小时。加入二甲胺(2M在四氢呋喃中的溶液)(3.2ml，6.4mmol)并将混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物用水(15ml)稀释并用二氯甲烷萃取(×3)。合并二氯甲烷层，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用戊烷和乙酸乙酯(1∶4)的混合物洗脱，得到标题化合物(D13)；MS(ES+)m/e 185[M+H]+。
说明14
1-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶(D14)
将5-(甲氧基)-1，3-二氢-2H-茚-2-酮(可按照说明2中的描述制备)(250mg，1.08mmol)、哌啶(213μl，2.16mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(458mg，2.16mmol)和乙酸(1滴，催化量)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应物用甲醇稀释，施加到SCX离子交换柱上并用甲醇洗脱，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将碱性级分合并并蒸发以得到标题化合物(D14)MS(ES+)m/e 231[M+H]+。
说明15
2-(1-哌啶基)-2，3-二氢-1H-茚-5-醇(D15)
将1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(2.1ml，2.1mmol)滴加入1-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶(239mg，1.03mmol；可按照说明14中的描述制备)的二氯甲烷(2ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物在10gSCX离子交换柱上纯化并用甲醇洗脱，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将碱性级分合并并蒸发以得到标题化合物(D15)MS(ES+)m/e 218[M+H]+。
说明16-17(D16-D17)
说明16和17(D16和D17)是使用与说明14中描述的类似方法，从5-(甲氧基)-1，3-二氢-2H-茚-2-酮(可按照说明2中的描述制备)和适当的胺制备的，如下表所示：
| 产物 | 胺 | MS数据 |
| (2R)-2-甲基-1-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷(D16) | (2R)-2-甲基吡咯烷 | MS(ES+)m/e 232[M+H]+. |
| (2S)-2-甲基-1-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷(D17) | (2S)-2-甲基吡咯烷 | MS(ES+)m/e 232[M+H]+. |
说明18-19(D18-D19)
说明18和19(D18和D19)是使用与说明15中描述的类似方法，从如下表中所示的适当的原料制备的：
| 产物 | 原料 | MS数据 |
| 2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯烷基]-2，3-二氢-1H-茚-5-醇(D18) | (2R)-2-甲基-1-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷(可按照说明16中的描述制备) | MS(ES+)m/e 218[M+H]+. |
| 2-[(2S)-2-甲基-1-吡咯烷基]-2，3-二氢-1H-茚-5-醇(D19) | (2S)-2-甲基-1-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷(可按照说明17中的描述制备) | MS(ES+)m/e 218[M+H]+. |
实施例1
N-甲基-6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶甲酰胺(E1)
在室温下，将2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-醇(可按照说明4中的描述制备)(15mg，0.074mmol)在二甲基甲酰胺中用氢化钠(3.25mg，60％的矿物油分散体)处理。20分钟后，加入6-氯-N-甲基-3-吡啶甲酰胺(14mg，0.08mmol；可按照WO2004056369的说明10中的描述制备)并将混合物在80℃加热4小时。然后将混合物冷却至室温，施加到scx离子交换柱上并用甲醇洗脱，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将碱性级分浓缩(reduce)并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用氨的甲醇溶液和二氯甲烷(4∶96)的混合物洗脱，得到标题化合物(E1)(11mg，44％)；MS(ES+)m/e 338[M+H]+。
实施例2
5-溴-2-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}吡啶(E2)
用氢化钠(34mg，0.84mmol)处理2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-醇(可按照说明4中的描述制备)(162mg，0.8mmol)在干燥的二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液并将得到的混合物在室温下搅拌90分钟。加入5-溴-2-氯吡啶(308mg，1.6mmol)并将混合物在90℃加热18小时。混合物在5g SCX离子交换柱上纯化。将碱性级分合并并蒸发以得到标题化合物(E2)。MS(AP+)m/e 359和361[M+H]+。
实施例3
1-(6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶基)-2-吡咯烷酮(E3)
将碘化亚铜(I)(10mg，0.05mmol)加入5-溴-2-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}吡啶(可按照实施例2中的描述制备)(186mg，0.52mmol)、2-吡咯烷酮(89mg，1.04mmol)、碳酸钾(258mg，1.87mmol)和N，N’-二甲基-1，2-乙二胺(5mg，0.05mmol)在二_烷(5ml)中的混合物中，并将混合物加热回流18小时。使所述混合物冷却并通过塞力特硅藻土(celite)过滤。将滤液在减压下蒸发并将残余物在硅胶色谱上纯化，用1-19 2M氨的甲醇溶液-二氯甲烷的混合物洗脱，得到外消旋混合物形式的标题化合物(E3)。MS(AP+)m/e 364[M+H]+.
实施例4
1-(6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶基)-2-吡咯烷酮的(-)-对映异构体(E4)
将外消旋的1-(6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶基)-2-吡咯烷酮(125mg，0.34mmol)(可按照实施例3中的描述制备)在20mm×250mm 10微米chiralcel OD柱上分离，用1-1庚烷-乙醇以17毫升/分钟的流速洗脱。将含有上述对映异构体的级分在减压下蒸发以得到标题化合物(E4)，其在28.9℃(MeOH)的[α]D＝-9.3°。MS(AP+)m/e 364[M+H]+.NMR(CDCl3)δ8.27(1H，m)，8.19(1H，m)，7.18(1H，m)，6.94-6.87(3H，m)，3.84(2H，t)，3.25-2.88(5H，m)，2.80-2.55(6H，m)，2.22(2H，五重峰)，1.86(4H，m)。
实施例5
1-(6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶基)-2-吡咯烷酮的(+)-对映异构体(E5)
将外消旋的1-(6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶基)-2-吡咯烷酮(125mg，0.34mmol)(可按照实施例3中的描述制备)在20mm×250 mm 10微米chiralcel OD柱上分离，用1-1庚烷-乙醇以17毫升/分钟的流速洗脱。将含有上述对映异构体的级分在减压下蒸发以得到标题化合物(E5)，其在28.8℃(MeOH)的[α]D＝+8.6°。MS(AP+)m/e 364[M+H]+.NMR(CDCl3)δ8.28(1H，m)，8.18(1H，m)，7.18(1H，m)，6.94-6.87(3H，m)，3.85(2H，t)，3.25-2.88(5H，m)，2.80-2.55(6H，m)，2.23(2H，五重峰)，1.87(4H，m)。
实施例6
5-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-2-吡嗪羧酸甲酯(E6)
将氢化钠(12mg，0.30mmol，60％的矿物油分散体)加入2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-醇(可按照说明4中的描述制备)(50mg，0.25mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中，并将得到的混合物在室温下搅拌20分钟。加入5-氯-2-吡嗪羧酸甲酯(66mg，0.38mmol)并将混合物在90℃、氩气下加热16小时。然后将混合物冷却至室温，施加到scx离子交换柱上并用甲醇洗脱，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将碱性级分在减压下蒸发以得到标题化合物(E6)；MS(ES+)m/e 340[M+H]+。
实施例7
5-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-2-吡嗪羧酸(E7)
将5-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-2-吡嗪羧酸甲酯(可按照实施例6中的描述制备)(62mg，0.18mmol)溶解在乙醇(3ml)中，用2M氢氧化钠水溶液(0.28ml，0.55mmol)处理并将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用甲醇稀释，施加到scx离子交换柱上并用甲醇洗脱，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将碱性级分在减压下蒸发以得到标题化合物(E7)；MS(ES+)m/e 326[M+H]+。
实施例8
6-{[2-(六氢-1H-氮杂_-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-N-甲基-3-吡啶甲酰胺(E8)
将氢化钠(44mg，1.1mmol，60％的矿物油分散体)加入2-(六氢-1H-氮杂_-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-醇(可按照说明7中的描述制备)(209mg，0.9mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中，并将得到的混合物在室温下搅拌20分钟。加入6-氯-N-甲基-3-吡啶甲酰胺(187mg，1.1mmol；可按照WO2004056369的说明10中的描述制备)并将混合物在90℃、氩气下加热18小时。然后将混合物冷却至室温，施加到scx离子交换柱上并用甲醇洗脱，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将碱性级分在减压下蒸发并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷(5∶95)的混合物洗脱。得到的化合物在质量控制自动制备色谱(mass directed autoprep)上纯化以得到标题化合物(E8)；MS(ES+)m/e366[M+H]+。
实施例9
6-({2-[(2R，5R)-2，5-二甲基-1-吡咯烷基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基}氧基)-N-甲基-3-吡啶甲酰胺(E9)
将氢化钠(22mg，0.55mmol，60％的矿物油分散体)加入2-[(2R，5R)-2，5-二甲基-1-吡咯烷基]-2，3-二氢-1H-茚-5-醇(可按照说明8中的描述制备)(105mg，0.45mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中，并将得到的混合物在室温下搅拌20分钟。加入6-氯-N-甲基-3-吡啶甲酰胺(93mg，0.55mmol；可按照WO2004056369的说明10中的描述制备)并将混合物在90℃、氩气下加热21小时。然后将混合物冷却至室温，施加到scx离子交换柱上并用甲醇洗脱，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将碱性级分在减压下蒸发并将残余物在质量控制自动制备色谱上纯化以得到标题化合物(E9)；MS(ES+)m/e 366[M+H]+。
实施例10
6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶甲酰胺(E10)
将氢化钠(12mg，0.30mmol，60％的矿物油分散体)加入2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-醇(可按照说明4的描述制备)(50mg，0.25mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，并将得到的混合物在室温下搅拌20分钟。加入6-氯-3-吡啶甲酰胺(可按照说明10中的描述制备)(60mg，0.38mmol)并将混合物在90℃、氩气下加热72小时。然后将混合物冷却至室温，施加到scx离子交换柱上并用甲醇洗脱，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将碱性级分在减压下蒸发并将残余物在质量控制自动制备色谱上纯化以得到标题化合物(E10)；MS(ES+)m/e 324[M+H]+。
实施例11-14(E11-E14)
以下的实施例是使用与实施例10中描述的类似方法，从2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-醇(可按照说明4中的描述制备)和相应的氯代吡啶进行所述的加热时间来制备的：
| 实施例 | 氯代吡啶 | 加热时间 | MS(ES+)m/e[M+H]+ |
| N-(1-甲基乙基)-6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶甲酰胺(E11) | 6-氯-N-(1-甲基乙基)-3-吡啶甲酰胺(可按照说明11中的描述制备) | 72小时 | 366 |
| 5-(1-吡咯烷基羰基)-2-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}吡啶(E12) | 2-氯-5-(1-吡咯烷基羰基)吡啶(可按照说明9中的描述制备) | 72小时 | 378 |
| N-乙基-6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H- | 6-氯-N-乙基-3-吡啶甲酰胺(可 | 18小时 | 352 |
| 茚-5-基]氧基}-3-吡啶甲酰胺(E13) | 按照说明12中的描述制备) | ||
| N，N-二甲基-6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶甲酰胺(E14) | 6-氯-N，N-二甲基-3-吡啶甲酰胺(可按照说明13中的描述制备) | 18小时 | 352 |
实施例15
N-甲基-5-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-2-吡嗪甲酰胺(E15)
将5-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-2-吡嗪羧酸(可按照实施例7中的描述制备)(58mg，0.18mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，用N，N’-羰基二咪唑(58mg，0.36mmol)处理并将得到的混合物在40℃、氩气下加热2小时，然后在室温、氩气下搅拌72小时。加入甲胺(2M在四氢呋喃中的溶液)(0.36ml，0.72mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用甲醇稀释，施加到scx离子交换柱上并用甲醇洗脱，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将碱性级分在减压下蒸发并将残余物在质量控制自动制备色谱上纯化以得到标题化合物(E15)；MS(ES+)m/e 339[M+H]+。
实施例16
5-溴-2-({2-[(2S)-2-甲基-1-吡咯烷基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基}氧基)吡啶(E16)
该化合物是使用与实施例2中描述的类似方法，从2-[(2S)-2-甲基-1-吡咯烷基]-2，3-二氢-1H-茚-5-醇(可按照说明19中的描述制备)制备的。MS(ES+)m/e 373和375[M+H]+.
实施例17
N-甲基-6-{[2-(1-哌啶基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶甲酰胺(E17)
将氢化钠(58mg 60％在矿物油中的分散体，1.4mmol)加入2-(1-哌啶基)-2，3-二氢-1H-茚-5-醇(250mg，1.2mmol；可按照说明15中的描述制备)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌20分钟。加入6-氯-N-甲基-3-吡啶甲酰胺(357mg，1.4mmol；可按照WO2004056369的说明10中的描述制备)并将混合物在90℃加热18小时。使混合物冷却至室温以及在10g SCX离子交换柱上纯化并用甲醇洗脱，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。合并碱性级分并蒸发。残余物用硅胶柱色谱纯化，用95-5二氯甲烷-2M氨的甲醇溶液洗脱。将含有产物的级分合并并蒸发以得到标题化合物(E17)。MS(ES+)m/e 352[M+H]+.
实施例18-19(E18-E19)
实施例18和19(E18和E19)是使用与实施例17中描述的类似方法，从如下表所示的适当的原料制备的：
| 产物 | 原料 | MS数据 |
| N-甲基-6-({2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯烷基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基}氧基)-3-吡啶甲酰胺(E18) | 2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯烷基]-2，3-二氢-1H-茚-5-醇(可按照说明18中的描述制备) | MS(ES+)m/e 352[M+H]+. |
| N-甲基-6-({2-[(2S)-2-甲基-1-吡咯烷基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基}氧基)-3-吡啶甲酰胺(E19) | 2-[(2S)-2-甲基-1-吡咯烷基]-2，3-二氢-1H-茚-5-醇(可按照说明19中的描述制备) | MS(ES+)m/e 352[M+H]+. |
实施例20
1-[6-({2-[(2S)-2-甲基-1-吡咯烷基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基}氧基)-3-吡啶基]-2-吡咯烷酮(E20)
实施例20是使用与实施例3中描述的类似方法，从5-溴-2-({2-[(2S)-2-甲基-1-吡咯烷基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基}氧基)吡啶(可按照实施例16中的描述制备)制备的。MS(ES+)m/e 378[M+H]+.
实施例21
N-甲基-6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶甲酰胺的(+)-对映异构体(E21)
将外消旋的N-甲基-6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶甲酰胺(可按照实施例1中的描述制备)在250mm×21.2mm 10微米粒径的chiralcel OD柱(预填充柱，购自Chiral Technologies)上分离，用庚烷∶乙醇(90-10 v/v比；泵混合)以17毫升/分钟的流速洗脱。注射体积是0.9ml和在254nm处检测U.V吸光度。将含有上述对映异构体的级分在减压下蒸发以得到标题化合物(E21)，其具有[α]D＝+84.4°(MeOH)MS(ES+)m/e 338[M+H]+.
实施例22
N-甲基-6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶甲酰胺的(-)-对映异构体(E22)
将外消旋的N-甲基-6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶甲酰胺(可按照实施例1中的描述制备)在250mm×21.2mm 10微米粒径的chiralcel OD柱(预填充柱，购自Chiral Technologies)上分离，用庚烷∶乙醇(90-10 v/v比；泵混合)以17毫升/分钟的流速洗脱。注射体积是0.9ml和在254nm处检测U.V吸光度。将含有上述对映异构体的级分在减压下蒸发以得到标题化合物(E22)，其具有[α]D＝-50.0°(MeOH)MS(ES+)m/e 338[M+H]+.
实施例23
5-碘-2-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}吡啶
将2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-醇(可按照说明4中的描述制备)(406mg，2mmol)、碳酸钾(828mg，6mmol)和2-氯-5-碘代吡啶(574mg，2.4mmol)在干燥的二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在Emrys Optimiser微波中在150℃加热7小时。加入碳酸钾(414mg，3mmol)并在Emrys Optimiser微波中在150℃继续加热另外的4小时。通过塞力特硅藻土过滤所述混合物并蒸发滤液。残余物在10g SCX离子交换柱上纯化，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。将碱性级分蒸发并将残余物用快速硅胶色谱法纯化，用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷(1∶99-5∶95)的混合物洗脱，得到浅褐色固体状的标题化合物(E23)(248mg，31％)；NMR(CDCl3)δ8.35(1H，d)，7.89(1H，d)，7.18(1H，d)，6.93(1H，d)6.87(1H，dd)，3.14-2.89(5H，m)，2.62(4H，m)，1.88-1.82(4H，m)。
实施例24
1-{5-[(4-溴苯基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}吡咯烷(E24)
在室温下，将2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-醇(可按照说明4中的描述制备)(87mg，0.43mmol)、4-溴苯基硼酸(86mg，0.43mmol)、乙酸铜(II)(116mg，0.64mmol)、三乙胺(300ul，2.14mmol)和粉末状4A分子筛(200mg)的混合物在二氯甲烷(3ml)中搅拌17小时。加入4-溴苯基硼酸(17mg，0.09mmol)并继续搅拌另外的72小时。加入二氯甲烷并将混合物经过塞力特硅藻土过滤并蒸发滤液。残余物在5g SCX离子交换柱上纯化，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。将碱性级分蒸发并将残余物进一步地用快速硅胶色谱法纯化，用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷(4∶96)的混合物洗脱，得到标题化合物(E24)。(45mg，29％)MS m/e 360，361[M+H]+.
实施例25
1-(4-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}苯基)-2-吡咯烷酮(E25)
将1-{5-[(4-溴苯基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}吡咯烷(45mg，0.1 26mmol；可按照实施例24中的描述制备)、2-吡咯烷酮(22mg，0.252mmol)、碘化亚铜(I)(3mg，0.013mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(1.5mg，0.013mmol)和碳酸钾(63mg，0.452mmol)悬浮在1，4-二_烷(2ml)中并在Emrys Optimiser微波中在150℃加热24小时。通过塞力特硅藻土过滤所述混合物并蒸发滤液。残余物用快速色谱法纯化，用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷(4∶96)的混合物洗脱。将产物溶于二氯甲烷中并加入1M氯化氢的二乙醚溶液(1ml)以及将所述混合物搅拌5分钟。蒸发溶剂并用二乙醚处理残余物，搅拌5分钟并倾析溶剂。固体在真空中干燥以得到标题化合物(E25)。(5mg，11％)MS m/e 363[M+H]+.
实施例26
1-甲基-3-(6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶基)-2-咪唑烷酮(imidazolidinone)(E26)
将5-碘-2-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}吡啶(100mg，0.25mmol；可按照实施例23中的描述制备)、1-甲基-2-咪唑烷酮(50mg，0.5mmol)、碘化亚铜(I)(5mg，0.025mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(3mg，0.025mmol)和碳酸钾(122mg，0.88mmol)悬浮在1，4-二_烷(4 ml)中并在Emrys Optimiser微波中在150℃加热5小时。通过塞力特硅藻土过滤所述混合物并蒸发滤液。残余物用快速色谱法纯化，用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷(4∶96)的混合物洗脱。将产物溶于二氯甲烷中并加入1M氯化氢的二乙醚溶液(1ml)以及将所述混合物搅拌5分钟。蒸发溶剂并用二乙醚处理残余物，搅拌5分钟并倾析溶剂。固体在真空中干燥以得到标题化合物(E26)。(34mg，36％)MS m/e 379[M+H]+.
实施例27
3-(6-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}-3-吡啶基)-1，3-_唑烷-2-酮(E27)
将5-碘-2-{[2-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}吡啶(100mg，0.25mmol；可按照实施例23中的描述制备)、2-_唑烷酮(44mg，0.5mmol)、碘化亚铜(I)(5mg，0.025mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(3mg，0.025mmol)和碳酸钾(122mg，0.88mmol)悬浮在1，4-二_烷(4 ml)中，并在Emrys Optimiser微波中在150℃加热8小时。通过塞力特硅藻土过滤所述混合物并蒸发滤液。残余物用快速色谱法纯化两次，用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷(4∶96)的混合物洗脱。将产物溶于二氯甲烷中，并加入1M氯化氢的二乙醚溶液(1ml)，以及将所述混合物搅拌5分钟。蒸发溶剂并用二乙醚处理残余物，搅拌5分钟并倾析溶剂。固体在真空中干燥以得到标题化合物(E27)。(9mg，10％)MSm/e 366[M+H]+.
在本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，在此将它们引入作为参考，就象每个单独的出版物具体地和单独地在此被充分阐述那样引入作为参考。
生物学数据
根据下列方法可以制备含组胺H3受体的膜制品：
(i)组胺H3细胞系的产生
将编码人组胺H3基因的DNA(Huvar，A.等人(1999)Mol.Pharmacol.55(6)，1101-1107)克隆到夹持载体(holding vector)，pCDNA3.1TOPO(InVitrogen)中，然后通过用酶BamH1和Not-1对质粒DNA限制酶切消化，将它的cDNA从这种载体中分离出来，然后连接到用相同酶消化的诱导型表达载体pGene(InVitrogen)中。如美国专利号5,364,791；5,874,534和5,935,934中所述运行GeneSwitchTM体系(一种在没有诱导剂的情况下使转基因表达关闭以及在诱导剂存在下转基因表达开放的体系)。将连接的DNA转化至感受态的(competent)DH5α大肠杆菌宿主细菌细胞并平铺到含50μml-1ZeocinTM(是一种允许对存在于pGene和pSwitch上的sh ble基因进行细胞表达选择的抗生素)的Luria Broth(LB)琼脂上。含重新连接(re-ligated)质粒的菌落通过限制性酶切分析确认。从含pGeneH3质粒的宿主细菌的250ml培养物制备用于转染至哺乳动物细胞的DNA，接着使用DNA制备试剂盒(QiagenMidi-Prep)按照厂商的指示(Qiagen)进行分离。
在使用前24小时，将先前用pSwitch调节性质粒(InVitrogen)转染的CHOK1细胞以每T75瓶2×10e6细胞接种到完全培养基中，该完全培养基含有补充有10％v/v透析的胎儿牛血清、L-谷氨酰胺和潮霉素(100μgml-1)的HamsF12(GIBCOBRL，Life Technologies)培养基。使用Lipofectamine和根据厂家指南(InVitrogen)将质粒DNA转染到所述细胞中。转染后48小时，将细胞置于补充有500μgml-1zeocinTM的完全培养基中。
选择10-14天后，将10nM米非司酮(InVitrogen)加入到培养基中，诱导受体表达。诱导18小时后，使用乙二胺四乙酸(EDTA；1∶5000；InVitrogen)将细胞从瓶中解吸，接着用pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水洗涤数次并重新悬浮在分选(Sorting)培养基中，该培养基含有极限必需培养基(Minimum EssentialMedium)(MEM)，没有酚红，并且补充有Earles盐和3％的Foetal Clone II(Hyclone)。通过下列方法检测约1×10e7细胞的受体表达：用抗组胺H3受体的N-末端区域的兔多克隆抗体，4a染色，在冰上孵育60分钟，然后用分选培养基洗涤两次。通过将细胞与山羊抗兔抗体在冰上孵育60分钟，来检测受体与抗体的结合，所述抗体与Alexa 488荧光标记(Molecular Probes)络合。用分选培养基再洗涤两次后，将细胞通过50μm FilconTM(BD Biosciences)过滤，然后在装有自动细胞沉积装置(Automatic Cell Deposition Unit)的FACSVantage SE流式细胞仪上进行分析。对照细胞是以类似方式处理的非诱导细胞。将阳性染色细胞以单细胞形式分选到96孔板中，该96孔板中含有含500μg ml-1ZeocinTM的完全培养基，并且在通过抗体和配体结合研究对受体表达进行再次分析之前，使其扩展。选择一个克隆3H3用于膜制备。
(ii)由培养细胞制备膜
本方法的所有步骤在4℃下进行并且使用预冷却的试剂。将所述的细胞沉淀(pellet)重新悬浮在10体积的含50mM N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)的缓冲液A2(pH 7.40)中，该缓冲液补充有10e-4M亮肽素(乙酰基-亮氨酰基-亮氨酰基-arginal；Sigma L2884)、25μg/ml杆菌肽(Sigma B0125)、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)和2×10e-6M胃酶抑素(pepstain)A(Sigma)。然后，在1升玻璃韦林氏搅切器(Waring blender)中通过2×15秒破裂(burst)将细胞匀浆，接着以500g离心20分钟。然后，将所述上清液在48,000g下旋转30分钟。通过涡旋5秒将所述沉淀(pellet)再悬浮在4体积的缓冲液A2中，接着在Dounce匀浆器中进行匀浆(10-15次(stroke))。此时，将配制品等分至聚丙烯试管中并在-70℃下储存。
(iii)组胺H1细胞系的产生
使用在文献中描述的已知方法克隆人H1受体[Biochem.Biophys.Res.Commun.1994，201(2)，894]。根据在文献中描述的已知方法产生稳定表达的人H1受体的中国仓鼠卵巢细胞[Br.J.Pharmacol.1996，117(6)，1071]。
根据下列试验可以测试本发明化合物的体外生物学活性：
(II)组胺H3功能性拮抗剂试验
为了测试每个化合物向固体白色的384孔板中加入：
(a)0.5μl在DMSO中稀释至所需浓度的测试化合物(或0.5μl DMSO作为对照)；
(b)30μl珠/膜/GDP混合物，通过如下方法制备：混合小麦胚芽凝集素聚苯乙烯(Wheat Germ Agglutinin Polystyrene)LeadSeeker_(WGA PS LS)闪烁亲近测定法(SPA)珠和膜(根据上面描述的方法制备的)并稀释在试验缓冲液(20mM N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)+100mM NaCl+10mMMgCl2，pH7.4 NaOH)中，得到30μl最终体积，其每个孔含有5μg蛋白和0.25mg珠，在室温下在滚筒上培养60分钟，并且在加入所述板之前，加入10μM最终浓度的鸟嘌呤核苷5’二磷酸(GDP)(Sigma；在试验缓冲液中稀释)；
(c)15μl 0.38nM[35S]-GTPγS(Amersham；放射性浓度＝37MBq/ml；比活度＝1160Ci/mmol)、组胺(在导致组胺的最终试验浓度是EC80的浓度)。
2-6小时后，将所述板以1500rpm离心5分钟并在Viewlux计数器上使用613/55滤膜(filter)对每个板计数5分钟。使用4-参数逻辑方程分析数据。将基础活性用作最小值，即不将组胺加入孔中。
(III)组胺H1功能性(functional)拮抗剂试验
化合物在黑壁透明底部的384-孔板中分析，所述的板以10000细胞/孔进行细胞接种。自始至终使用Tyrodes缓冲液(NaCl 145mM、KCl 2.5mM、HEPES 10mM、葡萄糖10mM、MgCl2 1.2mM、CaCl2 1.5mM、丙磺舒2.5mM，用1.0M NaOH将pH调节至7.40)。将每个孔用10μl FLUO4AM溶液(pH7.40时的10μM Tyrodes缓冲液溶液)处理，然后把板在37℃培养60分钟。然后使用EMBLA细胞洗涤器系统，用Tyrodes缓冲液清洗孔，在每个孔中留下40μl缓冲液，然后用10μl试验化合物的Tyrodes缓冲液处理。将每个板培养30分钟，使试验化合物和所述受体平衡。然后用10μl在Tyrodes缓冲液中的组胺溶液处理每个孔。
功能性拮抗作用通过如由FLIPR系统(Molecular Devices)测定，由组胺诱导荧光增加的抑制来表示。利用浓度效应曲线，使用标准药理学数学分析确定功能性药效。
结果
实施例E1、E3-E5、E8-E15、E17-E22和E25-E27化合物的盐酸盐是在组胺H3功能性拮抗剂试验中进行测试的。结果用功能性pKi(fpKi)值来表示。功能性pKi是拮抗剂平衡解离常数的负对数，所述拮抗剂平衡解离常数如在H3功能性拮抗剂试验中使用从培养的H3细胞制备的膜来测定。给出的结果是一些实验的平均值。所述盐表现出拮抗作用大于7.5fpKi。更特别地，实施例3、4、12、20和22化合物的盐酸盐表现出的拮抗作用大于9.0fpKi。
实施例E1、E3-E5、E8-E15、E17-E22和E25-E27化合物的盐酸盐是在组胺H1功能性拮抗剂试验中进行测试的。结果用功能性pKi(fpKi)值来表示并且是一些实验的平均值。功能性pKi可以在H1功能性拮抗剂试验中根据Cheng-Prusoff方程由pIC50(产生50％抑制作用的浓度)的负对数获得(Cheng，YC.和Prusoff，W.H.，1973，Biochem.Pharmacol.22，3099-3108.)。所有经试验的化合物表现出的拮抗作用小于6.0fpKi。
Claims (15)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
其中：
R1表示-C3-6烷基、-X-C3-8环烷基、-X-芳基、-X-杂环基、-X-杂芳基、-X-C3-8环烷基-Y-C3-8环烷基、-X-C3-8环烷基-Y-芳基、-X-C3-8环烷基-Y-杂芳基、-X-C3-8环烷基-Y-杂环基、-X-芳基-Y-C3-8环烷基、-X-芳基-Y-芳基、-X-芳基-Y-杂芳基、-X-芳基-Y-杂环基、-X-杂芳基-Y-C3-8环烷基、-X-杂芳基-Y-芳基、-X-杂芳基-Y-杂芳基、-X-杂芳基-Y-杂环基、-X-杂环基-Y-C3-8环烷基、-X-杂环基-Y-芳基、-X-杂环基-Y-杂芳基、-X-杂环基-Y-杂环基；
X表示键或C1-6烷基；
Y表示键、C1-6烷基、CO、CONH、COC2-6链烯基、O、SO2或NHCOC1-6烷基；
R2表示卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基或；
m表示0至2的整数；
n表示1至4的整数；
R3表示氢、氟或-C1-3烷基；
p表示0至2的整数；
其中R1中的所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、＝O、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-6烷基、芳氧基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、-R4、-CO2R4、-COR4、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基磺酰氨基C1-6烷基、芳基甲酰氨基C1-6烷基、芳酰基、芳酰基C1-6烷基、芳基C1-6烷酰基、或基团-NR5R6、-C1-6烷基-NR5R6、-C3-8环烷基-NR5R6、-CONR5R6、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-OCONR5R6、-NR5CO2R6、-NR4CONR5R6或-SO2NR5R6(其中R4、R5和R6独立地表示氢、C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基或-NR5R6可以表示含氮杂环基基团，其中所述R4、R5和R6基团可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、＝O或卤代C1-6烷基)，条件是当R1表示-C3-6烷基时，R1不被羟基、C1-6烷氧基羰基或-CO2R4取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1表示-X-芳基、-X-芳基-Y-杂环基、-X-杂环基-Y-杂环基、-X-杂芳基或-X-杂芳基-Y-杂环基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1表示：
-X-杂芳基，其任选被-CONR6R7基团、-CO2R4基团或卤素原子取代；或
-X-杂芳基-Y-杂环基，其任选在杂环基团上被氧代基团和/或-R4基团取代。
4.根据任何前述权利要求的化合物，其中X表示键。
5.根据任何前述权利要求的化合物，其中Y表示键或CO。
6.根据任何前述权利要求的化合物，其中m表示0。
7.根据任何前述权利要求的化合物，其中n表示2。
8.根据任何前述权利要求的化合物，其中p表示0。
9.根据权利要求1的化合物，其是式E1-27的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
10.药物组合物，其含有如权利要求1-9任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
11.用于治疗的如权利要求1-9任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
12.用于治疗神经疾病的如权利要求1-9任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
13.如权利要求1-9任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗神经疾病的药物中的用途。
14.治疗神经疾病的方法，其包括给予需要治疗的主体有效量的如权利要求1-9任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
15.用于治疗神经疾病的药物组合物，其含有如权利要求1-9任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体。
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