CN101094838A - 微管蛋白结合抗癌药及其前体药物 - Google Patents

微管蛋白结合抗癌药及其前体药物 Download PDF

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CN101094838A CN 200580045633 CN200580045633A CN101094838A CN 101094838 A CN101094838 A CN 101094838A CN 200580045633 CN200580045633 CN 200580045633 CN 200580045633 A CN200580045633 A CN 200580045633A CN 101094838 A CN101094838 A CN 101094838A
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M·马泰乌奇
J-X·段
X·蔡
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Abstract

公开了新颖的微管蛋白结合化合物和新颖的微管蛋白结合化合物和已知的微管蛋白结合化合物的低氧激活前体药物，其用于治疗癌症和其它高增殖性疾病。

Description

微管蛋白结合抗癌药及其前体药物
相关申请的交叉参考
[0001]本申请要求2004年11月22日提交的美国专利申请60/630,422和2005年10月14日提交的美国专利申请60/726928的权益，每一专利申请的内容并入本文作为参考。
发明背景
发明领域
[0002]本发明提供了用于治疗癌症和其它高增殖性疾病状态的组合物和方法，一般地，涉及化学、生物学、分子生物学、药学和医学领域。具体地，本发明提供了微管蛋白结合化合物及其前体药物，它们用于治疗癌症和其它高增殖性疾病状态。
相关领域描述
[0003] 含微管蛋白的结构诸如微管对于各种细胞功能是重要的，包括细胞分裂期间的染色体分离、细胞内转运、细胞形状的形成和维持、细胞运动性和分子在细胞膜上的可能分布(Bacher et al.，Pure Appl.Chem.，73(9)：1459-1464，2001)。对微管蛋白结构的沉淀和螫合破坏了许多重要的生物学功能，这些生物学功能通过微管类型的亚细胞器而依赖于微管蛋白。例如，对微管蛋白聚合的抑制或对微管蛋白聚合物分解的阻止引起细胞周期停滞，其最终引起细胞死亡。结果，微管蛋白是癌症治疗中有希望的靶标。
[0004]干扰微管蛋白的药物化合物可以是有用的抗癌药。已经鉴定出微管蛋白上的三个重要的结合结构域，这些药物化合物可以结合于其上。这些药物具有不同的化学结构(Angerer et al.，Curr：Opin.Drug Discov.Dev.，2000，3(5)：575-584，并入本文作为参考)，这表明它们可以结合到微管蛋白的不同区域上。然而，这些药物结合微管蛋白的共同后果是，它们引起微管蛋白的沉淀和螫合。
[0005]临床上应用的靶向于微管蛋白的抗癌药是天然来源的，即，紫杉烷(taxanes)(紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel))、长春花生物碱(长春新碱、长春花碱、长春瑞宾)和鬼臼毒素/秋水仙碱。这些药剂或是抑制微管蛋白的聚合(长春花生物碱/秋水仙碱)，或是防止微管的解聚(紫杉烷)。更近来，发现天然产物埃坡霉素(epothilone)A和B及其类似物是微管的稳定剂并且是高度细胞毒性的。
Figure A20058004563300231
[0006]虽然微管蛋白靶向药物在临床上用于治疗癌症，但它们具有几个缺点(参见Bacher et al.，supra)。这些代表性药物的复杂的化学结构使得它们合成困难，并且从天然来源分离它们通常是困难的。紫杉烷和长春花生物碱的临床应用中的另一个主要缺陷是神经毒性的产生。这些药物干扰轴突中介导神经元囊泡运输的微管的功能。这些药物中的一些药物的不溶性使得给药困难。进一步地，跨膜泵的过表达导致产生对这些药剂的药物抗性。这些因素限制了这些天然产物的潜能。
[0007]其它天然产物或衍生类似物是已知的，它们具有增强的溶解性或效力。然而，它们的复杂化学结构使得它们的合成成为问题并限制了可利用性。
Figure A20058004563300232
[0008]Combretastatin A是结合于微管蛋白的秋水仙碱结合部分并且抑制微管蛋白聚合的小分子量天然产物。Combretastatin A的给药是成问题的，原因在于其水溶性低。Combretastatin A的水溶性磷酸盐前体药物被用在治疗中。然而，磷酸盐基团通过非肿瘤特异性的磷酸酶被水解，产生Combretastatin A。这种水解之后不溶性Combretastatin A从肿瘤的释放可引起给药问题。
[0009]仍然存在着对抗癌化合物，优选地是微管蛋白结合抗癌化合物，特别是不是跨膜泵的底物和/或不干扰轴突微管功能和/或在癌症治疗中提供增加的治疗指数的那些药物的需求。本发明满足了这些需求。
发明概述
[0010]在一个方面，本发明提供了具有选自下列的式子的化合物：
Figure A20058004563300241
[0011]其中，每一Q1、Q2和Q6独立地是氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R15或PO3R15；
[0012]每一Q3-Q5是氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R15或PO3R15，条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；Q3和Q4一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；或者Q4和Q5一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；
[0013]Q7是氢、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R15、PO3R15或单糖，条件是在式(II)中，Q7不是氢；
[0014]Q8是氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R15或PO3R15；
[0015]每一Q9独立为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R15或PO3R15；
X是O、-NNHR16、NR16或NOR16；
Y是氢、羟基或卤素；
Z是-CH-或-N-；
[0016]R15为氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
[0017] R16为氢、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-C6烷氧羰基、氨羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6酰基、芳酰基、氨基硫代羰基、C1-C6烷基氨基硫代羰基、二C1-C6烷基氨基硫代羰基、C1-C6硫代酰基或硫代芳酰基；条件是当X是NR16时，R16不是氢；
[0018] R18是氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；或
[0019]它们的互变异构体(tautomer)或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方式中，化合物是微管蛋白结合化合物。
[0020]在另一方面，本发明提供了式(XXI)-(XXVII)的化合物；
Figure A20058004563300261
Figure A20058004563300262
和
Figure A20058004563300263
(XXVII)
[0021]其中每一Q1、Q2和Q6独立为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R15；
[0022]每一Q3-Q5为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18，条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；
[0023]Q7为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R18或PO3R18或单糖；条件是在式(II)中，Q7不是氢，
[0024] Q8为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；
[0025] 每一Q9独立为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；
V是-NHR16、-NHNHR16、-NHN(R16)2、-NR16NHR16或-OR17；
Y是氢、羟基或卤素；
Z是-CH-或-N-；
[0026]R15为氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、芳基或杂芳基；
[0027]R16为氢、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-C6烷氧羰基、氨羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6酰基、芳酰基、氨基硫代羰基、C1-C6烷基氨基硫代羰基、二C1-C6烷基氨基硫代羰基、C1-C6硫代酰基或硫代芳酰基；R’是C1-C6烷基或芳基；条件是当V是NR16时，R16不是氢；
[0028]R17是C1-C6烷基、芳基或二C1-C6烷基氨基；
[0029]R18是氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；或者
[0030]它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方式中，这些化合物是微管蛋白结合化合物。
[0031]在另一方面，本发明提供了前体药物化合物，其中本发明的新颖化合物通过微管蛋白结合化合物中的羟基氧(-OHyp)或胺氮(-NHyp)与低氧激活物(Hyp)结合。
[0032]在另一方面，本发明提供了已知的微管蛋白结合抗癌化合物的前体药物化合物，其中微管蛋白结合化合物通过所述微管蛋白结合化合物中的羟基氧(-OHyp)或胺氮(-NHyp)与低氧激活物(Hyp)结合。
[0033]低氧激活物可以是硝基苯部分、硝基苯甲酸酰胺部分、硝基唑(nitroazole)部分、硝基咪唑部分、硝基噻吩部分、硝基噻唑部分、硝基唑部分、硝基呋喃部分和硝基吡咯(nitropyrrole)部分。
[0034]在一个实施方式中，Hyp选自：
Figure A20058004563300271
Figure A20058004563300281
和
Figure A20058004563300282
其中每一X2是N或CR32，
X3是NR31、S或O，
每一R30独立地为氢或烷基；
[0035]R31是氢、羟基、C1-C6烷基或杂烷基、C3-C6环烷基、杂环基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基或杂芳基、C1-C6酰基或杂酰基、芳酰基或杂芳酰基；
[0036]R32是氢、卤素、硝基、氰基、CO2H、C1-C6烷基或杂烷基、C1-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、CON(R7)2、C1-C6酰基或杂酰基、或芳酰基或杂芳酰基，和
n＝0，1。
[0037]在另一个实施方式中，Hyp选自
Figure A20058004563300283
Figure A20058004563300284
和
Figure A20058004563300285
其中X2、R30、R31、R32和n如上定义。
[0038]在一个实施方式中，低氧激活物是取代或未取代的硝基咪唑部分。在另一实施方式中，Hyp是
Figure A20058004563300286
其中n＝0或1，条件是在-OHyp中，n＝0。
[0039]在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包括药学上可接受的载体和本发明的新颖化合物或新颖的前体药物化合物。
[0040]在另一方面，本发明提供了治疗癌症的方法，包括向需要这种治疗的对象单独给予治疗有效量的本发明的新颖化合物或新颖的前体药物化合物或者将其与一种或多种其它抗癌药联合给予。
[0041]本发明的这些方面和实施方式以及其它方面和实施方式在下面的部分中被更详细地描述。
附图简述
[0042]图1用图说明了在三组中、在试验期间记录的小鼠体重的时间过程。
[0043]图2用图说明了在三组中、在试验期间记录的肿瘤体积的时间过程。
发明详述
定义
[0044]下面的定义被提供用来帮助读者。如果没有其它限定，本文应用的所有的技术术语、符号和其它科学或医学词语或术语，意图具有化学和医学领域的技术人员普遍理解的含义。在一些情况下，为了清楚和/或为了容易参考，具有普遍理解含义的术语在本文中被定义，在本文中加入这些定义不应被解释为，与本领域通常理解的术语定义具有实质上的差异。
[0045] 在详细描述本发明之前，应该理解，本发明不限于特定的组合物、制剂或工艺参数，因为它们当然可以变化。也应该理解，本文应用的术语和实施例只是为了描述本发明的特定实施方式的目的，不意图为限制。
[0046] 本文提及的所有的专利、专利申请和出版物，不论是在上文和在下文中，都整体并入本文作为参考。
[0047] 如本文所用，术语“一个(a)”或“一个(an)”意味着“至少一个(at leastone)”或“一个或更多(one or more)”。
[0048] 如本文所用，“C1-C6烷基”或(C1-C6)烷基是指，具有1-6个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。C1-C6烷基取代基可以通过所述C1-C6烷基的任何化学上合适的部分共价结合到感兴趣分子中的原子。“C1-C6烷基”或(C1-C6)烷基可以进一步用取代基取代，所述取代基包括，例如，羟基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基、卤素、C2-C6烷基醚、氰基、硝基、乙烯基、乙炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-COOH、-CONH2、单-(C1-C6)烷基-酰胺基或二-(C1-C6)烷基-酰胺基、-SO2NH2、-OSO2-(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基亚磺酰胺基或二(C1-C6)烷基亚磺酰胺基、芳基和杂芳基。取代的C1-C6烷基包括，例如，-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-卤素、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-OH和-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-OH和类似物。
[0049] 如本文所用，术语“环烷基(Cycloalkyl)”是指具有3至7个环碳原子的单价环状烃基。环烷基可以具有双键，其可以但不必被称为“环烯烃”或“环烯基”。环烷基环可以任选地独立地用一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、-COR(其中R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(n是0至5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)、或-(CR′R″)n-CONRxRy(其中n是0至5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，Rx和Ry各自独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。更特定地，术语环烷基包括，例如，环丙基、环己基、环己烯基、苯基环己基、4-羰基环己基、2-酰胺基-环己烯基、2-二甲基氨基羰基-环己基和类似物。
[0050] 如本文所用，术语“杂烷基(Heteroalkyl)”是指如本文定义的烷基，其带有一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自氰基、-ORw、-NRxRy和-S(O)PRz(其中p是0至2的整数)，同时理解，杂烷基的连接点是通过所述杂烷基的碳原子。Rw是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧基羰基、甲酰胺基、或单烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基。Rx是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基或芳烷基。Ry是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧基羰基、甲酰胺基(carboxamido)、单-烷基氨基甲酰基或烷基磺酰基或二-烷基氨基甲酰基或烷基磺酰基。Rz是氢(条件是p为0)、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或羟烷基。代表性例子包括，例如，2-羟乙基、2，3-二羟基-丙基、2-甲氧基乙基、苄氧基甲基、2-氰乙基和2-甲基磺酰基-乙基。对于上述的每一个，Rw、Rx、Ry和Rz可以进一步被氨基、氟、烷基氨基、二烷基氨基、OH或烷氧基取代。另外，表示碳原子数目的词缀(例如C1-C10)是指杂烷基中除氰基、-ORw、-NRxRy或-S(O)PRz部分之外的部分中的碳原子总数。术语“杂烷基”，其本身或与其它术语联合，也指稳定的直链或支链、或环状烃基、或它们的组合，由所述数目的碳原子和至少一个选自O、N、Si和S的杂原子组成，其中氮和硫原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子O、N和S以及Si可以被置于杂烷基的任何内部位置或者在烷基连接于分子剩余部分的位置。例子包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。多达两个杂原子可以是连续的，如，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语“杂亚烷基(heteroalkylene)”，其本身或作为另一取代基的一部分，是指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于，-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基基团，杂原子也可以占据一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、烷撑二氧基、烷撑氨基(alkyleneamino)、烷撑二氨基(alkylenediamino)和类似物)。进一步地，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，并不是通过书写连接基团式子的方向来暗示连接基团的定向。例如，式子-C(O)2R′-表示-C(O)2R′-和-R′C(O)2-。
[0051] 如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环烷基”或“环杂烷基”是指具有3至8个环原子的饱和或不饱和非芳族环状基团，其中1至4个环原子是选自O、NR(其中R独立地为氢或烷基)或S(O)P(其中p是0至2的整数)的杂原子，其余的环原子是C，其中1个或2个C原子可以任选地被羰基取代。杂环基环可以任选地独立地用1、2或3个取代基取代，所述取代基选自烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、-COR(其中R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(n是0至5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)、或-(CR′R″)n-CONRxRy(其中n是0至5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，Rx和Ry各自独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。更具体地，术语杂环基包括但不限于吡啶基、四氢吡喃基、N-甲基哌啶-3-基、N-甲基吡咯烷-3-基、2-吡咯烷酮-1-基、呋喃基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、1，1-二氧代-六氢-1Δ6-硫代吡喃4-基、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑啉基、哌嗪基和哌啶-2-酮基和它们的衍生物。表示碳原子数目的词缀(例如C3-C10)是指环杂烷基或杂环基部分中除杂原子数目之外的碳原子总数。在一个实施方式中，Rx和Ry一起为杂环基。更具体地，术语芳基包括但不限于，苯基、联苯基、1-萘基和2-萘基，以及它们的取代形式。
[0052] 如本文所用，“C1-C6烷氧基”是指与氧原子共价结合的具有1至6个碳原子的取代或未取代烷基。C1-C6烷氧基具有一般结构O-(C1-C6烷基)，其中烷基如上所述。C1-C6烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
[0053] 如本文所用，“C1-C6烷氧羰基(C1-C6 alkoxycarbonyl)”是指与羰基共价结合的烷氧基。C1-C6烷氧羰基具有一般结构-C(＝O)-O-(C1-C6)烷基，其中烷基如上所述。
[0054] 如本文所用，“C1-C6烷基氨基(C1-C6 alkylamino)”是指与-NH-共价结合的具有1至6个碳原子的取代或未取代的烷基。C1-C6烷基氨基具有一般结构-NH-(C1-C6)烷基，其中烷基如上所述。C1-C6烷基氨基包括，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基和丁氨基。
[0055] 如本文所用，“C2-C6烷基醚(C2-C6 alkyl ether)”是指带有2至6个碳原子的醚取代基，碳原子的位置使得至少一个碳原子位于氧原子的任一侧。
[0056] 如本文所用，“芳基”是指包含一个或多个单环或稠环芳香系统的取代或未取代的部分。这样的部分包括具有一个或多个单环或双环稠环芳香系统的任何部分，包括但不限于苯基和萘基。
[0057] 如本文所用，术语“卤素(halogen)”或“卤素(halo)”是指氟、氯、溴和/或碘。
[0058] 如本文所用，“杂芳基(heteroaryl)”是指具有5至6个环原子的取代或未取代的单环芳基，或具有8至20个原子的稠环双环芳基，其中环原子是C、O、S、SO、SO2或N，并且至少一个环原子是杂原子，即，O、S、SO、SO2或N。杂芳基包括，例如，吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹喔啉基、二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基和咕吨基。如果没有另外指明，杂原子在环中的排列可以是组成环原子的键合特性所允许的任何排列。芳基或杂芳基可以进一步用取代基取代，所述取代基包括，例如，羟基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基、卤素、C2-C6烷基醚、氰基、硝基、乙烯基、乙炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-COOH、-CONH2、单(C1-C6)烷基-酰胺基或二(C1-C6)烷基-酰胺基、-SO2NH2、-OSO2-(C1-C6)烷基、单或二(C1-C6)烷基亚磺酰氨基、芳基和杂芳基。
[0059] 如本文所用，术语“羟基(C1-C6)烷基”是指具有1至6个碳原子的取代或未取代的脂族基团，而且在主碳链和/或侧链上还包括至少一个羟基。羟基(C1-C6)烷基包括，例如，-CH2-CH2-OH和-CH2-CH2-CH2-OH。
[0060] 如本文所用，“甲酰的被护形式(protected form offormyl)”是指缩醛、肟和腙。
[0061] 如本文所用，“低氧激活物(hypoxic activator)”或“低氧激活触发物(hypoxia activated trigger)”是指能够经过低氧还原作用而释放出另一化合物例如抗肿瘤药或其类似物的基团或部分。在一个实施方式中，低氧激活物是在低氧条件下在低氧激活物还原后能够释放抗肿瘤药或其类似物，但是在常氧条件下不释放任何抗肿瘤药或其类似物的基团。例如，并且如下文更详细描述，一种低氧激活物是可以用多种基团取代的硝基咪唑。低氧激活物的其它例子包括但不限于，基于硝基苯、硝基苯甲酸酰胺、硝基唑(nitroazoles)、硝基咪唑、硝基噻吩、硝基噻唑、硝基唑、硝基呋喃和硝基吡咯的基团，其中这些种类的部分中的每一种可以是取代或未取代的，以至于该基团的氧化还原电位处于这样的范围内：该基团可以在肿瘤的低氧区经历还原反应。考虑到本文的描述，本领域技术人员将理解如何取代这些以及其它低氧不稳定性保护基团以便提供处于所述范围内的氧化还原电位。低氧激活物的其它例子描述于Matteucci et al.，PCT出版物WO 04/087075和美国专利申请60/695,755中，它们中的每一个并入本文作为参考。
[0062] 一般地，通过用吸电子基团、供电子基团或这些基团的一些结合取代该激活物，本领域技术人员可以“调整”低氧激活物的氧化还原电位。例如，硝基噻吩、硝基呋喃呋喃和硝基噻唑基团可以用一个或多个供电子基团取代，包括但不限于甲基、甲氧基或胺基，以便提供具有所需氧化还原电位的低氧激活物。在另一例子中，硝基吡咯部分可以用吸电子基团取代，包括但不限于氰基、甲酰胺、-CF3和氨磺酰，以便得到具有所需氧化还原电位的基团。为了这一目的，可以应用强吸电子基团如氰基、砜、氨磺酰、甲酰胺或-CF3，和较温和的吸电子基团如-CH2-卤素，其中卤素是-F、-Cl或-Br。
[0063] 如本文所用，“前体药物”是这样的化合物，其在给药后被代谢或通过其它方式转变为活性化合物或比相应前体药物更有活性的化合物。为了产生前体药物，细胞毒性药物活性化合物或其前体可以被化学修饰，使其活性较低或失活，但是该化学修饰使得化合物的活性形式通过代谢或其它生物过程从得到的前体药物产生。然而，本领域技术人员知道，前体药物合成不必需要应用活性药物作为合成中间体。相对于该药物而言，前体药物可以具有改变的代谢稳定性或转运特性、较少的副作用或较低的毒性(例如，参见Nogrady，1985，Medicinal Chemistry ABiochemical Approach，Oxford University Press，New York，pages 388-392)。
[0064] 如本文所用，“取代基”是指与感兴趣分子内的原子共价结合的分子部分。
[0065] 如本文所用，术语“取代”是指，将分子结构中的氢原子替换为取代基，这样的取代使得指定原子上的化合价(例如，对于碳来说是4)不被超出，并且得到化学上稳定的化合物(可被分离、表征和/或测试生物学活性的化合物)。
[0066]取代基或变量的组合是允许的，只要这样的组合得到稳定的化合物或化学上可行的化合物时。稳定的化合物或化学上可行的化合物是在不存在湿气或其它化学活化条件的情况下，在4℃或更低的温度下保存至少1周时，其中的化学结构基本上不被改变的化合物。
[0067] 具有相同分子式但是性质或其原子键合顺序或其原子的空间排列不同的化合物被称作“异构体”。其原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，彼此为不能重叠的镜像的那些立体异构体被称作“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如，其与四个不同基团结合时，一对对映体是可能的。对映体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，通过Cahn和Prelog的R-以及S-排序规则来描述，或通过其中分子使偏振光平面旋转的方式来描述，并且被称为右旋或左旋(即，分别是(+)或(-)异构体)。手性化合物可以以单独的对映体或其混合物存在。含有相等比例的对映体的混合物被称作“外消旋混合物”。
[0068] 如果本发明化合物拥有一个或多个不对称中心或带有不对称取代的双键，则本发明的化合物可以以立体异构体形式存在，从而其可以作为单独的立体异构体或者混合物产生。如果没有另外指明，本说明书意图包括单独的立体异构体以及混合物。确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域中公知的(参见ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，4th edition J.March，John Wiley and Sons，NewYork，1992，第4章中的论述)。
[0069] 化合物的“药学上可接受的盐”是指为药学上可接受并且具有母体化合物的所需药学活性的盐。这些盐包含：
(1)酸加成盐，与无机酸形成，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似物；或者与有机酸形成，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-八-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸和类似物；或
(2)当母体化合物中存在的酸质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换，或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡糖胺和类似物配位时形成的盐。
[0070]“保护基团”是指当连接到分子罩(mask)中的活性基团时降低或阻止其反应性的一群原子。保护基团的例子可以参见T.W.Greene and P.G.Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY，(Wiley，2nd ed.1991)和Harrison and Harrison et al.，COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANICMETHODS，Vols.1-8(John Wiley and Sons.1971-1996)。代表性的氨基保护基团包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基羰基(NVOC)和类似物。代表性的羟基保护基团包括羟基在该处被酰化或烷基化的那些基团，如苄基醚和三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
[0071] 如本文所用，“患者”或“对象”一般是指人，但更一般地是指哺乳动物。本领域技术人员将理解，本发明的方法和组合物可以用于治疗任何哺乳动物中的癌症或其它高增殖性疾病，包括非人类灵长动物和人类癌症的试验模型。在一个实施方式中，患者是人类患者。
[0072]如本文所用，“治疗”状态或患者是指采取步骤获得有益或所需的治疗结果，包括临床结果。有益或所需的治疗结果包括但不限于癌症的一个或多个症状的缓解或改善，疾病程度减轻，疾病进展延迟或减慢，疾病状态减轻或稳定，和如下所述的其它有益结果。
[0073] 如本文所用，一个症状或多个症状的“减轻”(和此词语的语法等价词)是指降低症状的严重程度或频率，或消除症状。
[0074] 如本文所用，“给药”或向对象“给药”(和此词语的语法等价词)可以包括直接给药，包括自给药，和/或间接给药，包括开药物处方的行为。例如，如本文所用，指导患者自给药和/或为患者提供药物处方的医生是在向患者给药。
[0075]如本文所用，药物的“有效量”或“治疗有效量”是这样的药物量，当给予患有癌症或任何其它高增殖性疾病状态的对象时，其将具有(i)意图的治疗效果，例如，对象的癌症或其它疾病的1个或多个表现的缓解、改善、减轻或消除；或(ii)预防效应，例如，防止或延迟疾病或症状的发生(或再发)或降低疾病或症状的发生(或再发)的可能性。全部治疗效应或预防效应不必通过给予一个剂量而出现，可以仅在给予一系列剂量之后出现。因此，治疗有效量或预防有效量可以在一次或多次给药中给予。
[0076]如本文所用，药物的“预防有效量”是这样的药物量，当给予对象时，其将具有意图的预防效应，例如，防止或延迟疾病或症状的发生(或再发)，或降低疾病或症状的发生(或再发)的可能性。全部预防效应不必通过给予一个剂量而出现，可以仅在给予一系列剂量之后出现。因此，预防有效量可以在一次或多次给药中给予。
[0077]如本文所用，“药学上可接受的载体或赋形剂”是指用于制备药物组合物的载体或赋形剂，其通常是安全的、无毒的和不是在生物学和其它方面中不需要的，包括用于兽医用途以及人类药物用途的可接受的载体或赋形剂。例子包括在药物组合物的制备中应用的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗压剂、吸收延迟剂和类似物。这种介质和试剂用于药物活性物质的应用是本领域熟知的。除了任何传统的介质或试剂与活性成分不相容的情况，其在本发明的药物组合物或药物制剂中的应用都被考虑。补充的活性成分可以掺入本发明组合物中。“药学上可接受的载体或赋形剂”，正如说明书和权利要求书中所用，包括一种和多于一种的这样的载体或赋形剂。
化合物
[0078]本发明的化合物可以部分地被描述为能够结合微管蛋白的化合物，以及含有低氧激活物的其前体药物。在一个实施方式中，化合物是能够结合微管蛋白的抗癌化合物，以及含有低氧激活物的其前体药物。在一个实施方式中，化合物是能够结合微管蛋白的合成的抗癌化合物，以及含有低氧激活物的其前体药物。虽然许多合成的小分子微管蛋白结合抗癌化合物是已知的，但它们都没有被批准用于癌症治疗。许多合成的微管蛋白结合化合物与微管蛋白的秋水仙碱结合区结合，并且表现出与秋水仙碱在结构和功能上的相似性。
[0079]秋水仙碱与微管蛋白结合并且干扰有丝分裂纺锤体的功能，引起被称作微管的微管蛋白聚合物的解聚和消失。微管的消失破坏纺锤体形成，其结果是秋水仙碱使有丝分裂停滞在中期。具有高速细胞分裂的癌细胞受到有丝分裂停滞的影响，高浓度的秋水仙碱可以完全防止细胞进入有丝分裂，引起细胞死亡。
[0080]此外，秋水仙碱样的微管蛋白结合物例如Combretastatin A可以选择性地靶向于肿瘤的血管系统。肿瘤血管的内皮细胞中诱导出的形态变化不可逆地关闭了向癌症细胞的血流，而对健康细胞的血液供应不变。
[0081] 对微管蛋白结合化合物秋水仙碱和Combretastatin A的结构的比较表明，负责它们的微管蛋白结合作用的药效团含有用甲氧基和/或羟基官能化的两个芳环。许多具有微管蛋白结合能力的二芳基化合物和三芳基化合物已经被合成(参见，例如，Nam et al.，Curr. Med.Chem.，2003，10：1697-1722和Hsieh et al，美国专利公布号2003/0195244，每一文献并入本文作为参考)。含有杂环吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩的微管蛋白结合二芳基化合物和三芳基化合物构成了这些化合物的一个亚类(参见Nam et al supra)。例如，这些化合物在位置2处具有芳香部分如芳基或芳酰基(-CO-芳基)部分或CH基团(如下面的结构中示出的)。
Figure A20058004563300361
R1是CO或CH2；R3是H、甲基、芳基或芳酰基；R2和R4是甲基或OMe。
[0082] 本发明的产生部分地基于意料之外地发现，在这些化合物的杂环部分的2位，用N原子替换芳香部分或CH基团，得到了具有抗癌活性的吲唑化合物
Figure A20058004563300371
其中Q1＝H或 在上述化合物中，当Q1用
Figure A20058004563300373
部分取代时，相比于Q1为H的相应化合物，该相应的炔丙基化合物在抗增殖试验中表现出约10倍高的癌细胞杀伤能力。
[0083] 本发明化合物也部分地得自发现了，通过掺入氢键供体替代芳酰基部分的酮基，微管蛋白结合化合物的芳基部分之间的恰当空间定位(即，构象)可以被稳定。如下文示出，距离最接近的原子之间的空间排斥可以移动环A和B使之不共平面。氢键稳定本发明化合物的所需构象为秋水仙碱样构象。
Figure A20058004563300374
本发明化合物的不同构象。
B是秋水仙碱样构象
[0084] 在一个实施方式中，一种构象的本发明化合物可以具有秋水仙碱样结构；而在另一构象中，具有非秋水仙碱样结构。这些后者的构象可以降低化合物的有效的微管蛋白结合。通过提供为氢键供体的基团，芳基的空间定位可以通过氢键向微管结合构象调整。
Figure A20058004563300375
稳定秋水仙碱样构象
                           的氢键
[0085] 在一个实施方式中，除了2位的氮原子(-N＝)，本发明进一步在该位点提供了烯醇＝C(OH)-和＝C(卤素)-部分作为氢键受体。而且，相同位点的-NH-或＝CH-基团可以作为氢键供体起作用，并通过与适当位于分子中的氢键受体形成氢键而稳定微管蛋白结合构象。
Figure A20058004563300381
Y＝卤素或OH
[0086] 本发明也提供了已知的和本发明的新颖的微管蛋白结合化合物的前体药物。为了了解本发明的前体药物方面，了解肿瘤生物学是有帮助的。癌细胞一般比正常细胞分裂频繁。微管蛋白结合药物介导的癌症治疗包括对分裂细胞具有选择性的细胞毒性药剂。例如，微管蛋白结合化合物靶向于与正常细胞相对的癌细胞，一般是由于癌细胞经历比正常细胞更频繁的细胞分裂。
[0087] 然而，靶向于分裂细胞的药物不杀死固体肿瘤中的所有癌细胞。不能进行此全部杀伤的一个原因是，癌细胞能够获得赋予药物抗性的突变。另一原因是，并非所有癌细胞都比正常细胞分裂频繁。这些缓慢分裂的癌细胞通常位于肿瘤的低氧区，并且可以如同正常细胞一样对这些抑制剂不敏感，或者甚至比正常细胞更加不敏感。肿瘤低氧区的形成和后果描述于下文。
[0088] 随着肿瘤生长，其需要血液供应并且因而生长出新血管。支持肿瘤生长的新血管通常是紊乱的，留下明显的肿瘤血管化不足区域，甚至是受到间歇阻断的血管化区域。这些区域中的细胞不能产生细胞分裂所需的能量。这些血管化不足和阻断的肿瘤区域变得低氧一它们具有比相应的正常组织更低的氧浓度。因此，仅10％固体肿瘤的氧浓度中间值落入40-60mm Hg的正常范围内，50％的固体肿瘤表现出10mm Hg以下的氧浓度中间值。
[0089]  肿瘤的低氧区域可能构成抵抗治疗的明显的癌细胞库。一般地，低的肿瘤氧浓度水平与对治疗的不足响应、增加的转移和低存活相关。在肿瘤的低氧区，癌细胞不比正常细胞分裂得明显快，并且可以抵抗治疗剂，例如靶向于分裂细胞的微管蛋白结合化合物。
[0090] 然而，低氧区有益于生物化学还原，其可以用于产生各种化学基团的还原衍生物(参见Workman et al.，1993，Cancer and Metast.Rev.12：73-82)，并且细胞毒素的前体药物可以被开发以应付这种低氧区(参见Matteucci et al.，PCT公布号WO 04/087075)。本发明化合物部分地得自发现了，低氧区中的癌细胞可以被包括微管蛋白结合细胞毒素和低氧不稳定性保护基团的前体药物化合物靶向。肿瘤的低氧细胞从非活性的、相对无毒的前体药物产生活性毒素。活性药物从低氧细胞扩散并且杀死临近区域中的癌细胞，包括更频繁分裂的细胞。
[0091] 低氧区起到了药物工厂的作用，其在肿瘤中产生细胞毒素，用于杀死临近的常氧癌细胞，导致肿瘤中的细胞毒素浓度相对于正常组织更高。作为结果，通过应用前体药物在肿瘤中产生细胞毒素，由正常细胞毒性产生的毒性副作用可以被降低。肿瘤常氧区中的癌细胞死亡之后，低氧区可以变得常氧并且开始分裂。此时，这些细胞可以被本发明的前体药物化合物产生的微管蛋白结合细胞毒素杀死，或者通过给予本发明化合物与其它细胞毒素，包括，例如，微管蛋白结合化合物和其它抗癌细胞毒素被杀死。
[0092] 在本发明的微管蛋白结合化合物上并入低氧激活物以便产生前体药物的合适位点被发现，如下文提供。例如，
Figure A20058004563300391
的甲基化产生两种异构的N-甲基衍生物，每一衍生物在杀伤癌细胞方面比起始毒素效力低。化合物
Figure A20058004563300392
在用N-1-甲基-2-硝基-5-咪唑甲基烷基化时，可以产生低氧激活前体药物。在低氧条件下，低氧激活物被还原和移除，产生有效的毒素。
[0093] 低氧激活物可以通过CO2-接头以及如下文所示地连接到氮原子。
[0094] 本发明也提供了以前已知的微管蛋白结合抗癌化合物的新颖的前体药物。在此方面，微管蛋白结合化合物通过微管蛋白结合化合物中的羟基氧(-OHyp)或胺氮(-NHyp)结合到低氧激活物(Hyp)，产生低氧激活前体药物。低氧激活物可以是缺电子硝基苯部分、缺电子硝基苯甲酸酰胺部分、硝基唑部分、硝基咪唑部分、硝基噻吩部分、硝基噻唑部分、硝基唑部分、硝基呋喃部分和硝基吡咯部分。在一个实施方式中，低氧激活物是取代或未取代的硝基咪唑部分。
[0095] 在一个实施方式中，低氧激活物(Hyp)选自：
Figure A20058004563300402
Figure A20058004563300403
和
Figure A20058004563300404
其中每一X2是N或CR32；
X3是NR31、S或O；
每一R30独立地为氢或烷基；
[0096] R31为氢、羟基、C1-C6烷基或杂烷基、C3-C8环烷基、杂环基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基或杂芳基、C1-C6酰基或杂酰基、芳酰基或杂芳酰基；
[0097] R32是氢、卤素、硝基、氰基、CO2H、C1-C6烷基或杂烷基、C1-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、CON(R7)2、C1-C6酰基或杂酰基、或芳酰基或杂芳酰基；和
n＝0，1。
[0098] 在另外的实施方式中，Hyp选自
Figure A20058004563300412
和
其中X2、R30、R31、R32和n如上定义。
[0099] 在另一实施方式中，Hyp是 其中n＝0或1，条件是在-OHyp中，n＝0。例如，微管蛋白结合化合物可以被衍生化以产生具有下列结构的前体药物：
Figure A20058004563300415
或
一般地，这些衍生化合物与产生低氧激活前体药物化合物的母体化合物相比活性低或无活性。在一些实施方式中，前体药物化合物相对于起始化合物，在衍生后表现出5-1000倍的抗癌活性丧失。一般地，这样的活性数据可以从描述的结构活性关联数据，以及通过检索工具例如来自American Chemical Society的SciFinder、来自MDL Software的Beilstein、美国专利商标局的专利和专利申请检索和欧洲专利局的专利检索得到。
[0100] 在一个方面，本发明提供了式(I)-(VIII)的化合物：
[0101] 其中每一Q1、Q2和Q6独立地为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R15或PO3R15；
[0102] 每一Q3-Q5为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R15或PO3R15，条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；Q3和Q4一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；或Q4和Q5一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；
[0103] Q7为氢、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R18、PO3R18或单糖，条件是式(II)中的Q7不是氢；
[0104] Q8为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；
[0105] 每一Q9独立地为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；
X是O、-NNHR16或NR16或NOR16；
Y是氢、羟基或卤素；
Z是-CH-或-N-；
[0106] R15是氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
[0107] R16是氢、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-C6烷氧羰基、氨羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6酰基、芳酰基、氨基硫代羰基、C1-C6烷基氨基硫代羰基、二C1-C6烷基氨基硫代羰基、C1-C6硫代酰基或硫代芳酰基，条件是当X是NR16时，R16不是氢；
[0108] R18是氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；或
[0109] 它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0110] 在一个实施方式中，本发明提供了式(I)-(VIII)的化合物，其中Q1是氢、卤素、氰基、硝基、COR18、SO2R18、PO3R18
Figure A20058004563300431
Figure A20058004563300432
Q2是
Figure A20058004563300433
C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基；每一Q3、Q4和Q5独立地为氢、C1-C6烷氧基、卤素、氨基、羟基，Q3和Q4一起是亚甲二氧基，或Q4和Q5一起是亚甲二氧基，条件是在任一化合物中，Q3、Q4和Q5中的仅仅一个是氢；
[0111] Q7是C1-C6烷基，任选地独立地用一个或多个芳基、杂芳基、羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、CO2H或CONH2、COR18、SO2R18或PO3R18或单糖取代；
[0112] 每一Q8和Q9是氢；
[0113] R13是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂烷基，每一个任选地用羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHCOR15或COR18取代；和
[0114] R18是氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；或它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0115]  在另外的实施方式中，本发明提供了式(I)-(VIII)的化合物，其中Q1是氢、卤素、氰基、CO2H、CONH2、
Figure A20058004563300435
或
Figure A20058004563300436
每一Q2-Q6独立地为氢、C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基；条件是在任何化合物中，Q3、Q4和Q5中仅仅一个是氢；或它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0116] 在一个实施方式中，本发明提供了式(I-i)、(III-i)、(IV-i)、(V-i)、(VI-i)、(VII-i)和(VIII-i)的化合物：
Figure A20058004563300441
Figure A20058004563300442
和
Figure A20058004563300443
其中Q1是
Figure A20058004563300444
-CH2-CH2-OH，-CH2-CH2-CH2-OH，-CONH2，-CO2H，-CN或卤素；X、Y和Z如上定义，或它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一实施方式中，本发明提供了式(VIII)-(XIII)的化合物，其中X是O。
[0117] 在另一实施方式中，本发明提供了下式化合物：
其中Q1如上定义，或它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方式中，Q1是
Figure A20058004563300452
[0118] 在另一实施方式中，本发明捉供了下式化合物：
Figure A20058004563300453
[0119] 在一个实施方式中，本发明提供了式(IX)-(XIII)的化合物：
Figure A20058004563300454
和
(XII)    (XIII)
[0120] 其中R14是H、Me或B(OH)2；Q1-Q9如上定义；或
[0121] 它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0122] 在另一方面，本发明提供了式(IX-i)-(XIII-i)的化合物：
Figure A20058004563300461
Figure A20058004563300462
和
Figure A20058004563300463
(XII-i)                             (XIII-i)
其中R13是H、Me、CH2OH、CH(Me)OH、CH2CH2OH、CH2NH2、CH2PO3H2、PO3H2、CO2H或CONH2并且R14是H、Me或B(OH)2；或它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0123] 在另一实施方式中，本发明提供了式(XIV)的化合物：
Figure A20058004563300464
其中
Q1是
Figure A20058004563300465
或
Figure A20058004563300466
Q2是 C1-C6烷氧基，卤素，氨基或羟基；
[0124] 每一Q3-Q5是氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；Q3和Q4一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；或Q4和Q5一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；
[0125] R13是氢；C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂烷基，每一个任选地用羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、COR18或NHCOR15取代；
[0126]  R15是氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；或
[0127] 它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方式中，本发明提供了式(XIV)的化合物，其中Q1是
Figure A20058004563300471
或 并且每一Q2-Q5独立地为氢、C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基；条件是在任意化合物中，Q3、Q4和Q5中的仅仅一个是氢；或它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0128] 在一个实施方式中，本发明提供了选自下列的化合物：
Figure A20058004563300473
[0129] 在一个实施方式中，本发明提供了下式化合物：
Figure A20058004563300474
其中Q1是
Figure A20058004563300475
Figure A20058004563300476
或
Figure A20058004563300477
[0130] 和它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0131] 在另一方面，本发明捉供了式(XV)的化合物：
Figure A20058004563300481
其中
Q1是
Figure A20058004563300482
或
Q2是
Figure A20058004563300484
C1-C6烷氧基，卤素，氨基或羟基；
[0132] 每一Q3、Q4和Q5独立地为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18，条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；
[0133] Q7是氢、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R18或PO3R18或单糖；
R1是CH2或CO；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
[0134] R13是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂烷基，每一个任选地取代有羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHCOR15或COR18；
[0135] R15是氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基或杂芳基；
[0136] R18是氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；或
[0137] 它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0138] 在一个实施方式中，本发明提供了式(XV)的化合物，其中每一Q2-Q5独立地为氢、C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基；条件是在任意化合物中，Q3、Q4和Q5中的仅仅一个是氢；或它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方式中，本发明提供了式(XV)的化合物，其中R18为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、芳基或杂芳基；或它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0139] 在一个实施方式中，本发明提供了式(XV)的化合物，其中Q1是
Figure A20058004563300491
-CH2-CH2-OH，-CH2-CH2-CH2-OH，-CONH2，-CO2H，-CN或卤素。
[0140] 在一个实施方式中，本发明提供了式(XV)的化合物，其中Q1是
Figure A20058004563300492
[0141] 在另一方面，本发明提供了式(XV-i)、(XV-ii)和(XV-iii)的化合物：
Figure A20058004563300493
和
(XV-i)                (XV-ii)                        (XV-iii)
其中Q2是C1-C6烷氧基，Q4是氢或甲氧基；或它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0142] 在另一方面，本发明提供了选自式(XVI)-(XX)的化合物：
Figure A20058004563300501
其中
Q1是
Figure A20058004563300502
或
Figure A20058004563300503
Q2是
Figure A20058004563300504
Figure A20058004563300505
C1-C6烷氧基，卤素，氨基或羟基；
[0143] 每一Q3-Q5为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18，条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；
[0144]Q6是氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；
[0145] Q7是氢、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R18或PO3R18；或单糖；
R5是氢、卤素或C1-C6烷氧基；
R6是甲酰基或其被护形式；
[0146] R13是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂烷基，每一个任选地取代有羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHCOR15或COR18；
[0147] R15是氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
[0148] R18是氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；或
[0149] 它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0150] 在一个实施方式中，本发明提供了选自式(XVI)-(XX)的化合物，其中每一Q2和Q6独立地为氢、羟基、C1-C6烷氧基、卤素或氨基；每一Q3、Q4和Q5是OMe。在一个实施方式中，Q2是氢、羟基、氟或甲氧基；Q6是氢、羟基、氟、甲氧基或氨基。在一个实施方式中，本发明提供了选自式(XVI)-(XX)的化合物，其中R18是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、芳基或杂芳基。
[0151] 在另一方面，本发明提供了式(XXI)-(XXVII)的化合物；
Figure A20058004563300511
和
Figure A20058004563300512
[0152] 其中每一Q1、Q2和Q6独立地为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；
[0153] 每一Q3-Q5是氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；Q3和Q4一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；或Q4和Q5一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；
[0154] Q7为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R18或PO3R18或单糖；条件是在式(II)中，Q7不是氢；
[0155] Q8为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R15或PO3R15；
[0156] 每一Q9独立地为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R15或PO3R15；
V是-NHR16，-NHNHR16，-NHN(R16)2，-NR16NHR16或-OR17；
Y是氢，羟基或卤素；
Z是-CH-或-N-；
[0157] R15是氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、芳基或杂芳基；
[0158]  R16为氢、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-C6烷氧羰基、氨羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6酰基、芳酰基、氨基硫代羰基、C1-C6烷基氨基硫代羰基、二C1-C6烷基氨基硫代羰基、C1-C6硫代酰基或硫代芳酰基；R’是C1-C6烷基或芳基；条件是当V是NR16时，R16不是氢；
[0159]R17是C1-C6烷基、芳基或二C1-C6烷基氨基；
[0160]R18是氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；或它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0161] 在一个实施方式中，本发明提供了式(XXI)-(XXVII)的化合物，其中Q1是氢、卤素、氰基、硝基、COR18、SO2R18、PO3R18、
Figure A20058004563300521
或
Figure A20058004563300522
Q2是
Figure A20058004563300523
Figure A20058004563300524
C1-C6烷氧基，卤素，氨基或羟基；每一Q3、Q4和Q5独立地为氢、C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基，条件是在任意化合物中，Q3、Q4和Q5中的仅仅一个是氢，Q7是C1-C6烷基，其任选地独立取代有一个或多个芳基、杂芳基、羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、CO2H或CONH2，COR18，SO2R18或PO3R18，或单糖；
[0162] R13是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂烷基，每一个任选地取代有羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHCOR15或COR18；
[0163] R15是氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基或杂芳基；
[0164] R16是氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH或NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂烷基、NHOH、NHNH2和
[0165] R18是氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、 NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；或
[0166] 它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0167] 在一个实施方式中，本发明提供了式(XXI-i)、(XXII-i)、(XXIII-i)、(XXIV-i)、(XXV-i)和(XXVII-i)的化合物：
Figure A20058004563300531
和
Figure A20058004563300533
(XXIV-i)                            (XXV-i)                       (XXVII-i)
其中Q1、V、Y和Z如上限定；或者它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0168] 在另一方面，本发明提供了如上定义的前体药物化合物，其中微管蛋白结合化合物通过该微管蛋白结合化合物中的羟基氧(-OHyp)或胺氮(-NHyp)与低氧激活物(Hyp)结合。低氧激活物可以是缺电子硝基苯部分、缺电子硝基苯甲酸酰胺部分、硝基唑部分、硝基咪唑部分、硝基噻吩部分、硝基噻唑部分、硝基唑部分、硝基呋喃部分和硝基吡咯部分。在一个实施方式中，低氧激活物是取代或未取代的硝基咪唑部分。
[0169] 在一个实施方式中，Hyp选自：
Figure A20058004563300541
Figure A20058004563300542
和
Figure A20058004563300543
其中每一X2是N或CR32；
X3是NR31、S或O；
每一R30独立地为氢或烷基；
[0170] R31为氢、羟基、C1-C6烷基或杂烷基、C3-C8环烷基、杂环基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基或杂芳基、C1-C6酰基或杂酰基、芳酰基或杂芳酰基；
[0171]R32为氢、卤素、硝基、氰基、CO2H、C1-C6烷基或杂烷基、C1-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、CON(R7)2、C1-C6酰基或杂酰基、或芳酰基或杂芳酰基；和
n＝0，1。
[0172] 在另外的实施方式中，Hyp选自
Figure A20058004563300544
Figure A20058004563300545
和
Figure A20058004563300546
其中X2、R30、R31、R32和n如上限定。
[0173] 在另一实施方式中，Hyp是
Figure A20058004563300551
其中n＝0或1，条件是在-OHyp中，n＝0。
[0174] 在一个实施方式中，本发明提供了本发明的化合物，其中X是-NN(Hyp)R，其中Hyp和R如上定义。
[0175] 在另一实施方式中，本发明提供了式(I-i)的化合物的前体药物：
Figure A20058004563300552
其中一个或多个-NH-、C＝O的烯醇形式和/或其中的一个或多个-OH部分被转变为
Figure A20058004563300553
或
Figure A20058004563300554
[0176] 在一个实施方式中，本发明提供了式(XXVIII)-(XXXII)的化合物：
Figure A20058004563300555
Figure A20058004563300556
或
(XXXI)                             (XXXII)
[0177] 其中每一Q1、Q2和Q6独立地为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；
[0178] 每一Q3-Q5是氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；Q3和Q4一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；或Q4和Q5一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；
[0179] Q8为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R15或PO3R15；
[0180]每一Q9独立地为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R15或PO3R15；
V是-NHNHR16，-HNR16，-N(Hyp)NHR16，-NHN(Hyp)R16，或
-N(Hyp)N(Hyp)R；其中Hyp是如上限定的低氧激活物；
[0181] X是O、-NNHR16、NR16、-NN(Hyp)R16或NOR16，其中R16是C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-C6烷氧羰基、氨羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6酰基、芳酰基、氨基硫代羰基、C1-C6烷基氨基硫代羰基、二C1-C6烷基氨基硫代羰基、C1-C6硫代酰基或硫代芳酰基；条件是当X是NR16时，R16不是氢；
Y是氢、羟基或卤素；
Z是-CH-或-N-；
[0182] R15是氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
[0183] R16为氢、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-C6烷氧羰基、氨羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6酰基、芳酰基、氨基硫代羰基、C1-C6烷基氨基硫代羰基、二C1-C6烷基氨基硫代羰基、C1-C6硫代酰基或硫代芳酰基；条件是当X是NR16时，R16不是氢；
[0184]R18是氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环基、芳基或杂芳基；或
[0185] 它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0186] 在一个实施方式中，本发明提供了式(XXVIII)-(XXXII)的化合物，其中Q1是氢、卤素、氰基、硝基、COR15、SO2R15、PO3R15、
Figure A20058004563300561
或
Figure A20058004563300562
Q2是
Figure A20058004563300563
Figure A20058004563300564
C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基；每一Q3、Q4和Q5独立地是氢、C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基，条件是在任意化合物中，Q3、Q4和Q5中的仅仅一个是氢；
[0187] R13是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂烷基，每一个任选地取代有羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHCOR15或COR18 ；或它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0188] 在一个实施方式中，本发明捉供了下式化合物：
Figure A20058004563300571
或
Figure A20058004563300572
其中Q1是氢，
Figure A20058004563300573
-CH2-CH2-OH，-CH2-CH2-CH2-OH，-CONH2，-CO2H，-CN或卤素；或它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0189]在一个实施方式中，Q1是
[0190]在一个实施方式中，本发明提供了选自下列的化合物：
Figure A20058004563300575
和
Figure A20058004563300576
其中Hyp如上限定。
[0191]在一个实施方式中，本发明提供了下式的化合物：
Figure A20058004563300577
或
Figure A20058004563300578
其中Hyp如上限定。
[0192] 在另一实施方式中，本发明提供了式(XIV)的化合物：
[0193] 其中，每一Q3-Q5是氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；Q3和Q4一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；或Q4和Q5一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；(-OHyp)或(-NHyp)；条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的至少一个是(-OHyp)或(-NHyp)；
Q、Q2、R13、R15和Hyp如上限定；或
[0194] 它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方式中，本发明提供了式(XIV)的化合物，其中Q1是
Figure A20058004563300582
或 并且每一Q2-Q5独立地是氢、C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基；条件是在任意化合物中，Q3-Q5中的至少一个是(-OHyp)或(-NHyp)；或它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0195]在一个实施方式中，本发明提供了式(XXXIV)的化合物：
Figure A20058004563300584
其中Q1是 或
Figure A20058004563300586
Q2是
Figure A20058004563300588
C1-C6烷氧基，卤素，氨基或羟基；
[0196] 每一Q3、Q4和Q5独立地为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；Q3和Q4一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；或Q4和Q5一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；
R1是CH2或CO；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
[0197] R13为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂烷基，每一个任选地取代有羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基；NHCOR15或COR18；
[0198] R15为氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基或杂芳基；
[0199] R18为氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
Hyp是低氧激活物，或
[0200] 它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0201]在一个实施方式中，本发明提供了式(XXXIV-i)、(XXXIV-ii)和(XXXIV-iii)的化合物：
Figure A20058004563300591
和
Figure A20058004563300592
(XXXIV-i)，              (XXXIV-ii)                 (XXXIV-iii)
其中Q2是C1-C6烷氧基并且Q4是氢或甲氧基；或者它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0202]在一个实施方式中，本发明提供了式(XXXV)-(XXXIX)的化合物：
Figure A20058004563300593
Figure A20058004563300601
和
(XXXVIII)           (XXXIX)
其中：
Q1是
Figure A20058004563300603
或
Figure A20058004563300604
Q2是
Figure A20058004563300605
Figure A20058004563300606
C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基；
[0203] 每一Q3-Q5为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、杂芳基、COR15、SO2R15或PO3R15； Q3和Q4一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；或Q4和Q5一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；
[0204] Q6为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；
[0205] Q7为氢、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R18或PO3R18；或单糖；
R5为氢、卤素或C1-C6烷氧基；
R6为甲酰基或其被护形式；
[0206]R13为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂烷基，各自任选地取代有羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHCOR15或COR15；
[0207]R15为氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
[0208]R18为氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
[0209]Hyp是低氧激活物；或
[0210]它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0211]在另一实施方式中，本发明提供了前体药物化合物，选自：
Figure A20058004563300611
和它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0212] 在一个实施方式中，本发明提供了式(XXXV)-(XXXIX)的化合物，其中每一Q2和Q6独立地为氢、羟基、C1-C6烷氧基、卤素或氨基；并且每一Q3、Q4和Q5是OMe。在一个实施方式中，Q2为氢、羟基、氟或甲氧基；Q6为氢、羟基、氟、甲氧基或氨基；或它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方式中，R18为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、芳基或杂芳基；或它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0213]在一个实施方式中，本发明提供了式(XL)-(XLIII)的化合物：
Figure A20058004563300612
和
Figure A20058004563300621
其中
[0214]每一Q3-Q5为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R15或PO3R15；条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；
[0215]R15为氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
Hyp是低氧激活物；或
[0216]它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0217]在一个实施方式中，本发明提供了式(XLIV)的化合物：
Figure A20058004563300622
[0218]每一Q3-Q5为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R15或PO3R15；条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；
R9为C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
[0219]R15为氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHN2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；或
[0220]它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方式中，在式(XLIV)的化合物中，R9是：
Figure A20058004563300631
[0221]在一个实施方式中，本发明提供了式(XLV)的化合物：
Figure A20058004563300632
[0222]其中每一Q3-Q5为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R15或PO3R15；Q3和Q4一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；或Q4和Q5一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；
[0223]R15为氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、N]NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
Hyp是低氧激活物；或
[0224]它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方式中，每一Q3-Q5是OMe。
[0225]在一个实施方式中，本发明提供了式(XLVI)的化合物：
其中R10是C1-C6烷基并且Hyp是低氧激活物；和它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方式中，R10是甲基。
[0226]在另一实施方式中，本发明提供了式(XLVII)的前体药物化合物：
Figure A20058004563300634
其中R11是甲氧基或甲基并且每一R12是卤素、甲氧基、甲基、硝基或氨基；Hyp如上定义；和它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0227] 在一个实施方式中，本发明提供了式(I)-(XLVII)的化合物，其中Q1是
Figure A20058004563300641
-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-CH2-OH、-CONH2、-CO2H、-CN或卤素。
[0228] 在一个实施方式中，本发明提供了式(I)-(XLVII)的化合物，其中Q1是
Figure A20058004563300642
[0229] 除了上面具有式(I)-(XLVH)的化合物之外，本发明还包括其所有盐，特别是药学上可接受的盐。更进一步，本发明包括为上述式子的单一异构体(例如，具有单个手性中心的化合物的单一对映体)的化合物，以及其溶剂化物、水合物、前体药物和互变异构体形式。在其它实施方式中，异构体包括单一的几何异构体例如顺式、反式、具有几何异构体的化合物的E和Z形式，或具有两种或更多种互变异构体的化合物的单一互变异构体。
[0230]在另一实施方式中，本发明提供了前体药物化合物，选自：
Figure A20058004563300651
[0231]Hyp如上定义；和它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方式中，本发明提供了下列化合物：
Figure A20058004563300661
其中R是在低氧条件下经历肿瘤特异性释放例如触发(triggering)的基团，R’＝NH2、OH、Cl、F和Br。
[0232]在一个实施方式中，本发明提供了下列微管蛋白结合物的新颖的前体药物化合物：
Figure A20058004563300671
其中上述结构中的每一-NH-或OH部分被替换为-N(Hyp)-，其中Hyp如上定义。在另一实施方式中，每一结构中的一个-NH-部分被替换为-N(Hyp)-。在一个实施方式中，当结构具有一个以上的-NH-部分时，其中的两个被替换为-N(Hyp)-。
[0233]在另一方面，本发明提供了药物组合物，包括药学上可接受的载体和本发明的新颖化合物或新颖的前体药物化合物。
[0234]在另一方面，本发明提供了治疗癌症的方法，包括向需要这种治疗的对象单独给予治疗有效量的本发明的新颖化合物或新颖的前体药物化合物或者与一种或多种其它抗癌药联合给予。在另一方面，本发明提供了治疗高增殖性疾病的方法，包括向需要这种治疗的对象给予治疗有效量的本发明的新颖化合物或新颖的前体药物化合物。
[0235]在一个实施方式中，本发明化合物的例子包括但不限于下列化合物：
Figure A20058004563300672
Figure A20058004563300681
Figure A20058004563300691
Figure A20058004563300701
Figure A20058004563300711
Figure A20058004563300721
Figure A20058004563300731
Figure A20058004563300741
Figure A20058004563300751
[0236]和它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物、前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0237]在一个实施方式中，化合物9、10、11、14、21、22、30、35-45、52-61、64-72和76-81通过羟基氧或胺氮连接到低氧激活物(Hyp)，从而提供具有(-OHyp)或(-NHyp)的低氧激活前体药物。
[0238] 微管蛋白结合化合物的功能特性：在一个实施方式中，当给予人、非人灵长动物或其它哺乳动物时，适用于本发明的化合物和前体药物是微管蛋白结合化合物。如药学领域中常见的，并非化合物(例如，微管蛋白结合化合物)的每种结构类似物都是药学上有活性的。活性形式可以通过对本发明化合物常规地筛选其活性而被鉴定。可以应用多种分析和试验评价本发明的化合物或新颖的前体药物的药物学活性，包括体外试验，如下文和本文其它部分所述的那些试验，在人、非人灵长动物和其它哺乳动物中的体内试验，和/或临床研究。
[0239]在其中微管蛋白结合化合物被用于治疗或预防癌症或其症状的本发明的一些实施方式中，选择具有与Combretastatin A-4磷酸盐相似的凋亡诱导活性的微管蛋白结合化合物。因此，在本发明的一些实施方式中，给予在癌细胞例如H460、PC3、CCRF、LNCaP、HT29、MESSA和PWR-1E中诱导凋亡的拓扑异构酶抑制剂，以治疗癌症。
[0240]在其中微管蛋白结合化合物被用于治疗或预防癌症或其症状的本发明一些实施方式中，选择具有与Combretastatin A-4磷酸盐相似的凋亡诱导活性的微管蛋白结合化合物。因此，在本发明的一些实施方式中，给予在皮肤、上皮或内皮、神经和T细胞中诱导凋亡的微管蛋白结合化合物，以治疗高增殖性疾病，例如牛皮癣、风湿性关节炎、再狭窄、良性前列腺增生和多发性硬化。
[0241]在一个方面，本发明捉供了式(I-VII)的化合物，在癌细胞抗增殖试验中，它们的GI50、GI90、IC50或IC50为约0.001至约1000nM、约0.01至约100nm、约0.1至约50nM和约1至约10nM。在一个实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物，在癌细胞抗增殖试验中，其GI50或IC50是约0.01至约100nm、约0.1至约50nm和约1至约10nm。在各个实施方式中，所述抗增殖试验应用癌细胞，其包括但不限于胃癌、结肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌。在多个实施方式中，所应用的胃癌细胞是MESSA或阿霉素抗性MESSA/DX5细胞，结肠癌细胞是HT29细胞，乳腺癌细胞是T47D细胞，非小细胞肺癌细胞是H460细胞。
[0242]在一个实施方式中，本发明提供了化合物，在癌细胞抗增殖试验中，其GI50或IC50是约1至约50nM，如，例如，化合物30、37、39、54、55、66、68、70、71和72。在一个实施方式中，本发明提供了微管蛋白结合化合物，其针对微管蛋白聚合作用的IC50是约0.1至约10μM，如在微管蛋白聚合抑制试验所确定的，如，例如，化合物30和39。
[0243]在一方面，本发明提供了化合物，当进行肝微粒体稳定性试验(livermicrosomal stability study)时，其保持约10％至约100％、约20％至约80％、约80％至约100％未被代谢。在一个实施方式中，肝微粒体试验进行10-60、20-40或25-35分钟。在一个实施方式中，在试验中应用小鼠肝微粒体。在小鼠肝微粒体稳定性试验中保持80-100％不变的化合物的例子包括但不限于化合物30、60、66和70。
[0244]在一方面，本发明提供了化合物，其在进行血浆稳定性试验(plasmastability study)时，保持约10％-100％、20％-80％或80％-100％未被代谢。在一个实施方式中，血浆稳定性试验进行10-60、20-40或25-35分钟。在一个实施方式中，所应用的血浆来自在肝微粒体稳定性试验中应用其肝脏的相同种类的哺乳动物。在小鼠血浆稳定性试验中保持80-100％不变的化合物的例子包括但不限于化合物30、35、70、71和72。
[0245] 在一方面，本发明提供了化合物，在给予带有人癌细胞异种移植肿瘤的小鼠后，其能够使肿瘤体积降低为对照肿瘤体积的约5-70％。在一个实施方式中，化合物是式(I)-(XLVII)的化合物。在一个实施方式中，化合物是式(I-VIII)的化合物。在一个实施方式中，所应用的人癌细胞是H460细胞。在一个实施方式中，被给予的化合物是式(I)的化合物。在减小小鼠异种移植肿瘤中有用的化合物的一个例子是化合物30。
[0246]在一方面，本发明提供了本发明化合物的药学上可接受的制剂，其中药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂选自聚乙二醇(PEG)。在一个实施方式中，药学上可接受的制剂包括式(I)-(XLVII)的化合物。在一个实施方式中，药学上可接受的制剂包括式(I)-(VIII)的化合物。在一个实施方式中，药学上可接受的制剂包括式(I)的化合物。例如，化合物30可以与PEG配制，产生药学上可接受的制剂。
合成方法
[0247]在一方面，本发明提供了合成本发明化合物的新方法。Fedenok et al.Tetrahedron Lett.，2003，44：5453-5455，Yokoe et al.，Heterocycles 1985，23(6)：1395-1398，Hachiken et al.，J.Heterocyclic Chem.，1988，25：327-331，Makosza etal.，Eur.J.Org.Chem.，2000，1：193-198，Nefedov et al.，Russ.J.Org.Chem.，1994，30(11)：1724-1728，Hlastav et al.，1998，Heterocycles，48，5：1015-1022，Wu et al.，J.Fluorine Chem.，2003，122(2)：171-174，and Scholtz et al.，Chem.Ber.，1913，46：1077文献描述了合成各种用于其它目的的芳酰基-杂环的方法。通过对这些前述方法进行适应性改动，可以合成本发明的新化合物。根据本发明提供的方法，通过改动用于合成用于其它目的的芳酰基吲唑的已知方法，可以合成本发明的芳酰基吲唑化合物。应用本发明的新颖化合物和本文所述的已知的微管蛋白结合物作为原材料，可以合成本发明的前体药物化合物。已知的微管蛋白结合化合物及其合成方法描述于，例如，文献Martino et al.，J.Med.Chem.，2004，ASAP articles；Mahboobi etal.，J.Med.Chem.2001，44，4535-53；Gastper et al.J.Med.Chem.，1998，49，4965-72；Bacher et al.，Pure Appl.Chem，2001，73(9)：1459-64；Lee et al.，WO 98/39332；Combeau et al.，WO 02/072575；Nam et al.和Hsieh et al.(supra，每一文献并入本文作为参考)。
[0248]在另一方面，本发明提供了合成本发明化合物的方法，包括下列步骤：
(i)卤化下式化合物
Figure A20058004563300771
以产生下式的产物1
Figure A20058004563300772
其中Q1是Cl、Br或I；
(ii)任选地使产物1与H-Q1反应，其中Q1是
Figure A20058004563300773
Figure A20058004563300781
或其被护形式，以
产生下式的产物2
Figure A20058004563300782
其中Q1是
Figure A20058004563300783
或其被护形式，和
(iii)任选地还原在步骤(ii)中得到的产物2，产生本发明的化合物或前体药物。
[0249]在一个实施方式中，通过应用N-卤代琥珀酰亚胺，实施步骤(i)。在另一实施方式中，通过进一步应用Cu(0)、Pd(II)、Pd(0)基催化剂，实施步骤(ii)。在另一实施方式中，通过采用Sonogashira偶联，实施步骤(ii)。
[0250]制造本发明化合物的方法描述于下面的流程图1-5中：
流程图1
流程图2
Figure A20058004563300785
流程图3
Figure A20058004563300786
流程图4
流程图5
Figure A20058004563300792
[0251] 在一个实施方式中，通过检索工具如来自American Chemical Society的SciFinder和来自MDL Software的Beilstein，根据本发明，可以确定合成本发明化合物的方法。根据本公开内容制备本发明的抗癌化合物的示例方法在下面的实施例部分给出。
药物组合物
[0252]为了用作预防或治疗药剂，本文所述的本发明化合物(包括药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前体药物)通常被配制为含有本发明的化合物或前体药物和药学上可接受的载体的药物组合物。术语“药学上可接受的载体(pharmaceutically acceptable carrier)”是本领域知道的，是指药学上可接受的物质、组分或媒介(vehicle)，如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，它们涉及将任何主题组合物或其成分从一个器官或机体的一部分携带或运输到另一器官或机体部分。每一载体必须是“可接受的”，这在于与主题组合物或其成分相容并且对患者无害。
[0253]经口给予的药物组合物可以应用本领域熟知的药学上可接受的载体、以适于经口给药的剂量配制。这样的载体使得药物组合物可被配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆体(slurries)、悬浮剂和类似物，用于由患者摄取。通过将活性化合物和固体赋形剂以及任选的其它化合物混合，可以得到口服应用的药物制备物。适于肠道外给予的药物制剂可以配制为水溶液，优选地在生理上相容的缓冲液如Hanks′液、Ringer′s液或生理盐水缓冲液中配制。含水注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。对于局部给药或鼻腔给药，在制剂中应用适合于待渗透的特定屏障的渗透剂。这样的渗透剂在本领域中是普遍已知的。
[0254]制剂和给药技术的进一步细节可见于最新版的Remington′sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，Pa.)；GOODMAN ANDGILMAN′S：THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS 10TH EDITION 2001，LouisSanford Goodman et al.，McGraw-Hill Professional；PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMSAND DRUG DELIVERY SYSTEMS 7th Edition Howard C.Ansel，et al.，2004，LippincottWilliams & Wilkins Publishers；PHARMACEUTICAL CALCULATIONS 11th Edition，2001，by Mitchell J.Stoklosa et al.，Lippincott Williams & Wilkins；.PHYSICAL PHARMACY：PHYSICAL CHEMICAL PRINCIPLES IN THE PHARMACEUTICAL SCIENCES 4th Edition by PilarBustamante，et al.，1993，Lea&Febiger。
剂量和给药
[0255]多种途径、给药方案和剂型适合于本发明药物组合物的给药。在阅读了本发明公开内容后，合适的给药方案和给药方式对于普通技术人员将是显而易见的，和/或可以应用常规药学方法和/或本文所述方法来确定。
[0256]本发明化合物和/或前体药物的给药剂量、给药方案和给药持续时间将取决于多种因素。最主要的因素当然是对本发明特定化合物或前体药物的选择。其它重要的因素包括对象的年龄、体重和健康状态，症状的严重程度，如果存在，还包括对象的过去史、共同治疗、目标(例如，预防或防止复发)、药物的优选给药方式、所应用的制剂、患者对药物的反应和类似因素。
[0257]例如，本发明的化合物和/或前体药物的给药剂量可以在如下范围内：每日每千克待治疗患者体重为约0.1mg至约500mg的本发明化合物和/或前体药物，任选地每日给予一个以上剂量单位，典型地在多个连续日给予每日剂量。在一个实施方式中，本发明的化合物包括本发明的新颖化合物、其新颖的前体药物和已知化合物的新颖的前体药物。在一方面，本发明化合物和/或前体药物以如下范围的日剂量给予：每千克待治疗患者体重为约0.5mg至约400mg/Kg，约1.0mg至约300mg/Kg，约1.5mg至约250mg/Kg，约2.0mg至约200mg/Kg，约2.5mg至约150mg/Kg，约5至约100mg/Kg，约10至约50mg/Kg；和约10至约70mg/Kg。
[0258]本领域中经常应用细胞培养试验来优化剂量，本文公开的试验可以用来确定这样的剂量。
[0259]为了举例说明，治疗或预防有效剂量的本发明化合物和/或前体药物可以每日一次或隔日一次或每周一次给予患者。类似物的控制释放和持续释放制剂可以被使用。一般地，采用本发明化合物和/或前体药物的多次给药。为了最佳的治疗益处，预防有效剂量的给予可以持续数天，如至少连续5天，通常是至少一周和通常是数周或更多。在一个实施方式中，本发明化合物和/或前体药物日一次给予(qday)、日两次给予(bid)、日三次给予(tid)或日四次给予(qid)或隔日一次给予(qod)或每周一次给予(qweek)，治疗持续三日至两周或更长的时间段。
[0260]在一方面，本发明提供了治疗癌症或其它高增殖性疾病的方法，通过给予需要这种治疗的患者治疗有效剂量的本发明化合物或前体药物化合物来实施。在一个实施方式中，本发明提供了治疗癌症或其它高增殖性疾病的方法，通过向需要这种治疗的患者给予约0.1至约500mg/Kg的本发明化合物或前体药物化合物来实施。在一个实施方式中，本发明化合物和/或前体药物以如下范围的日剂量给予：每千克体重待治疗患者为约0.5mg至约400mg/Kg，约1.0mg至约300mg/Kg，约1.5mg至约250mg/Kg，约2.0mg至约200mg/Kg，约2.5mg至约150mg/Kg，约5至约100mg/Kg，约10至约50mg/Kg和约10至约70mg/Kg。在一个实施方式中，本发明提供了约1至约200mg本发明化合物或前体药物化合物的单位剂量形式，给予需要这种治疗的患者。
[0261]有关给予本发明化合物的其它指导可以从已知的其它微管蛋白结合化合物的这种信息来获得。例如，Combretastatin A-4磷酸盐(CA4P)，一种微管蛋白结合化合物，被报道具有的最大耐受日剂量为60-68mg/m2，并且例如，已经在临床试验中以27和36mg/m2的日剂量给予患者，通过10分钟输注给予，每21天一次(Young et al.，2004，Expert Opin.Investig.Drugs，13(9)：1171-82 and Bilenker et al.，2005，Clin.Cancer Res.，11(4)：1527-33)。本发明化合物可以以相似的日剂量给予，用于治疗癌症。因此，在一个实施方式中，本发明化合物可以以如下的治疗有效日剂量给予：约10至约100mg/m2，约20至约80mg/m2，约30至约70mg/m2，约40至约60mg/m2，和约45至约55mg/m2，以治疗癌症。在成人中，通过用mg/m2剂量除以因子37，mg/m2剂量可以转变为mg/kg剂量；在儿童中，相应的除法因子(dividingfactor)是25。在一个实施方式中，本发明化合物可以以如下的治疗有效日剂量给予：约0.3至约3mg/kg，约0.6至约2.4mg/kg，约0.9至约2.1mg/kg，约1.2至约1.8mg/kg，和约1.4至约1.6mg/kg，以治疗癌症。
[0262]当然，现代癌症疗法常常涉及给予药物“鸡尾酒”，其中几种抗癌药被同时给予癌症患者。本发明的新颖化合物和本发明的前体药物化合物可以用在这样的疗法中，或是加入到一种或多种共同给予的药物中，或是替换一种或多种共同给予的药物。同时，在本发明的一个实施方式中，由于在患者中可能存在常氧并且位于肿瘤低氧区附近的癌细胞，所以可以共同给予本发明的前体药物和靶向于常氧细胞的一种或多种其它药物。
[0263]在一个实施方式中，高增殖性疾病选自血管纤维瘤、动脉粥样硬化、良性前列腺增生、角膜移植排斥、痛风、移植物抗宿主病、青光眼、炎性疾病如炎性肠病、缺血性心脏病和外周血管病、卡波西肉瘤、瘢痕疙瘩、威胁生命的婴幼儿血管瘤、黄斑变性、心肌血管生成(myocardial angiogenesis)、心肌梗塞、多发性硬化、基于新生血管的皮肤病、奥-韦综合症(Osler-Webber Syndrome)、骨关节炎、银屑病、关节银屑病、肺纤维化、银屑病、类风湿性关节炎、再狭窄、类风湿性关节炎、硬皮病、毛细血管扩张症(telangectasia)和伤口肉芽发生(woundgranularization)。
联合治疗
[0264]在一个实施方式中，本发明化合物和/或前体药物化合物可以与其它抗癌药(“抗癌剂”)联合给予。不意图于受限于任何特定机制或效果，在一些情况下，这种共同给药可以提供优于已知癌症疗法的几个优势中的一个或多个，如，例如，共同给予本发明化合物和/或前体药物化合物以及抗癌剂对诱导癌细胞死亡具有协同效应。共同给药提供了较单独给予抗癌剂更好的治疗结果，例如，癌症的一个或多个症状的更大程度的缓解或改善，疾病程度的减轻，疾病进展的延迟或减慢，疾病状态的改善、缓解或稳定，部分或完全好转，存活延长或其它有益的治疗结果。
[0265]本发明化合物和/或前体药物化合物的共同给予增加了癌细胞对抗癌剂的敏感性，使得给予患者较低剂量的抗癌剂成为可能或者使得抗癌剂用于治疗在其它情况下对抗癌剂有抗性的细胞或在其它情况下治疗难以产生效果的细胞成为可能。一般地，抗癌剂靶向于常氧区中的快速分裂细胞，本发明的前体药物化合物靶向于肿瘤区域中不能被单独的抗癌药有效杀伤的低氧细胞。
[0266]如本文所用，本发明的化合物和/或前体药物化合物与另一抗癌剂(本文也称为“药剂(Agent)”)共同给予，其中本发明的化合物和/或前体药物化合物与药剂作为相同疗程的一部分而给予。在一个实施方式中，在给予药剂(即，开始其它癌症疗法)之前，首先给予本发明化合物和/或前体药物化合物，并且在给予药剂的过程(即，其它疗法的过程)中，持续应用本发明化合物和/或前体药物化合物进行治疗。在另一实施方式中，在其它癌症疗法开始或完成之后，给予本发明化合物和/或前体药物化合物。在其它实施方式中，本发明化合物和/或前体药物化合物随其它癌症疗法开始而同时给予。
[0267]在一个实施方式中，在给予药剂之前，首先给予本发明化合物和/或前体药物化合物，并且在停止给予药剂后，继续应用本发明化合物和/或前体药物化合物进行治疗。在一个实施方式中，在给予药剂之前，首先给予本发明化合物和/或前体药物化合物，并且在给予药剂期间的一部分期间，继续应用本发明化合物和/或前体药物化合物进行治疗。对于一些药物，例如某些拓扑异构酶抑制剂，可以在给予该第二药物之前，开始和完成给予本发明化合物和/或前体药物化合物。
[0268]在存在氧的情况下，还原Hyp而形成的阴离子自由基与氧反应，产生超氧化物和Hyp。超氧化物是细胞毒素并且超氧化物在常氧组织中的产生可引起不期望的副作用。在一个实施方式中，本发明提供了方法，其中本发明的化合物和/或前体药物化合物与化学保护试剂(chemoprotective agent)或化学保护剂(chemoprotectant)联合给予。化学保护剂保护健康组织免遭抗癌药的毒性作用。在一个实施方式中，化学保护剂是硫醇或二硫化物。在一个实施方式中，化学保护剂可以还原超氧化物。在另一实施方式中，化学保护剂可以和产生于低氧激活的本发明前体药物的“Michael受体”反应和防止“Michael受体”与蛋白质和核酸反应。
[0269]现今的抗癌药治疗通常涉及多轮或“多个周期”地给予抗癌药。在给予本发明化合物和/或前体药物化合物的上下文中，每个给药周期(以及全部的完整周期组)可以被视为给予第二药物。本发明化合物和/或前体药物化合物可以在与其它药剂的多个治疗周期中的任意周期或所有周期中给予；一般地，本发明化合物和/或前体药物化合物在每一周期中，每日给予至少2天或更多天。在本发明的一个方面，根据每轮重复的时间表，将本发明化合物和/或前体药物化合物与药剂共同给予。
[0270]在应用本发明化合物和/或前体药物化合物治疗癌症的方法的一个方案中，本发明化合物和/或前体药物化合物与有效量的一种或多种化疗药、有效量的放疗、适当的手术过程或这些额外的治疗的任何组合联合给予。
[0271]当本发明化合物和/或前体药物化合物与一种或多种额外的治疗联合使用时，本发明化合物和/或前体药物化合物和额外的治疗可以同时给予或者可以分开给予。例如，如果本发明化合物和/或前体药物化合物与额外的化疗药一起给予时，两种药可以同时给予或者可以在给予之间相隔一段时间相继给予。本领域技术人员将理解同时和相继给予药物的方法和给药之间的可能时间段。
[0272]药剂可以作为相同或不同的制剂给予，并且可以通过相同或不同的途径给予。
[0273]可以和本发明化合物联合应用的化疗药包括但不限于白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、苯佐替派、卡波醌、2-脱氧-D-葡萄糖、氯尼达明及其类似物(refrenceapps)、葡磷酰胺、美妥替哌、乌瑞替派、六甲基蜜胺、伊马替尼、三亚乙基蜜胺、三乙撑磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、trimethylolomelamine、苯丁酸氮芥、萘氮芥、雌莫司汀、异环磷酰胺、吉非替尼、氮芥、氮芥氧化物盐酸(mechlorethamine oxidehydrochloride)、美法仑、novembichin、苯芥胆固醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥、卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷、阿克拉霉素、放线菌素F(1)、安曲霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔比星、嗜癌素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、柔毛霉素、6-叠氮-5-氧代-1-正亮氨酸、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、普卡霉素、泊非霉素、嘌罗霉素、绛色霉素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星、二甲叶酸、丁喋翼素、三甲曲沙、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、5-氟尿嘧啶、替加氟、L-天冬酰胺酶、pulmozyme、醋葡醛内酯、aldophosphamideglycoside、氨基乙酰丙酸、安吖啶、bestrabucil、比生群、卡铂、defofamide、地美可辛、地吖醌、elfornithine、依利醋铵、依托格鲁、氟他氨、硝酸镓、羟基脲、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素-2、香菇多糖、米托胍腙、米托蒽醌、莫哌达醇、nitracrine、喷司他丁、phenamet、吡柔比星、podophyllinic acid、2-乙基酰肼、丙卡巴肼、雷佐生、西佐喃、锗螺胺、紫杉醇、他莫昔芬、erlotonib、替尼泊甙、细交链孢菌酮酸、三亚胺醌、2，2′，2″-三氯三乙胺、尿烷(urethan)、长春花碱、环磷酰胺和长春新碱。可以应用的其它化疗药包括铂衍生物，包括但不限于顺铂、卡铂和oxoplatin。
[0274] 在一个方案中，本发明化合物和/或前体药物化合物可以和血管生成抑制剂联合应用，所述血管生成抑制剂包括但不限于阿瓦斯丁(Avastin)和类似的治疗剂。在联合治疗方法的一个方案中，对象用血管生成抑制剂来治疗，随后应用本发明化合物和/或前体药物化合物来治疗。在应用血管生成抑制剂的这些联合治疗方法的一个方案中，应用该方法来治疗乳腺癌。
[0275] 在另一实施方式中，本发明化合物和/或前体药物化合物与抗癌药一起给予，所述抗癌药直接或间接起作用来抑制表皮生长因子或EGFR受体。适于与本发明化合物共同给予的EGFR抑制剂包括吉非替尼和erlotonib。
[0276] 在另一方案中，本发明化合物和/或前体药物化合物与抗癌药一起给予，所述抗癌药直接或间接起作用来抑制低氧诱导因子1α(HIF1α)或抑制蛋白质或酶例如葡萄糖转运蛋白或VEGF，其表达或活性随着HIFlα水平增加而增加。适合用于本文所述方法和组合物的这一方案的HIF1α抑制剂包括P13激酶抑制剂；LY294002；雷帕霉素；组蛋白脱乙酰酶抑制剂例如[(E)-(1S，4S，10S，21R)-7-[(Z)-亚乙基]-4，21-二异丙基-2-氧杂-12，13-二硫代-5，8，20，23-四氮杂双环-[8，7，6]-二十三-16-烯-3，6，9，19，22-戊酮(FR901228，depsipeptide)；热休克蛋白90(Hsp90)抑制剂例如格尔德霉素、17-烯丙基氨基-格尔德霉素(17-AAG)和其它格尔德霉素类似物，和根赤壳菌素和根赤壳菌素衍生物例如KF58333；genistein；茚满酮；星形孢菌素(staurosporin)；蛋白激酶-1(MEK-1)抑制剂例如PD98059(2′-氨基-3′-甲氧基黄酮)；PX-12(1-甲基丙基2-咪唑二硫化物)；北风菌素PX-478；喹啉1，4-二氧化物；丁酸钠(NaB)；硝普钠(SNP)和其它NO供体；微管抑制剂例如新生霉素、panzem(2-甲氧雌二醇或2-ME2)、长春新碱、紫杉烷、埃坡霉素、discodermolide和前述任何物质的衍生物；香豆素；巴比妥酸盐和硫代巴比妥酸类似物；喜树碱；和YC-1，描述于Biochem.Pharmacol.，15 Apr 2001，61(8)：947-954中的化合物，及其衍生物，所述文献并入本文作为参考。
[0277] 在另一方案中，本发明化合物和/或前体药物化合物与抗血管生成药一起给予，所述抗血管生成药包括但不限于选自下列的抗血管生成药：血管抑素(angiostatin)，一种抑制或者在其它情况下拮抗VEGF的作用的药剂、巴马司他、卡托普利、软骨来源的抑制剂、genistein、内皮他丁、白介素、lavendustin A、甲羟孕酮乙酸盐、重组人血小板因子4、紫杉醇、tecogalan、沙利度胺、血小板反应素、TNP-470和阿瓦斯汀(Avastin)。用于由本文所述的方法和组合物捉供的联合治疗的其它有用的血管生成抑制剂包括Cox-2抑制剂如celecoxib(Celebrex)、双氯芬酸(扶他林)、依托度酸(Lodine)、非诺洛芬(Nalfon)、吲哚美辛(Indocin)、酮洛芬(Orudis、Oruvail)、ketoralac(Toradol)、奥沙普秦(Daypro)、萘丁美酮(Relafen)、舒林酸(Clinoril)、托美丁(Tolectin)、rofecoxib(Vioxx)、布洛芬(Advil)、萘普生(Aleve、Naprosyn)、阿司匹林和对乙酰氨基酚(Tylenol)。
[0278]此外，由于丙酮酸在血管生成中起重要作用，丙酮酸盐模拟物和糖酵解抑制物如卤代丙酮酸盐，包括溴丙酮酸盐，可以和抗血管生成化合物以及本发明化合物和/或前体药物化合物联合应用以治疗癌症。在另一方案中，本发明化合物和/或前体药物化合物与抗血管生成药和另一抗癌药给予以治疗癌症，另一抗癌药包括但不限于选自烷化剂、顺铂、卡铂和微管装配抑制剂的细胞毒性剂。
[0279]除了本发明化合物和/或前体药物化合物与上述药剂的联合之外，本文所述的方法和组合物还提供了本发明化合物和/或前体药物化合物与其它抗癌药的多种协同联合。本领域技术人员可以容易地确定与本文所述的本发明化合物和/或前体药物化合物“协同地”起作用的抗癌药。例如，文献Vendetti，″Relevance ofTransplantable Animal-Tumor Systems to the Selection of New Agents for ClinicalTrial，″Pharmacological Basis of Cancer Chemotherapy，Williams and Wilkins，Baltimore，1975和Simpson Herren et al.，1985，″Evaluation of In Vivo Tumor Modelsfor Predicting Clinical Activity for Anticancer Drugs，″Proc.Am.Assoc.Cancer Res.26：330，每一文献并入本文作为参考，描述了帮助确定两种药物是否协同起作用的方法。
[0280]虽然根据本文所述的方法，协同对于治疗益处而言并不是必须的，但在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，其中在本发明化合物和/或前体药物化合物与其它抗癌药之间存在协同作用。如果两种药剂的联合给药方案产生比最优或最大耐受剂量的单一药剂的总和明显更好的肿瘤细胞杀伤作用，则两种药物可以称作具有治疗协同作用。“协同程度(degree of synergy)”可以定义为，最优的联合给药方案引起的肿瘤细胞杀伤的净对数减去最优剂量的最具活性单一药剂引起的肿瘤细胞杀伤的净对数。10倍(1个对数)以上的细胞杀伤差异被认为是决定性地表明了治疗协同。
[0281]当本发明化合物和/或前体药物化合物与另一抗癌药应用时，在至少一些方案中，本发明化合物和/或前体药物化合物会在其它一种或多种药物治疗开始之前给予，并且给药一般会在贯穿其它一种或多种药物治疗期间持续。在一些方案中，与本发明化合物和/或前体药物化合物共同给予的药物会以低剂量输送，任选地持续较不给予本发明化合物和/或前体药物的情况下更长的时期。这种“低剂量”治疗可以包括，例如，给予低于批准剂量和持续更长时期的抗癌药，包括但不限于紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、顺铂或卡铂，和根据本文所述方法给予的本发明化合物和/或前体药物化合物。
[0282]由于更有效地杀伤癌细胞或终止癌细胞生长以及减少其它治疗的不期望的副作用，相对于目前实施的疗法，这些方法可以用于改进患者的结局。在其它方案中，其它一种或多种抗癌药将以未共同给予本发明化合物和/或前体药物化合物时应用的相同剂量水平给予。当与本发明化合物和/或前体药物化合物联合应用时，应用未使用本发明化合物和/或前体药物化合物时应用的那些药剂所应用的标准剂量或低于那些标准剂量的剂量，给予其它抗癌药。
[0283]因此，根据本文所述方法给予本发明化合物和/或前体药物化合物使得医生可以用较低剂量(比目前应用的更低)的现有(或者以后批准的)药物治疗癌症，从而缓解改善这些药物的一些或全部毒性副作用。对特定患者的确切剂量随患者而变化，这取决于许多因素，包括所应用的药物联合、待治疗的特定疾病和患者的状态以及过去史，但是由本领域普通技术人员根据本文的教导就可以确定。
[0284]已知的和批准的化疗药或抗肿瘤药的特定给药方案(即，推荐的有效剂量)是医生已知的，在例如，Physician′s Desk Reference 2003，(Physicians′DeskReference，57th Ed)Medical Economics Company，Inc.，Oradell，N.J的产品描述中给出和/或可以从Federal Drug Administration得到。一些抗癌药的示例性给药方案也被提供如下。
[0285]癌症药物一般可以分为烷化剂、蒽环类、抗生素、芳香酶抑制剂、二膦酸盐、环加氧酶抑制剂、雌激素受体调节剂、叶酸拮抗剂、无机砷酸盐、微管抑制剂、修饰剂、亚硝基脲、核苷类似物、破骨细胞抑制剂、含铂化合物、视黄醛、拓扑异构酶1抑制剂、拓扑异构酶2抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。根据本文所述方法，本发明化合物和/或前体药物化合物可以和来自任意这些类型的任何抗癌药共同给予，或者可以在用任何这些药物或这些药物的组合治疗之前或之后给予。此外，本发明化合物和/或前体药物化合物可以和生物疗法联合给予(例如，用干扰素、白介素、集落刺激因子和单克隆抗体进行治疗)。用于治疗癌症的生物学试剂是本领域已知的，包括，例如，曲妥珠单抗(Herceptin)、托西莫单抗和131I托西莫单抗(Bexxar)、利妥昔单抗(Rituxan)。
[0286]用于实施本文所述方法的烷化剂包括但不限于白消安(Myleran，Busulfex)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、异环磷酰胺(带有或不带有MESNA)、环磷酰胺(Cytoxan，Neosar)、葡磷酰胺、美法仑、L-PAM(Alkaan)、达卡巴嗪(DTIC-Dome)和替莫唑胺(Temodar)。根据本文所述方法，本发明化合物和/或前体药物化合物与烷化剂共同给予以治疗癌症。在一个方案中，癌症是慢性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤或退行性星形细胞瘤。
[0287]在一个实施方案中，本发明提供了治疗癌症的方法，所述癌症可以通过单独给予本发明化合物和/或前体药物化合物或与至少另一种烷化剂或其前体药物联合给予来治疗。烷化剂如，例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、葡磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、替莫唑胺、卡莫司汀、链脲霉素、苯达莫司汀、白消安、噻替哌、顺铂、卡铂和奥沙利铂，单独应用这些烷化剂中的任一种或与其它抗癌药或化学保护剂联合应用来治疗的癌症类型描述于，例如，文献Hardmanet al.(参见Hardman et al.，The Pharmacological Basis of Therapeutics，2001，1389-1399，McGraw-Hill，New York，USA)中。
[0288]在一个实施方式中，本发明提供了治疗癌症的方法，通过给予本发明化合物和/或前体药物化合物和应用至少烷化剂葡磷酰胺的癌症治疗方案来实施。葡磷酰胺在临床中用于治疗胰腺癌或吉他西宾(Gemzar)抗性胰腺癌。葡磷酰胺可以用于治疗乳腺癌、霍杰金病、胃肠道癌症，或者作为GCE(葡磷酰胺、卡铂和依脱泊甙)或RGCE(Rituxan and GCE)疗法的一部分用于治疗淋巴瘤。(Tidmarsh et al.，美国专利申请号60/638,995、60/680,451和60/719,787)。药剂的其它例子包括Terciva、易瑞沙(Iressa)、阿糖胞苷和爱必妥(Erbitux)。
[0289]在一个实施方式中，本发明提供了治疗癌症的方法，通过给予本发明化合物和/或前体药物化合物和应用至少铂络合烷化剂的治疗方案来实施。在一个实施方式中，铂络合烷化剂是顺铂。顺铂可用于治疗膀胱癌、头颈癌、子宫内膜癌、小细胞肺癌以及一些儿童肿瘤。顺铂单独或与环磷酰胺联合用于治疗晚期卵巢癌。顺铂与博来霉素、依托泊甙和长春花碱的联合化疗用于治疗晚期睾丸癌，与紫杉醇、环磷酰胺或阿霉素之一的联合化疗用于治疗卵巢癌。
[0290]用于实施本文所述方法的蒽环类包括但不限于阿霉素(Adriamycin，Doxil，Rubex)、米托蒽醌(Novantrone)、伊达比星(Idamycin)、valrubicin(Valstar)和表阿霉素(Ellence)。根据本文所述方法，本发明化合物和/或前体药物化合物与蒽环类共同给予以治疗癌症。在一个方案中，癌症是急性非淋巴细胞白血病、卡波西肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、卵巢转移癌和乳腺癌。
[0291]作为一个例子，化合物(8S，10S)-10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧代]-8-乙醇酰-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-萘二酮，更通常称作阿霉素(doxorubicin)，是分离自Streptomyces peucetius var.caesius培养物的细胞毒性蒽环类抗生素。阿霉素已经被成功用于在散播性瘤状况中产生退化，如急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、威尔姆斯瘤、神经母细胞瘤、软组织肉瘤和骨肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀胱移行细胞癌(transitional cell bladdercarcinoma)、甲状腺癌、霍杰金和非霍杰金型淋巴瘤、支气管癌和胃癌。阿霉素一般以30-75mg/m2范围的剂量，以21天间隔静脉注射一次给予；以20mg/m2的剂量每周静脉注射；或以30mg/m2的剂量在三个连续日每日给予，每四周重复。根据本文所述方法，共同给予本发明化合物和/或前体药物化合物，所述共同给予在给予这样剂量(或更低剂量)的阿霉素之前开始并且在所述给予之后继续。用于实施本文所述方法的环状蒽环类细胞毒素前体药物由文献Matteuci et al.，PCT专利申请号US05/08161提供。
[0292]用于实施本文所述方法的抗生素包括但不限于放线菌素、放线菌素D(Cosmegen)博来霉素(Blenoxane)、柔红霉素和道诺霉素(Cerubidine，DanuoXome)。根据本文所述方法，本发明化合物和/或前体药物化合物与抗生素共同给予以治疗癌症。在一个方案中，癌症是选自急性淋巴细胞白血病、其它白血病和卡波西肉瘤的癌症。
[0293]用于实施本文所述方法的芳香酶抑制剂包括但不限于阿那曲唑(Arimidex)和letroazole(Femara)。根据本文所述方法，本发明化合物和/或前体药物化合物与芳香酶抑制剂共同给予以治疗癌症。在一个方案中，癌症是乳腺癌。
[0294]用于实施本文所述方法的二磷酸盐抑制剂包括但不限于唑来磷酸(Zoledronate)(Zometa)。根据本文所述方法，本发明化合物和/或前体药物化合物与二磷酸盐抑制剂共同给予以治疗癌症。在一个方案中，癌症是选自多发性骨髓瘤、实体瘤骨转移或前列腺癌的癌症。
[0295]用于实施本文所述方法的环加氧酶抑制剂包括但不限于塞来考昔(西乐葆(Celebrex))。根据本文所述方法，本发明化合物和/或前体药物化合物与环加氧酶抑制剂共同给予以治疗癌症。在一个方案中，癌症是结肠癌或称为家族性腺瘤性息肉病的癌前状态。
[0296]用于实施本文所述方法的雌激素受体调节剂包括但不限于他莫西芬(Nolvadex)和氟维司群(fulvestrant)(Faslodex)。根据本文所述方法，本发明化合物和/或前体药物化合物与雌激素受体调节剂共同给予以治疗癌症。在一个方案中，癌症是乳腺癌，或治疗被给予用来防止乳腺癌的发生或再发。
[0297]用于实施本文所述方法的叶酸拮抗剂包括但不限于氨甲喋呤和tremetrexate。根据本文所述方法，本发明化合物和/或前体药物化合物与叶酸拮抗剂共同给予以治疗癌症。在一个方案中，癌症是骨肉瘤。
[0298]作为一个例子，化合物N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，通常称为氨甲喋呤，是已用于妊娠性绒癌的治疗和患有破坏性绒毛膜腺瘤和水泡样胎块的患者的治疗的抗叶酸药。在晚期恶性淋巴瘤的治疗中和在蕈样肉芽肿晚期情况的治疗中，它也是有用的。氨甲喋呤被如下给予。对于绒毛膜癌，每日肌肉内注射15至30mg的剂量，持续5天，按照需要重复这一过程，疗程间插入的间隔期是1周或更多周。对于白血病，给予每周两次肌肉内注射，剂量是30mg/m2。对于蕈样肉芽肿，肌肉内注射50mg剂量，每周一次，或者，给予25mg剂量，每周两次。根据本文所述方法，本发明化合物和/或前体药物化合物与以此类剂量(或更低剂量)给予的氨甲喋呤共同给予。5-甲基-6-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)-氨基]甲基]-2，4-喹唑啉二胺(通常称为三甲曲沙)是能够与本发明化合物和/或前体药物化合物共同给予的另一抗叶酸药。
[0299]用于实施本文所述方法的无机砷酸盐包括但不限于三氧化二砷(Trisenox)。根据本文所述方法，本发明化合物和/或前体药物化合物与无机砷酸盐共同给予以治疗癌症。在一个方案中，癌症是难治性急性早幼粒细胞白血病(APL)。
[0300]用于实施本文所述方法的微管抑制剂(如本文所用，“微管抑制剂”是干扰微管的装配或分解的任何药剂)包括但不限于长春新碱(Oncovin)、长春花碱(Velban)、紫杉醇(paclitaxel)(Taxol，Paxene)、长春瑞宾(vinorelbine)(Navelbine)、多烯紫杉醇(docetaxel)(Taxotere)、埃坡霉素B或D或其任一种的衍生物，以及discodermolide或其衍生物。根据本文所述方法，本发明化合物和/或前体药物化合物与微管抑制剂共同给予以治疗癌症。在一个方案中，癌症是卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、卡波西肉瘤和乳腺或卵巢来源的转移癌。作为一个例子，化合物22-氧代-长春花碱，通常也称为长春新碱，是获自普通长春花植物(夹竹桃科植物长春花(Vinca rosea，Linn.))的生物碱，在治疗急性白血病中是有用的。也已表明，其与其它溶瘤细胞药联合，在治疗霍杰金病、淋巴肉瘤、网状组织-细胞肉瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤和威尔姆斯瘤中是有用的。对于儿童，长春新碱每周静脉给予2mg/m2剂量一次，对于成人给予1.4mg/m2。根据本文所述方法，本发明化合物和/或前体药物化合物与以此类剂量给予的长春新碱共同给予。在一个方案中，在用微管抑制剂如紫杉烷治疗之前，不给予本发明化合物和/或前体药物化合物，而是在用微管抑制剂的治疗开始的同时或在其后数日至一周内，给予本发明化合物和/或前体药物化合物。
[0301]用于实施本文所述方法的修饰剂包括但不限于亚叶酸(Wellcovorin)，其与其它药物如5-氟尿嘧啶应用以治疗结肠直肠癌。根据本文所述方法，本发明化合物和/或前体药物化合物与修饰剂和另一抗癌药共同给予以治疗癌症。在一个方案中，癌症是结肠癌。在一个方案中，修饰剂是增强细胞摄取葡萄糖的能力的化合物，包括但不限于化合物N-羟基脲。已经报道，N-羟基脲增强细胞摄取2-脱氧葡萄糖的能力(参见文献Smith et al.，1999，Cancer Letters 141：85，其并入本文作为参考)，以报道的可增强2-脱氧葡萄糖摄取或治疗白血病的水平给予N-羟基脲并连同给予2-脱氧葡萄糖和本发明化合物是本文提供的治疗方法的一个方案。在另一个这样的方案中，本发明化合物和/或前体药物化合物与氧化氮或氧化氮前体如有机亚硝酸盐或精胺NONOate共同给予，以治疗癌症，后一化合物刺激葡萄糖的摄取。
[0302]用于实施本文所述方法的亚硝基脲包括但不限于丙卡巴肼(Matulane)、罗莫司丁、CCNU(CeeBU)、卡莫司汀(BCNU，BiCNU，Gliadel Wafer)和雌莫司汀(Emcyt)。根据本文所述方法，本发明化合物和/或前体药物化合物与亚硝基脲共同给予以治疗癌症。在一个方案中，癌症是前列腺癌或胶质母细胞瘤，包括再发多形性胶质母细胞瘤。
[0303]用于实施本文所述方法的核苷类似物包括但不限于巯基嘌呤、6-MP(Purinethol)、氟尿嘧啶、5-FU(Adrucil)、硫鸟嘌呤、6-TG(Thioguanine)、羟基脲(Hydrea)、阿糖胞苷(Cytosar-U，DepoCyt)、氟尿苷(FUDR)、氟达拉滨(fludarabine)(Fludara)、氮杂胞苷(azacytidine)(Vidaza)、喷司他丁(pentostatin)(Nipent)、克拉屈滨(Leustatin，2-CdA)、吉西他滨(Gemzar)和卡培他滨(Xeloda)。根据本文所述方法，本发明化合物和/或前体药物化合物与核苷类似物共同给予以治疗癌症。在一个方案中，癌症是B淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞白血病、胰腺腺癌、转移性乳腺癌、非小细胞肺癌或转移结肠直肠癌。作为一个例子，化合物5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，通常也称为5-氟尿嘧啶，是在被认为通过手术或其它方式不可治愈的患者的结肠癌、直肠癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌的姑息管理(palliative management)中有效的抗代谢物核苷类似物。5-氟尿嘧啶在初始治疗中的给予剂量是12mg/m2，每日一次静脉内给予，持续4个连续日，每日剂量不超过800mg。如果在治疗期间的任何时间没有观察到毒性，则在第6天、第8天、第10天和第12天静脉给予6mg/kg。在第5天、第7天、第9天或第11天不给予治疗。对于风险大的患者或不处于足够营养状态的那些患者，给予6mg/kg的日剂量，持续3日，日剂量不超过400mg。如果在治疗期间的任何时间没有观察到毒性，可以在第5天、第7天和第9天给予3mg/kg。在第4天、第6天或第8天不给予治疗。按任一时间表的注射顺序组成了疗程。根据本文所述方法，本发明化合物和/或药物前体化合物与以此类剂量给予的5-FU共同给予，或与相应调整剂量的前体药物形式Xeloda共同给予。作为另一例子，化合物2-氨基-1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，一般也称为6-硫鸟嘌呤，是在治疗急性非淋巴细胞白血病中有效的核苷类似物。6-硫鸟嘌呤以每日约2mg/kg体重的剂量经口给予。日总剂量可以一次给予。如果在此水平剂量4周后没有改善，剂量可以谨慎增加至3mg/kg/日。根据本文所述方法，本发明化合物和/或药物前体化合物与以此类剂量(或更低剂量)给予的6-TG共同给予。
[0304]用于实施本文所述方法的破骨细胞抑制剂包括但不限于帕米膦酸(Aredia)。根据本文所述方法，本发明化合物和/或药物前体化合物与破骨细胞抑制剂共同给予，以治疗癌症。在一个方案中，癌症是乳腺癌溶骨性骨转移，一种或多种其它抗癌药也与本发明化合物和/或药物前体化合物共同给予。
[0305] 用于实施本文所述方法的铂化合物包括但不限于顺铂(Platinol)和卡铂(Paraplatin)。根据本文所述方法，本发明化合物和/或药物前体化合物与铂化合物共同给予，以治疗癌症。在一个方案中，癌症是转移睾丸癌、转移卵巢癌、卵巢癌和膀胱移行细胞癌。作为一个例子，化合物顺-二胺二氯铂(II)，通常称为顺铂，在转移睾丸肿瘤和转移卵巢肿瘤的姑息治疗中是有用的，并且可用于治疗不服从于手术或放疗的膀胱移行细胞癌。顺铂在用于晚期膀胱癌时，每3至4周一次静脉注射给药，剂量是50-70mg/m2。根据本文所述方法，本发明化合物和/或药物前体化合物与以这些剂量(或更低剂量)给予的顺铂共同给予。一种或多种其它抗癌药可以与顺铂化合物和本发明化合物和/或前体药物化合物共同给予。作为一个例子，Platinol、Blenoxane和Velbam可以与本发明化合物和/或前体药物化合物共同给予。作为另一个例子，顺铂和阿霉素(adriamycin)可以与本发明化合物和/或前体药物化合物共同给予。
[0306]用于实施本文所述方法的视黄素包括但不限于维甲酸、ATRA(Vesanoid)、9-顺式视黄酸(alitretinoin)(Panretin)和贝沙罗汀(bexarotene)(Targretin)。根据本文所述方法，本发明化合物和/或药物前体化合物与视黄素共同给予，以治疗癌症。在一个方案中，癌症是选自APL、卡波西肉瘤和T细胞淋巴瘤的癌症。
[0307]用于本文所述方法的实践中的拓扑异构酶1抑制剂包括但不限于托泊替康(topotecan)(Hycamtin)和伊立替康(irinotecan)(Camptostar)。根据本文所述的方法，本发明的化合物和/或前体药物化合物与拓扑异构酶1抑制剂共同给予，以治疗癌症。用于本发明所述方法的实践中的拓扑异构酶抑制剂及其前体药物提供于文献Matteucci et al.，美国专利申请60/629,723中。在一个方案中，癌症是卵巢、结肠或直肠转移癌，或小细胞肺癌。然而，如上所指出，在本文所述方法的一个方案中，本发明化合物和/或药物前体化合物的给予是在给予拓扑异构酶1抑制剂之前或之后或两者，但不是与其同时给予。
[0308]用于本文所述方法的实践中的拓扑异构酶2抑制剂包括但不限于依托泊甙(etoposide)、VP-16(Vepesid)、替尼泊苷(teniposide)、VM-26(Vumon)和依托泊甙磷酸盐(Etopophos)。根据本文所述的方法，本发明的化合物和/或前体药物与拓扑异构酶2抑制剂共同给予，以治疗癌症。在一个方案中，癌症是选自下列的癌症：难治性睾丸肿瘤、难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)和小细胞肺癌。然而，如上所指，在本文所述方法的一个方案中，本发明化合物和/或前体药物的给予是在给予拓扑异构酶2抑制剂之前或之后，或在之前和之后，但是不与其同时给予。
[0309]用于本文所述方法的实践中的酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于伊马替尼(imatinib)(Gleevec)。根据本文所述的方法，本发明的化合物和/或前体药物化合物与酪氨酸激酶抑制剂共同给予，以治疗癌症。在一个方案中，癌症是CML或转移的或不可切除的恶性胃肠道基质肿瘤。
[0310]用于本发明实践中的lonidamine类似物提供于文献PCT专利申请号PCT/US2005/026929和PCT/US2005/027092以及PCT/US2005/024434中。
[0311]因此，治疗癌症的方法在本文中被描述，其中本发明化合物和/或前体药物化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其它抗癌药被给予患者。这些其它抗癌药的具体方案包括但不限于：5-甲基-6-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-甲基]-2，4-喹唑啉二胺或其药学上可接受的盐；(8S，10S)-10-(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧代]-8-乙醇酰-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-萘二酮或其药学上可接受的盐；5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮或其药学上可接受的盐；2-氨基-1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮或其药学上可接受的盐；22-氧代-长春花碱或其药学上可接受的盐；2-二[(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1，3，2-oxazaphosphorine，2-氧化物，或其药学上可接受的盐；N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]-甲氨基]苯甲酰基]L-谷氨酸，或其药学上可接受的盐；或顺二氨二氯-铂(II)。
[0312]虽然本发明已参考特定实施方案被详细描述，本领域技术人员将理解，修改和改进是在本发明的范围和精神内，如权利要求书所指明。本文引用的所有出版物和专利文献(专利、公布的专利申请和未公布的专利申请)并入本文作为参考，如同具体和单独地指明每一这样的出版物或文献并入本文作为参考。对出版物和专利文献的引用不意图于承认任何这些文献是有关的现有技术，也不构成对其内容和时间的任何承认。本发明现在已通过书写的说明书和实施例的方式被描述，本领域技术人员将知道，本发明可以以多种实施方式来实施，前面的描述和示例性方法用于示例的目的而不是限制下面的权利要求。
实施例
实施例1：
[0313]
Figure A20058004563300921
其中间体及其衍生物的合成提供于下。
Figure A20058004563300922
[0314] 化合物2 在配备有隔膜、搅动棒和顶部带有氮入口的水冷凝器的50-mL双颈圆底烧瓶中装入化合物1(588mg，2.0mmol)、PdCl2(PPh3)2(70mg，5.0mol％)、CuI(19mg，5.0mol％)和三乙胺(TEA，15mL)的混合物。室温下(rt)向其中加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.47mL，3.4mmol 1.7eq.)。30分钟后在氮下将溶液加热至50℃。原材料完全消耗后(通过薄层层析(TLC)监测)，使混合物冷却至室温并重力过滤，用二氯甲烷洗涤固体(DCM，10mL)。减压下浓缩滤液，得到粗产物，其经硅胶上的急骤层析(flash chromatography)(Hex∶AcOEt＝100∶10(v/v))分离，得到470mg的化合物2(89％)。
化合物3  在0℃向含有化合物2(470mg)、水(1mL)和THF(18mL)的溶液中加入1 M四丁基氟化铵溶液(5.3mL)。室温下过夜搅拌该混合物。在减压下去除溶剂后，加入DCM(20mL)。用水洗涤有机相并经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物在硅胶上层析(Hex∶AcOEt＝100∶15(v/v))，得到化合物3(250mg)。
化合物4  向含有化合物3(240mg，1.25mmol)和4-碘代-3-硝基茴香醚(345mg，1.24mmol)的溶液中加入PdCl2(PPh3)2(44mg，5.0mol％)和TEA(15mL)中的CuI(12mg，5.0mol％)。于55℃搅拌混合物3小时，冷却并过滤。减压下浓缩滤液。在硅胶上层析残余物(Hex∶AcOEt＝100∶40(v/v))，得到380 mg(88％)化合物4。
实施例2
[0315] 化合物6  化合物6由化合物5(3.35g，12mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(3.3mL，24mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.42g，5.0mol％)和TEA(70mL)中的CuI(0.114g，5.0mol％)制备。反应混合物用EtOAC稀释并经硅胶床过滤，有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥。浓缩干燥的有机层，通过层析分离纯化，其中应用(Hex∶AcOEt＝100∶10(v/v))，得到1.66g(55％)的化合物6。
化合物7 化合物7由在3mL水中的1.66g(6.64mmol)化合物6、70mLTHF和20.0mL(20mmol)的1M四丁基氟化铵溶液中制得。反应混合物用EtOAC稀释，通过硅胶床过滤，用水洗涤有机层并经Na2SO4干燥。浓缩干燥的有机层，通过层析分离纯化，其中应用(Hex∶AcOEt＝100∶15(v/v))，得到1.08 g(91％)的化合物7。
[0316]化合物4也通过相似过程由化合物7(100mg，0.56mmol)、157mg 5-碘代-1，2，3-三甲氧基苯(0.53mmol)、PdCl2(PPh3)2(19mg，5.0mol％)和TEA(8mL)中的CuI(5.1mg，5.0mol％)制备。反应混合物用EtOAC稀释，通过硅胶床过滤，用水洗涤有机层并经Na2SO4干燥。浓缩干燥的有机层，通过层析分离纯化，其中应用(Hex∶AcOEt＝100∶40(v/v))，得到140mg(76％)化合物4。
化合物8 将化合物4(140mg，0.41mmol)悬浮于EtOH 95％(15mL)中并于80℃加热30分钟。向此混合物加入浓HCl(0.017mL)和铁粉(230mg，8.3mmol)。反应混合物回流2小时，冷却和过滤。减压下浓缩滤液。在硅胶上(Hex∶AcOEt＝100∶40(v/v)层析残余物，得到62mg(49％)化合物8。
Figure A20058004563300941
12R＝Me                          13R＝Me
14R＝1-N-甲基-2-硝基咪唑-5-甲基  15R＝1-N-甲基-2-硝基咪唑-5-甲基
16R＝Bz                          17R＝Bz
实施例3
[0317] 化合物9 向含有化合物8(170mg，0.54mmol)的1∶2水/丙酮(10mL)溶液中滴加10％HCl(3mL)。得到的混合物冷却至-10℃。将含NaNO2(56mg，0.81mmol)的水溶液(1mL)加入到反应混合物并于-10℃至-5℃搅拌30分钟。加入水(50mL)，将反应混合物加温至室温，室温下搅拌30分钟，用AcOEt(15mL×2)萃取。用10％NaHCO3和水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。在硅胶上层析(Hex∶AcOEt＝100∶40(v/v))残余物，得到110mg(60％)化合物9。
实施例4
[0318] 化合物10  回流含有化合物9(5mg)肼(5mg)的EtOH(1mL)溶液，直至原材料(TLC监测)消失。减压下去除溶剂。残余物溶解在DCM中并通过制备型TLC(Hex∶AcOEt＝1∶1(v/v))纯化，得到化合物10。
实施例5
[0319] 化合物11回流含有化合物9(5mg)和羟胺盐酸盐(7mg)的EtOH(3mL)溶液过夜。减压下去除溶剂。残余物溶解在DCM中并通过制备型TLC(Hex∶AcOEt ＝ 1∶2(v/v))纯化，得到化合物11。
实施例6
[0320] 化合物12和13  向含有化合物9(10mg)和CH3I(6mg)的3mL无水丙酮溶液加入K2CO3(30mg)。回流该混合物2小时并过滤。减压下浓缩滤液。残余物溶解在DCM中并通过制备型TLC(Hex∶AcOEt＝1∶1(v/v))纯化，得到化合物12和13。
实施例7
[0321] 化合物14和15 按照所述的合成化合物12和13的程序，通过使化
合物9与
Figure A20058004563300951
反应而不是与CH3I反应，可以合成本发明的新颖的前体药物14和15。
实施例8
[0322] 化合物16和17  向含有化合物9(10mg)和苄基溴(10mg)的3mL无水丙酮溶液加入K2CO3(30mg)。混合物回流2小时并过滤。减压下浓缩滤液。残余物溶解在DCM中并通过制备型TLC (Hex∶AcOEt＝1∶1(v/v))纯化，得到化合物16和17。
实施例9
[0323] 化合物18  室温下搅拌含有化合物9(5mg)和NaBH4(1mg)的EtOH(0.5mL)溶液3小时。减压下去除溶剂。残余物溶解在DCM中，用水洗涤。有机相经Na2SO4干燥、浓缩并通过制备型TLC(Hex∶AcOEt＝1∶2(v/v))纯化，得到化合物18。
实施例10
[0324] 化合物19  向含有化合物16(5mg)的无水甲苯(1mL)溶液加入p-TsOH(0.5mg)。于80℃加热反应混合物过夜。减压下去除溶剂。残余物溶解在DCM(3mL)TEA(0.1mL)中，用水洗涤。有机相经Na2SO4干燥、浓缩并经制备型TLC(Hex∶AcOEt＝1∶2(v/v))纯化，得到化合物19。
实施例11
[0325]实施例11提供了由化合物9开始合成化合物22的方法。
Figure A20058004563300952
[0326]室温(rt)下向N-碘代琥珀酰亚胺(45mg，0.2mmol，1.0eq.)的AcOH(1mL)溶液加入9(68mg，0.2mmol，1.0eq.)的AcOH(2mL)溶液。室温下搅拌混合物2小时，用8mL水稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。用10％NaHCO3洗涤合并的有机层，直至它们的pH是7，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。从MeOH结晶残余物，产生75mg(80％)化合物22。
实施例12
[0327]实施例12提供了由化合物22开始合成化合物30的方法。
Figure A20058004563300961
室温(rt)下对化合物22(24mg)、PdCl2(PPh3)2(3.5mg)和CuI(1mg)在Et3N(2mL)中的混合物脱气三次并用Ar交换，随后加入炔丙醇(5.6mg)，并于55℃搅拌4小时并过滤。减压下浓缩滤液，用急骤层析在硅胶上分离残余物，使用的洗脱液是2∶1(v/v)己烷/EtOAc，产生8mg(39％)化合物30。
实施例13
[0328]实施例13提供了由化合物30开始合成化合物54和55的方法。
Figure A20058004563300962
将2mg的10％Pd/C加入到高压灭菌器中的含18mg的30的MeOH(20mL)溶液中，用氢吹扫三次，室温下在50psi氢下搅拌过夜，并过滤。减压下浓缩滤液，残余物溶解于DCM中并通过制备型TLC纯化，产生化合物54和55(Hex∶AcOEt＝1∶1(v/v))。
实施例14
[0329]实施例14提供了合成化合物53的方法。
Figure A20058004563300971
[0330]室温(rt)下对化合物22(93mg)、PdCl2(PPh3)2(14mg)和CuI(3.8mg)在Et3N(2mL)中的混合物脱气三次并用Ar交换，随后加入A(62mg)，并于55℃搅拌3小时并过滤。减压下浓缩滤液，用急骤层析在硅胶上分离残余物，使用的洗脱液是1∶1(v/v)己烷/EtOAc，产生30mg化合物D。
[0331]室温下将二烷中的含化合物D(25mg)的HCl(4M，5mL)混合物搅拌20分钟(薄层层析监测)。减压下去除溶剂之后，加入AcOEt(10mL)。用10％NaHCO3和水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并减压下浓缩。残余物在硅胶(Hex∶AcOEt＝100∶50(V/V)上层析，得到化合物53。
实施例15
[0332]实施例15提供了合成化合物56的方法。
[0333]将K2CO3(20mg)在1mL水中的溶液加入到化合物9(171mg)在10∶1EtOH/THF(10mL)、甲醛(0.1mL，37％)中的溶液。室温下搅拌混合物12小时后，加入DCM(20mL)。用水洗涤有机相并经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物通过硅胶上的柱层析而分离，使用的洗脱液是100∶50(v/v)Hex∶AcOEt，得到化合物53(55mg)。
实施例16
[0334]实施例16提供了合成化合物57的方法。
Figure A20058004563300981
[0335]室温下，将DMAP(1mg)和DIEA(10μL)入到化合物30(12mg)和化合物E(18mg)生3mL无水DMF的溶液中。搅拌混合物过夜后，加入水(10mL)并用AcOEt(10mL×2)萃取。有机相用10％NaHCO3和水洗涤，经Na2SO4干燥，减压下浓缩。硅胶上层析残余物(Hex∶AcOEt＝100∶70(V/V))，得到化合物57。
实施例17
[0336]实施例17提供了合成化合物58-60的方法。
Figure A20058004563300982
[0337]将化合物22(47mg)和CuCN(22.5mg)在无水DMF(4mL)中的混合物脱气三次并用Ar交换。150℃加热混合物8小时并冷却至室温之后，加入水(10mL)和DCM(20mL)。过滤混合物，用DCM(10mL)洗涤固体。减压下浓缩滤液得到粗产物，通过在硅胶上的急骤层析(Hex∶AcOEt＝100∶50(V/V))而分离粗产物，得到化合物58。
[0338]将NaOH(3mL，1M)加入到化合物58(10mg)在EtOH(10mL)中的溶液。随后回流混合物过夜。减压下去除溶剂后，加入1％HCl(2mL)和AcOEt(10mL)。用水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物溶解在DCM中，通过以AcOEt为洗脱液的制备型TLC将其纯化，得到化合物59和60。
实施例18
[0339]实施例18提供了合成化合物61的方法。
Figure A20058004563300991
向35(10mg)在MeOH(8mL)中的溶液加入10％Pd/C(1mg)，空气用氢吹扫三次，室温下在氢下搅拌过夜并过滤。减压下浓缩滤液，残余物溶解于DCM中并经制备型TLC纯化，其中应用1∶1 Hex∶AcOEt，产生化合物61。
实施例19
[0340]实施例19提供了合成化合物61的方法。
Figure A20058004563300992
[0341]向36(15mg)在MeOH(8mL)的溶液中加入10％Pd/C(2mg)，空气用氢吹扫三次，室温下在氢下搅拌过夜并过滤。减压下浓缩滤液，残余物溶解于DCM中并经制备型TLC纯化，其中应用1∶1(v/v)Hex∶AcOEt，产生化合物61。
实施例20
[0342]实施例20提供了合成化合物62-64的方法。
Figure A20058004563301001
[0343]向化合物9(68mg)和溴乙酸叔丁酯(30μL)在无水丙酮(10mL)的溶液中加入K2CO3(30mg)。使混合物回流4小时并过滤。减压下浓缩滤液，在硅胶上急骤层析分离残余物，应用洗脱液1∶1己烷/EtOAc，产生44mg的化合物B。
[0344]室温下搅拌含化合物B(10mg)的HCl在二烷(2mL，4M)中的溶液1小时(薄层层析监测)。减压下去除溶剂后，将残余物在硅胶上层析(AcOEt∶MeOH＝100∶10(V/V)，产生化合物62(6mg)。
[0345]向化合物9(34mg)和2-溴乙酰胺(14mg)在8mL无水丙酮的溶液中加入K2CO3(20mg)。混合物回流8小时并过滤。减压下浓缩滤液，用醚洗涤残余物，产生化合物63，为白色固体。
[0346]向含有化合物9(51mg)和2-溴乙醇(12μL)的10mL无水丙酮溶液中加入K2CO3(30mg)。混合物回流8小时并过滤。减压下浓缩滤液，在硅胶上急骤层析分离残余物，使用的洗脱液为1∶1己烷/EtOAc，产生21mg化合物64。
实施例21
[0347]实施例21提供了合成化合物66-71的方法。
Figure A20058004563301011
室温下(rt)使化合物22(46mg)、PdCl2(PPh3)2(7mg)和CuI(2mg)在Et3N(6mL)中的混合物脱气三次并用Ar交换，随后加入3-丁炔-2-醇(16μL)，54℃下搅拌5小时并过滤。减压下浓缩滤液，在硅胶上用急骤层析分离残余物，使用的洗脱液是100∶80己烷/EtOAc，产生12mg化合物66。
[0348]使化合物22(46mg)、PdCl2(PPh3)2(7mg)和CuI(2mg)在Et3N(6mL)中的混合物脱气三次并用丙炔交换。应用长注射器使气囊中包含的丙炔与反应混合物保持接触，于45℃搅拌系统过夜并过滤。减压下浓缩滤液，在硅胶上用急骤层析分离残余物，使用的洗脱液是100∶40己烷/EtOAc，产生22mg化合物67。
[0349]室温下使化合物22(23mg)、PdCl2(PPh3)2(3.5mg)和CuI(1mg)在Et3N(2mL)中的混合物脱气三次并用Ar交换，随后加入2-乙炔基吡啶(11μL)，55℃下搅拌3小时并过滤。减压下浓缩滤液，在硅胶上用急骤层析分离残余物，使用的洗脱液是100∶70(v/v)己烷/EtOAc，产生7mg化合物68。
[0350]室温下使化合物22(34.5mg)、PdCl2(PPh3)2(5.2mg)和CuI(1.5mg)在Et3N(5mL)中的混合物脱气三次并用Ar交换，随后加入3-乙炔基酚(16mg)，55℃下搅拌4小时并过滤。减压下浓缩滤液，在硅胶上用急骤层析分离残余物，使用的洗脱液是100∶60(v/v)己烷/EtOAc，产生20mg化合物69。
[0351]室温下使化合物22(46mg)、PdCl2(PPh3)2(7mg)和CuI(2mg)在Et3N(3mL)中的混合物脱气三次并用Ar交换，随后加入R(+)3-丁炔-2-醇(16μL)，55℃下搅拌4小时并过滤。减压下浓缩滤液，在硅胶上用急骤层析分离残余物，使用的洗脱液是100∶65己烷/EtOAc，产生化合物70。化合物71的合成与化合物70相似，其中R(+)3-丁炔-2-醇替换为S(-)3-丁炔-2-醇。
实施例22
[0352]实施例22提供了合成化合物73和74的方法。
Figure A20058004563301021
[0353]室温下使化合物22(468mg)、PdCl2(PPh3)2(35mg)和CuI(10mg)在Et3N(70mL)中的混合物脱气三次并用Ar交换，随后加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.55mL)，54℃下搅拌1.5小时并过滤。减压下浓缩滤液，产生“粗制”的A(0.43g)，不进一步纯化。在0℃下，向化合物A(430mg)、水(0.5mL)和THF(9.5mL)的溶液加入含四丁基氟化铵的THF(1M，3.0mL)溶液。搅拌混合物，在4小时内使温度从0℃升至室温。减压下去除挥发物，随后加入DCM(10mL)，有机相用水洗涤，分离，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物在硅胶上层析，其中应用洗脱液100∶60v/v Hex∶AcOEt，产生化合物72(200mg)。
[0354]向化合物72(36mg)和2-溴乙酰胺(14mg)的8mL无水丙酮溶液加入K2CO3(20mg)。回流混合物过夜并过滤。减压下浓缩滤液，在硅胶上用急骤层析分离残余物，使用的洗脱液是100∶90 Hex∶AcOEt，产生化合物73(18mg)。
[0355]向化合物72(37mg)和溴乙酸叔丁酯(20μL)的8mL无水丙酮溶液中加入K2CO3(20mg)。回流混合物2小时并过滤。减压下浓缩滤液。在硅胶上用急骤层析分离残余物，洗脱液是100∶30己烷/EtOAc，产生32mg白色固体化合物D。室温下搅拌含化合物D(15mg)的HCl(4M，3mL)在二烷中的溶液，同时通过薄层层析监测反应，监测反应进程。2小时后，减压下去除挥发物，在硅胶上层析分离残余物，洗脱液是100∶10(v/v)AcOEt∶MeOH，产生化合物74。
实施例23
[0356]实施例23提供了合成化合物75的方法。
Figure A20058004563301031
[0357]室温下将DMAP(1mg)加入到化合物72(18mg)和化合物E(29mg)在3mL无水吡啶的溶液中。搅拌混合物过夜后，加入水(10mL)，用DCM(10mL×2)萃取混合物。用1％HCl、10％NaHCO3、水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，减压下浓缩。在硅胶上层析(Hex∶AcOEt＝100∶35(v/v))残余物，得到化合物75。
实施例24
[0358]实施例24提供了合成化合物76的方法。
Figure A20058004563301032
[0359]室温下将Dess-Martin试剂(0.3M，0.5mL)加入到含化合物30(40mg)的4∶1 DCM/THF(10mL)溶液中。搅拌溶液1小时后，加入DCM(10mL)和NaOH溶液(1M)，直至pH值等于7，并搅拌5分钟。用水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。在硅胶上层析(Hex∶AcOEt＝100∶25(v/v))残余物，得到化合物76。
实施例25
[0360]实施例25提供了合成化合物77的方法。
Figure A20058004563301041
[0361]向含有化合物3(390mg)和4-溴-5-硝基藜芦醚(500mg)的溶液加入含PdCl2(PPh3)2(77mg，5.0mol％)和CuI(19mg，5.0mol％)的TEA(80mL)。于55℃搅拌混合物5小时，冷却并过滤。减压下浓缩滤液。在硅胶上层析(Hex∶AcOEt＝100∶50(v/v))残余物，得到530mg化合物F。将化合物F(530mg)悬浮于EtOH 95％(40mL)中，于88℃加热30分钟。向此混合物加入浓HCl(0.13mL)和铁粉(810mg)。回流反应混合物1小时，冷却和过滤。减压下浓缩滤液。在硅胶上层析(Hex∶AcOEt＝100∶35(v/v))残余物，得到36mg化合物G。向含有化合物G(36mg)的1∶2水/丙酮(25mL)溶液中滴加10％HCl(0.5mL)。得到的混合物冷却至-10℃。将NaNO2(11mg)水溶液(0.5mL)加入到反应混合物并于-10至-5℃搅拌30分钟。加入水(50mL)，反应混合物加温至室温，室温下搅拌30分钟，用AcOEt萃取(15mL×2)。用10％NaHCO3和水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。在硅胶上层析(Hex∶AcOEt＝100∶35(v/v))残余物，得到化合物77。
实施例26
[0362]实施例26提供了合成化合物78的方法。
[0363]将含K2CO3(20mg)的1mL水溶液加入到含化合物72(37mg)的10/1v/v EtOH/THF(5mL)和甲醛(0.05mL 37％)溶液。于40℃搅拌混合物过夜之后，加入DCM(10mL)。用水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。在硅胶上层析残余物(Hex∶AcOEt＝100∶35(V/V))，得到化合物78。
实施例27
[0364]实施例27提供了合成化合物79的方法。
[0365]于100℃加热含化合物72(10mg)的95％甲酸溶液过夜。减压下去除溶剂。在硅胶上层析(Hex∶AcOEt＝100∶35(V/V))残余物，得到化合物79。
实施例28
[0366]实施例28提供了合成化合物80的方法。
Figure A20058004563301051
[0367]室温下向含72(10mg，0.027mmol)的DMF(2ml)溶液中加入NaH(1.6mg，0.041mmol，60％，在油中)。搅拌10分钟后，加入化合物H(17mg，0.041mmol)，持续搅拌反应1小时。真空下去除DMF，用急骤硅胶层析柱(乙酸乙酯在己烷中，0至100％)纯化残余物，产生化合物I(11mg)，其通过MS和1HNMR表征。将化合物I溶解于无水MeOH(2ml)中，室温下加入NaOMe(0.03ml，0.5M，在MeOH中)。0.5小时后，使反应通过Amberite IR-120(plus)树脂，用MeOH洗涤树脂。去除MeOH溶剂，产生定量收率的最终化合物80。
实施例29
[0368]实施例18提供了合成衍生自本发明新颖化合物的本发明的新颖前体药物化合物的方法。
Figure A20058004563301061
实施例30
[0369]实施例30提供了应用已知的微管蛋白结合化合物作为原材料合成本发明的前体药物化合物的方法。
Figure A20058004563301062
[0370]本领域技术人员可以用本方法合成本发明的下列前体药物化合物：
Figure A20058004563301063
Figure A20058004563301071
其中Hyp’是
Figure A20058004563301072
这通过用 烷基化原材料来实施，对于所述原材料，上面式子中的N-Hyp替换为-NH-。
实施例31
[0371]实施例31提供了合成本发明前体药物化合物的方法，其中应用已知的微管蛋白结合化合物作为原材料。
Figure A20058004563301074
[0372]本领域技术人员可以用本方法合成本发明的下列前体药物化合物：
Figure A20058004563301075
其中Hyp”是
Figure A20058004563301082
这通过用PNPOCO2
Figure A20058004563301083
酰化原材料来实施，对于所述原材料，上面式子中的N-Hyp替换为-NH-。在这些例子中，PNPOCO2
Figure A20058004563301084
可以替换为
Figure A20058004563301085
[0373]本发明化合物被分析，如下所示例：
实施例32
[0374]为了确定本发明化合物对细胞增殖的效应，在基于多孔Alamar Blue的分析中检测这些化合物的抗增殖活性(在2小时和3天)。比较测试化合物存在和不存在时的细胞生长，如表1中所示，这通过荧光平板读数器在激发波长550nm和发射波长590nm处测定(参见Biosource International Inc.，Tech Application Notes，Use of Alamar Blue in the measurement of Cell Viability and Toxicity，DeterminingIC50)。将H460细胞(ATCC HTB-177(NCI-H40)，4,000个细胞/孔/200μl)和LNCap细胞(ATCC CRL-1740，6,000个细胞/孔/200μl)接种于％孔平板中，孔中装有RPMI培养基(Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA)。24小时后，将这些平板分成3组-对照组、2小时处理组和3天处理组。
[0375]将测试化合物加入处理组(2小时和3天)的每一平板，浓度如表1列出(在50μl培养基中)。在2小时处理组中，2小时后，润洗细胞以去除测试化合物并温育3天，随后用AlamarBlue染色。3天处理组中的细胞温育3天，随后用AlamarBlue染色。在对照组，在(i)第0天和(ii)第3天将AlamarBlue加入平板，并进行测量以确立对照读数。在所有组中，通过荧光平板读数器，在加入AlamarBlue后6小时测定细胞增殖能力，激发波长是550nm，发射波长是590nm。分析的结果在表1A和1B中列出。
表1A(H460细胞系)
  化合物编号     GI50(nM)     GI90(nM)
    3天     2小时     3天   2小时
    9     100     ＞1000     316   ＞1000
    GI50(nM)   GI90(nM)
    10     398   ＞1000   1000 ＞1000
    11     630.9   ＞1000   ＞1000 ＞1000
    12     ＞1000   ＞1000   ＞1000 ＞1000
    13     ＞1000   ＞1000   ＞1000 ＞1000
    14     ＞1000   ＞1000   ＞1000 ＞1000
    16     ＞1000   ＞1000   ＞1000 ＞1000
    17     ＞1000   ＞1000   ＞1000 ＞1000
    19     ＞1000   ＞10,000   ＞1000 ＞1000
    20     100   630
    21     40   ＞10,000
    22     40   ＞10,000
    23     100   630
    24     501   .10,000
    25     630   ＞10,000
    26     630   ＞10,000
    27     251   ＞10,000
    28(a和b)     ＞10,000   ＞10,000
    29     630   ＞10,000
    30     10   630
    31     ＞10,000   ＞10000
    32     ＞10,000   ＞10,000
    33     1000   ＞10,000
    34     125.9   ＞10,000
    35     15.8   ＞10,000
    36     63   ＞10,000
    37     3.2   501
    38     631   ＞10,000
    39     15.8
    42     ＞1000   ＞1000   ＞1000 ＞1000
    43     ＞10,000   ＞10,000   ＞1000 ＞1000
    44     1584   ＞5000   ＞5000 ＞5000
    45     158
    47     25
    48     630
    49     15.8
    50     20   ＞10,000
    51(a和b)     10   630
    52     100   ＞1000
  GI50(nM)     GI90(nM)
    53   158     630
    54   2     501
    55   7.9     ＞10,000
    56   50.1     ＞10,000
    57   10     100
    58   15.8     ＞10,000
    59   (794)     ＞1000
    60   (25.1)     ＞1000
    61   ＞1000     ＞1000
    62   630     ＞1000
    63   630     ＞1000
    64   630     ＞1000
    65   ＞1000     ＞1000
    66   10
    67   639
    68   1.4
    69   1000nM
    70   10
    71   12.5
    72   1.3
    73   630
    74   ＞1000
    75   ＞1000
    77   ＞1000
    76   79.4
    80   ＞1000
    81   ＞1000
表1B
    化合物编号     应用的细胞系   GI50(nM，3天)
    30     MES-SA   0.3
    30     MES-SA/DX5   1.6
    30     HT29   1.9
    30     T47D   2.5
    35     MES-SA   3.2
    35     MES-SA/DX5   6.3
    35     HT29   5
    35     T47D   10
    37     T47D     8.9
    37     MES-SA     3.2
    37     MES-SA/DX6     3.5
    37     HT29     5
    37     T47D     25
    39     MES-SA     2.5
    39     MES-SA/DX5     10
    39     HT29     12.6
    39     T47D     200
    54     MES-SA     3.2
    54     MES-SA/DX8     6.3
    54     HT29     5
    54     T47D     20
    55     MES-SA     12
    55     MES-SA/DX57     15.8
    55     HT29     10
    55     T47D     25
    66     MESSA     15.8
    66     MESSA/DX5     10
    66     HT29     12.6
    66     T47D     6.3
    68     MESSA     1.6
    68     MESSA/DX5     1.9
    68     HT29     1.6
    68     T47D     1.6
    70     MESSA     11.2
    70     MESSA/DX5     10
    70     HT29     12.6
    70     T47D     6.3
    71     MESSA     11.2
    71     MESSA/DX5     10
    71     HT29     12.6
    71     T47D     15.8
    72     MESSA     1.9
    72     MESSA/DX5     3.9
    72     HT29     1.6
    72     T47D     6.3
实施例33
细胞周期分析
[0376]如下地确定化合物39和20对细胞周期的影响。将H460细胞(2×105个细胞/ml/孔)接种于24孔板中。24小时后，以多种浓度将化合物加入，如表3列出。24小时后去除培养基，胰蛋白酶消化细胞并离心。将细胞沉淀重悬浮于100μlPBS缓冲液中，随后滴加300μl冰冷乙醇(96％)，于4℃温育细胞至少24小时。离心细胞，弃去上清液。将细胞周期染色剂(Guava Technologies，Hayward，CA，USA，200μl)加入每孔。使细胞与光隔离，室温下温育30分钟。分析样品(Guava PCA-96instrument，Cytosoft software，Guava Technologies，25801 Industrial Boulevard，Hayward CA 94545-2991，USA)，显示M期细胞周期停滞，如下面的表2列出。
表2
化合物
  浓度(nM)            39           30
 ％Go/G1   ％S ％G2/M ％Go/G1   ％S   ％G2/M
  0  48   14 29 48   14   29
  0.4  50   15 28 46   14   31
  1.2  47   14 31 48   15   29
  3.7  45   12 32 46   14   31
  11.1  47   14 29 14   9   68
  33.3  18   13 60 7   7   80
实施例34
[0377]无细胞的微管蛋白样品聚合，该样品的荧光发射增加。通过无细胞微管蛋白荧光的剂量依赖性，测定由于本发明的微管蛋白结合化合物引起的微管蛋白聚合的抑制。相比未处理的微管蛋白，降低微管蛋白荧光50％的化合物的浓度(IC50)在下面的表3中列出：
表3
化合物编号    IC50(μM)
30    3.9
39    7.9
实施例35
[0378]应用商业上可得的含有细胞色素P450酶的小鼠肝脏微粒体(MLM)(Cedra Corp，Austin，TX)，进行化合物代谢稳定性的体外评价。制备化合物和微粒体(1mg/mL蛋白质)的溶液(5μM)。通过加入NADPH溶液起始P450酶促反应。酶促反应在保持于37℃的热稳定振荡水浴中进行。在加入NADPH后即刻和30分钟取出50μl反应混合物，并用乙腈沉淀蛋白质。通过反相LC-MS/MS(AppliedBiosystems API-3000，带有Hypersil-BDS C18柱和梯度洗脱)分析澄清的上清液，利用内标面积比定量残留化合物的量，如表4中所示。
实施例36
[0379]为了评价化合物的血浆稳定性，将商业上可得的小鼠血浆(Bioreclamation，Hicksville，NY)加入到化合物的DMSO溶液中，至浓度5μM。在37℃立即取出和在30分钟后取出反应混合物(50μl)，用乙腈沉淀蛋白质。通过反相LC-MS/MS分析澄清的上清液，定量残留化合物的量，如表4中所示。
表4
化合物编号 代谢稳定性(MLM，30分钟时的残留％) 血浆稳定性(30分钟时的残留％)
    30     101±16           104
    35     72±9           88
    57     21±4
    58     28±6
    60     94±4
    66     88±11
    68     17±4
    70     88±12           100
    71     55±13           96
    72     40±9           105
实施例37
[0380]实施例28描述了本发明化合物在治疗癌症中的用处，如应用H460异种移植物小鼠模型来证明的。
[0381]雌性CB17/SCID小鼠(购自Taconic，Oxnard，CA)，7-8周龄，使其适应环境至少3天，在无病原体的条件下操作。人非小细胞肺癌细胞系NCI-H60获自American Type Culture Collection。在补充有10％胎牛血清的RPMI 1640培养基中培养细胞系。将细胞维持在带有5％CO2的37℃培养箱中。从培养物收获H460细胞，以1×106个细胞/动物接种于腹膜皮下空间。当肿瘤生长至100mm3的平均体积时(第8天)，每组小鼠(每组10只)被给药5天：单独的载剂(载剂组)，单独的化合物30，日剂量是5、20和50mg/kg(处理组)，以及单独的化合物30，日剂量是5和20mg/kg，并联合以Taxol，日剂量是10mg/kg(联合组)。紫杉醇在给予化合物30之前大约2-3小时给予。
[0382]化合物30，以大于5mg/kg的剂量给予时，是有毒的，引起处理组和联合组的致命性，这很可能表明化合物30的最大耐受剂量是在5和20mg/kg之间。应用每日剂量化合物30(5mg/kg)的试验结果图示于后面的图1和图2中。
[0383]每只小鼠的体重每周记录2次(图1)。给予5mg/kg的日剂量的处理组表现出与载剂组相似的重量模式，从第8天开始治疗起，在第22天，平均体重损失是8％。联合组的动物表现出13％的体重丢失。发现处理组的一只动物在第18天死亡，发现联合组的2只在第22天死亡。
[0384]图2用图说明了每一处理组的平均肿瘤体积。通过应用数字测径器在两个方向上外部测量肿瘤，每周两次，监测每一异种移植物的生长。通过下列等式确定肿瘤体积(V)：V＝(L×W2)/2，其中L是异种移植物的长度，W是异种移植物宽度。肿瘤体积每周测定两次。在第11天，处理组和联合组的处理/对照(T/C)比值分别是65％和52％。在最后的测定(第22天)中，处理组和联合组的T/C比值分别是43％和19％。
[0385]应用相同的小鼠模型，当以与上述联合组所用相同的剂量和时间表单独给予紫杉醇时，以及当处理开始于150mm3体积的异种移植物肿瘤时，第21天的T/C是56％。化合物30的异种移植物数据表明，相比已知的抗癌药紫杉醇，化合物30作为单一药剂和与紫杉醇联合，均可以表现出体内抗肿瘤活性。
***
[0386]虽然本发明已参照特定实施方式被详细描述，本领域技术人员将知道，修改和改进是在本发明的范围和精神内，如下面的权利要求书中所述。本文引用的所用出版物和专利文献(专利、公布的专利申请和未公布的专利申请)并入本文作为参考，如同每一出版物或文献被特别地和具体地指明并入本文作为参考。对出版物和专利文献的引用不意图于承认，任何这种文献是有关的现有技术，也不构成对其内容或日期的任何承认。本发明现在已通过书写的说明书和实施例的方式被描述，本领域技术人员将知道，本发明可以以多种实施方式实践，前面的描述和实施例是为了示例的目的，而不是对权利要求的限制。

Claims (44)

1.化合物，选自：
Figure A2005800456330002C1
其中每一Q1、Q2和Q6独立地是氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；
每一Q3-Q5是氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；Q3和Q4一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；或者Q4和Q5一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；
Q7是氢、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R18、PO3R18或单糖；条件是在式(II)中，Q7不是氢；
Q8是氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R15或PO3R15；
每一Q9独立地为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R15或PO3R15；
X是O、-NNHR16、NR16或NOR16；
Y是氢、羟基或卤素；
Z是-CH-或-N-；
R15为氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
R16为氢、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-C6烷氧羰基、氨羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6酰基、芳酰基、氨基硫代羰基、C1-C6烷基氨基硫代羰基、二C1-C6烷基氨基硫代羰基、C1-C6硫代酰基或硫代芳酰基；条件是当X是NR16时，R16不是氢；
R18是氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；或
它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.权利要求1的化合物，其中
Q1是氢、卤素、氰基、硝基、COR15、SO2R15、PO3R15、 或
Figure A2005800456330003C2
Q2是
Figure A2005800456330003C3
Figure A2005800456330003C4
C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基；
每一Q3、Q4和Q5独立地为氢、C1-C6烷氧基、卤素、氨基、羟基，Q3和Q4一起是亚甲二氧基，或Q4和Q5一起是亚甲二氧基，条件是在任一化合物中，Q3、Q4和Q5中的仅仅一个是氢；
Q7是C1-C6烷基，其任选地独立取代有一个或多个芳基、杂芳基、羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、CO2H或CONH2，COR15，SO2R18，或PO3R18，或单糖；
R13是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂烷基，其各自任选取代有羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHCOR15或COR18；和
R18是氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基。
3.权利要求2的化合物，其中
Q1是氢、卤素、氰基、CO2H、CONH2、
Figure A2005800456330004C1
或
Figure A2005800456330004C2
并且
每一Q2-Q6独立地为氢、C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基，条件是在任一化合物中，Q3、Q4和Q5中的仅仅一个是氢。
4.权利要求3的化合物，选自式(I-i)、(III-i)、(IV-i)、(V-i)、(VI-i)、(VII-i)和(VIII-i)：
Figure A2005800456330004C3
其中Q1是
Figure A2005800456330004C4
Figure A2005800456330004C5
C≡CH，
Figure A2005800456330004C6
-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-CH2-OH、-CONH2、-CO2H、-CN或卤素。
5.权利要求4的化合物，其中X是O。
6.权利要求5的化合物，具有下式：
7.权利要求6的化合物，其中Q1是选自
Figure A2005800456330005C2
C≡CH，
Figure A2005800456330005C3
8.式(XIV)的化合物：
Figure A2005800456330005C4
其中：
Q1是
Figure A2005800456330005C5
或
Figure A2005800456330005C6
Q2是
Figure A2005800456330005C7
C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基；
每一Q3-Q5是氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18，Q3和Q4一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基，或Q4和Q5一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；
R13是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选取代有羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、COR18或NHCOR15；
R15是氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；或
它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
9.权利要求8的化合物，其中
Q1是
Figure A2005800456330006C1
或
Figure A2005800456330006C2
并且
每一Q2-Q5独立地为氢、C1-C6烷氧基、卤素、氨基、羟基，Q3和Q4一起是亚甲二氧基，或Q4和Q5一起是亚甲二氧基；条件是在任何化合物中，Q3、Q4和Q5中的仅仅一个是氢。
10.权利要求9的化合物，具有下式：
下式化合物：
Figure A2005800456330006C3
其中Q1是选自
Figure A2005800456330006C4
C≡CH，
Figure A2005800456330006C5
11.式(XV)的化合物：
Figure A2005800456330006C6
其中
Q1是
Figure A2005800456330006C7
或
Figure A2005800456330006C8
Q2是
Figure A2005800456330006C9
Figure A2005800456330006C10
C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基；
每一Q3、Q4和Q5独立地为氢、卤素、氨基、C1-C6烷氧基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18，Q3和Q4一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基，或Q4和Q5一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；
Q7是氢、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R18或PO3R18或单糖；
R1是CH2或CO；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
R13是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选取代有羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHCOR15或COR18；
R15是氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基或杂芳基；
R18是氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；或
它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
12.权利要求11的化合物，其中
每一Q2-Q5独立地为氢、C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基，条件是在任何化合物中，Q3、Q4和Q5中的仅仅一个是氢。
13.权利要求11的化合物，具有下式(XV-i)、(XV-ii)和(XV-iii)：
其中Q2是C1-C6烷氧基，Q4是氢或甲氧基；或它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
14.化合物，选自式(XVI)-(XX)：
Figure A2005800456330008C1
其中
Q1是
Figure A2005800456330008C2
或
Figure A2005800456330008C3
Q2是
Figure A2005800456330008C4
C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基；
每一Q3-Q5为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18，Q3和Q4一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基，或Q4和Q5一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；
Q6是氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；
Q7是氢、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R18或PO3R18，或单糖；
R5是氢、卤素或C1-C6烷氧基；
R6是甲酰基或其被护形式；
R13是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂烷基，其各自任选取代有羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHCOR15或COR18；
R15是氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
R18是氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；或
它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
15.权利要求14的化合物，其中
每一Q2和Q6独立地为氢、羟基、C1-C6烷氧基、卤素或氨基；并且每一Q3、Q4和Q5是OMe；Q3和Q4一起是亚甲二氧基，或Q4和Q5一起是亚甲二氧基。
16.权利要求15的化合物，其中Q2是氢、羟基、氟或甲氧基；Q6是氢、羟基、氟、甲氧基或氨基。
17.式(XXI)-(XXVII)的化合物：
Figure A2005800456330009C1
其中每一Q1、Q2和Q6独立地为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；
每一Q3-Q5是氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18，Q3和Q4一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基，或Q4和Q5一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；
Q7为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R18或PO3R18或单糖；条件是在式(II)中，Q7不是氢；
Q8为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；
每一Q9独立地为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；
V是-NHR16，-NHNHR16，-NHN(R16)2，-NR16NHR16或-OR17；
Y是氢、羟基或卤素；
Z是-CH-或-N-；
R15是氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、芳基或杂芳基；
R16为氢、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-C6烷氧羰基、氨羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6酰基、芳酰基、氨基硫代羰基、C1-C6烷基氨基硫代羰基、二C1-C6烷基氨基硫代羰基、C1-C6硫代酰基或硫代芳酰基；R’是C1-C6烷基或芳基；条件是当V是NR16时，R16不是氢；
R17是C1-C6烷基、芳基或二C1-C6烷基氨基；
R18是氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；或
它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
18.权利要求17的化合物，其中
Q1是氢、卤素、氰基、硝基、COR18、SO2R18、PO3R18、
Figure A2005800456330010C1
或
Figure A2005800456330010C2
Q2是
Figure A2005800456330010C4
C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基；
每一Q3、Q4和Q5独立地为氢、C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基，条件是在任何化合物中，Q3、Q4和Q5中的仅仅一个是氢；Q3和Q4一起是亚甲二氧基；或Q4和Q5一起是亚甲二氧基；
Q7是C1-C6烷基，其任选地独立取代有一个或多个芳基、杂芳基、羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、CO2H或CONH2，COR15，SO2R18，或PO3R18，或单糖；
R13是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂烷基，其各自任选地取代有羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHCOR15或COR18；
R15是氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基或杂芳基；
R16是氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH或NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂烷基、NHOH、NHNH2；和
R18是氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基。
19.权利要求18的化合物，选自式(XXI-i)、(XXII-i)、(XXIII-i)、(XXIV-i)、(XXV-i)和(XXVII-i)：
Figure A2005800456330011C1
20.式(XXVIII)-(XXXII)的化合物：
Figure A2005800456330012C1
其中每一Q1、Q2和Q6独立地为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；
每一Q3-Q5是氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18，Q3和Q4一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基，或Q4和Q5一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；
Q8为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R15；
每一Q9独立地为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；
V是-NHNHR16、-HNR16、-N(Hyp)NHR16、-NHN(Hyp)R16或-N(Hyp)N(Hyp)R；其中Hyp是低氧激活物；
X是O、-NNHR16、NR16、-NN(Hyp)R16或NOR16，其中R16是C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-C6烷氧羰基、氨羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6酰基、芳酰基、氨基硫代羰基、C1-C6烷基氨基硫代羰基、二C1-C6烷基氨基硫代羰基、C1-C6硫代酰基或硫代芳酰基，条件是当X是NR16时，R16不是氢；
X1是O；
Y是氢、羟基或卤素；
Z是-CH-或-N-；
R15是氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
R16为氢、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-C6烷氧羰基、氨羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6酰基、芳酰基、氨基硫代羰基、C1-C6烷基氨基硫代羰基、二C1-C6烷基氨基硫代羰基、C1-C6硫代酰基或硫代芳酰基；条件是当X是NR16时，R16不是氢；
R18是氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；或
它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
21.权利要求20的化合物，其中
Q1是氢、卤素、氰基、硝基、COR18、SO2R18、PO3R18、
Figure A2005800456330013C1
或
Figure A2005800456330013C2
Q2是
Figure A2005800456330013C3
Figure A2005800456330013C4
C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基；
每一Q3、Q4和Q5独立地是氢、C1-C6烷氧基、卤素、氨基、羟基，Q3和Q4一起是亚甲二氧基，或Q4和Q5一起是亚甲二氧基，条件是在任何化合物中，Q3、Q4和Q5中的仅仅一个是氢；
R13是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂烷基，其各自任选地取代有羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHCOR15或COR18。
22.权利要求21的化合物，具有下式：
其中Q1是氢，
Figure A2005800456330014C1
Figure A2005800456330014C2
C≡CH，
-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-CH2-OH、-CONH2、-CO2H、-CN或卤素。
23.权利要求22的化合物，选自：
Figure A2005800456330014C4
24.权利要求23的化合物，具有下式：
Figure A2005800456330014C5
25.式(XIV)的化合物：
其中
Q1是 或
Figure A2005800456330014C8
Q2是
Figure A2005800456330014C9
Figure A2005800456330014C10
C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基；
每一Q3-Q5是氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；Q3和Q4一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；或Q4和Q5一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；(-OHyp)或(-NHyp)；条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的至少一个是(-OHyp)或(-NHyp)；
R13是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地取代有羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、COR18或NHCOR15；
R15是氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
Hyp是低氧激活物；或
它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
26.权利要求25的化合物，其中Q1是
Figure A2005800456330015C1
或
Figure A2005800456330015C2
并且每一Q2-Q5独立地是氢、C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基；条件是在任何化合物中，Q3-Q5中的至少一个是(-OHyp)或(-NHyp)；或它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
27.式(XXXIV)的化合物：
Figure A2005800456330015C3
其中
Q1是
Figure A2005800456330015C4
或
Figure A2005800456330015C5
Q2是
Figure A2005800456330015C6
Figure A2005800456330015C7
C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基；每一Q3、Q4和Q5独立地为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18；Q3和Q4一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；或Q4和Q5一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；
条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢，
R1是CH2或CO；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
R13为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基，它们各自任选取代有羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHCOR15或COR18；
R15为氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基或杂芳基；
R18为氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
Hyp是低氧激活物；或
它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
28.权利要求27的化合物，
其中Q2是C1-C6烷氧基并且Q4是氢或甲氧基。
29.化合物，选自式(XXXV)-(XXXIX)：
Figure A2005800456330016C2
其中：
Q1是
Figure A2005800456330017C1
或
Figure A2005800456330017C2
Q2是
Figure A2005800456330017C3
Figure A2005800456330017C4
C1-C6烷氧基、卤素、氨基或羟基；
每一Q3-Q5为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18，条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；Q3和Q4一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；或Q4和Q5一起形成C3-C8杂环、芳基或杂芳基；
Q6为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR15、SO2R15或PO3R15；
Q7为氢、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R15或PO3R15；或单糖；
R5为氢、卤素或C1-C6烷氧基；
R6为甲酰基或其被护形式；
R13为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基，它们各自任选取代有羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHCOR15或COR15；
R15为氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
R18为氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
Hyp是低氧激活物；或
它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
30.权利要求29的化合物，其中
每一Q2和Q6独立地为氢、羟基、C1-C6烷氧基、卤素或氨基；并且每一Q3、Q4和Q5是OMe。
31.权利要求29的化合物，其中Q2为氢、羟基、氟或甲氧基；Q6为氢、羟基、氟、甲氧基或氨基。
32.化合物，选自式(XL)-(XLIII)：
Figure A2005800456330018C1
和
Figure A2005800456330018C2
其中
每一Q3-Q5为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18，条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；
R15为氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
R18为氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
Hyp是低氧激活物；或
它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
33.式(XLIV)的化合物：
Figure A2005800456330018C3
每一Q3-Q5为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18，条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；
R9为C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
R15为氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
R18为氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；或
它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
34.权利要求33的化合物，其中R9是：
Figure A2005800456330019C1
35.式(XLV)的化合物：
Figure A2005800456330019C2
其中每一Q3-Q5为氢、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、COR18、SO2R18或PO3R18，条件是在任一化合物中，Q3-Q5中的仅仅一个是氢；
R15为氢、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
R18为氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、NHOH、NHNH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基或杂芳基；
Hyp是低氧激活物；或
它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
36.权利要求35的化合物，其中每一Q3-Q5是OMe。
37.式(XLVI)的化合物：
Figure A2005800456330020C1
其中R10是C1-C6烷基，Hyp是低氧激活物；和它们的互变异构体或单独的异构体或异构体的消旋或非消旋混合物、多晶型物、水合物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
38.权利要求37的化合物，其中R10是甲基。
39.权利要求20-38中的任一项所述的化合物，其中Hyp选自：
其中每一X2是N或CR32；
X3是NR31、S或O；
每一R30独立地是氢或烷基；
R31是氢、羟基、C1-C6烷基或杂烷基、C3-C8环烷基、杂环基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基或杂芳基、C1-C6酰基或杂酰基、芳酰基或杂芳酰基；
R32是氢、卤素、硝基、氰基、CO2H、C1-C6烷基或杂烷基、C1-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、CON(R7)2、C1-C6酰基或杂酰基，或芳酰基或杂芳酰基；和
n＝0、1。
40.权利要求39的化合物，其中Hyp选自：
Figure A2005800456330021C1
41.权利要求40的化合物，其中Hyp是
Figure A2005800456330021C2
其中n＝0或1，条件是在-OHyp中，n＝0。
42.药物组合物，包括药学上可接受的载体和根据权利要求1-41中任一项的化合物。
43.治疗癌症的方法，包括向需要这种治疗的对象单独给予治疗有效量的根据权利要求1-42中任一项的化合物，或者将所述化合物与一种或多种抗癌药联合给予。
44.治疗高增殖性疾病的方法，包括向需要这种治疗的对象给予治疗有效量的根据权利要求1-42中任一项的化合物。
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CN101133056B (zh) * 2004-12-31 2010-12-01 国家卫生研究院 抗肿瘤化合物
CN106977501A (zh) * 2017-03-20 2017-07-25 华东师范大学 一种基于2‑硝基咪唑‑1‑烷基醇的低氧激活前药
CN114617876A (zh) * 2022-01-28 2022-06-14 四川大学华西医院 一种抗肿瘤联合用药物

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101133056B (zh) * 2004-12-31 2010-12-01 国家卫生研究院 抗肿瘤化合物
CN106977501A (zh) * 2017-03-20 2017-07-25 华东师范大学 一种基于2‑硝基咪唑‑1‑烷基醇的低氧激活前药
CN114617876A (zh) * 2022-01-28 2022-06-14 四川大学华西医院 一种抗肿瘤联合用药物
CN114617876B (zh) * 2022-01-28 2023-04-07 四川大学华西医院 一种抗肿瘤联合用药物

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