CN101103990A - 含有磺脲类降糖药物和他汀类降脂药物的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有磺脲类药物和他汀类降脂药物的组合物，属于药学领域。组合物包含药用剂量的磺脲类药物或其可药用盐、药用剂量特别是低剂量的他汀类降脂药物或其可药用盐及可药用载体或赋形剂。本发明还涉及该组合物在制备预防及治疗患有糖尿病伴脂质紊乱的生命体的药物中的用途，为糖尿病伴脂质紊乱提供了一种有效的治疗方案。

Description

含有磺脲类降糖药物和他汀类降脂药物的组合物

技术领域

本发明涉及一种含有磺脲类降血糖药和他汀类降血脂药的组合物，以及该组合物在用于制备预防及治疗患有糖尿病伴脂质紊乱的生命体的药物中的用途，属于药学领域。

背景技术

流行病学研究发现，与非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者心血管疾病死亡率风险增加2-6倍，而且冠心病(CHD)是2型糖尿病患者的主要死亡原因，至少50％的患者死于CHD。2型糖尿病男性患者CHD死亡的相对危险为1.5％～2.5％，女性为1.7％～4％。很多因素可增加2型糖尿病CHD发生率，但许多证据显示血脂水平异常和脂质代谢异常是最重要的危险因素。糖尿病患者患有动脉粥样硬化疾病为特征的大血管病变的危险性是非糖尿病人群的3-4倍，而且病变发生早，进展快，成为糖尿病患者死亡的最主要原因。这种大血管病变导致的死亡，与糖尿病人的血脂代谢异常密切相关。

美国国家健康与营养检测调查(National Health and Nutrition Examination Survey)报道，40％的2型糖尿病患者低密度脂蛋白(LDL-C)水平高于4.16mmol/L(160mg/dl)，在中、重度糖尿病患者中LDL-C水平升高(＞160mg/dl)的比例更高，而非糖尿病成人LDL-C大于此值者仅为25％。此外，2型糖尿病主要的血脂与脂蛋白变化还体现在血清甘油三酯(TG)和极低密度脂蛋白(VLDL)升高，升高幅度一般为50％～100％。

国际上已经进行或正在进行多个大型糖尿病降脂试验，经长期(5年以上)临床研究证实，通过调节糖尿病患者的异常血脂，可减少心、脑血管事件的发生，降低冠心病、脑中风的死亡率。从这个观点来说，医生、糖尿病患者及其家属，除了要关注患者的血糖情况，更要留意患者的血脂异常，及早在降糖治疗的同时进行调脂治疗，去除隐患。

对糖尿病患者血脂紊乱的积极治疗，主要是直接降低血中致病很强的LDL水平，使之达到≤2.6mmol/L。药物治疗，首先选用他汀类。选择他汀类药主要取决于LDL-C应达到靶目标(≤2.6mmol/L)以及临床医师的判断。他汀类降脂药物几乎可用于所有糖尿病患者，非常肯定的是用于那些有糖尿病且确诊有CHD的患者，上述情况是他汀类降脂药物的强适应症。对TG升高者，宜首先控制血糖，对TG和LDL-C均升高者，类降脂药物的强适应症。对TG升高者，宜首先控制血糖，对TG和LDL-C均升高者，则可采用较大剂量的他汀类降脂药物。

磺脲类降糖药物是一种促胰岛素分泌剂，通过关闭胰岛β细胞膜上的K_ATP通道，促进基础胰岛素和葡萄糖刺激的胰岛素分泌。磺脲类降糖药物包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡嗪、格列齐特、格列本脲、格列美脲、格列喹酮等。

对于大多数新诊断的2型糖尿病患者，磺脲类药物可使空腹血糖下降50-80mg/dl，使糖化血红蛋白(HbAlc)下降1.0-2.5。因为2型糖尿病患者的β细胞功能随时间而衰减，磺脲类降糖药物对临床上新诊断的糖尿病患者降血糖效果十分显著。

他汀类降脂药物是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶，减少内源性胆固醇合成，选择性降低LDL-C、TG，升高高密度脂蛋白(HDL-C)，防治动脉粥样硬化、冠心病等，对原发性高胆固醇血症等血脂代谢紊乱都有显著疗效，可大大降低冠心病的发病率和死亡率。他汀类降脂药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等。

糖尿病及伴脂质代谢紊乱发生率高、危险性大，但目前尚无有效的直接用于糖尿病患者降糖及调脂治疗的药物。专利US6894058公开了他汀类降脂药物与噻唑烷二酮类、磺脲类以及双胍类降糖药物联合用于糖尿病性神经病变的治疗。刘成国等发表了“舒降之治疗2型糖尿病伴高脂血症40例疗效分析”【浙江中西医结合杂志，2002，12(1)：40-41】公开了辛伐他汀治疗糖尿病伴高脂血症的临床治疗观察。在临床实践或者是已经发表的科研文献中，我们尚没有发现有效的磺脲类药物与他汀类降脂药物合并用于治疗糖尿病特别是伴有脂质紊乱的糖尿病患者的具体方法。已有报道未见预防并治疗糖尿病伴发脂质紊乱症，临床的联合用药多限于糖尿病患者伴有高血脂时的合并用药，尚无一种有效治疗和预防糖尿病伴脂质紊乱的药物和方案。

发明内容

为了解决临床上尚没有一种有效的针对脂质紊乱的糖尿病患者为治疗对象的药物的问题，本发明的目的在于提供一种组合物，该组合物具有用于制备有效治疗或者易与患有伴有脂质紊乱的糖尿病的药物的用途。

本发明提供的药物组合物含有药用剂量的磺脲类药物中的一种药物或该磺脲类药物的可药用盐、药用剂量的他汀类降脂药物中的一种药物或该他汀类降脂药物的可药用盐及可药用载体或赋形剂。

本发明提供的药物组合物中的磺脲类药物包括格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列奇特(gliclazide)、格列喹酮(gliquidone)、甲苯磺丁脲(tolbutamide，D-860)、甲磺丙脲(glibornuride，甲磺二苯脲)、氯磺丙脲(chlorpropamide)，优选格列美脲、格列吡嗪、格列奇特，更加优选格列美脲。

本发明提供的药物组合物中的他汀类降脂药物包括阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西伐他汀(西立伐他汀cerivastatin)、瑞舒伐他汀(罗苏伐他汀rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin，伊伐他汀：itavastatin，尼伐他汀：nisvastatin)、柏伐他汀(bervastatin)和美伐他汀(mevastatin)，优选辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀，更加优选匹伐他汀。

本发明提供的药物组合物优选格列美脲和匹伐他汀、格列美脲和阿托伐他汀、格列吡嗪和匹伐他汀、格列吡嗪和阿托伐他汀。

本发明中，磺脲类降糖药物的剂量选用临床剂量，如格列美脲选用1毫克或2毫克；格列吡嗪选用2.5毫克或5.0毫克。他汀类降脂药物选用临床剂量优选药用低剂量，如匹伐他汀选用1毫克或2毫克，优选1毫克；阿托伐他汀优选10毫克。

本发明提供的药物组合物中的磺脲类药物是口服降血糖药物的一种，适应症为单纯饮食控制和锻炼未能控制血糖的2型糖尿病患者的治疗。本发明提供的药物组合物中的他汀类降脂药物是临床常用的降脂药物，他汀类降脂作用选择性强，疗效确切。此外，他汀类降脂药物可降低心血管意外发生率和死之率，减少中风的危险，可用于冠心病一级和二级预防。

在临床实践或者是已经发表的科研文献中，我们尚没有发现有效的磺脲类药物与他汀类降脂药物合并用于治疗糖尿病特别是伴有脂质紊乱的糖尿病患者的具体方案。在实验中，我们惊奇地发现，药用剂量的磺脲类药物和药用剂量的他汀类降脂药物组成的组合物对治疗伴有脂质紊乱的糖尿病有令人惊奇的效果。在该组合物对糖尿病的作用机制的研究中，我们认为：本发明提供的组合物不是磺脲类药物和他汀类降脂药物药效的简单相加，而是通过两类药物活性成分与生命体相互作用而发挥药效的。

因此，本发明还涉及含有磺脲类药物和他汀类降脂药物的组合物在制备治疗患有或易于患有糖尿病伴脂质紊乱的生命体的药物中的用途。在本应用中的药物组合物含有药用剂量的磺脲类药物中的一种药物或该磺脲类药物的可药用盐和药用剂量的他汀类降脂药物中的一种药物或该他汀类降脂药物的可药用盐及可药用载体或赋形剂。其中，磺脲类药物包括格列美脲、格列本脲、格列吡嗪、格列奇特、格列喹酮、甲苯磺丁脲、甲磺丙脲、氯磺丙脲，优选格列美脲、格列吡嗪、格列奇特，更加优选格列美脲；他汀类降脂药物包括阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀、美伐他汀，优选辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀，更优选匹伐他汀或瑞舒伐他汀。本发明提供的药物组合物优选格列美脲和匹伐他汀、格列美脲和阿托伐他汀、格列吡嗪和匹伐他汀、格列吡嗪和阿托伐他汀。

其中，磺脲类降糖药物的剂量选用临床剂量，如格列美脲选用1毫克或2毫克；格列吡嗪选用2.5毫克或5.0毫克。他汀类降脂药物选用临床剂量优选药用低剂量，如匹伐他汀选用1毫克或2毫克，优选1毫克；阿托伐他汀优选10毫克。在上述组方和剂量研究中，我们惊奇并意外发现低剂量的他汀药物对糖尿病伴脂质紊乱有很好的调脂治疗和预防作用，而且试验中也发现他汀药物对磺脲类药物的降糖作用有轻微的协同增强作用。

根据本发明，应当清楚糖尿病伴脂质紊乱与高血糖、高血脂、肥胖、糖耐量异常等疾病的区别，本发明中公开的药物组合物的应用是用于制备治疗患有或易于患有糖尿病伴脂质紊乱的生命体的药物。糖尿病伴脂质紊乱是多种病变表象的疾病，因而对于包含糖尿病伴脂质紊乱表象的疾病，根据本发明提供的组合物所制备的药物也同样具有治疗作用。

根据本发明，药物组合物中两种活性成分是同一个组合物中的基本组分，其中一种活性成分来自于磺脲类药物中的一种药物或其可药用盐，另一种活性成分来自于他汀类降脂药物中的一种药物或其可药用盐，该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂等剂型，应该特别指出的是，将含有他汀类降脂药物和磺脲类药物的药物组合物制成片剂或胶囊。

术语“可药用载体或赋形剂”是指在本领域已知的、可在片剂、丸剂、胶囊等中充当充填剂或载体原料的那些物质。通常这些物质是获得卫生行政机构批准用于此目的的，而且作为药学试剂它们是无活性的。《药学赋形剂手册》(A.Wade和P.J.Weller主编，第二版，美国药学会、华盛顿和药学出版社，伦敦出版，1994年)编辑了可药用载体和赋形剂。特别是，乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等，以及它们的混合物可用作本发明组合物活性组分的载体。所述的赋形剂和辅料包含(但不限于)淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物。应理解，制作过程中所用的药用辅料和制备方法都是本领域技术人员公知和熟悉的。

术语“药用剂量”是本领域的常用术语，是指以疾病的治疗为目的而使用的药物的剂量，作为公开的常识，磺脲类药物和他汀类降脂药物的药用剂量是现有技术，每个药物具体的剂量，可以参考药学常用参考书，例如《新编药物学》、《新编医院药物大全》、《临床用药指南》、《临床用药双向指南》、《临床实用新药手册》、《新药临床应用手册》、《新编临床用药手册》等。

本发明所指的生命体是指对拥有生命的个体的一种描述，尤其指哺乳动物，特别指人类。

本发明的优点是：

本发明提供了含有磺脲类药物和他汀类降脂药物的组合物。该药物组合物改变了组合物的组成成分的药物用途，为糖尿病伴脂质紊乱提供了一种有效的治疗方案。

下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

具体实施方式

以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围，具体的实验方法可参考药物制剂常用参考书，如《药剂辅料应用与制备》、《药剂学》、《生物药剂学与药物动力学》等。

实施例1制备复方格列美脲匹伐他汀钙片(1000片量)

配方：

格列美脲    1.0g

匹伐他汀钙          1.0g

磷酸氢钙            40.0g

乳糖                50.0g

低取代羟丙纤维素    20.0g

羧甲淀粉钠          10.0g

聚维酮K30水溶液     适量

硬脂酸镁            1.3g

                                  

制成                1000片

制备方法：

1)、取处方量的格列美脲、匹伐他汀钙、羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，过100目筛后按等量递增法混合均匀，得到粉末A，备用。

2)、将磷酸氢钙、乳糖分别过100目筛后75℃干燥2小时。

3)、将1)中得到的粉末A与混好的磷酸氢钙和乳糖等量递增法混匀。

4)、加入聚维酮K30水溶液粘合剂适量制软材，20目筛制粒，40～45℃干燥；干颗粒20目筛整粒。

5)、干颗粒加入1％硬脂酸镁后放入V型混合机混和均匀。

6)、半成品测定：测定颗粒的含量及干燥失重。

7)、压片：根据含量测定结果计算片重。安装并调试压片机，装入颗粒，调节片重及压力后压片，定时测定片重并监测片芯的硬度。制成的复方片剂中每片含匹伐他汀钙1mg、格列美脲1mg，其质量比为1∶1。

该实施例复方片剂中包括但不限每片含匹伐他汀钙1mg、格列美脲1mg，同时包括其等药学可接受剂量的等量配比，如每片含匹伐他汀钙2mg、格列美脲2mg。

实施例2 制备复方格列美脲匹伐他汀钙片(1000片量)

配方：

格列美脲      2.0g

匹伐他汀钙    1.0g

磷酸氢钙            40.0g

乳糖                50.0g

低取代羟丙纤维素    20.0g

羧甲淀粉钠          10.0g

聚维酮K30水溶液     适量

硬脂酸镁            1.3g

                              

制成                1000片

制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含匹伐他汀钙1mg、格列美脲2mg，其质量比为1.2。

实施例3 制备复方格列吡嗪匹伐他汀钙片(1000片量)

配方：

格列吡嗪            2.5g

匹伐他汀钙          1.0g

磷酸氢钙            40.0g

乳糖                50.0g

低取代羟丙纤维素    20.0g

羧甲淀粉钠          10.0g

聚维酮K30水溶液     适量

硬脂酸镁            1.3g

                               

制成                1000片

制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含格列吡嗪2.5mg、匹伐他汀钙1.0mg，其质量比为2.5∶1。

实施例4 制备复方格列吡嗪匹伐他汀钙片(1000片量)

配方：

格列吡嗪            5.0g

匹伐他汀钙          1.0g

磷酸氢钙            40.0g

乳糖                50.0g

低取代羟丙纤维素    20.0g

羧甲淀粉钠          10.0g

聚维酮K30水溶液     适量

硬脂酸镁            1.3g

                               

制成                1000片

制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含格列吡嗪5.0mg、匹伐他汀钙1.0mg，其质量比为5∶1。

实施例5 制备复方格列美脲阿托伐他汀钙片(1000片量)

配方：

格列美脲            2.0g

阿托伐他汀钙        10.0g

磷酸氢钙            40.0g

乳糖                50.0g

低取代羟丙纤维素    20.0g

羧甲淀粉钠          10.0g

聚维酮K30水溶液     适量

硬脂酸镁            1.3g

                               

制成                1000片

制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含格列美脲2mg、阿托伐他汀钙10mg，其质量比为1∶5。

实施例6 制备复方格列吡嗪阿托伐他汀钙片(1000片量)

配方：

格列吡嗪            5.0g

阿托伐他汀钙        10.0g

磷酸氢钙            40.0g

乳糖                50.0g

低取代羟丙纤维素    20.0g

羧甲淀粉钠          10.0g

聚维酮K30水溶液     适量

硬脂酸镁            1.3g

                               

制成                1000片

制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含格列吡嗪5mg、阿托伐他汀钙10mg，其质量比为1∶2。

实施例7 制备复方格列美脲匹伐他汀钙双层片

配方：

格列美脲            2.0g

匹伐他汀钙          1.0g

磷酸氢钙            40.0g

乳糖                50.0g

低取代羟丙纤维素    20.0g

羧甲淀粉钠          10.0g

聚维酮K30水溶液     适量

硬脂酸镁            1.3g

                               

制成                1000片

制备方法：

将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取2.0g格列美脲，加入30g乳糖、20g磷酸氢钙、10g低取代羟丙纤维素、5g羧甲淀粉钠维晶纤维素，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40～45℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，得到颗粒A；取1.0g匹伐他汀钙，加入20g乳糖、20g磷酸氢钙、10g低取代羟丙纤维素、5g羧甲淀粉钠维晶纤维素，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40～45℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，得到颗粒B。A、B分别与硬脂酸镁混合均匀，半成品分别进行检测，测定含量后，分别装入饲料斗中，用双层片压片机压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含格列美脲2mg、匹伐他汀钙1mg，其质量比为2∶1。

实施例8 复方格列美脲匹伐他汀钙对糖尿病伴脂质紊乱大鼠的作用

链脲佐菌素溶液(STZ)：称取600mg链脲佐菌素临用前溶于200ml柠檬酸溶液中，配成3mg/ml的溶液。

高脂饲料的配制(每5kg的成分)：胆固醇50g、猪油250g、花生油250g、蛋黄粉250g、他巴唑1g、蔗糖100g、普通饲料4.1kg，另取500g淀粉用沸水冲成糊状，混匀。用铲刀分成块状后，85℃烘干即可。

取体重为150-200g的SD雄性大鼠40只，分组及处理如下，随机选取10只大鼠，测定血糖血脂水平做为正常值对照后所有大鼠均尾静脉快速注射(iv)STZ溶液(30mg/kg)，辅以基础饲料喂养，选取其中10只动物做为预防用药组，给予复方药物干预。2周后测定空腹血糖值，血糖值超过11.1mmol/L的大鼠视为糖尿病模型成功，用于后续实验，在此基础上开始改喂高脂饲料饮食，喂养4周造成高血糖伴发脂质紊乱动物模型，预防用药组动物持续给药至实验结束。6周后测定各动物血糖(GLU)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL-C)。随机分为模型组、格列美脲组、复方格列美脲匹伐他汀钙组，各组每日分别灌胃给予等量蒸馏水、格列美脲0.2mg/kg、复方格列美脲匹伐他汀钙(0.2+0.1)mg/kg，实验期间动物自由摄食水，连续给药4周后，测定大鼠各项检测指标，结果以(平均值±标准差)

表示，统计学检验方法采用t检验，详见表2。

表1 复方格列美脲匹伐他汀钙对糖尿病伴脂质紊乱大鼠的作用分组及处理

组别	W0-2	W2-6	W6-10
				模型对照组	单次iv STZ	喂以高脂饲料	每日给予蒸馏水
预防用药组	单次iv STZ，每日以复方药物干预	喂以高脂饲料，每日以复方药物干预	每日以复方药物治疗
				单方治疗组	单次iv STZ	喂以高脂饲料	每日以格列美脲治疗
复方治疗组	单次iv STZ	喂以高脂饲料	每日以复方药物治疗

表2 复方格列美脲匹伐他汀钙对糖尿病伴脂质紊乱大鼠的作用(

n＝10)

组别	剂量(mg/kg)	GLU(mmol/L)	TG(mmol/L)	TC(mmol/L)	LDL-C(mmol/L)
						对照	—	5.57±1.21	0.60±0.12	2.11±0.39	0.63±0.13
模型	—	22.49±4.95###	1.78±0.76##	8.01±2.00###	3.45±1.06###
						预防用药	0.2+0.1	7.53±1.92***	0.80±0.34**	2.95±0.89***	2.38±0.39**
格列美脲	0.2	7.70±2.17***	1.57±0.73▲	8.29±1.33▲▲▲	3.42±1.16▲
						格列美脲+匹伐他汀	0.2+0.1	7.51±1.49***	0.87±0.26**	3.62±1.22***	2.38±0.46**

与对照组比较，^##P＜0.01，^###P＜0.001；与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001；单方与复方组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01^▲▲▲P＜0.001。

结果表明，模型组大鼠血糖、TG、TC及LDL-C均明显升高，表明模型组大鼠具备糖尿病伴脂质紊乱的诊断指标。格列美脲是磺脲类药物，匹伐他汀钙是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂类降脂药物，格列美脲单独应用对于患有糖尿病的大鼠的血糖异常状态具有显著的改善作用，但未见对脂质紊乱的调节作用。将格列美脲与匹伐他汀钙两药联合应用不仅可以降低GLU水平，而且对脂质紊乱起到良好的调节作用，合用复方药物组动物血糖及血脂指标均明显低于模型组，其效果显著优于格列美脲单药。对于尚未形成糖尿病伴脂质紊乱的大鼠提前2周给予复方格列美脲匹伐他汀钙，可以明显抑制血糖及血脂水平的升高，效果优于治疗试验结果，表明格列美脲匹伐他汀钙组合物是预防和治疗糖尿病伴脂质紊乱的有效药物。

实施例9 复方格列吡嗪阿托伐他汀钙对糖尿病伴脂质紊乱大鼠的作用

试验准备、试验方法、检测项目及检测方法、统计学检验方法同实施例8。实验结果详见表3。

表3 复方格列吡嗪阿托伐他汀钙对糖尿病伴脂质紊乱大鼠的作用(

n＝10)

组别	剂量(mg/kg)	GLU(mmol/L)	TG(mmol/L)	TC(mmol/L)	LDL-C(mmol/L)
						对照	—	5.59±1.21	0.65±0.22	2.21±0.43	0.65±0.17
模型	—	22.65±4.86###	1.79±0.86##	8.11±2.03###	3.39±1.18###
						预防用药	0.5+1.0	7.84±1.89***	0.84±0.45**	2.98±0.95***	2.51±0.47*

格列吡嗪	0.5	8.06±1.84***	1.55±0.74▲▲	8.20±1.41▲▲▲	3.31±1.24▲
						格列吡嗪+阿托伐他汀钙	0.5+1.0	7.85±1.45***	0.81±0.30**	3.50±1.32***	2.26±0.40**

与对照组比较，^##P＜0.01，^###P＜0.001；与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001；单方与复方组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01^▲▲▲P＜0.001。

结果表明，模型组大鼠血糖、TG、TC及LDL-C均明显升高，表明模型组大鼠具备糖尿病伴脂质紊乱的诊断指标。格列吡嗪是磺脲类药物，阿托伐他汀钙是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂类降脂药物，格列吡嗪单独应用对于患有糖尿病的大鼠的血糖异常状态具有显著的改善作用，但未见对脂质紊乱的调节作用。将格列吡嗪与阿托伐他汀钙两药联合应用不仅可以降低GLU水平，而且对脂质紊乱起到良好的调节作用，合用复方药物组动物血糖及血脂指标均明显低于模型组，其效果显著优于格列吡嗪单药。对于尚未形成糖尿病伴脂质紊乱的大鼠提前2周给予复方格列吡嗪阿托伐他汀钙，可以明显抑制血糖及血脂水平的升高，效果优于治疗试验结果，表明格列吡嗪阿托伐他汀钙组合物是预防和治疗糖尿病伴脂质紊乱的有效药物。

Claims (12)

1.一种组合物，含有：

1)药用剂量的磺脲类药物或其可药用盐；

2)药用剂量的他汀类降脂药物或其可药用盐；及

3)可药用载体或赋形剂。

2.根据权利要求1中所述的组合物，其特征在于：

所述的磺脲类药物选自格列美脲、格列本脲、格列吡嗪、格列奇特、格列喹酮、甲苯磺丁脲、甲磺丙脲和氯磺丙脲中的一个。

3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于：

所述的磺脲类药物选自格列美脲、格列吡嗪和格列奇特中的一个。

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：

所述的磺脲类药物是格列美脲。

5.根据权利要求1中所述的组合物，其特征在于：

所述的他汀类降脂药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀和美伐他汀中的一个。

6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于：

所述的他汀类降脂药物选自辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀中的一个。

7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于：

所述的他汀类降脂药物是匹伐他汀。

8.根据权利要求1至7中任一项所述磺脲类降糖药物和他汀类降脂药物组成的组合物，优选格列美脲匹伐他汀、格列吡嗪匹伐他汀、格列美脲阿托伐他汀、格列吡嗪阿托伐他汀中的一个。

9.根据权利要求8所述的组合物为格列美脲匹伐他汀。

10.根据1至9任何一项所述的组合物，磺脲类药物选用药用剂量，他汀类降脂药物选自药用剂量优选自药用低剂量。

11.权利要求1至9任何一项所述的组合物的制药剂型包括普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂。

12.权利要求1至11所述的组合物在制备预防及治疗患有糖尿病伴脂质紊乱的生命体的药物中的用途。