CN101077308A - 生物应答预测系统 - Google Patents

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CN101077308A CNA2007101052446A CN200710105244A CN101077308A CN 101077308 A CN101077308 A CN 101077308A CN A2007101052446 A CNA2007101052446 A CN A2007101052446A CN 200710105244 A CN200710105244 A CN 200710105244A CN 101077308 A CN101077308 A CN 101077308A
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Abstract

一种预测生物应答的生物应答预测系统，其包括：用于接受受检者实测数据输入的输入单元；用所输入的实测数据生成虚拟的该受检者生物器官功能的虚拟生物器官的虚拟生物器官生成单元；用于获取当输入生成的虚拟生物器官时该虚拟生物器官显示的虚拟生物应答的虚拟生物应答获取单元；以及用于输出获取的虚拟生物应答的输出单元。

Description

生物应答预测系统
技术领域：
本发明涉及一种预测受检者生物器官的生物应答的生物应答预测系统。
背景技术：
对于治疗糖尿病来说，控制血糖非常重要。因此，一直以来出现了各种预测患者血糖值变化的方法或系统。
比如Japanese Laid-Open Patent Publication No.2005-328924(日本已公开专利公报第2005-328924号)中记载有用预测模型预测患者血糖值的血糖预测装置。据记载，此血糖预测装置将预测模型储存于存储器中，该预测模型是根据数个包括患者摄取或消耗的能量以及来源于患者对自己健康状况的主观判断结果的健康状况变化值在内的模型输入值和表达与这些模型输入值对应的血糖值的模型输出值组成的历史数据建立的。用此存储器的预测模型可预测对应于任意预测条件的血糖值。用此血糖检测装置，患者可以很轻易地收集建立预测模型和预测血糖所需要的模型输入值，在不给患者增添任何负担的情况下，不仅在医疗机构在家中也可以高精度地预测血糖。
Japanese Laid-Open Patent Publication No.2005-328924记载的装置在构建预测模型的同时，还使用数式模型和黑匣子预测模型(比如：神经网络模型、使用模糊推理的模型)。然而，这种预测方法从根本上说是建立在过去的数个历史数据为基础的所谓“过去出现过此值，故此次也将达到此值”的方法。因此，本方法一旦输入条件与历史数据的输入条件不同就无法预测。此外，本方法不能预测超过取得该历史数据那一刻的血糖值。即，本方法从输入值到输出值的过程是“黑匣子”，是以输入值和输出值的相关性为基础的，因此，存在预测范围受限的问题。
发明内容：
本发明的范围只由后附权利要求书所规定，在任何程度上都不受这一节发明内容的陈述所限。
本发明的第一部分涉及生物应答预测系统，包括：
输入单元，接受受检者实测数据输入；
虚拟生物器官生成单元，用所输入的实测数据生成虚拟(再现)该受检者生物器官功能的虚拟生物器官；
虚拟生物应答获取单元，用于获取当输入生成的虚拟生物器官时该虚拟生物器官显示的虚拟生物应答；以及
输出单元，输出获取的虚拟生物应答。
其进一步包括：设定对所述虚拟生物器官的输入值的输入值设定单元，其中所述虚拟生物应答获取单元可以获取上述输入值设定单元设定的输入值时的所述虚拟生物器官的虚拟生物应答。
其进一步包括：用于设定获取所述虚拟生物器官的虚拟生物应答的时间的获取应答时间设定单元，其中所述虚拟生物应答获取单元可获取上述虚拟生物器官表达出的、在上述获取应答时间设定单元设定的时间内的虚拟生物应答。
其中所述虚拟生物器官由表达葡萄糖和/或胰岛素代谢相关生物器官功能的模块组成，所述虚拟生物应答获取单元可以根据对上述模块的输入值，用上述虚拟生物器官演算上述虚拟生物应答。
其进一步包括：有复数个参数、储存表示生物器官功能的数理模型的存储单元，其中虚拟生物器官生成单元可以用受检者的实测数据生成数个参数值，这些参数值构成表达该受检者生物器官功能的数理模型。
其中所述虚拟生物器官生成单元包括：获取数个参数组的参数组获取单元；用于分别比较将上述参数组获取单元获取的数个参数组运用于上述数理模型时生成的各虚拟生物应答和上述输入单元输入的上述受检者的实测数据的比较单元；以及根据上述比较单元的比较结果，从上述参数获取单元获取的数个参数组中选择一组的选择单元。
其中上述选择单元可以选择与最接近于所述受检者的实测数据的虚拟生物应答相应的参数组。
其进一步包括用于储存数个参数组和表达对应于各参数组的虚拟生物应答的数个模板数据的模板存储单元，其中所述参数获取单元可以从上述模板存储单元读取上述参数组和上述模板数据。
其中所述参数获取单元包括：生成参数值的复数个初始值群的初始群生成单元；及用遗传学算法计算上述初始群生成单元生成的所述参数的数个初始值群，生成复数个参数组的遗传学算法单元。
本发明的第二部分涉及生物应答预测系统，包括：
有复数个参数、储存表示生物器官功能的数理模型的存储单元；
利用受检者实测数据，生成组成表达该受检者生物器官功能的数理模型的数个参数的参数生成单元；
根据将上述参数生成单元生成的参数储存在上述存储单元的上述数理模型，演算出表达该受检者生物器官生物应答的虚拟生物应答的虚拟生物应答演算单元，；以及显示上述虚拟生物应答演算单元演算的上述虚拟生物应答的显示单元。
其中所述数理模型有分别表达数个生物器官各功能的数个模块。
附图说明：
图1为显示生物应答预测系统一个实施方式的硬件结构的框图。
图2为生物模型的整体结构图。
图3为显示生物模型的胰脏模型结构的方块图。
图4为显示生物模型的肝脏模型结构的方块图。
图5为显示生物模型的胰岛素动态模型结构的方块图。
图6为显示生物模型的末梢组织模型结构的方块图。
图7为显示生物应答的预测顺序一例的流程图。
图8为显示参数组生成处理顺序的流程图。
图9(a)为血糖值实际OGTT时系列数据。
图9(b)为血中胰岛素浓度实际OGTT时系列数据。
图10为模板数据库结构图。
图11(a)为血糖值模板。
图11(b)胰岛素浓度模板。
图12(a)为显示对于血糖值模板的OGTT时系列数据误差总和的附图。
图12(b)为显示对于胰岛素浓度模板的OGTT时系列数据误差总和的附图。
图13(a)显示了输入条件为OGTT时葡萄糖摄取速度的不同时间的变化。
图13(b)显示了输入条件为进食A时葡萄糖摄取速度的不同时间的变化。
图14(a)为以进食A为输入条件进行模拟时的血糖值结果的显示图。
图14(b)为以进食A为输入条件进行模拟时的血中胰岛素浓度结果的显示图。
图15(a)为输入条件为OGTT时和输入条件为进食A时血糖值模拟结果的比较图。
图15(b)为输入条件为OGTT时和输入条件为进食A时血中胰岛素浓度模拟结果的比较图。
图16为显示生物应答预测程序的其他范例的流程图。
图17(a)为用药前3小时实测OGTT的血糖值时系列数据的显示图。
图17(b)为用药前3小时实测OGTT的血中胰岛素浓度时系列数据的显示图。
图18(a)为血糖值模拟结果的显示图。
图18(b)为血中胰岛素浓度模拟结果的显示图。
图19(a)为用药后3小时实测OGTT的血糖值时系列数据的显示图。
图19(b)为用药后3小时实测OGTT的血中胰岛素浓度时系列数据的显示图。
图20(a)为血糖值模拟结果的显示图。
图20(b)为血中胰岛素浓度模拟结果的显示图。
图21(a)为用药前和用药后所预测的血糖值的变化比较图。
图21(b)为用药前和用药后所预测的血中胰岛素浓度的变化比较图。
具体实施方式：
以下参照附图，详细说明生物应答预测系统的具体实施方式。
图1为显示本发明一个实施方式的系统硬件结构的框图。本实施方式的系统100由计算机100a构成，主要由主机110、显示单元120和输入单元130组成。主机110主要由CPU110a、ROM110b、RAM110c、硬盘110d、读取装置110e、输出输入接口110f和图像输出接口110h构成，其中CPU110a、ROM110b、RAM110c、硬盘110d、读取装置110e、输出输入接口110f和图像输出接口110h用总线110i连接，可进行数据通信。
CPU110a可执行ROM110b中存储的计算机程序和RAM 110c装载的计算机程序。通过该CPU110a执行后述应用程序140a，即可实现后述各功能模块，从而使计算机100a作为系统100发挥作用。
ROM110b由掩模可编程序的只读存储器(MASK ROM)、PROM、EPROM、EEPROM等构成，存储CPU110a执行的计算机程序和用于执行这些程序的数据等。
RAM110c由SRAM或DRAM等构成。RAM110c用于读取存储在ROM110b和硬盘110d中的计算机程序。并在执行这些计算机程序时作为CPU110a的运行空间来利用。
硬盘110d装有操作系统和应用程序等让CPU110a执行的各种计算机程序及执行该计算机程序所用的数据。后述应用程序140a也装入此硬盘110d。
读取装置110e由软盘驱动器、CD-ROM驱动器或DVD-ROM驱动器等构成，可读取携带式存储媒介140上存储的计算机程序或数据。携带式存储媒介140存有使计算机发挥本发明系统功能的应用程序140a，计算机100a可从携带式存储媒介140读取有关本发明的应用程序140a，将该应用程序140a装入硬盘110d。
上述应用程序140a不仅由携带式存储媒介140提供，还可由通过电气通信线路(不分有线无线)与计算机100a进行可通信连接的外部单元通过上述电气通信线路提供。比如：上述应用程序140a存储在因特网上的服务器计算机硬盘内，计算机100a也可访问此服务器计算机，下载该计算机程序，装入硬盘110d。
硬盘110d装有提供诸如美国微软公司制造销售的WIndOwS(注册商标)等图形用户界面环境的操作系统。在以下说明中，与本实施方式相关的应用程序140a均在该操作系统上运行。
输出输入接口110f由诸如USB、IEEE1394、RS-232C等串行接口、SCSI、IDE、IEEE1284等并行接口和D/A转换器、A/D转换器等模拟接口等组成。输出输入接口110f连接有键盘和鼠标等输入单元130，用户使用该输入单元130可向计算机100a输入数据。
图像输出接口110h与由LCD或CRT等构成的显示单元120连接，向显示单元120输出与CPU110a提供的图像数据相应的图像信号。显示单元120根据接收的图像信号显示图像(画面)。
[本系统中的生物模型]
图2为本系统100中生物模型(虚拟生物器官)一例的整体结构框图。此生物模型特别模拟了与糖尿病有关的生物器官，由胰脏模块1、肝脏模块2、胰岛素动态模块3及末梢组织模块4组成。
各模块1、2、3、4分别有各自的输出和输入。即，胰脏模块1以血中葡萄糖浓度6为输入，以胰岛素分泌速度7为输出。
肝脏模块2以从消化道摄取的葡萄糖5、血中葡萄糖浓度6和胰岛素分泌速度7为输入，以净葡萄糖释放8和通过肝脏后的胰岛素9为输出。
胰岛素动态模块3以通过肝脏后胰岛素9为输入，以末梢组织中的胰岛素浓度10为输出。
末梢组织模块4以净葡萄糖释放8和末梢组织中的胰岛素浓度10为输入，以血中葡萄糖浓度6为输出。
葡萄糖摄取5为生物模型外部提供的数据。各功能块1～4通过生物应答预测系统100的CPU110a执行计算机程序来实现。
下面就上述例案中的各模块进行详细说明。另，FGB和Ws分别表示空腹时血糖值(FGB＝BG(0))和估计体重，DVg和DVi分别表示对葡萄糖的分布容量体积和对胰岛素的分布容量体积。
[生物模型的胰脏模块]
胰脏模块1的输出输入关系可以用以下微分方程式(1)来表述。也可用与微分方程式(1)同等的图3所示方块图表达。
微分方程式(1)：
dY/dT＝-α{Y(T)-β(BG(T)-h)}
                   (但是，BG(T)＞h)
             ＝-αY(T)(但是，BG(T)＜＝h)
dX/dT＝-M·X(T)+Y(T)
SR(T)＝M·X(T)
变量：
BG(T)：血糖值
X(T)：胰脏可分泌的胰岛素总量
Y(T)：针对葡萄糖刺激，X(T)重新提供的胰岛素供应速度
SR(T)：胰脏分泌胰岛素的速度
参数：
h：可刺激胰岛素供应的葡萄糖浓度的阈值
α：对葡萄糖刺激的追从性
β：对葡萄糖刺激的敏感性
M：每个单位浓度的分泌速度
在此，图2中向胰脏模块1输入的血糖值6与BG(T)对应，作为输出数据的胰岛素分泌速度7与SR(T)对应。
在图3的方块图中，6为血糖值BG(T)、7为胰脏的胰岛素分泌速度SR(T)、12为可刺激胰岛素供应的葡萄糖浓度的阈值h、13为对葡萄糖刺激的敏感性β、14为对葡萄糖刺激的追从性α、15为积分要素、16为针对葡萄糖刺激重新提供的胰岛素供应速度Y(T)、17为积分要素、18为胰脏可分泌的胰岛素总量X(T)、19为每个单位浓度的分泌速度M。
[生物模型的肝脏模块]
肝脏模块2的输出输入关系可用以下微分方程式(2)表述。也可用与微分方程式(2)对等的图4所示方块图表达。
微分方程式(2)：
dI4(T)/dT＝α2{-A3I4(T)+(1-A7)·SR(T)}
GOFF(FBG)＝F1(但是FBG＜F3)
＝F1+F2·(FBG-F3)
(但是FBG＞＝F3)
Func1(FBG)＝F4-F5·(FBG-F 6)
Func2(FBG)＝F7/FBG
b1(I4(T))＝F8{1+F9·I4(T)}
HGU(T)＝R·Func1(FBG)·b1(I4(T))·RG(T)+(1-r)·Kh·BG(T)·I4(T)(但是HGU(T)＞＝0)
HGP(T)＝I4OFF·Func2(FBG)·b2+GOFF(FBG)-I4(T)·Func2(FBG)·b2(但是HGP(T)＞＝0)
SGO(T)＝RG(T)+HGP(T)-HGU(T)
SRpOST(T)＝A7SR(T)
变量：
BG(T)：血糖值(血液单位体积的葡萄糖浓度)
SR(T)：胰脏的胰岛素分泌速度
SRpOST(T)：通过肝脏后的胰岛素
RG(T)：从消化道摄取的葡萄糖
HGP(T)：肝糖释放
HGU(T)：肝糖摄取
SGO(T)：肝脏释放的净葡萄糖
I4(T)：肝胰岛素浓度
参数：
Kh：每个单位胰岛素、单位葡萄糖在肝脏中的胰岛素依赖型葡萄糖摄取速度
A7：肝脏中的胰岛素摄取率
b2：关于肝糖释放抑制率的调整项
R：对非胰岛素依赖型肝糖摄取的分配率
α2：对胰岛素刺激的追从性
I4OFF：肝糖释放得到抑制的胰岛素浓度阈值
函数：
GOFF(FBG)：对于基础代谢葡萄糖释放速度
Func1(FBG)：对于来自消化道的葡萄糖刺激的肝糖摄取率
Func2(FBG)：对于胰岛素刺激的肝糖释放抑制率
F1～F9：在表达上述三要素时使用的常数
b1(I4(T))：关于肝糖摄取率的调整项
在此，作为对图2中肝脏模块的输入值从消化道摄取的葡萄糖5对应RG(T)、血糖值6对应BG(T)、胰岛素分泌速度7对应SR(T)，作为输出值的净葡萄糖释放8与SGO(T)、通过肝脏后的胰岛素9与SRpOST(T)对应。
在图4的方块图中，5表示从消化道摄取的葡萄糖RG(T)、6表示血糖值BG(T)、7表示胰脏的胰岛素分泌速度SR(T)、8表示来自肝脏的净葡萄糖SGO(T)、9为通过肝脏后的胰岛素SRpOST(T)、24为肝脏的胰岛素通过率(1-A7)、25为对胰岛素的追从性α2、26为通过肝脏后的胰岛素分配速度A3、27为积分要素、28为肝胰岛素浓度I4(T)、29为胰岛素依赖型肝糖摄取分配率(1-R)、30为单位胰岛素和单位葡萄糖在肝脏中的胰岛素依赖型葡萄糖摄取速度Kh、31为非胰岛素依赖型肝糖摄取分配率R、32为对来自消化道的葡萄糖刺激肝糖的摄取率Func1(FBG)、33为关于肝糖摄取率的调整项b1(I4(T))、34为肝糖摄取HGU(T)、35为肝糖释放得到抑制的胰岛素浓度阈值I4OFF、36为对于胰岛素刺激肝糖释放抑制率Func2(FBG)、37为关于肝糖释放抑制率调整项b2、38为对基础代谢葡萄糖释放速度GOFF(FBG)、39为肝糖释放HGP(T)、40表示肝脏中胰岛素的摄取率A7。
[生物模型的胰岛素动态模块]
胰岛素动态分泌的输出入关系可用以下微分方程式(3)表述。也可用与微分方程式(3)同等的图5所示方块图表达。
微分方程式(3)：
dI1(T)/dT＝-A3I1(T)+A5I2(T)+A4I3(T)+SRpOST(T)
dI2(T)/dT＝A6I1(T)-A5I2(T)
dI3(T)/dT＝A2I1(T)-A1I3(T)
变量：
SRpOST(T)：通过肝脏后的胰岛素
I1(T)：血中胰岛素浓度
I2(T)：非胰岛素依赖型组织中的胰岛素浓度
I3(T)：末梢组织中的胰岛素浓度
参数：
A1：末梢组织中的胰岛素消失速度
A2：末梢组织中的胰岛素分配率
A3：通过肝脏后的胰岛素分配速度
A4：通过末梢组织后的胰岛素流出速度
A5：在非胰岛素依赖型组织中的胰岛素消失速度
A6：针对非胰岛素依赖型组织的胰岛素分配率
在此，通过肝脏后的胰岛素9作为图2中胰岛素动态模块的输入值与SRpost(t)对应，输出值末梢组织中的胰岛素浓度10与I3(t)对应。
在图5的方块图中，9表示通过肝脏后的胰岛素SRpost(t)、10表示末梢组织中的胰岛素浓度I3(t)、50表示积分要素、51为通过肝脏后的胰岛素分配速度A3、52为血中胰岛素浓度I1(t)、53为对末梢组织的胰岛素分配率A2、54为积分要素、55为末梢组织中的胰岛素消失速度A1、56通过末梢组织后的胰岛素流出速度A4、57为针对非胰岛素依赖型组织的胰岛素分配率A6、58为积分要素、59为非胰岛素依赖型组织中的胰岛素浓度I2(t)、60表示在非胰岛素依赖型组织中的胰岛素消失速度A5。
[生物模型的末梢组织模块]
末梢组织模块4的输出入关系可用以下微分方程式(4)表述。也可用与微分方程式(4)对等的图6所示方块图表达。
微分方程式(4)：
dBG’/dt＝SGO(t)-u*Goff(FGB)-Kb·BG’(t)-Kp·I3(t)·BG’(t)
变量：
BG’(t)：血糖值(单位体重的葡萄糖浓度)
                    (但BG[MG/dl]、BG′[MG/KG])
SGO(t)：来自肝脏的净葡萄糖
I3(t)：末梢组织中的胰岛素浓度
参数：
Kb：在末梢组织中非胰岛素依赖型葡萄糖消耗速度
Kp：每单位胰岛素和单位葡萄糖在末梢组织中胰岛素依赖型葡萄糖消耗速度
u：在对于基础代谢的葡萄糖释放速度中，
非胰岛素依赖型葡萄糖对于基础代谢的消耗所占比例
函数：
Goff(FBG)：对于基础代谢葡萄糖的释放速度
f1～f3：在表达Goff时所用的常数
在此，末梢组织中的胰岛素浓度10作为图2中末梢组织模块的输入值与I3(t)对应，来自肝脏的净葡萄糖8与SGO(t)对应，作为输出的血糖值6与BG(t)对应。
在图6的方块图中，6代表血糖值BG(t)、8为来自肝脏的净葡萄糖SGO(t)、10为末梢组织中的胰岛素浓度I3(t)、70为对于基础代谢的非胰岛素依赖型葡萄糖消耗速度u*Goff(FBG)、71为积分要素、72为在末梢组织中非胰岛素依赖型葡萄糖消耗速度Kb、73为每单位胰岛素和单位葡萄糖在末梢组织中的胰岛素依赖型葡萄糖消耗速度Kp、74表示单位变换常数Ws/DVg。
如图2所示，构成本系统的各模块之间的输出输入相互连接，因此，只要给予从消化道摄取的葡萄糖5，就可以根据算式计算、模拟血糖值和胰岛素浓度的时系列变化。
本系统的微分方程式计算可以使用诸如E-Cell(庆应义塾大学公开的软件)和MATLAB(The Math Works，Inc产品)，也可以使用其他计算系统。
[生物应答的预测步骤]
图7显示了利用本系统100进行生物应答预测其过程的一例。首先，对受检者(患者)实际进行OGTT(Oral Glucose Tolerance Test；口服葡萄糖耐量试验)试验。再将此OGTT试验结果输入系统100，于是，该系统100模仿上述受检者与糖尿病有关的生物器官，生成用数理模型表达该生物器官功能的生物模型(参照图2)(步骤S1)。
然后，在用生成的生物模型获得模拟生物应答时，输入与诊断所用OGTT不同的条件，预测血糖值和血中胰岛素浓度的变化(步骤S2)。由于能够预测在与OGTT不同条件下的血糖值等的变化，故可以预测比如在摄取一定食物后的血糖等数值的变化，从而可以在糖尿病治疗(护理)中得到有益的数据。所谓摄取一定食物指将葡萄糖在受检者肠胃的吸收速度控制到预定值的摄取内容和摄取条件(进食的速度等)。
系统100根据输入的条件进行模拟，输出血糖值和血中胰岛素浓度的预测值(步骤S3)。
[生物模型的生成]
下面详细说明上述生物模型生成步骤(步骤S1)。
本系统100当接收到对受检者所做OGTT的试验结果时，即可生成模仿该受检者糖尿病相关生物器官的生物模型(参照图2)。
要用图2～图6所示生物模型适当模仿各个患者的生物器官，就要针对不同患者决定生物模型的参数和变量的初始值，再将所定参数和变量初始值应用于生物模型。以下如无特别明示，则变量初始值也包含在被生成的参数中。
为此，本系统可通过参数组生成单元求出作为生物模型参数组的参数组(以下有时简称为“参数组”)，并生成适用所得参数的生物模型。此功能通过计算机程序来实现。
将参数组生成单元生成的参数组提供给上述生物模型，系统的生物模型演算单元(虚拟生物应答获取单元)即可进行生物器官功能的模仿，输出模仿实际生物应答(检查结果)的虚拟应答。
[根据OGTT结果生成参数组的参数组生成单元]
下面就参数组生成单元如何根据对实际的受检者(生物)进行OGTT试验的结果(生物应答)生成参数组，以建立模仿该受检者生物器官的生物模型进行说明。
OGTT试验是口服葡萄糖，经过一定时间后数次采血，检查血糖值和血中胰岛素浓度。它比血糖钳夹试验给受检者造成的负担小，是一种实际中经常应用的试验。
[OGTT时系列数据输入：步骤S1-1]
图8显示了系统100的参数组生成单元求生物模型参数组的处理步骤。如该图所示，要求参数首先要输入OGTT时系列数据(步骤S1-1)。
OGTT时系列数据是对受检者实际进行的检查OGTT的结果，该受检者是用生物模型模仿功能的模仿对象。在此，作为OGTT时系列数据，输入OGTT葡萄糖数据(血糖值动态数据)和OGTT胰岛素数据(血中胰岛素浓度动态数据)两个数据。
图9(a)例示了作为OGTT时系列数据输入的血糖值动态数据，图9(b)例示了作为OGTT时系列数据输入的血中胰岛素浓度动态数据。
图9(a)的血糖值动态数据是根据图2～图6所示生物模型中输出项之一的血糖值BG(t)在时间上的变化实际测定的数据。
图9(b)的血中胰岛素浓度动态数据则是根据图2～图6所示生物模型中输出项之一的血中胰岛素浓度I1(t)在时间上的变化实际测定的数据。
[模板匹配：步骤S1-2]
接着，本系统100将进行所输入的OGTT时系列数据与模板数据库DB的模板匹配。
模板数据库DB如图10所示，预先收录了作为模板的生物模型的参照用输出值T1、T2、··和产生该参照用输出值的参数组PS#01、PS#02··成对组成的数组数据。要组成参照用输出值与参数组的组对，只要给任意一个参照用输出值分配适当参数组或反过来选择任意参数组时用生物模拟系统求出生物模型的输出值即可。
图11(a)和图11(b)例示了模板(参照用输出值)T1。图11(a)是作为模板的血糖值动态数据，是与图2～图6所示生物模型的输出项之一的血糖值BG(t)时间上的变化相对应的参照用时系列数据。图11(b)是作为模板的血中胰岛素浓度动态数据，是与图2～图6所示生物模型输出项之一的血中胰岛素浓度I1(t)时间上的变化相对应的参照用时系列数据。
系统100演算上述模板数据库DB的各参照用时系列数据与OGTT时系列数据的近似度。近似度通过求误差总和获得。误差总和由下列式子求得。
误差总和＝α|BG(0)-BGT(0)|+β∑|PI(0)-PIT(0)|
+α∑|BG(1)-BGT(1)|+β∑|PI(1)-PIT(1)|
+α∑|BG(2)-BGT(2)|+β∑|PI(2)-PIT(2)|
+…
＝α{∑|BG(T)-BGT(T)|}+β{∑|PI(T)-PIT(T)|}
在此，
BG：输入数据的血糖值[mg/dl]
PI：输入数据的血中胰岛素浓度[μU/ml]
BGT：模板的血糖值[mg/dl]
PIT：模板血中胰岛素浓度[μU/ml]
T：时间[分]
另，α和β为用于标准化的系数，
α＝1/Average{∑BG(T)}
β＝1/Average{∑PI(T)}
格式化的Average指相对于模板数据库DB1内收存的全部模板的平均值。
图12(a)和图12(b)表示对于模板T1的OGTT时系列数据的误差总和(未标准化)。具体而言，图12(a)表示图9(a)的血糖值与图11(a)的血糖值的误差，图12(b)表示图9(b)的血中胰岛素与图11(b)的血中胰岛素误差。
就图9的输入数据(从0分到180分间隔10分钟的数据)和图11的模板T1来看，结果为：
∑|BG(T)-BGT(T)|＝29
∑|PI(T)-PIT(T)|＝20
在此，设α＝0.00035、β＝0.00105，则
误差总和＝(0.00035×29)+(0.00105×20)
＝0.03115
如上所述，CPU100a就模板数据库DB1中的各模板求出误差总和，决定误差总和(近似度)最小的模板、即最接近OGTT时系列数据的模板(步骤S1-2)。
[获得参数组：步骤S1-3]
在步骤S1-3，系统100从模板数据库DB获得对应于在步骤S2中决定的模板的参数组。即，获取对应于模板T1的参数组PS#01(参照图10)。
以下表1为如上所得参数组PS#01中所包含的参数值的具体数值例。
                表1与模板T1对应的参数组PS#01
                              参数                 值                      单位
  胰脏   h   92.43   [mg/dl]
  α   0.228   [l/min]
  β   0.357   [(μU/ml)·(dl/ml)·(l/min)]
  M   1   [l/min]
  X(0)   336.4   [μU/ml]
  Y(0)   4.4   [(μU/ml)·(l/min)]
胰岛素动态 A1 0.025 [l/min]
A2 0.042 [l/min]
A3 0.435 [l/min]
A4 0.02 [l/min]
A5 0.394 [l/min]
A6 0.142 [l/min]
末梢组织 Kb 0.009 [l/min]
  Kp   5.28E-05   [(ml/μU)·(l/min)]
  u   0.6
  肝脏   A7   0.47
  Kh   0.0000462   [(ml/μU)·(l/min)·(dl/kg)]
  b2   1.1
  r   0.98
  α2   0.228
  |4off   5   [μU/ml]
另外，生成参数组(生物模型)的方法不仅限于上述模板匹配。比如也可用遗传学算法生成参数组。即，可以运用先随机生成参数组的初始群，再对初始群中的参数组(个体)进行选择、交叉、突然变异处理，生成新的子群等遗传学算法。在运用此遗传学算法的参数组生成法中，可以在生成的参数组中采用输出与输入的生物应答(检测结果)相近的虚拟应答的参数组。如此，生物模型生成单元只要可以生成能显示出模仿所输入的生物应答的虚拟应答即可，对于其具体生成方法没有特别限定。
[生物应答的预测]
通过利用上述方法获得的生物模型进行模拟，即可预测该受检者的生物应答即血糖和血中胰岛素浓度的不同时间的变化。在本例中，将输入条件从OGTT变为进食A(假定值)进行模拟，预测血糖和血中胰岛素浓度的变化。图13显示出OGTT与进食A葡萄糖在肠道里的吸收速度的不同，换言之，即作为对生物模型输入条件的葡萄糖量的不同。本生物应答预测系统100如前所述，由于已求构成生物模型的参数组，因此，即使对生物模型的输入条件在一定范围内变化也可以获得生物模型的输出，可以预测适应各种情况及条件的生物应答。
图14显示向生物模型输入图13(b)所示值进行模拟时的血糖和血中胰岛素浓度的时系列变化，图15显示输入条件为OGTT时和进食A时的输出值的不同。
图16为显示生物应答预测步骤的其他例案的流程图，步骤S10和步骤S12分别与图7中的步骤S1和步骤S3相同，但此例通过演算时间设定单元设定了根据构成上述生物模型的参数组演算该生物模型输出的生物模型演算单元的演算时间(步骤S11)。比如：想预测服糖后8小时之内的情况时，通过键盘和鼠标等演算时间设定单元将演算时间设定(输入)为“8小时”。图17(a)和图17(b)为3小时的实际OGTT时系列数据，图17(a)显示血糖值、图17(b)显示血中胰岛素浓度的时系列数据。图18(a)和图18(b)为用根据图17(a)和图17(b)所示数据生成的生物模型模拟服糖后8小时之内的血糖值和血中胰岛素的变化。图18(a)和图18(b)所示值用构成上述生物模型的参数组进行演算，即可定量预测出血糖值和血中胰岛素浓度。
运用本发明的系统，可以预测在服用葡萄糖的同时用一定药剂等与只以葡萄糖为输入条件不同情况下的生物应答。图19(a)和(b)为受检者接受药剂(那格列奈(Nateglinide))的情况下3个小时的实际OGTT时系列数据。图19(a)显示血糖值的时系列数据，图19(b)显示血中胰岛素浓度的时系列数据。根据此数据获得不同于根据图17(a)和(b)的数据获得的参数组。图20(a)和(b)为运用此不同参数组模拟服糖后8小时之内的血糖值和血中胰岛素浓度的变化结果。此时也是用构成生物模型的参数组演算，因此可以定量地预测用药情况下的血糖值和血中胰岛素浓度。
图21(a)和(b)为用药前后预测的生物应答变化的比较图。图21(a)显示了血糖值的时系列数据，图21(b)显示了血中胰岛素浓度的时系列数据。从图21(a)和(b)可以定量预测出由于该受检者用药血糖值和血中胰岛素浓度会随着时间的推移如何变化。以此可以某种程度地定量预测该药物的疗效，可以对糖尿病进行有效的治疗。
用其他药物取代那格列奈也同样可以定量预测血糖值和血中胰岛素浓度的变化。
前述的详细说明及附图是通过文字解释和图示来进行的，其目的不在于限定权利要求的保护范围。本说明书中的具体实施方式的各个变种对于普通技术人员来说显而易见，并处于权利要求及其等同技术的保护范围内。

Claims (11)

1.一种生物应答预测系统，包括：
用于接受受检者实测数据输入的输入单元；
用所输入的实测数据生成虚拟的该受检者生物器官功能的虚拟生物器官的虚拟生物器官生成单元；
用于获取当输入生成的虚拟生物器官时该虚拟生物器官显示的虚拟生物应答的虚拟生物应答获取单元；以及
用于输出获取的虚拟生物应答的输出单元。
2.如权利要求1所述的生物应答预测系统，其特征在于进一步包括：设定对所述虚拟生物器官的输入值的输入值设定单元，其中所述虚拟生物应答获取单元可以获取上述输入值设定单元设定的输入值时的所述虚拟生物器官的虚拟生物应答。
3.如权利要求1所述的生物应答预测系统，其特征在于进一步包括：用于设定获取所述虚拟生物器官的虚拟生物应答的时间的获取应答时间设定单元，其中所述虚拟生物应答获取单元可获取上述虚拟生物器官表达出的、在上述获取应答时间设定单元设定的时间内的虚拟生物应答。
4.如权利要求1所述生物应答预测系统，其中所述虚拟生物器官由表达葡萄糖和/或胰岛素代谢相关生物器官功能的模块组成，所述虚拟生物应答获取单元可以根据对上述模块的输入值，用上述虚拟生物器官演算上述虚拟生物应答。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的生物应答预测系统，其进一步包括：
有复数个参数、储存表示生物器官功能的数理模型的存储单元，其中虚拟生物器官生成单元可以用受检者的实测数据生成数个参数值，这些参数值构成表达该受检者生物器官功能的数理模型。
6.如权利要求5所述的生物应答预测系统，其中所述虚拟生物器官生成单元包括：
获取数个参数组的参数组获取单元；
用于分别比较将上述参数组获取单元获取的数个参数组运用于上述数理模型时生成的各虚拟生物应答和上述输入单元输入的上述受检者的实测数据的比较单元；以及
根据上述比较单元的比较结果，从上述参数获取单元获取的数个参数组中选择一组的选择单元。
7.如权利要求6所述的生物应答预测系统，其中上述选择单元可以选择与最接近于所述受检者的实测数据的虚拟生物应答相应的参数组。
8.如权利要求6所述的生物应答预测系统，其特征在于进一步包括：
用于储存数个参数组和表达对应于各参数组的虚拟生物应答的数个模板数据的模板存储单元，其中所述参数获取单元可以从上述模板存储单元读取上述参数组和上述模板数据。
9.如权利要求6所述的生物应答预测系统，其中，所述参数获取单元包括：
生成参数值的复数个初始值群的初始群生成单元；及
用遗传学算法计算上述初始群生成单元生成的所述参数的数个初始值群，生成复数个参数组的遗传学算法单元。
10.一种生物应答预测系统，包括：
有复数个参数、储存表示生物器官功能的数理模型的存储单元；
利用受检者实测数据，生成组成表达该受检者生物器官功能的数理模型的数个参数的参数生成单元；
根据将上述参数生成单元生成的参数储存在上述存储单元的上述数理模型，演算出表达该受检者生物器官生物应答的虚拟生物应答的虚拟生物应答演算单元，；以及
显示上述虚拟生物应答演算单元演算的上述虚拟生物应答的显示单元。
11.如权利要求10所述的生物应答预测系统，其中所述数理模型有分别表达数个生物器官各功能的数个模块。
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