CN101090683A - 包含扩散穿过储囊的活性物质的储囊的制造方法及其设备 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包含活性物质且适于被引入到生物的固有腔中的储囊(5)的制造方法，储囊(5)包括能够渗透活性物质的膜(9)。所述方法包括以下步骤：a)将至少一个设计为构成膜的管放置于至少一个收容构件中，管的端部敞开；b)将包含活性物质的大量膏状制品(8)通过至少一个管的端部注入，同时排出存在于管中的所有残留空气，其中膏状制品的量基本等于管的内部有效空间的容积；c)当管被填满时，封闭管的、与执行注入的端部相对的端部；d)通过允许管径向膨胀，继续将膏状制品(8)注入有效空间中，直到使储囊(5)获得所需的外径(D₅)；e)当该储囊(5)达到所需的外径(D₅)时，聚合所述制品(8)，同时将该储囊(5)保持在收容构件中。该方法特别设计为制备激素宫内避孕装置。

Description

包含扩散穿过储囊的活性物质的储囊的制造方法及其设备

技术领域

本发明涉及一种制造储囊(reservoir)的方法，所述储囊包含活性物质并适于被插入到生物的固有腔(natural cavity)中，这种储囊由可渗透该活性物质的膜包封。

背景技术

这种储囊被用作宫内避孕装置，也被称为激素宫内避孕装置。这种类型的储囊包括通常由硅基材料制成的管状膜。通过这种膜包封特别含有硅基底和避孕激素的制品。这种膜可以渗透激素，所述激素从储囊的内部向子宫腔平稳地扩散。这种宫内避孕装置还包括聚合体基惰性载体，储囊连接至该聚合体基惰性载体以将该装置保持在子宫腔内的适当位置。

这种模式的执行避孕制品可以使用非常低剂量的孕激素，所述孕激素被直接输送至目标器官。这些装置的效力与基于激素的口服避孕药的效力相当。这些装置的作用期介于两年至五年之间，并且与包括铜线而不是储囊的宫内避孕装置不同，这些装置是不会引起过敏的。这些激素宫内避孕装置特别用于月经过多的情况，月经过多往往是由铜基的宫内避孕装置引起的。

包围储囊的膜由小直径且壁可能最薄的硅胶管形成。然而，技术上的局限致使不可能生产出壁厚小于0.4mm且直径小于1.5mm的硅胶管。无论储囊中存有的激素量为多少，激素必须比较慢、连续且均匀地扩散穿过膜。只有对于非常薄的膜，才可能应用菲克定律的膜扩散法则。

由于储囊的最大尺寸受到生物形态的影响，因此例如从EP-A-O 652 738中可知，在实践中将含有激素的筒形制品插入到硅胶管中。这种插入使得硅胶管可以径向延伸，且通过拉伸及利用硅的弹性，使得管壁达到所需的厚度。在该方法中，硅胶管保持在适当的位置，且在该硅胶管的开口中容置有毛坯半制品(blank)。该毛坯半制品包括注入使硅胶管膨胀的加压空气的装置。随后，该毛坯半制品逐渐由预先制造的包含激素的筒状制品所替代。最后一个步骤通过降低管内部的气压，能够使得膜牢固地附着到该筒状制品的周围。

根据相同的构思，US-A-5 400 804描述了一种制造包含避孕物质的管状储囊的方法。由外套包围的管状储囊覆盖置于模具中的针状物。该针状物注入空气以增加储囊的内径。一旦该直径增加，形成支撑的杆替代该针状物。

这种方法需要管的有效长度与筒状制品的长度相同。换言之，筒状制品需要被首先制造且被切割至恰当的长度；对硅胶管执行相同的操作。而且，加压空气的注入可能被不适当地控制和/或在注入的过程中可能错误地保持管。这样，可能会在管的膜上形成含有气泡的突出部分。最终，这种系统不能有效地将外部膜附着到内部筒状制品上。

发明内容

本发明特别旨在通过提出一种包含活性物质的储囊的制造方法和装置来弥补这些缺点，其中可以容易地将薄膜放置在储囊中，且防止在该膜上形成突起部分。

因此，本发明的主题是一种包含活性物质且适于被插入到生物的固有腔中的储囊的制造方法，该储囊包括能够渗透活性物质的膜，其特征在于，该方法包括以下步骤：

a)将至少一个设计为形成所述膜的管放置于至少一个收容构件中，所述管的端部敞开；

b)将包含活性物质的大量膏状制品通过所述管的一个所述端部注入，同时排出存在于所述管中的所有残留空气，其中所述膏状制品的量基本等于所述管的内部有效空间的容积；

c)当所述管被填满时，封闭该管的、与执行注入的端部相对的端部；

d)通过允许所述管径向膨胀，继续将膏状所述制品注入所述有效空间中，直到使所述储囊获得所需的外径；

e)当该储囊具有所需的外径时，聚合所述制品，同时将该储囊保持在收容构件中。

这种方法可以通过单个操作生产储囊，并用活性物质填充储囊。该方法无需再单独地生产筒状制品。制品在缺乏空气且在一定的压力下注入，这样允许制品在管内均匀分布，且防止出现突出部分或气泡。

根据本发明的有利的但非强制性的方案，该方法可以合并以下一个或多个特征：

在步骤e)之后，储囊被切割成所需的最终长度。

在步骤a)期间，在所述管的内部空间中插入一杆。

在步骤a)期间，在至少一个该收容构件中同时设置多个管。

同时对设置在至少一个所述收容构件中的所有所述管执行步骤b)至步骤e)。

本发明还涉及一种可以应用如上所述方法的设备，更具体而言，该设备包括：

至少一个收容构件，用于收容至少一个设计为形成该膜的管；

至少一个注入构件，用于将包含该活性物质的制品注入所述管中；

至少一个封闭构件，用于在所述管填充完该制品后，封闭所述管的至少一个端部。

有利的是，该收容构件包括至少一个模具，所述模具限定当所述管被填满且当所述制品聚合时，用于容置所述管的壳体。

所述封闭构件包括杆和用于封盖该管的一个端部和壳体的一个端部的板。

所述收容构件在内表面上装配有管的壁的结合点，当该制品被注入和/或聚合时，所述结合点适于防止所述壁收缩和/或纵向延伸。

该杆覆盖有不粘结该杆的材料，尤其是覆盖有一护套。

所述壳体包括至少一个区域，所述区域用于容置至少一个用于定位该管的端部的构件。

所述壳体包括两个容置区域，各容置区域均设置在该壳体的端部附近，且适于容置一定位构件。

所述定位构件为配置有套环的环。

所述环的外径接近储囊所需的外径。

附图说明

通过阅读以下仅以实例给出且参考附图的对根据本发明的方法和装置的两个实施例的描述，可以更好地理解本发明，且本发明的其它优点将变得更加清晰，其中：

图1为装配有根据本发明制造的储囊的激素宫内避孕装置的立体图；

图2为图1的宫内避孕装置的储囊的立体图；

图3为与图2的比例相同的、空的硅胶管的立体图，其中，该硅胶管被设计为形成包围图1的储囊的膜；

图4为另一比例的、第一类型模具的示意性纵向剖视图，其中，当应用该方法时，第一类型模具形成保持硅胶管的装置；

图5为与图4的比例相同的、将制品注入到管中的第一装置的示意性纵向剖视图；

图6-图10为示出了利用图4和图5的材料的方法的各步骤的示意性纵向剖视图；以及

图11为第二类型模具和将制品注入到管中的装置的示意性侧向纵剖视图。

具体实施方式

宫内避孕装置1包括由聚合体基惰性和非过敏材料制成的支架2。该支架2通常为T形，且具有沿支架2的杆4的方向弯曲的多个分支3，以通常被构造为船用锚的形状。在支架2的杆4上设置有储囊5。该储囊被构造为具有圆底的筒状，并设有中央纵向开口6。该开口的直径D₆适于允许将杆4以缩减的间隙插入到储囊5中。该储囊5通过分别位于杆4的两端附近的两个凸起部70、71而限制相对杆4的平移。杆4的末端凸起部70设置有孔72以允许线穿过，从而使宫内避孕装置易于从子宫腔取出。

在横截面中，筒状物5除了包括中央开口6之外，还包括介于储囊的外壁和开口6之间的中间区域。该中间区域的厚度通常介于1mm至2mm之间，且在储囊5的整个长度上延伸。该中间区域由固体制品的管8填充。这种固体制品包括大约20％-40％的活性成分，尤其是孕激素，例如左炔诺孕酮。激素量足以确保装置在2-5年内有效，其中激素释放介于20μg-25 μg/24小时之间，这样允许有效的避孕作用。制品8的其余部分基本由硅构成。

储囊5的外壁由连续的膜9形成，因此产生围绕管8的护套。只有筒状物5的末端截面不具有膜。这种膜具有硅基或硅的混合物基。有利的是，这个或这些硅与组成制品8(尤其是涉及硅填充物的制品)的组分的硅的类型不同。

如在图2和图3中示出的，管状膜由管10制成，该管10的内径D₁₀约比制品8的外径D₈小2-3倍。管10的壁厚E₁₀大于最终的膜9的厚度E₅，壁的厚度与管的外径成反比。

径向扩展管10允许其包围形成外径为D₅的储囊5的制品8，且管10的壁厚薄至足以形成膜。硅的弹性和多孔性使其可以满足上文中要求的技术局限。也可以使用弹性、可扩展和可渗透活性物质的其它惰性且非过敏材料通过下文中描述的方法来生产储囊5。

如图4中所示，第一类型模具(两个独立部件)由刚性但多孔的材料制成，以允许湿空气在模具的内部和外部之间流通。特别地，某些硅在水中聚合，在这种情况下，需要在模具内部保持较高的相对湿度。有利的是，模具由铝制成，或由铝合金制成，且设有例如直径介于0.2mm-0.3mm之间、规则地分布在模具上的小孔。作为一种改型，模具可以由烧结材料或压缩硅制成。模具的主部分11限定具有圆底且以轴线X₁₂为中心的中央筒状壳体12。壳体12的内径D₁₂与储囊5的最终外径D₅基本相等。

例如为金属杆的杆13沿轴线X₁₂纵向设置在壳体12中。该杆具有基本相应于制成的储囊5的内径(即开口6的直径D₆)的外径D₁₃。杆13的一个端部13A固定地连接至支架或板14，支架或板14通常为盘形，且其直径D₁₄大于直径D₁₂。杆13的整个长度穿过模具11，而不接触壳体12的壁。壳体12的一个端部通过会聚部12A与直径小于直径D₁₂的孔15相通。

板14设置在模具11的外侧，且位于壳体12的、与会聚部12A相对的出口12B一侧。

孔15允许图5中示意性示出的第一类型注入装置的端件插入。通常为注射器形的注入装置16包括主体17，在该主体17中，活塞18以密封的方式移动。活塞18为中空的，从而当主体17的插入端件19位于模具11的孔15中的适当位置时，允许杆13穿过活塞18。必要时，注入装置16连接至制品的储藏室，这样可以连续地操作注入装置16。

如图6中所示，制造储囊5的方法的第一步骤包括在通过强力将端件19插入到管10的一个端部之后，沿图6中箭头F₁的方向在杆13上定位硅胶管或套筒10。如图7所示，一旦套筒10覆盖了杆13，注入系统16的端件19在模具中定位。

根据箭头F₂，活塞18向模具的另一个端部11A的方向移动，使膏状制品8朝向位于杆13和管10的内表面之间的环形空间20移动。包含有活性成分的制品8具有根据活性成分的百分比而变化的粘度。不直接测量硅基制品的粘度。对硅而言，公知的惯例是，通过测量给定压力下制品的流速来间接获得其粘度。美国标准ASTM-033给出了一种使用方法，其中流速由克/分钟表示。在这种情况下，制品8的流速大于2克/分钟，且优选地介于2.8克/分钟-3克/分钟之间。作为一种改型，由环形螺栓或膜系统进行注入。

在施加于活塞18上的例如电力、气动力和机械力的作用下，制品8被缓慢地、平稳地且连续地注入。确定注入的量以基本填充硅胶管10中具有的环形空间20，从而保留在壳体12中。由于注入的量和注入的速度，这种注入的发生不会使管10出现明显的径向和/或纵向变形。而且，模具将管10保持在适当的位置。

如图7和图8中所示，管10的、与孔15相对的端部21在制品8注入的整个期间保持敞开。由于如图8中所示装置16中最初具有大量的制品8，因此一旦管10被填满，活塞18仍然不会抵接插入到装配有孔15的模具的端部中的端件19，其中端部21敞开允许所有残留空气从空间20排出，从而使得填充变得更加容易。

在该步骤期间，除了由杆13占据的空间之外，管10由制品8全部充满。该制品在环形空间20中均匀分布。特别是不会在管10的壁附近出现气泡。

在下一步骤中，如图9中所示，由于板14通过沿杆13滑动而沿箭头F₃的方向移动，因此管10的端部21被板14封住。由此，板14封闭管10的出口12B和端部21。在这种封闭的系统中，只保留了用于杆13的通道。杆13通过例如夹钳装置、闸阀装置而固定不动。作为一种改型(未示出)，端部21和出口12B由闸刀或钳状物系统封闭。在对端部21进行封盖后，制品8再不能够从管10的、与注射器16相对的端部排出。继续沿箭头F₄所示的方向将制品8注入管10。第二次注入在比第一次注入的压力更大的压力下进行。由于硅胶管10的壁的弹性，硅胶管10沿箭头F₅和F′₅的方向径向膨胀，直到与模具11的、限定壳体12的内表面11A形成接触。由于制品8施加在壁9上的压力恒定且均匀分布在该壁9上，因此管10膨胀，同时防止出现任何突出部分，并同时制成其所有位置的最终厚度都均一的壁9。这样形成了多孔性和扩散率为最佳且均一的膜。特别地，在该步骤中注入的制品8的量随着储囊5的最终直径D₅变化，也就是说，实际上随着壳体12的内径D₁₂变化。

当管10的壁9的外表面和模具11的内表面11A在它们相对的整个表面上接触时，注入终止。

随后适于等待管10中制品的聚合。硅基制品在本身由硅制成的基体(element)上聚合允许各组分以类似于焊接的方式有效地连接。壁9和形成模具11的材料的多孔性使得模具能够保持足够的相对湿度，以确保制品8快速和完全地聚合。这样制造出储囊5，其中制品8有效地保留并均匀分布在膜9中，从而改善了激素扩散性。

为了在制品8注入的过程中防止任何收缩和/或纵向延伸，内表面11A不是光滑的而是凹凸不平的(未示出)，以形成与管10的壁9的结合点，从而防止了在制品8注入和/或聚合的过程中制品8收缩和/或纵向延伸。必要时，使注入终止以给管10留出恢复其初始纵向尺寸的时间。

这样，在单个操作中即能实现制品8的生产和将制品8插入到储囊5中。

在最终的步骤中(未示出)，杆13沿图10中箭头F₆的方向从模具11中拉出，这允许储囊5从壳体12抽出。接着可以将杆从储囊抽出。

聚合时，制品8对杆13的粘着可能致使杆13难以从模具11退出。

为了防止这种粘着，杆13覆盖有不粘结杆13的材料。有利的是，该材料为护套130。这种薄的护套130由具有生物相容性且相对于宫内避孕装置1的其它部件具有惰性的材料制成。

在杆13安装在模具11中之前，该护套130即被设置在杆13上。

除了使杆13容易地退出之外，这种护套130还有助于具有活塞18的杆13的端部与板14之间的密封。

作为一种改型，护套130由不与制品8粘结的杆13的表面涂层替代。在另一实施例中，形成杆13的材料本身不与制品8粘结。

根据本发明的一个未示出的方案，模具11可以由一起限定壳体12的两个匹配半壳体制成。在这种情况下，聚合后，模具被开启以允许储囊5退出。

当杆13被拉出后，前述的组件根据杆4的长度被切割成所需的长度，该杆4随后被插入到开口6中。实际上，壳体12的长度可以生产多个首尾相连的储囊5。

在一种未示出的改型中，模具11包括平行设置和/或星形设置的多个凹槽12，从而允许同时且并行地生产多个储囊。相应地调整这种注入装置16。

作为一种改型，注入装置16装配有将制品8连续供应至主体17的装置。

在另一实施例中，模具11不具有类似于杆13的杆。所获得的储囊为完整的筒形。因此需要生产一种不同于前述的支架。例如，该支架可以是装配有开口环型结合装置的支架。

作为一种改型，装置包括模具11，其中壳体12的长度短于上述壳体的长度。这些模具适于容置支架2的杆4，而不是中央杆13。在这种情况下，在准备好的单个操作中，通过将储囊5二次注塑在杆4上制造激素宫内避孕装置。在这种情况下，壳体12的长度基本与宫内避孕装置1的长度相对应，且不再需要切割步骤。

图11示出了根据本发明的又一类型的模具和注入制品的又一装置。上述又一类型的模具22包括底半模具23和顶半模具24。模具22由与模具11类似的材料制成，以允许在模具中保持较高的相对湿度。

底半模具23包括尺寸和形状适于储囊5的所需尺寸的中央壳体25A。在这种情况下，壳体25A为具有圆底的半筒形。在壳体25A的端部附近形成切除部26。

底半模具23端部的顶部设置有槽27。这些槽27的形状和尺寸适于容置杆13。

顶半模具24类似于底半模具23。该顶半模具24包括具有圆底的半筒形中央壳体25B。与壳体25A类似，该壳体25B具有适于储囊5的所需尺寸的尺寸和形状。尤其是，顶半模具24设置有槽27和切除部26，该槽27和切除部26的形状和尺寸类似于底半模具23的槽27和切除部26的形状和尺寸。有利的是，各半模具23、24的切除部26和槽27设置为当模具22被封闭时彼此面对。在这种构造中，模具22包括由半模具23和24的壳体25A和25B形成的中央壳体25。

顶半模具24设有位于其两端附近的两个孔28、29。当模具被封闭时，孔28、29垂直于壳体25B的纵向轴线X₂₅。当模具被封闭时，孔28、29允许模具25B的外部与壳体25相连通。

孔28为介于切除部26和壳体25B的端壁25C之间的通孔，且通向壳体25B。该孔28的外出口的内径接近注射器16的端件19的外径。

形成在顶半模具24的另一个端部上的孔29形成为一端呈盲孔(blind)的腔室。该孔29在其封闭端附近被通道30横穿。该通道被定向为在模具被封闭时通常平行于轴线X₂₅的方向。通道30连接外部和壳体25。该通道30容置例如由刚性聚合体制成的销之类的阻塞构件31。该销31能够在通道30中移动以阻塞通道30，且防止壳体25和外部之间通过通道30或孔29进行任何连通。

孔28也被通道32横穿，呈销形式的阻塞构件33在通道32中移动。通道32的一端呈盲孔，其封闭端位于顶半模具24的壁中。通道32设置在孔28的出口附近。通道32被定向为在模具被封闭时平行于轴线X₂₅。

阻塞构件31、33的长度和直径足以以密封的方式阻塞相应的通道30、32。

当需要生产宫内避孕装置1时，使用者通过例如扩张型钳子在管10的各端插入定位构件34。该定位构件由刚性、惰性及生物适应性材料制成的环34形成。该环34装配有向外延伸的套环35。环34的内径D₃₄接近储囊5的所需外径D₅。因此，当生产储囊5时，管10的、覆盖环34的端部的直径接近环34的最终直径。然后，与上述类似也由护套130覆盖的杆13被插入到管10的开口中。从而，组件被设置在底半模具23中，这样杆13的端部留在槽27中。管10被设置在底半模具23中，这样端环34的套环35以减小的间隙插入到相应的切除部26中。

模具22通过将顶半模具24向下折而封闭。因此，顶半模具24的槽27和切除部26覆盖杆13和套环35的自由部。因此管10和杆13恰好保留并置于模具22中。

在第一步骤中，与上述类似，当注射器的端件19已被插入到孔28的出口中之后，膏状制品8通过孔28被注入。销33位于退回位置，以允许制品经过壳体25A和25B。制品8进入管10。管10中所包含的空气通过通道畅通的孔29从模具22排出并释放，销31处于退回位置。

当膏状制品8占据同心的管10和护套130之间的所有有效空间时，孔29通过向壳体25B的方向推动销31而被阻塞。随后，继续进行制品8的注入直到获得储囊5的所需直径。在注入过程中，管10通过环34保持在适当的位置。因此，管10可能不会出现纵向膨胀，只允许出现径向膨胀。在操作的最后，注入孔28通过将销33推向通道32的端部而被阻塞。

通过与上述类似的方式在潮湿的环境内进行聚合。在方法的最后，打开模具，且在护套130内部自由滑动的杆13被容易地拉出。将储囊切割至所需长度。尤其是在环34处进行切割。

作为一种改型，使用者将由具有多个端件的注射器式装置提供的多个模具22平行排列，以并行地生产多个储囊5。

Claims (14)

1.一种包含活性物质且适于被插入到生物的固有腔中的储囊(5)的制造方法，所述储囊(5)包括能够渗透所述活性物质的膜(9)，其特征在于，该方法包括以下步骤：

a)将至少一个设计为形成所述膜的管(10)放置于至少一个收容构件(11、22)中，所述管的端部敞开；

b)将包含活性物质的大量膏状制品(8)通过所述管(10)的一个所述端部注入(16)，同时排出存在于所述管中的所有残留空气，其中所述膏状制品的量近似等于所述管(10)的内部有效空间(20)的容积；

c)当所述管(10)被填满时，封闭该管的、与执行注入(16)的端部相对的端部(24)；

d)通过允许所述管径向(F₅、F′₅)膨胀，继续将所述膏状制品(8)注入(16)所述有效空间(20)中，直到使所述储囊(5)获得所需的外径(D₅)；

e)当该储囊(5)具有所需的外径(D₅)时，聚合所述制品(8)，同时将该储囊(5)保持在收容构件(11、22)中。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在该步骤e)之后，该储囊(5)被切割成所需的最终长度。

3.如上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在该步骤a)期间，在所述管(10)的内部空间(20)中插入一杆(13)。

4.如上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在该步骤a)期间，在至少一个所述收容构件中同时设置多个管(10)。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，同时对设置在至少一个所述收容构件中的所有所述管(10)执行该步骤b)至该步骤e)。

6.一种包含活性物质且适于被插入到生物的固有腔中的储囊(5)的制造设备，所述储囊由能够渗透所述活性物质的膜(9)包封，其特征在于，该设备包括：

至少一个收容构件(11、22)，用于收容至少一个设计为形成所述膜(9)的管(10)；

至少一个注入构件(16、17、18)，用于将包含所述活性物质的制品(8)注入所述管中；

至少一个封闭构件(14、13、31)，用于在所述管填充完该制品后，封闭所述管的至少一个端部(21)。

7.如权利要求6所述的设备，其特征在于，所述收容构件包括至少一个模具(11、22)，所述模具限定用于容置当所述管(10)被填满且当所述制品(8)聚合时所述管(10)的壳体(12、25)。

8.如权利要求6所述的设备，其特征在于，所述封闭构件包括杆(13)和用于封盖该管(10)的一个端部(21)和壳体(12)的一个端部(12B)的板(14)。

9.如权利要求7所述的设备，其特征在于，所述收容构件(11)在内表面(11A)上装配有管(10)的壁(9)的结合点，当该制品(8)被注入和/或聚合时，所述结合点适于防止所述壁(9)收缩和/或纵向延伸。

10.如权利要求8所述的设备，其特征在于，该杆(13)覆盖有不粘结该杆(13)的材料，尤其是覆盖有一护套(130)。

11.如权利要求7所述的设备，其特征在于，所述壳体(25)包括至少一个区域(26)，所述区域(26)用于容置至少一个用于定位该管(10)的端部的构件(34、35)。

12.如权利要求11所述的设备，其特征在于，所述壳体(25)包括两个容置区域(26)，各容置区域(26)均设置在该壳体(25)的端部附近，且适于容置一定位构件(34；35)。

13.如权利要求12所述的设备，其特征在于，所述定位构件为配置有套环(35)的环(34)。

14.如权利要求13所述的设备，其特征在于，所述环(34)的内径(D₃₄)接近储囊(5)所需的外径(D₅)。

Images