CN101080237A - 用于治疗、控制和预防冠状病毒感染的抗病毒剂 - Google Patents

用于治疗、控制和预防冠状病毒感染的抗病毒剂 Download PDF

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CN101080237A CN 200480018257 CN200480018257A CN101080237A CN 101080237 A CN101080237 A CN 101080237A CN 200480018257 CN200480018257 CN 200480018257 CN 200480018257 A CN200480018257 A CN 200480018257A CN 101080237 A CN101080237 A CN 101080237A
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A·斯瓦
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Abstract

本发明提供了对于预防和治疗受试者的冠状病毒感染有用的组合物和方法。更特别的，本发明提供了能够阻断冠状病毒，例如SARS病毒与目标细胞融合的肽和共轭物和含有那些肽和共轭物的药物组合物。这种阻断机制阻止或治疗在受试者中，例如人类受试者中的冠状病毒感染，例如SARS感染。

Description

用于治疗、控制和预防冠状病毒感染的抗病毒剂
本申请要求2003年4月28日提交的临时申请号60/465,782，和2003年4月30日提交的临时申请号60/466,432的优先权，在此通过引用将其全部内容并入本文。
背景技术
严重急性呼吸综合征(SARS)是一种由感染人类的新型冠状病毒引起的新出现的传染性疾病。参见Ksiazek等，New Engl.J.Med.(http://content.nejm.org/cgi/reprint/NEJMoa030781v2.pdf，2003年4月10日出版)。迄今为止报告的病例中SARS的致死率约4-10％。在2003年2月中旬在中国广东省最初被描述为非典型性肺炎，到2003年3月中旬，世界卫生组织(WHO)已经收到超过150例新的不明来源或原因的疑似病例的报告。到2003年4月中旬，已经在26个不同国家，包括加拿大、中国、香港、印度尼西亚、菲律宾、新加坡、泰国、越南和美国记录了超过4400例被诊断为有SARS症状的病人，其中263例死亡。由于SARS在短期内快速传播到几个国家，世界卫生组织发布了全球性警报，并为旅行者和航线提供了紧急指导。在最早意识到爆发后的仅几个月间，SARS就成为对全球健康和全球经济的世界性威胁。目前没有对SRS有效的已知疗法，没有可用的疫苗。因此，急需能够控制或阻止受感染个体中的SARS并能阻止SARS传播的抗病毒剂。
一般地，SARS开始于超过100.4[＞38.0℃]的发烧。其他症状可包括头痛、整体的不适感和身体疼痛。有些人也经历轻微的呼吸症状。2到7天之后，SARS病人可开始干咳和有呼吸困难。
SARS传播的主要途径似乎是通过人与人的密切接触。大多数SARS病例涉及照料具有SARS的某些人，或与具有SARS的某些人共同生活的人，或与来自具有SARS的人的传染性物质(例如，呼吸分泌物)有直接接触的人。SARS可以传播的潜在途径包括接触他人的皮肤，或接触被传染性飞沫污染的物体之后再接触眼、鼻或口。当患有SARS的人咳嗽或打喷嚏使飞沫传到自己、别人或附近的表面上时，就可能发生这种情况。也有可能的是SARS可通过空气或通过其他当前未知的途径更广泛地传播。
疾病控制和预防中心(CDC)和全世界其他实验室的科学家已经在SARS病人中检测到一种先前未被识别的冠状病毒。冠状病毒的证据是基于遗传指纹和电子显微镜的超结构研究，在大众化刊物中被广泛地报道。CDC、WHO和很多学术实验室的病毒学家都报道说，冠状病毒是导致SARS的主要假说。
CDC近来报导了对SARS-CoV(Urbani毒株)基因组的测序，SARS-CoV是一种被认为导致SARS的新型人类冠状病毒毒株。序列数据证实，SARS病毒是一种先前未被识别的冠状病毒。从取自SARS病人的咽喉培养物的细胞中培养病毒，在Vero细胞(非洲绿猴肾细胞)中生长，来复制致病冠状病毒的核糖核酸(RNA)。新的序列具有29,727个核苷酸，其恰好处于冠状病毒的典型RNA范围之中。这个病毒家族的成员往往具有29,000到31,000之间的核苷酸。参见Lai等，Adv.VirusRes.48：1，(1997)。SARS病毒的基因组结构也类似于其他冠状病毒。
可从国家生物技术信息中心，国家医学图书馆的网站http://www.ncbi.nlm.nih.gov/的GenBank获得SARS-CoV(Urbani)的基因组序列。SARS-CoV(Urbani毒株)的序列的登记号是ay278741。本发明人已经使用这些序列数据来鉴定分子靶点，可以采用这些分子靶点来设计安全的和有效的新型抗病毒疗法，该疗法可被用于治疗SARS和抑制增长的流行的趋势。
发明概述
根据本发明的第一个方面，提供了一种具有7到50个氨基酸的抗病毒肽，其中所述肽显示出针对冠状病毒的抗病毒活性，和其中所述肽含有一种序列，该序列包含来自以下序列之一的至少7个连续氨基酸：
DVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIK；
QIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKQIANQFNKAISQIQESLT；
ESLTTTSTALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISS；
GKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAE；
和
RLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDF.
根据本发明的第二个方面，提供了一种具有7到50个氨基酸的抗病毒肽，其中所述肽显示出针对冠状病毒的抗病毒活性，和其中所述肽含有一种序列，该序列包含来自以下序列的至少7个连续氨基酸：
Figure A20048001825700081
其中黑体字母位置的氨基酸可以用选自由I、L、V、W、Y、F、N、Q、S、T、D、E、G、H和M构成的组的氨基酸替换，并且其中在非黑体位置的氨基酸可以是除脯氨酸外的任何氨基酸。
上述肽可含有选自以下构成的组的序列：
SVVNIQK VVNIQKE VNIQKEI NIQKEID IQKEIDR QKEIDRL
KEIDRLN EIDRLNE IDRLNEV DRLNEVA RLNEVAK
LNEVAKN NEVAKNL EVAKNLN VAKNLNE AKNLNES KNLNESL
NLNESLI LNESLID NESLIDL ESLIDLQ SLIDLQE LIDLQEL
IDLQELG DLQELGK LQELGKY QELGKYE ELGKYEQ
LGKYEQY GKYEQYI KYEQYIK QIPFAMQ IPFAMQM
PFAMQMA FAMQMAY AMQMAYR MQMAYRF QMAYRFN
MAYRFNG AYRFNGI YRFNGIG RFNGIGV FNGIGVT NGIGVTQ
IGVTQNV GVTQNVL VTQNVLY TQNVLYE QNVLYENNVLYENQ
VLYENQK LYENQKQ YENQKQI ENQKQIA NQKQIAN
QKQIANQ KQIANQF QIANQFN IANQFNK ANQFNKA NQFNKAI
QFNKAIS FNKAISQ NKAISQI KAISQIQ AISQIQE ISQIQES
SQIQESL QIQESLT ESLTTTS SLTTTST LTTTSTA TTTSTAL
TTSTALG TSTALGK STALGKL TALGKLQ ALGKLQD
LGKLQDV GKLQDVV KLQDVVN LQDVVNQ QDVVNQN
DVVNQNA VVNQNAQ VNQNAQA NQNAQAL QNAQALN
NAQALNT AQALNTL QALNTLV ALNTLVK LNTLVKQ
NTLVKQL TLVKQLS LVKQLSS VKQLSSN KQLSSNF QLSSNFG
LSSNFGA SSNFGAI SNFGAIS NFGAISS LQDVVNQ
QDVVNQN DVVNQNA VVNQNAQ VNQNAQA NQNAQAL
QNAQALN NAQALNT AQALNTL QALNTLV ALNTLVK
LNTLVKQ NTLVKQL TLVKQLS LVKQLSS VKQLSSN KQLSSNF
QLSSNFG LSSNFGA SSNFGAI SNFGAIS NFGAISS FGAISSV
GAISSVL AISSVLN ISSVLND SSVLNDI SVLNDIL VLNDILS
LNDILSR NDILSRL DILSRLD ILSRLDK LSRLDK  SRLDKV
RLDKVE  LDKVEA，RLITGRL LITGRLQ ITGRLQS TGRLQSL
GRLQSLQ RLQSLQT LQSLQTY QSLQTYV SLQTYVT
LQTYVTQ QTYVTQQ TYVTQQL YVTQQLI VTQQLIR TQQLIRA
QQLIRAA QLIRAAE LIRAAEI IRAAEIR RAAEIRA AAEIRAS
AEIRASA EIRASAN IRASANL RASANLA ASANLAA
SANLAAT ANLAATK NLAATKM LAATKMS AATKMSE
ATKMSEC TKMSECV KMSECVL 和MSECVLG.
上述肽可含有来自以下序列之一的至少10、15、20、25、30、35或40个连续氨基酸：
VVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIK；
QIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKQIANQFNKAISQIQESLT；
ESLTTTSTALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISS；
GKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAE；
和
RLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDF.
例如，任何一种上述肽可以与载体蛋白，例如人血清白蛋白连接。
根据本发明的第三个方面，提供了一种抗病毒组合物，其包含具有7到50个氨基酸的肽X，其中所述肽显示出针对冠状病毒的抗病毒活性，和其中所述组合物具有结构：
B-X-Z，
其中B是含有至多约43个氨基酸的氨基酸序列，或B是氨基、乙酰基、9-芴基甲氧基羰基、疏水基团或高分子载体基团，或B是载体蛋白，在这种情况中B可含有超过8个氨基酸，也可含有将所述抗病毒序列连接到所述载体蛋白的接头肽序列；Z是含有最多约43个氨基酸的氨基酸序列，或Z包含羧基、胺基、疏水基、高分子载体基团、或Z是载体蛋白，例如HSA，在这种情况中Z可含有超过8个氨基酸，也可含有将所述抗病毒序列连接到所述载体蛋白的接头肽序列；其中当一同考虑时，B和Z必须在B和Z基团之间含有至少8个氨基酸；并且其中X是含有来自以下序列之一的至少7个连续氨基酸的肽序列：
VVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIK；
QIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKQIANQFNKAISQIQESLT；
ESLTTTSTALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISS；
GKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAE；
和
RLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDF.
例如，X可含有来自以下序列之一的至少10、15、20、25、30、35或40个连续氨基酸：
VVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIK；
QIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKQIANQFNKAISQIQESLT；
ESLTTTSTALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISS；
GKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAE；
和
RLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDF.
根据本发明的第四个方面，提供了一种具有7到50个氨基酸的抗病毒肽，其中所述肽显示出针对冠状病毒的抗病毒活性，和其中所述肽含有一种序列，该序列在连续七肽的七个位置中的任何两个上显示出同一性，其中所述连续七肽包含来自以下序列之一的7个连续氨基酸：
VVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIK；
QIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKQIANQFNKAISQIQESLT；
ESLTTTSTALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISS；
GKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAE；
和
RLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDF.
序列同一性可位于，例如，连续七肽中第i个和第i+4个的位置。
根据本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含如上所述的肽或组合物和药学上可接受的稀释剂、佐剂和/或赋形剂。
根据本发明的又一个方面，提供了一种治疗或预防受试者的冠状病毒感染的方法，包括向怀疑受到感染的病人施用有效量的如上所述的肽或组合物。上述患者可以是人、牛、猪或鸡。
根据以下的详细说明，本发明的其他目的、特征和优点将显而易见。然而，应当理解的是，说明本发明的优选实施方式的详细说明和特定的实施例，仅以说明性的方式给出，因为根据该详细说明，对本领域技术人员来说，在本发明的精神和范围之内的各种变化和修改都是显而易见的。
附图的简要说明
图1显示了SARS-CoV与宿主细胞融合的模型，和抑制剂阻断SARS-CoV与宿主细胞膜之间的融合的模型。SARS-CoV含有由S1和S2结构域组成的表面刺突蛋白(spike protein)。通过S1结构域和宿主细胞受体ACE2之间的相互作用，SARS-CoV与宿主细胞结合。S2蛋白的HR2螺旋折叠并与HR1螺旋相互作用形成“发夹样”结构，其将病毒和宿主细胞膜牵拽到一起用于融合。在较低的部分显示了抑制剂与HR1三聚物结合，阻断HR1和HR2的缔合，从而抑制SARS-CoV与宿主细胞融合。模型来自Dr.Shibo Jiang的www.nybloodcenter.org/pdf/Anti-SARS％20Peptide％20Model.pdf。
图2显示了对来自SARS冠状病毒的肽、分离的Tor2、E2糖蛋白前体的二级结构预测和同源性分析的结果的一些代表性实例。在被最高度预测为螺旋区之中的氨基酸用黑体列出。E、H和L标识来自二级结构预测算法，分别指延伸或卷曲、螺旋和环形区。数字是指预测的大概精确性，从最低(0)到最高(9)。最后一排表明在各种测试的冠状病毒S2蛋白中的氨基酸序列同源性百分比。所有S2冠状病毒蛋白中超过70％的显示的残基是保守的，在SARS S2蛋白中与共有序列(consensus)相同的残基用黑体突出。
发明的简要说明
本发明提供了对于预防和治疗受试者的冠状病毒感染有用的组合物和方法。更具体地说，本发明提供了能阻断冠状病毒，例如SARS病毒，与靶细胞的融合的肽和共轭物(conjugate)，和含有那些肽和共轭物的药物组合物。该阻断机制预防或治疗受试者，例如人类受试者，的冠状病毒感染，例如，SARS感染。
SARS-CoV是一种新型冠状病毒
从CDC网站下载SARS-CoV的基因组的序列，翻译成十个推定的开放阅读框(ORF)。利用BLAST，一种蛋白质数据库搜索程序，来分析相应于由十个ORF编码的推定的蛋白质的氨基酸序列与蛋白质组中的现有蛋白质的同源性。参见Altschul等，Nucleic Acids Res.25：3389(1997)。发现许多开放阅读框编码的蛋白质与来自已知冠状病毒的蛋白质具有显著的序列同源性。例如，ORF1相应于冠状病毒聚合酶蛋白(聚合酶1a，1b)，和ORF3相应于冠状病毒刺突蛋白(S)。基因组的同源性和结构提供了表明SARS病毒是冠状病毒的额外的令人信服的证据。
根据由遗传数据支持的抗体交叉反应性，先前已经将冠状病毒分成3种类别。先前鉴定的两种人冠状病毒被分入两个不同的类群。这些类群之一包括许多引起胃肠炎的肠冠状病毒。另一个类群包括在各种物种中引起呼吸性或神经疾病的冠状病毒。第三个类群包括从鸟类物种中分离的冠状病毒。
来自SARS-CoV的S蛋白的序列与来自所有三个冠状病毒类群，包括来自人、牛、猪、小鼠和鸡的冠状病毒，的S蛋白，在其约1260个氨基酸长度上，享有约30-35％的同一性。根据序列同源性分析，SARS冠状病毒代表了新的第四个冠状病毒类群的第一个、迄今为止的唯一一个成员。
刺突蛋白是病毒侵入所需的
已有大量的研究表明，有包膜病毒侵入宿主细胞需要病毒和宿主细胞之间的膜融合。对于大多数动物病毒，这个融合功能由病毒颗粒上的单个包膜糖蛋白介导。已经表明S蛋白是介导冠状病毒的细胞侵入的融合蛋白。参见Spaan等，J.Gen.Virol 69：2939(1988)。
如在电子显微照片所见，S蛋白形成了从病毒颗粒表面伸出的包膜子粒(peplomer)突起。包膜子粒被认为由三个寡聚化的S蛋白分子组成。参见Delmas等，J.Virol.64：5367(1990)。在病毒装配期间，S蛋白被宿主蛋白酶裂解成两个类似大小的亚基：S1和S2。与N-末端S1非共价相连的C-末端S2亚基，通过跨膜结构域将S蛋白锚定在膜上，而S1亚基含有S蛋白的受体结合活性。
S2亚基中的螺旋状七元重复是融合所需的
对于冠状病毒刺突蛋白在病毒侵入和发病机理中的作用的综述，可以在Gallagher等，Virology 279：371(2001)和Luo等，J.Virol.73：8152(1999)中找到。一些研究提示S2亚基是病毒融合所需的。功能诱变研究表明融合的关键性残基位于S2中已被鉴定为七元重复区的两个区域内。在来自其他有包膜病毒，包括副粘病毒，例如流感病毒，逆转录病毒，例如HIV，和线状病毒，例如Ebola病毒的融合蛋白中发现了螺旋状七元重复。在冠状病毒的S2亚基中通过非螺旋状间隔区分隔的两个七元重复HR1和HR2的存在，暗示着卷曲-螺旋(coiled-coil)或“发夹序列的三聚物”融合(fusogenic)复合物的形成，其类似于被认为是由例如HIV、流感病毒和Ebola病毒的融合糖蛋白中的螺旋状七元重复所形成的融合结构。
就HIV来说，模拟HR1或者HR2的肽序列可以阻止HIV融合并阻断病毒复制。Enfurvitide，一种基于HIV糖蛋白的HR2序列的38个残基的肽，被临床上用于治疗HIV/AIDS。本发明人推断出，能与冠状病毒的卷曲-螺旋中间物结合的肽将能阻断生产性(productive)融合复合物的形成和阻止病毒侵入(附图1)。
SARS-CoV含有被预测为螺旋状的、与冠状病毒的HR1和HR2高度同源的区域
在整个长度上评估SARS-CoV与其他冠状病毒的S蛋白之间的氨基酸序列同源性。最高的同源性存在于与已知冠状病毒中的HR1和HR2七元重复重叠的区域中。利用二级结构预测法(参见例如，在CUBIST蛋白预测服务器@http://cubic.bioc.columbia.edu上应用的程序PROF)对S蛋白分析显示，HR1和HR2区被强烈地预测为是螺旋状的(附图2)。HR1和HR2区域被分成最强烈地预测为是螺旋状的五个连续氨基酸的片段。以与HIV gp41中观察到的相同的模式，来自HR1片段的含有七元物的序列与HR2螺旋结合。类似地，来自HR2片段的含有七元物的序列可以与HR1螺旋结合。与HR1或HR2结合的肽可能通过破坏融合复合物的形成来阻止病毒侵入。这种肽，和含有这些肽的组合物，对于治疗由冠状病毒引起的感染，和作为预防冠状病毒感染的预防剂是有用的。这些肽对于预防和治疗SARS感染是特别有用的。
N肽被预测为形成类似于HIV-gp41的HR1的、具有3-折叠对称(3-fod symmetry)的三聚卷曲-螺旋。C肽被预测为形成螺旋，其与邻近的卷曲螺旋中的N-螺旋形成的凹槽结合，类似于HIV gp41中的HR2。预测这些肽序列形成连续的α螺旋，其由系列的连续、或几乎连续的螺旋状七元重复构成，其中第i个和第i+4个残基对于寡聚物形成是重要的或关键的。
S蛋白中含有的肽具有以下序列(最强烈地预测为螺旋状的序列用黑体示出)
C-末端，HR2肽1
PDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIK
N-末端，HR1肽2
QIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKQIANQFNKAISQIQESLT
N-末端，HR1肽3
ESLTTTSTALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISS
N-末端，HR1肽4
GKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAE
N-末端，HR1肽5
QALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQS
N-末端，HR1肽6
RLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDF
这些序列被用于设计肽抑制剂，所述肽抑制剂具有约15到约50个氨基酸，有利地具有15到50个氨基酸并含有来自以上所示序列之一的至少7个连续氨基酸。因而，例如，所述肽可以含有以下7氨基酸序列之一：
对于C-末端HR2肽1，所述肽可含有以下序列之一
PDVDLGD DVDLGDI VDLGDIS DLGDISG LGDISGIN GDISGIN
DISGINA ISGINAS SGINASV GINASVV INASVVN NASVVNI
ASVVNIQ SVVNIQK VVNIQKE VNIQKEI NIQKEID IQKEIDR
QKEIDRL KEIDRLN EIDRLNE IDRLNEV DRLNEVA
RLNEVAK LNEVAKN NEVAKNL EVAKNLN VAKNLNE
AKNLNES KNLNESL NLNESLI LNESLID NESLIDL ESLIDLQ
SLIDLQE LIDLQEL IDLQELG DLQELGK LQELGKY
QELGKYE ELGKYEQ LGKYEQY GKYEQYI KYEQYIK
对于N-末端，HR1肽2，所述肽可含有以下序列之一
QIPFAMQ IPFAMQM PFAMQMA FAMQMAY AMQMAYR
MQMAYRF QMAYRFN MAYRFNG AYRFNGI YRFNGIG RFNGIGV
FNGIGVT NGIGVTQ IGVTQNV GVTQNVL VTQNVLY
TQNVLYE QNVLYENNVLYENQ  VLYENQK LYENQKQ YENQKQI
ENQKQIA NQKQIAN QKQIANQ KQIANQF QIANQFN IANQFNK
ANQFIKA NQFNKAI QFNKAIS FNKAISQ NKAISQI KAISQIQ
AISQIQE ISQIQES SQIQESL QIQESLT
对于N-末端，HR1肽3，所述肽可含有以下序列之一
ESLTTTS SLTTTST LTTTSTA TTTSTAL TTSTALG TSTALGK
STALGKL TALGKLQ ALGKLQD LGKLQDV GKLQDVV
KLQDVVN LQDVVNQ QDVVNQN DVVNQNA VVNQNAQ
VNQNAQA NQNAQAL QNAQALN NAQALNT AQALNTL
QALNTLV ALNTLVK LNTLVKQ NTLVKQL TLVKQLS LVKQLSS
VKQLSSN KQLSSNF QLSSNFG LSSNFGA SSNFGAI SNFGAIS
NFGAISS
对于N-末端，HR1肽4，所述肽可含有以下序列之一：
LQDVVNQ QDVVNQN DVVNQNA VVNQNAQ VNQNAQA
NQNAQAL QNAQALN NAQALNT AQALNTL QALNTLV
ALNTLVK LNTLVKQ NTLVKQL TLVKQLS LVKQLSS VKQLSSN
KQLSSNF QLSSNFG LSSNFGA SSNFGAI SNFGAIS NFGAISS
FGAISSV GAlSSVL AISSVLN ISSVLND SSVLNDI SVLNDIL
VLNDILS LNDILSR NDILSRL DILSRLD ILSRLDK LSRLDK
SRLDKV  RLDKVE  LDKVEA，
和对于N-末端，HR1肽5所述肽可含有以下序列之一：
RLITGRL LITGRLQ ITGRLQS TGRLQSL GRLQSLQ RLQSLQT
LQSLQTY QSLQTYV SLQTYVT LQTYVTQ QTYVTQQ
TYVTQQL YVTQQLI VTQQLJR TQQLIRA QQLIRAA QLIRAAE
LIRAAEI IRAAEIR RAAEIRA AAEIRAS AEIRASA EIRASAN
IRASANL RASANLA ASANLAA SANLAAT ANLAATK
NLAATKM LAATKMS AATKMSE ATKMSEC TKMSECV
KMSECVL MSECVLG
此外，因为所述肽的仅某几个氨基酸与由邻近的卷曲螺旋中的N-螺旋形成的凹槽接触，在非凹槽结合位置的氨基酸可以用基本上任何其他氨基酸替换来产生“突变的”肽抑制剂。此外，在产生凹槽接触的位置上的氨基酸也可以被某些优选的氨基酸替换。因而，在肽
Figure A20048001825700161
中，黑体字母位置的氨基酸可以用选自由I、L、V、W、Y、F、N、Q、S、T、D、E、G、H和M构成的组的氨基酸替换。就这些氨基酸而言，I、L、V、W、和Y是最优选的，F、N、Q、S和T是其次最优选的，然而也可使用D、E、G、H和M。在非黑体位置的氨基酸可以是除脯氨酸外的任何氨基酸，预测脯氨酸将打断螺旋结构因而阻止凹槽结合。对于上述的肽，可以使用含有这种突变肽的任何七个连续残基的肽。
这些肽序列被包含在含有至少15个、至多50个氨基酸的更长的肽序列中。额外的氨基酸可以位于所示序列的N和/或C末端。
肽抑制剂也可含有来自以上所示序列之一的至少10、15、20、25、30、35或40个连续氨基酸，同时保持在如上所述的长度限制之内。肽也可与载体，例如载体蛋白连接，以下将更详细地描述，在这种情况下，完整的分子可含有超过50个氨基酸，但该分子与细胞结合有关的部分仍含有至多50个氨基酸。
本发明的肽可具有以下通用结构：
B-X-Z，
其中B是一种含有至多约43个氨基酸的氨基酸序列、或B是氨基、乙酰基、9-芴基甲氧基羰基、疏水基团或高分子载体基团。B也可包含载体蛋白，例如HSA，在这种情况下，B可以含有超过8个氨基酸，也可含有将抗病毒序列连接到载体蛋白的接头肽序列。
Z是含有至多约43个氨基酸的氨基酸序列，或Z包含羧基、胺基、疏水基团或高分子载体基团。Z也可包含载体蛋白，例如HSA，在这种情况下，Z可以含有超过8个氨基酸，也可包含将抗病毒序列连接到载体蛋白的接头肽序列。通过接头，例如可在商业上从例如Pierce(Rockford，IL)获得的该类的马来酰亚胺接头，肽和载体也可被连接为化学共轭物。
当同时考虑时，B和Z必须含有在B和Z基团之间的至少8个氨基酸。一般地，B和Z中仅一个是高分子或载体蛋白。
X是来自上述鉴定的C或N肽的任何7、10、15、20、25、30、35或40个连续氨基酸。
本发明的肽也可包含肽序列，所述肽序列与来自如上所示序列之一的至少7、10、15、20、25、30、35或40个连续氨基酸显示出70％或更多的序列同一性，同时保持在如上所述的长度限制之内。
本发明的肽也可包含肽序列，所述肽序列在如上所述的连续七肽的七个位置的任意两个上显示出同一性，同时保持在如上所述的长度限制之内。有利地，这种序列同一性可以位于如上所述的连续七肽中的第i个和第i+4个的位置。
本发明的肽部分在体外与高分子例如HSA缀合产生高度可溶的共轭物，其可被纯化和可按紧密控制的剂量施用。被遮盖的共轭物以共轭物的形式是有生物学活性的，即，它不像从共轭物释放肽部分的前体药物那样起作用，共轭物的裂解不是生物学活性所需的。此外，一旦向患者施用，该共轭物具有令人惊讶地长的体内半衰期，具有极好的组织分布，产生与共轭物的生物学活性部分的活性相对应的持续的活性。
有利地，所述肽和所述载体蛋白和所述高分子以大约1∶1的比例连接，以避免生物学活性部分的“半抗原化”和产生对共轭物的免疫反应。此外，所述肽有利地附着在所述高分子的单个位点上。例如，可以使用与HSA的异常反应性的半胱氨酸34(C34)的选择性连接。利用例如含马来酰亚胺的接头，用于与C34选择性连接的方法是本领域已知的。
在超过一个肽分子连接到高分子上的情况中，通过附着于所述高分子的单个位点的“多价”接头来实现是有利的。例如，接头可以附着到HSA的C34，该接头可允许多个肽附着到接头上。多价接头是本领域已知的，可含有，例如，用于与HSA的C34反应的亲硫基团，和允许多个肽附着到接头上的、多个亲核的(例如NH或OH)或亲电的(例如活化的酯)基团。
本发明的肽的制备
本发明的肽可以通过本领域公知的技术合成或制备。肽合成仪可以商业性地从，例如，Applied Biosystems或Milligen/Biosearch获得。也参见，例如，Creighton，1983，Proteins：Structures and MolecularPrinciples，W.H.Freeman和Co.，N.Y.，通过将其完全引用合并至此。短肽，例如，可在固体载体上或在溶液中合成。较长的肽，或较长的肽与载体蛋白例如人血清白蛋白的融合物，可以利用重组DNA技术制得。可以根据本领域技术人员公知的技术，来合成、和/或克隆、和表达编码期望的肽或含有所述肽的融合蛋白的核苷酸序列。参见，例如，Sambrook等，1989，Molecular Cloning，A Laboratory Manual，Vols.1-3，Cold Spring Harbor Press，N.Y。
也可以这样合成肽，从而连接肽的氨基酸残基的一个或多个键是非肽键。可以通过本领域技术人员公知的反应来形成替换性的非肽键，可包括，但不限于，亚氨基、酯、酰肼、氨基脲和偶氮键。在本发明的又一个实施方式中，可以合成包含如上所述序列的肽，在它们的氨基和/或羧基末端存在额外的化学基团，从而，例如，肽的稳定性、生物利用率和/或抑制活性得以增强。例如，疏水基团例如苄氧羰基、丹磺酰基、或t-丁氧基羰基，可以添加到肽的氨基末端。同样地，乙酰基或9-芴基甲氧基羰基可以置于肽的氨基末端。另外，疏水基团，t-丁氧基羰基，或胺基可以添加到肽的羧基末端。更进一步的，非天然发生的氨基酸可被用于增加肽的稳定性、生物利用率或结合/抑制特性。例如，甲硫氨酸可以被正亮氨酸替换。其他非天然发生的氨基酸残基是公知的。
本发明的肽也可含有氨基酸替换，其可以是保守性的或非保守性的。保守性氨基酸替换由肽序列中一个或多个氨基酸被类似电荷、大小和/或疏水性性质的氨基酸替换，例如，谷氨酸(E)到天冬氨酸(D)氨基酸替换所构成。当仅进行保守性替换时，产生的肽保持了未被替换的肽的功能。非保守性替换由肽序列中一个或多个氨基酸被拥有不同的电荷、大小和/或疏水性性质的氨基酸替换，例如，谷氨酸(E)到缬氨酸(V)替换所构成。本发明的肽可有利地含有保守性的氨基酸替换。
本发明的肽的稳定性可以通过体内或体外连接到载体蛋白，例如血液成分来增加。用于本发明的适合的血液成分是本领域已知的。人血清白蛋白(“HSA”)是人血液的主要成分，特别适合用于本发明中。特别地，HSA具有暴露的表面半胱氨酸残基，可提供用于肽化合物与蛋白质共价连接的反应性硫醇部分。特别适合于与硫醇连接的活化的接头包括不饱和的环状亚胺，例如马来酰亚胺，α-卤酯，例如α-碘代和α-溴代醋酸盐，和乙烯基吡啶衍生物。可以在合成期间将这种接头加到肽上，可以在序列中的任何位点加入接头，虽然N和/或C末端是有利的。适合的活化的接头可商业上地从，例如，Pierce Chemical(Rockford，IL)获得。制备适合的用于连接HSA的活化的化合物的方法是本领域已知的。参见例如，美国专利No.5,612,034，将其全部合并在此。
此外，已经克隆出HSA的基因，这允许容易地制备肽和HSA的融合蛋白。制造融合蛋白的方法是本领域已知的。参见，例如，WO01/79271和WO01/79258，将它们完全引用合并在此。融合蛋白的制备对于制备当前的抗病毒肽的持久性衍生物是有用的。
适合于连接到抗病毒化合物的另一个血液成分是免疫球蛋白(“Ig”)分子。Ig是持久性的，以相对高的浓度存在于血液中。对于体外偶联，Ig具有易于稳定和易于分离的优点，制造Ig共轭物的方法是本领域公知的。此外，Ig基因可以容易地克隆，易于制备重组Ig和Ig融合蛋白。获得全人Ig的方法是本领域公知的。参见，例如，美国专利No.5,969,108和6,300,064，将它们的全部内容以引用的方式合并在此。此外，用于选择具有特别期望的结合活性，例如，结合HSA的Ig的噬菌体展示法是本领域公知的。参见美国专利No.5,885,793、5,969,108和6,300,064。在本发明的上下文中，Ig是指本领域已知的任何适合的免疫球蛋白或免疫球蛋白衍生物，包括，例如，完整IgG、IgM、Fab片段、F(ab′)2片段和单链Fv片段。
适合用于本发明中的其他血液成分包括转铁蛋白、铁蛋白、类固醇结合蛋白、甲状腺素结合蛋白和α-2-巨球蛋白。
在所述肽中，活化的接头也可与反应性侧链残基偶联，例如赖氨酸侧链。例如，含有活性酯部分和马来酰亚胺部分的接头可以选择性地通过赖氨酸侧链在活性酯(例如，N-羟基琥珀酰亚胺酯)上反应，或在肽的N-末端反应。
天然的和重组的HSA和人Ig都是商业上可获得的，适合用于本发明中。
所述肽也可具有共价附着于它们的氨基和/或羧基末端的非肽高分子载体基团。这种高分子载体基团可包括，例如，脂质-脂肪酸共轭物、聚乙二醇或碳水化合物。
肽的使用
本发明的肽显示出针对冠状病毒，例如，SARS病毒的强大的抗病毒活性。因而，所述肽可被用作人和非人冠状病毒，特别是SARS，向未感染细胞传播的抑制剂。来自SARS病毒和鼠肝炎病毒(MHV)的S2蛋白的C末端HR2结构域的各种肽，已经在细胞培养分析中被证明显示出针对这些病毒的抗病毒活性(参见例如，Liu等，Lancet 363：938(2004)；和Bosch等，J.Virol.77：8801(2003)。其传播可被本发明的肽抑制的人类SARS病毒包括，但不限于，SARS病毒的所有毒株。其传播可被本发明的肽抑制的非人逆转录病毒包括，但不限于，感染家养动物和牲畜的冠状病毒，例如来自牛、猪、小鼠和鸡的冠状病毒。然而，本领域技术人员可理解的是，当利用感染性病毒毒株的特定的序列衍生时，用于预防冠状病毒的肽是最有效的。
关于人类中的SARS，本发明的肽可用作在治疗SARS感染中的治疗手段。可以利用本领域技术人员公知的技术施用本发明的肽。优选的，全身性地配制和施用药剂。配制和施用的技术可以在“Remington′sPharmaceutical Sciences″18th ed.，1990 Mack Publishing Co.，Easton，Pa中找到。适合的途径可包括口服、直肠的、穿粘膜的或肠的施用；胃肠外的投递，包括肌肉内的、皮下的、髓内的注射，以及鞘内的、直接心室内的、静脉内的、腹膜内的、鼻内的或眼球内注射，以上仅是几个例子。最优选的，是静脉内施用。为了注射，可将本发明的试剂配制在水溶液中，优选的在生理学相容的缓冲液例如Hanks′溶液、Ringer′s溶液或生理盐水缓冲液中。对于这种穿粘膜施用，将适合于需透过的障碍物的渗透剂用在配方中。这种渗透剂是本领域公知的。其他稀释剂、佐剂和赋形剂是本领域公知的。
此外，所述肽可用作在先前未被感染的个体短时间暴露于SARS病毒后的预防措施。所述肽的这种预防用途的实例可包括，但不限于，SARS传播的可能性存在的地方，例如，在医院中和运输终端例如机场和火车站。本发明的肽在这种情况下可以起到预防性疫苗的作用，其中宿主产生出针对本发明的肽的抗体，然后其可以通过例如抑制进一步的SARS感染起到中和SARS病毒的作用。作为预防性疫苗施用本发明的肽，因此，应包括向宿主施用能有效引起免疫反应的浓度的肽，所述免疫反应足以通过，例如，抑制SARS感染细胞的能力，来中和SARS或有关的冠状病毒。具体的浓度将取决于待施用的特定的肽，但可以利用本领域技术人员公知的、用于分析免疫反应的发展的标准技术来确定。用作疫苗的肽通常是肌内施用的。
可以用适合的佐剂配制所述肽以增强免疫学反应。这种佐剂可包括，但不限于矿物凝胶，例如氢氧化铝；表面活性物质，例如溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronic polyols)、聚阴离子；其他肽；油乳剂；和可能有用的人佐剂例如BCG和短小棒状杆菌(Corynebacteriumparvum)。许多方法可被用于导入此处描述的疫苗制剂。这些方法包括但不限于，口服、皮内的、肌肉内的、腹膜内的、静脉内、皮下的和鼻内的途径。
做为选择，可以向宿主施用针对本发明的肽引发的有效浓度的多克隆或单克隆抗体，从而没有未感染细胞被SARS病毒或其他冠状病毒感染。这种抗体的确切浓度将根据每种特定抗体制备物而变化，但可以利用本领域技术人员公知的标准技术来确定。可以利用各种技术实现抗体的施用，包括但不限于本节中描述的那些技术。
待施用的本发明的肽的有效剂量可以通过本领域技术人员公知的步骤来确定，其考虑到这些参数，例如生物半衰期、生物利用率和毒性。
本发明的肽的抗病毒活性可能显示出显著的型(type)和亚型(subtype)特异性，即，特定的肽可能仅对抑制特定的冠状病毒的活性有效。本发明的这个特征有许多好处。这种好处之一，例如，在于诊断领域，其中人们可以利用本发明的肽的抗病毒特异性来确定病毒分离物的身份。对于冠状病毒，人们可以容易地确定病毒分离物是由导致SARS的冠状病毒组成，还是由导致轻微感冒样症状的病毒组成。例如，可以用已经被鉴定为含有SARS病毒的冠状病毒分离物共感染未感染的细胞。可以添加本发明的肽，其已知是对SARS病毒有活性的，之后可利用已知方法分析细胞上清液的逆转录病毒活性。其病毒活性被完全地或几乎完全地抑制的那些分离物含有SARS病毒。其病毒活性没有改变或仅少量地降低的那些分离物，可被认为不含有SARS病毒。然后可以用一个或多个本发明的其他肽来处理这样的分离物，随后测试其病毒活性以确定所述病毒分离物的身份。
                                序列表
<110>SEQUOIA PHARMACEUTICALS，INC.
<120>用于治疗、控制和预防冠状病毒感染的抗病毒剂
<130>38911-0009WO
<140>PCT/US04/012962
<141>2004-04-28
<150>60/465,782
<151>2003-04-28
<150>60/466,432
<151>2003-04-30
<160>197
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>49
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>1
Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn
1               5                   10                  15
Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn
            20                  25                  30
Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile
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Lys
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<213>人工序列
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<223>人工序列的描述：合成肽
<400>2
Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly
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<213>人工序列
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<223>人工序列的描述：合成肽
<400>3
Glu Ser Leu Thr Thr Thr Ser Thr Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val
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<213>人工序列
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<223>人工序列的描述：合成肽
<400>4
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<213>人工序列
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<223>人工序列的描述：合成肽
<400>5
Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val Thr Gln
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Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu Ala Ala
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Ser Val Val Asn Ile Gln Lys
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<213>人工序列
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Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala
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Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys
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<213>人工序列
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<223>人工序列的描述：合成肽
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<213>人工序列
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<213>人工序列
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<213>人工序列
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<213>人工序列
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<213>人工序列
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<223>人工序列的描述：合成肽
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<213>人工序列
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<400>31
Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr
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<213>人工序列
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Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu
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<213>人工序列
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<223>人工序列的描述：合成肽
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<213>人工序列
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<223>人工序列的描述：合成肽
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<213>人工序列
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<213>人工序列
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<223>人工序列的描述：合成肽
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<213>人工序列
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<223>人工序列的描述：合成肽
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<213>人工序列
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<223>人工序列的描述：合成肽
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<400>41
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<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>45
Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
1               5
<210>46
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>46
Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly
1               5
<210>47
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>47
Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val
1               5
<210>48
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>48
Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr
1               5
<210>49
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>49
Asn Gly Ile Gly Val Thr Gln
1               5
<210>50
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>50
Ile Gly Val Thr Gln Asn Val
1               5
<210>51
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>51
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu
1               5
<210>52
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>52
Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr
1               5
<210>53
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>53
Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu
1               5
<210>54
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>54
Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn
1               5
<210>55
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>55
Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln
1               5
<210>56
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>56
Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys
1               5
<210>57
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>57
Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Gln
1               5
<210>58
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>58
Tyr Glu Asn Gln Lys Gln Ile
1               5
<210>59
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>59
Glu Asn Gln Lys Gln Ile Ala
1               5
<210>60
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>60
Asn Gln Lys Gln Ile Ala Asn
1               5
<210>61
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>61
Gln Lys Gln Ile Ala Asn Gln
1               5
<210>62
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>62
Lys Gln Ile Ala Asn Gln Phe
1               5
<210>63
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>63
Gln Ile Ala Asn Gln Phe Asn
1               5
<210>64
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>64
Ile Ala Asn Gln Phe Asn Lys
1               5
<210>65
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>65
Ala Asn Gln Phe Asn Lys Ala
1               5
<210>66
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>66
Asn Gln Phe Asn Lys Ala Ile
1               5
<210>67
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>67
Gln Phe Asn Lys Ala Ile Ser
1               5
<210>68
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>68
Phe Asn Lys Ala Ile Ser Gln
1               5
<210>69
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>69
Asn Lys Ala Ile Ser Gln Ile
1               5
<210>70
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>70
Lys Ala Ile Ser Gln Ile Gln
1               5
<210>71
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>71
Ala Ile Ser Gln Ile Gln Glu
1               5
<210>72
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>72
Ile Ser Gln Ile Gln Glu Ser
1               5
<210>73
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>73
Ser Gln Ile Gln Glu Ser Leu
1               5
<210>74
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>74
Gln Ile Gln Glu Ser Leu Thr
1               5
<210>75
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>75
 Glu Ser Leu Thr Thr Thr Ser
 1               5
<210>76
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>76
Ser Leu Thr Thr Thr Ser Thr
1               5
<210>77
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>77
Leu Thr Thr Thr Ser Thr Ala
1               5
<210>78
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>78
Thr Thr Thr Ser Thr Ala Leu
1               5
<210>79
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>79
Thr Thr Ser Thr Ala Leu Gly
1               5
<210>80
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>80
Thr Ser Thr Ala Leu Gly Lys
1               5
<210>81
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>81
Ser Thr Ala Leu Gly Lys Leu
1               5
<210>82
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>82
Thr Ala Leu Gly Lys Leu Gln
1               5
<210>83
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>83
Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp
1               5
<210>84
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>84
Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val
1              5
<210>85
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>85
Gly Lys Leu Gln Asp Val Val
1               5
<210>86
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>86
Lys Leu Gln Asp Val Val Asn
1               5
<210>87
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>87
Leu Gln Asp Val Val Asn Gln
1               5
<210>88
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>88
Gln Asp Val Val Asn Gln Asn
1               5
<210>89
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>89
Asp Val Val Asn Gln Asn Ala
1               5
<210>90
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>90
Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
1               5
<210>91
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>91
Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala
1               5
<210>92
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>92
Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu
1               5
<210>93
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>93
Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn
1               5
<210>94
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>94
Asn Ala Gln Ala Leu Asn Thr
1               5
<210>95
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>95
Ala Gln Ala Leu Asn Thr Leu
1               5
<210>96
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>96
 Gln Ala Leu Asn Thr Leu Val
1                5
<210>97
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>97
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys
1               5
<210>98
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>98
Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln
1               5
<210>99
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>99
Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu
1               5
<210>100
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>100
Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser
1               5
<210>101
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>101
Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser
1               5
<210>102
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>102
Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn
1               5
<210>103
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>103
Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe
1               5
<210>104
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>104
Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly
1               5
<210>105
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>105
Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala
1               5
<210>106
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>106
Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
1               5
<210>107
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>107
Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser
1               5
<210>108
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>108
Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser
1               5
<210>109
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>109
Leu Gln Asp Val Val Asn Gln
1               5
<210>110
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>110
Gln Asp Val Val Asn Gln Asn
1               5
<210>111
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>111
Asp Val Val Asn Gln Asn Ala
1               5
<210>112
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>112
Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
1               5
<210>113
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>113
Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala
1               5
<210>114
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>114
Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu
1               5
<210>115
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>115
Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn
1               5
<210>116
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>116
Asn Ala Gln Ala Leu Asn Thr
1               5
<210>117
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>117
Ala Gln Ala Leu Asn Thr Leu
15
<210>118
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>118
Gln Ala Leu Asn Thr Leu Val
1               5
<210>119
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>119
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys
1               5
<210>120
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>120
Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln
1               5
<210>121
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>121
Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu
1               5
<210>122
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>122
Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser
1               5
<210>123
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>123
Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser
1               5
<210>124
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>124
Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn
1               5
<210>125
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述；合成肽
<400>125
Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe
1               5
<210>126
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>126
Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly
1               5
<210>127
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>127
Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala
1               5
<210>128
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>128
Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
1              5
<210>129
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>129
Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser
1               5
<210>130
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>130
Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser
1               5
<210>131
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>131
Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val
1               5
<210>132
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>132
Gly Ala Ile Ser Ser Val Leu
1               5
<210>133
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>133
Ala Ile Ser Ser Val Leu Asn
1               5
<210>134
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>134
Ile Ser Ser Val Leu Asn Asp
1               5
<210>135
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>135
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile
1               5
<210>136
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>136
Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu
1               5
<210>137
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>137
Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser
1               5
<210>138
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>138
Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg
1               5
<210>139
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>139
Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu
1               5
<210>140
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>140
Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp
1               5
<210>141
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>141
Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys
1               5
<210>142
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>142
Leu Ser Arg Leu Asp Lys
1               5
<210>143
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>143
Ser Arg Leu Asp Lys Val
1               5
<210>144
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>144
Arg Leu Asp Lys Val Glu
1               5
<210>145
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>145
Leu Asp Lys Val Glu Ala
1               5
<210>146
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>146
Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu
1               5
<210>147
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>147
Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln
1               5
<210>148
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>148
Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser
1               5
<210>149
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>149
Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu
1               5
<210>150
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>150
Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
1               5
<210>151
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>151
Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr
1               5
<210>152
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>152
Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr
1               5
<210>153
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>153
Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val
1               5
<210>154
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>154
Ser Leu Gln Thr Tyr Val Thr
1               5
<210>155
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>155
Leu Gln Thr Tyr Val Thr Gln
1               5
<210>156
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>156
Gln Thr Tyr Val Thr Gln Gln
1               5
<210>157
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>157
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu
1               5
<210>158
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>158
Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile
1               5
<210>159
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>159
Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg
1               5
<210>160
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>160
Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala
1               5
<210>161
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>161
Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala
1               5
<210>162
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>162
Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu
1               5
<210>163
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>163
Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile
1               5
<210>164
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>164
Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg
1               5
<210>165
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>165
Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala
1               5
<210>166
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>166
Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
1               5
<210>167
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>167
Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala
1               5
<210>168
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>168
Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn
1               5
<210>169
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>169
Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu
1               5
<210>170
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>170
Arg Ala Ser Ala Asn Leu Ala
1               5
<210>171
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>171
Ala Ser Ala Asn Leu Ala Ala
1               5
<210>172
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>172
Ser Ala Asn Leu Ala Ala Thr
1               5
<210>173
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>173
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys
1               5
<210>174
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>174
Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met
1               5
<210>175
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>175
Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser
1               5
<210>176
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>176
Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu
1               5
<210>177
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>177
Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys
1               5
<210>178
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>178
Thr Lys Met Ser Glu Cys Val
1               5
<210>179
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>179
Lys Met Ser Glu Cys Val Leu
1               5
<210>180
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>180
Met Ser Glu Cys Val Leu Gly
1               5
<210>181
<211>36
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>181
Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys
1               5                   10                  15
Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu
            20                  25                  30
Gln Tyr Ile Lys
        35
<210>182
<211>50
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>182
Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val
1               5                   10                  15
Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu
            20                  25                  30
Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr
        35                  40                  45
Ile Lys
    50
<210>183
<211>47
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>183
Gln Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala
1               5                   10                  15
Ile Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu
            20                  25                  30
Ala Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu 6ln Ser
        35                  40                  45
<210>184
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>184
Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp
1               5
<210>185
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>185
Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile
1               5
<210>186
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>186
Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser
1               5
<210>187
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>187
Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1               5
<210>188
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>188
Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn
1               5
<210>189
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>189
Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn
1               5
<210>190
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>190
Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala
1               5
<210>191
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>191
Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser
1               5
<210>192
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>192
Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val
1               5
<210>193
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>193
Gly Ile Asn Ala Ser Val Val
1               5
<210>194
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>194
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn
1               5
<210>195
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>195
Asn Ala Ser Val Val Asn Ile
1               5
<210>196
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>196
Ala Ser Val Val Asn Ile Gln
1               5
<210>197
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成肽
<400>197
Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala
1               5                   10                  15
Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr
            20                  25                  30
Glu Gln Tyr Ile Lys
        35

Claims (20)

1.一种具有7到50个氨基酸的抗病毒肽，其中所述肽显示出针对冠状病毒的抗病毒活性，和其中所述肽含有一种序列，该序列包含来自以下序列之一的至少7个连续氨基酸：
DVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIK；
QIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKQIANQFNKAISQIQESLT；
ESLTTTSTALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISS；
GKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAE；
和
RLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDF.
2.权利要求1的肽，其中所述肽含有选自以下构成的组的序列
SVVNIQK  VVNIQKE  VNIQKEI  NIQKEID  IQKEIDR  QKEIDRL
KEIDRLN  EIDRLNE  IDRLNEV  DRLNEVA  RLNEVAK
LNEVAKN  NEVAKNL  EVAKNLN  VAKNLNE  AKNLNES  KNLNESL
NLNESLI  LNESLID  NESLIDL  ESLIDLQ  SLIDLQE  LIDLQEL
IDLQELG  DLQELGK  LQELGKY  QELGKYE  ELGKYEQ
LGKYEQY  GKYEQYI  KYEQYIK
QIPFAMQ  IPFAMQM  PFAMQMA  FAMQMAY  AMQMAYR
MQMAYRF  QMAYRFN  MAYRFNG  AYRFNGI  YRFNGIG  RFNGIGV
FNGIGVT  NGIGVTQ  IGVTQNV  GVTQNVL  VTQNVLY
TQNVLYE  QNVLYENNVLYENQ    VLYENQK  LYENQKQ  YENQKQI
ENQKQIA  NQKQIAN  QKQLANQ  KQIANQF  QIANQFN  IANQFNK
ANQFNKA  NQFNKAI  QFNKAIS  FNKAISQ  NKAISQI  KAISQIQ
AISQIQE  ISQIQES  SQIQESL  QIQESLT
ESLTTTS  SLTTTST  LTTTSTA  TTTSTAL  TTSTALG  TSTALGK
STALGKL  TALGKLQ  ALGKLQD  LGKLQDV  GKLQDVV
KLQDVVN  LQDVVNQ  QDVVNQN  DVVNQNA  VVNQNAQ
VNQNAQA  NQNAQAL  QNAQALN  NAQALNT  AQALNTL
QALNTLV  ALNTLVK  LNTLVKQ  NTLVKQL  TLVKQLS  LVKQLSS
VKQLSSN  KQLSSNF  QLSSNFG  LSSNFGA  SSNFGAI  SNFGAIS
NFGAISS
LQDVVNQ  QDVVNQN  DVVNQNA  VVNQNAQ  VNQNAQA
NQNAQAL  QNAQALN  NAQALNT  AQALNTL  QALNTLV
ALNTLVK  LNTLVKQ  NTLVKQL  TLVKQLS  LVKQLSS  VKQLSSN
KQLSSNF  QLSSNFG  LSSNFGA  SSNFGAI  SNFGAIS  NFGAISS
FGAISSV  GAISSVL  AISSVLN  ISSVLND  SSVLNDI  SVLNDIL
VLNDILS  LNDILSR  NDILSRL  DILSRLD  ILSRLDK  LSRLDK
SRLDKV   RLDKVE   LDKVEA，
RLITGRL  LITGRLQ  ITGRLQS  TGRLQSL  GRLQSLQ  RLQSLQT
LQSLQTY  QSLQTYV  SLQTYVT  LQTYVTQ  QTYVTQQ
TYVTQQL  YVTQQLI  VTQQLIR  TQQLIRA  QQLIRAA  QLIRAAE
LIRAAEI  IRAAEIR  RAAEIRA  AAEIRAS  AEIRASA  EIRASAN
IRASANL  RASANLA  ASANLAA  SANLAAT  ANLAATK
NLAATKM  LAATKMS  AATKMSE  ATKMSEC  TKMSECV
KMSECVL和MSECVLG.
3.根据权利要求1的肽，其中所述肽包含来自以下序列之一的至少10、15、20、25、30、35或40个连续氨基酸：
VVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIK；
QIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKQIANQFNKAISQIQESLT；
ESLTTTSTALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSMFGAISS；
GKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAE；
和
RLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDF.
4.根据前述任一权利要求的肽，其中所述肽被连接到载体蛋白。
5.根据前述任一权利要求的肽，其中所述肽被连接到人血清白蛋白。
6.一种具有7到50个氨基酸的抗病毒肽，其中所述肽显示出针对冠状病毒的抗病毒活性，和其中所述肽具有结构：
B-X-Z，
其中B是含有至多约43个氨基酸的氨基酸序列，或B是氨基、乙酰基、9-芴基甲氧基羰基、疏水基团或高分子载体基团，或B是载体蛋白，在这种情况下，B可含有超过8个氨基酸，也可包含将所述抗病毒序列连接到所述载体蛋白的接头肽序列；
Z是含有至多约43个氨基酸的氨基酸序列，或Z包含羧基、胺基、疏水基团或高分子载体基团，或Z是载体蛋白，例如HSA，在这种情况下，Z可含有超过8个氨基酸，也可包含将所述抗病毒序列连接到所述载体蛋白的接头肽序列；
其中当同时考虑时，B和Z必须含有在B和Z基团之间的至少8个氨基酸；
和其中X是包含来自以下序列之一的至少7个连续氨基酸的肽序列：
VVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIK；
QIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKQIANQFNKAISQIQESLT；
ESLTTTSTALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISS；
GKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAE；
和
RLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDF.
7.根据权利要求6的肽，包含来自以下序列之一的至少10、15、20、25、30、35或40个连续氨基酸：
VVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIK；
QIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKQIANQFNKAISQIQESLT；
ESLTTTSTALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISS；
GKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAE；
和
RLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDF.
8.一种具有7到50个氨基酸的抗病毒肽，其中所述肽显示出针对冠状病毒的抗病毒活性，和其中所述肽包含一种序列，该序列在连续七肽的七个位置的任意两个上显示出同一性，其中所述连续七肽包含来自以下序列之一的7个连续氨基酸：
VVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIK；
QIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKQIANQFNKAISQIQESLT；
ESLTTTSTALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISS；
GKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAE；
和
RLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDF.
9.根据权利要求8的肽，其中所述序列同一性位于所述连续七肽中的第i个和第i+4个的位置。
10.一种药物组合物，包含根据任一前述权利要求的肽和药学上可接受的稀释剂、佐剂和/或赋形剂。
11.一种治疗或预防受试者的冠状病毒感染的方法，包括向怀疑患有所述感染的患者施用有效量的根据任一前述权利要求的肽或组合物。
12.根据权利要求11的方法，其中所述受试者是人。
13.根据权利要求11的方法，其中所述受试者是牛，猪，或鸡。
14.一种具有7到50个氨基酸的抗病毒肽，其中所述肽显示出针对冠状病毒的抗病毒活性，和其中所述肽含有一种序列，该序列包含来自以下序列的至少7个连续氨基酸：
DV DLGD ISG INAS VVN IQKE IDR LNE VAKN LNES LIDLQE LGK YEQY IK；
其中黑体字母位置的氨基酸可以用选自由I、L、V、W、Y、F、N、Q、S、T、D、E、G、H和M构成的组的氨基酸替换，并且其中在非黑体位置的氨基酸可以是除脯氨酸外的任何氨基酸。
15.一种化合物，包含与载体蛋白共价连接的根据权利要求14的肽。
16.根据权利要求14的肽，其中在所述黑体字母位置的至少8个所述氨基酸选自由I、L、V、W和Y构成的组。
17.根据权利要求15的化合物，其中所述化合物是融合蛋白。
18.根据权利要求15的化合物，其中所述肽通过非肽接头与所述载体蛋白连接。
19.一种药物组合物，包含根据权利要求14的肽和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或佐剂。
20.一种预防或治疗受试者的冠状病毒感染的方法，包括向所述受试者施用根据权利要求19的药物组合物。
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