CN101068785A - 间烟碱化合物的羟基苯甲酸盐 - Google Patents

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Abstract

通过对有需要的患者给予E－间烟碱型化合物的羟基苯甲酸盐的组合物，治疗易患或者患有病症和疾患的患者，例如中枢神经系统疾患。E－间烟碱化合物的羟基苯甲酸盐的生成也可用于纯化E－间烟碱化合物，因为羟基苯甲酸盐趋于结晶出来，在溶液中留下杂质，例如Z－间烟碱化合物和其中双键已经迁移的化合物。如果需要的话，可以将羟基苯甲酸盐转化为游离碱(E－间烟碱)或者另一种药学上可接受的盐形式。

Description

间烟碱化合物的羟基苯甲酸盐
                       发明领域
本发明涉及制备烟碱样化合物及其药学上可接受的盐的方法以及治疗多种与中枢和自主神经系统功能障碍有关的病症和疾患的药物组合物和方法。
                       发明背景
烟碱已被提出具有大量药理作用。例如参见Pullan等，N.Engl.J.Med.330：811-815(1994)。某些作用可能涉及对神经递质释放的作用。已经报道过烟碱给药后乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、血清素和谷氨酸的释放(Rowell等，J.Neurochem.43：1593(1984)；Rapier等，J.Neurochem.50：1123(1988)；Sandor等，Brain Res.567：313(1991)；Vizi，Br.J.Pharmacol.47：765(1973)；Hall等，Biochem.Pharmacol.21：1829(1972)；Hery等，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.296：91(1977)；and Toth等，Neurochem Res.17：265(1992))。证实性报道和其他最近的研究已经包括谷氨酸盐、一氧化氮、GABA、速激肽、细胞因子和肽在中枢神经系统(CNS)中的调控作用(Brioni等，Adv.Pharmacol.37：153(1997))。另外，烟碱据报道加强某些用于治疗某些障碍的药物组合物的药理学行为。例如参见Sanberg等，Pharmacol.Biochem.& Behavior 46：303(1993)；Harsing等，J.Neurochem.59：48(1993)；和Hughes，Proceedingsfrom Intl.Symp.Nic.S40(1994)。此外，烟碱的神经保护作用已被提出，例如参见Sjak-shie等，Brain Res.624：295(1993)。各种其他有益药理作用也已被提出。例如参见Decina等，Biol.Psychiatry 28：502(1990)；Wagner等，Pharmacopsychiatry 21：301(1988)；Pomerleau等，Addictive Behaviors 9：265(1984)；Onaivi等，Life Sci.54(3)：193(1994)；Tripathi等，J.Pharmacol.Exp.Ther.221：91(1982)；和Hamon，Trends in Pharmacol.Res.15：36(1994)。
各种靶向nAChR的化合物已被报道可用于治疗多种病症和疾患。例如参见Williams等，DN&P 7(4)：205(1994)；Arneric等，CNSDrug Rev.1(1)：1(1995)；Arneric等，Exp.Opin.Invest.Drugs5(1)：79(1996)；Bencherif等，J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1413(1996)；Lippiello等，J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1422(1996)；Damaj等，J.Pharmacol.Exp.Ther.291：390(1999)；Chiari等，Anesthesiology 91：1447(1999)；Lavand’homme and Eisenbach，Anesthesiology 91：1455(1999)；Holladay等，J.Med.Chem.40(28)：4169(1997)；Bannon等，Science 279：77(1998)；PCT WO94/08992；PCT WO 96/31475；PCT WO 96/40682；和美国专利Nos.5,583,140 to Bencherif等；5,597,919 to Dull等；5,604,231 toSmith等；and 5,852,041 to Cosford等。烟碱样化合物据报道特别可用于治疗多种CNS疾患。事实上，多种化合物已被报道具有治疗性质。例如参见Bencherif and Schmitt，Current Drug Targets：CNSand Neurological Disorders 1(4)：349-357(2002)，Levin andRezvani，Current Drug Targets：CNS and Neurological Disorders1(4)：423-431(2002)，O’Neill，等，Current Drug Targets：CNS andNeurological Disorders 1(4)：399-411(2002)，美国专利Nos.5,1871,166 to Kikuchi等，5,672,601 to Cignarella，PCT WO99/21834 and PCT WO 97/40049，UK专利申请GB 2295387和欧洲专利申请297,858。
CNS障碍是神经病学障碍的一种类型。CNS障碍可以是药物诱发的；可以归因于遗传素因、感染或创伤；或者可以是病因未知的。CNS障碍包含神经精神病学障碍、神经病学疾病和精神疾病，包括神经变性疾病、行为障碍、认知障碍和认知情感障碍。有若干CNS障碍的临床表现已归因于CNS功能障碍(也就是由不适当的神经递质释放水平、不适当的神经递质受体性质和/或不适当的神经递质与神经递质受体之间的相互作用)。若干CNS障碍可以归因于胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素和/或血清素的缺乏。
相当普遍的CNS障碍包括早老性痴呆(早期发作的阿尔茨海默氏病)、老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)、微梗塞性痴呆、AIDS-相关性痴呆、克-雅氏病、皮克氏病、包括帕金森氏病在内的震颤麻痹、利维小体性痴呆、进行性核上性麻痹、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂、注意涣散症、焦虑、诵读困难、精神分裂症、抑郁、强迫观念与行为性精神障碍和图雷特氏综合征。
nAChRs亚型存在于中枢和外周神经系统中，但是亚型的分布是不均匀的。例如，在脊椎动物脑中的主要亚型是α4β2、α7和α3β2，而在自主神经节占主要的亚型是α3β4，神经肌肉接合处的主要亚型是α1β1δγ和α1β1δε(例如参见Dwoskin等，Exp.Opin.Ther.Patents10：1561(2000)；和Schmitt and Bencherif，Annual Reports in Med.Chem.35：41(2000))。
一些烟碱样化合物的限制是它们引发各种不需要的药理作用，原因是它们与外周组织中nAChRs的相互作用(例如刺激肌肉和神经节nAChR亚型)。因此需要预防和/或治疗各种病症或疾患(例如CNS疾患)的化合物、组合物和方法，包括缓解这些疾患的症状，其中这些化合物表现烟碱样药理学，对CNS nAChRs具有有益的影响(例如在CNS发挥功能后)，但是对外周nAChRs没有显著有关的影响(CNSnAChRs特异性化合物)。也非常需要影响CNS功能而不显著影响可能诱发不需要副作用的那些受体亚型的化合物、组合物和方法(例如可感知的心血管和骨骼肌部位活性)。
本领域已经描述过治疗和/或预防上述病症和疾患的方法，这些方法给予E-间烟碱化合物，特别是最大化CNS功能效应而不显著影响可能诱发不需要副作用的那些受体亚型的那些化合物。用于治疗和/或预防上述疾患的代表性E-间烟碱化合物例如公开在美国专利No.5,212,188(Caldwell等)、美国专利No.5,604,231(Smith等)、美国专利No.5,616,707(Crooks等)、美国专利No.5,616,716(Dull等)、美国专利No.5,663,356(Ruecroft等)、美国专利No.5,726,316(Crooks等)、美国专利No.5,811,442(Bencherif等)、美国专利No.5,861,423(Caldwell等)、PCT WO 97/40011、PCT WO99/65876、PCT WO 00/007600和1999年9月8日提交的美国专利申请No.09/391,747中，每份文献的内容引用在此作为参考。
本领域所描述的生成E-间烟碱的合成通常牵涉进行卤代杂芳基环、例如卤代吡啶或卤代嘧啶与含双键化合物之间的Heck反应。含双键化合物通常包括羟基，它转化为胺基团生成E-间烟碱，或者包括被保护的胺基团，它在Heck反应之后去保护生成E-间烟碱。Heck偶联化学的限制是尽管主要反应产物是所需的E-间烟碱，不过存在次要反应产物，包括Z-间烟碱，这种间烟碱化合物中的双键从相邻于杂芳基(例如吡啶或嘧啶)环的位置迁移(也就是非共轭双键)，和这样一种化合物，其中杂芳基连接在仲(不同于伯)烯烃碳上(也就是甲烯基化合物或″外″双键)。难以除去这些次要反应产物，特别是在规模化生产中。
提供新的制备纯化E-间烟碱化合物的方法将是有利的，这些化合物基本上不含上述次要反应产物。提供这些药物的新的盐形式也将是有利的，以提高它们的生物利用度和/或有助于以商业上合理的方式制备大量这些化合物。本发明提供这类新的合成方法和新的盐形式。
                       发明概述
本文描述新的合成E-间烟碱化合物的方法，以及E-间烟碱化合物的新的药学上可接受的盐形式。也公开了包括新的盐形式的药物组合物和使用这些新的盐形式的治疗和/或预防方法。
合成E-间烟碱化合物的方法通常包括进行卤代杂芳基环、例如卤代吡啶或卤代嘧啶与含双键化合物之间的Heck反应。含双键化合物通常包括羟基，它转化为胺基团生成E-间烟碱化合物，或者包括被保护的胺基团，它在Heck反应之后去保护生成E-间烟碱化合物。
Heck反应和与游离胺基团生成E-间烟碱之后(无论羟基的转化还是被保护胺基团的去保护)，下一步牵涉生成E-间烟碱化合物的羟基苯甲酸盐。在某些条件下，可以沉淀出E-间烟碱化合物的羟基苯甲酸盐，而次要杂质(Z-间烟碱和/或E-间烟碱化合物的异构体，其中双键迁移至不直接相邻于杂芳基环的位置，或者其中芳基与烯烃链的连接位于仲双键碳上)留在溶液中。这种改进使除去这些次要反应产物相对容易，特别是在规模化生产中。
在一种实施方式中，E-间烟碱的合成牵涉生成胺-保护的4-戊烯-2-胺中间体，再经由Heck反应偶联这种中间体与卤代杂芳基环。杂芳基环的选择对Heck偶联反应的成功而言并不是关键，不过吡啶和嘧啶可以是优选的。(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶基)]-4-戊烯-2-胺是代表性E-间烟碱，对-羟基苯甲酸盐是代表性羟基苯甲酸盐，(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶基)]-4-戊烯-2-胺对-羟基苯甲酸盐是代表性E-间烟碱羟基苯甲酸盐。
示范性反应如下所示：
Cy-Hal+CH2＝CH-CH2CH(CH3)N(CH3)(tBoc)→
(E)Cy-CH＝CH-CH2CH(CH3)N(CH3)(tBoc)
+(Z)Cy-CH＝CH-CH2CH(CH3)N(CH3)(tBoc)
+(E和/或Z)Cy-CH2CH＝CHCH(CH3)N(CH3)(tBoc)
+Cy-C(＝CH2)-CH2CH(CH3)N(CH3)(tBoc)
其中Cy是五或六元杂芳基环。
在另一种实施方式中，使用羟基烯烃、例如4-戊烯-2-醇进行Heck偶联反应，在进行Heck偶联反应之后羟基转化为胺基团。转化作用可以如下实现，例如转化羟基为甲苯磺酸酯，再用适合的胺置换甲苯磺酸酯，例如甲胺。在这种实施方式中，Heck偶联反应仍然生成相同的主要和次要产物，但是它们包括羟基而非被保护的胺基团。在含胺化合物(即(E)-间烟碱)的生成之后，如果杂质(也就是Heck偶联反应的次要产物)尚未被除去，牵涉生成羟基苯甲酸盐的化学是基本上相同的。
在去保护胺基团(在第一种实施方式中)或者生成胺基团(在第二种实施方式中)之后，可以与羟基苯甲酸反应生成E-间烟碱的羟基苯甲酸盐，如本文所述。将生成主要产物((E)-间烟碱)和次要产物的羟基苯甲酸盐。不过，在某些条件下，主要反应产物的羟基苯甲酸盐、即(E)-间烟碱羟基苯甲酸盐将以相对纯净的形式从溶液中沉淀出来，留下富含次要产物的母液。这种结果构成(E)-间烟碱合成和纯化的显著进步。
在一种实施方式中，分离羟基苯甲酸盐，然后用作中间体，与不同的药学上可接受的酸或其盐生成不同的盐形式。不过，在另一种实施方式中，E-间烟碱羟基苯甲酸盐用作活性药物成分(API)。羟基苯甲酸盐可以直接使用，或者与药学上可接受的赋形剂合并在药物组合物中。羟基苯甲酸盐和/或药物组合物可以用于治疗和/或预防多种病症或疾患。这些疾患特别是以烟碱样胆碱能神经传递功能障碍为特征的那些疾患，包括牵涉神经递质释放的神经调控的疾患，例如多巴胺释放。这些化合物可以用在治疗和/或预防疾患的方法中，例如中枢神经系统(CNS)疾患，它们是以正常神经递质释放的改变为特征的。这些化合物也可以用于治疗某些病症(例如缓解疼痛的方法)。这些方法牵涉对受治疗者给予有效量的E-间烟碱羟基苯甲酸盐或者包括E-间烟碱羟基苯甲酸盐的药物组合物，如本文所述。
药物组合物当采用有效量时能够作用于患者相关烟碱样受体部位，充当多种病症和疾患的治疗和/或预防剂，特别是以正常神经递质释放改变为特征的CNS疾患。药物组合物能够为患有这类疾患并且表现这类疾患的临床表现的个体提供治疗益处，在于这些组合物中的化合物当采用有效量时能够(i)表现烟碱样药理学和影响相关烟碱样受体部位(例如激活烟碱样受体)，和(ii)调控神经递质分泌，由此预防和抑制与这些障碍有关的症状。另外，这些化合物能够(i)增加患者脑中烟碱样胆碱能受体的数量，(ii)表现神经保护效应，和(iii)当采用有效量时，能够表现相对低水平的不良副作用(例如血压和心率的显著增加、对胃肠道的显著消极影响和对骨骼肌的显著影响)。
在下列详细说明和实施例中详细解释本发明的上述和其他方面。
发明的详细说明
本文所述从E-间烟碱和羟基苯甲酸衍生的羟基苯甲酸盐具有一些优于其他从E-间烟碱和其他酸衍生的盐的优点。一般而言，E-间烟碱的羟基苯甲酸盐是水溶性原料，本质上趋于比其他盐更高结晶性和更低吸湿性。例如，(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶基)]-4-戊烯-2-胺的对-羟基苯甲酸盐是物理与化学稳定性的、自由流动的、结晶性粉末。这类性质肯定有利于药物制剂开发和药物制造。如果必要的话，这种盐可以被研磨成可接受的粒径范围，供药学加工。该盐与多种可能选择供固体口服剂型制造的赋形剂是相容的。就如下赋形剂而言尤其如此，例如多糖衍生物，它们是药学上定义的水合物，和仅松散结合有表面水的那些。举例而言，从某些E-间烟碱、例如E-间烟碱和富马酸衍生的盐有生成盐内杂质的倾向。例如，E-间烟碱中仲胺向富马酸中烯烃的Michael加成反应生成杂质。这些杂质降低盐的化学纯度，不利地影响盐在长期贮存后的化学完整性。
参照下列优选的实施方式将更好地理解本文所述合成方法。下列定义将可用于限定本发明的范围：
本文所用的″芳族″表示3至10元、优选5和6元环的芳族和杂芳族环。
本文所用的″含芳族基团″表示本身是或者包括芳族基团的部分。因此，在这种定义中包括苯基和苄基部分，因为二者是或者包括芳族基团。
本文所用的″芳基″表示具有六至十个碳原子的芳族基团，例如苯基、萘基等；″取代的芳基″表示进一步携带一个或多个如本文所定义的取代基的芳基基团。
本文所用的″烷基芳基″表示烷基-取代的芳基基团；″取代的烷基芳基″表示进一步携带一个或多个如本文所定义的取代基的烷基芳基基团；″芳基烷基″表示芳基-取代的烷基基团；″取代的芳基烷基″表示进一步携带一个或多个如本文所定义的取代基的芳基烷基基团。
本文所用的C1-6烷基基团(低级烷基基团)在直链或支链中含有1至6个碳原子，也包括C3-6环烷基部分和含有C3-6环烷基部分的烷基基团。
本文所用的″烯基″表示直链或支链烃基团，包括C1-8，优选C1-5，并且具有至少一条碳-碳双键；″取代的烯基″表示进一步携带一个或多个如本文所定义的取代基的烯基基团。
本文所用的C1-6烷氧基基团在直链或支链中含有1至6个碳原子，也包括C3-6环烷基和含有C3-6环烷基部分的烷氧基基团。
本文所用的芳基基团选自苯基、萘基和茚基。
本文所用的″环烷基″基团是饱和或不饱和的含有环状环的基团，含有三至八个碳原子，优选三至六个碳原子；″取代的环烷基″表示进一步携带一个或多个如本文所定义的取代基的环烷基基团。
本文所用的卤素是氯、碘、氟或溴。
本文所用的杂芳基基团含有3至10个成员，优选5或6个成员，包括一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子。适合的5元环杂芳基部分的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基和吡唑基。适合的6元环杂芳基部分的实例包括吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中吡啶基和嘧啶基是优选的。
本文所用的″杂环基″表示饱和或不饱和的环状基团，含有一个或多个杂原子(例如O、N、S)作为环结构的一部分，并且在环中具有二至七个碳原子；″取代的杂环基″表示进一步携带一个或多个如本文所定义的取代基的杂环基基团。适合的杂环基部分的实例包括但不限于哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、异唑烷基、唑烷基、哌嗪基、四氢吡喃基和四氢呋喃基。
本文所用的多环烷基基团是稠合的环状环结构。代表性多环烷基基团包括但不限于金刚烷基、冰片烷基、降冰片烷基、冰片烯基和降冰片烯基。多环烷基基团也可以包括一个或多个杂原子，例如N、O或S。
本文所用的环烷基基团含有3至8个碳原子。适合的环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文用于任意上述术语的术语″取代″表示一个、两个或三个取代基的存在，例如烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、F、Cl、Br、I、NR′R″、CF3、CN、NO2、C2R′、SH、SCH3、N3、SO2CH3、OR′、(CR′R″)qOR′、O-(CR′R″)qC2R′、SR′、C(＝O)NR′R″、NR′C(＝O)R″、C(＝O)R′、C(＝O)OR′、OC(＝O)R′、(CR′R″)qOCH2C2R′、(CR′R″)qC(＝O)R′、(CR′R″)qC(CHCH3)OR′、O(CR′R″)qC(＝O)OR′、(CR′R″)qC(＝O)NR′R″、(CR′R″)qNR′R″、CH＝CHR′、OC(＝O)NR′R″和NR′C(＝O)OR″，其中q是1至6的整数，R′和R″各自是氢或者烷基(例如C1-10烷基，优选C1-5烷基，更优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基或异丁基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基)、非芳族杂环的环(其中杂环部分的杂原子与任意其他氮、氧或硫原子被至少两个碳原子分开)(例如奎宁环基、吡咯烷基和哌啶基)、含芳族基团的品种(例如吡啶基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基、苯基和苄基，其中任意上述可以适当地被至少一个取代基取代，例如烷基、羟基、烷氧基、卤代基或氨基取代基)。
本文所用的″激动剂″是刺激其结合配偶体、通常为受体的物质。刺激作用受到特定测定法背景的定义，或者可以从文献的讨论中显而易见，在与本领域技术人员所领会的基本上相似的环境下与被公认为特定结合配偶体的″激动剂″或″拮抗剂″的因子或物质进行比较。刺激作用可以被定义为由激动剂或部分激动剂与结合配偶体相互作用所诱发的特定作用或功能的增加，可以包括变构效应。
本文所用的″拮抗剂″是抑制其结合配偶体、通常为受体的物质。抑制作用受到特定测定法背景的定义，或者可以从文献的讨论中显而易见，在与本领域技术人员所领会的基本上相似的环境下与被公认为特定结合配偶体的″激动剂″或″拮抗剂″的因子或物质进行比较。抑制作用可以被定义为由拮抗剂与结合配偶体相互作用所诱发的特定作用或功能的减少，可以包括变构效应。
本文所用的″部分激动剂″是这样一种物质，它为其结合配偶体提供居于由任何公认的激动剂活性标准所定义的完整或完全拮抗剂与激动剂之间的刺激水平。将被认识到的是，刺激作用和抑制作用是根据任何有待定义为激动剂、拮抗剂或部分激动剂的物质或一类物质而加以内在定义的。本文所用的″内在活性″或″功效″涉及结合配偶体复合物的一些生物有效性量度。关于受体药理学，其中应当定义内在活性或功效的背景将依赖于结合配偶体(例如受体/配体)复合物的背景和与特定生物学结果有关的活性的考虑。例如，在有些环境中，内在活性可能因所牵涉的特定第二信使系统而异。参见Hoyer，D.andBoddeke，H.，Trends Pharmacol Sci.14(7)：270-5(1993)。若这类背景特异性评价是相关的，它们在本发明背景中如何可能相关将是本领域普通技术人员所显而易见的。
本文所用的其释放受本文所述化合物介导的神经递质包括但不限于乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、血清素和谷氨酸盐，本文所述化合物充当一种或多种中枢神经系统(CNS)nAChRs的激动剂或部分激动剂。
I.化合物
本文所述化合物是(E)-间烟碱型化合物的羟基苯甲酸盐。
A.羟基苯甲酸
可以用于制备(E)-间烟碱型化合物的羟基苯甲酸盐的羟基苯甲酸具有下列通式：
Figure A20058004161400141
其中羟基可以位于羧酸基团的邻、间或对位，Z代表非氢取代基，j是零至三的整数，代表可以存在于环上的Z取代基数。适合的Z取代基的实例包括烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、F、Cl、Br、I、NR′R″、CF3、CN、NO2、C2R′、SH、SCH3、N3、SO2CH3、OR′、(CR′R″)qOR′、O-(CR′R″)qC2R′、SR′、C(＝O)NR′R″、NR′C(＝O)R″、C(＝O)R′、C(＝O)OR′、OC(＝O)R′、(CR′R″)qOCH2C2R′、(CR′R″)qC(＝O)R′、(CR′R″)qC(CHCH3)OR′、O(CR′R″)qC(＝O)OR′、(CR′R″)qC(＝O)NR′R″、(CR′R″)qNR′R″、CH＝CHR′、OC(＝O)NR′R″和NR′C(＝O)OR″，其中q是1至6的整数，R′和R″各自是氢或者烷基(例如C1-10烷基，优选C1-5烷基，更优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基或异丁基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基)、非芳族杂环的环(其中杂环部分的杂原子与任意其他氮、氧或硫原子被至少两个碳原子分开)(例如奎宁环基、吡咯烷基和哌啶基)、含芳族基团的基团(例如吡啶基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基、苯基和苄基，其中任意上述可以适当地被至少一个取代基取代，例如烷基、羟基、烷氧基、卤代基或氨基取代基)。其他代表性芳族环系如Gibson等，J.Med.Chem.39：4065(1996)所述。R′和R″可以是直链或支链烷基，或者R′和R″以及中间原子可以联合构成环结构(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基或奎宁环基)。羟基苯甲酸可以可选地被手性官能团取代，这可以有助于通过生成非对映体来纯化含有手性碳的E-间烟碱。
可以使用的代表性苯甲酸包括水杨酸、间-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、香草酸、异香草酸、龙胆酸、没食子酸、5-氨基水杨酸、丁香酸、4-甲基水杨酸、3-氯-4-羟基苯甲酸和5-羟基间苯二甲酸。
B.E-间烟碱
E-间盐酸化合物包括下式化合物：
Figure A20058004161400151
其中：
Cy是5或6元杂芳基环，
E和E′各自代表氢、烷基、取代的烷基、卤代烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基；
Z′和Z″各自代表氢或烷基(包括环烷基)，优选地Z′和Z″中至少一个是氢，最优选地Z′是氢，Z″是甲基；作为替代选择，Z′、Z″和相连的氮原子可以构成环结构，例如氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，
双键上的两个E基团都优选地是氢，和
m是1、2、3、4、5或6。
在一种实施方式中，所有E和E′都是氢，在另一种实施方式中，至少一个E或E′是烷基，其余E和E′是氢。在优选的实施方式中，E′是烷基，优选甲基。
这些化合物的异构体、混合物(包括外消旋混合物)、对映体、非对映体和互变体以及其药学上可接受的盐也落入本发明的范围。
在一种实施方式中，Cy是如下所描绘的六元环杂芳基：
Figure A20058004161400161
其中每个X，X′，X″，X和X″″独立地是氮、与氧键合的氮(例如N-氧化物或N-O官能度)或者与H或非氢取代基键合的碳。X、X′、X″、X和X″″中不多于三个是氮或与氧键合的氮，并且优选的是X、X′、X″、X和X″″中只有一个或两个是氮或与氧键合的氮。另外，非常优选的是X、X′、X″、X和X″″中不多于一个是与氧键合的氮；并且优选的是如果这些成员(species)之一是与氧键合的氮，该成员是X。最优选地，X是氮。在某些优选的环境中，X′和X都是氮。通常，X、X″和X″″是与取代基键合的碳，并且通常X、X″和X″″上的取代基是氢。就某些其他优选的化合物而言，其中X是与取代基、例如氢键合的碳，X和X′都是氮。在某些其他优选的化合物中，其中X′是与取代基、例如氢键合的碳，X和X都是氮。
适合的非氢取代基是如上关于Z所定义的。
在另一种实施方式中，Cy是下式的5元环杂芳基：
其中Y和Y″各自是氮、与取代基键合的氮、氧、硫或与取代基键合的碳，Y′和Y是氮或与取代基键合的碳。虚线表明这些键(Y与Y′之间和Y′与Y″之间)可以是单键或双键。不过，当Y与Y′之间的键是单键时，Y′与Y″之间的键必须是双键，反之亦然。在其中Y或Y″是氧或硫的情况下，Y和Y″中只有一个是氧或硫。Y、Y′、Y″和Y中至少一个必须是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。优选的是Y、Y′、Y″和Y中不多于三个是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。进一步优选的是Y、Y′、Y″和Y中至少一个、但是不多于三个是氮。
X、X′、X″、X、X″″、Y′、Y″和Y上的取代基当相邻时可以联合构成一个或多个饱和或不饱和、取代或未取代的碳环或杂环的环，含有但不限于醚、缩醛、缩酮、胺、酮、内酯、内酰胺、氨基甲酸酯或脲官能度。
依赖于每种E和E′的特性和位置，某些化合物可能是旋光活性的(例如，化合物可以具有一个或多个手性中心，具有R或S构型)。本发明涉及这类化合物的外消旋混合物以及单一的对映体化合物。
特别关注下式的芳基取代的胺化合物：
其中X′、E、E’、Z’、Z″和m是如上所定义的，A、A’和A″是氢或者如上关于羟基苯甲酸所定义的取代基Z。优选地，所有E都是氢，E’是烷基，优选甲基。优选地，Z’是氢，Z″是氢或甲基。优选地，m是1或2。
示范类型的芳基取代的胺化合物是下列文献所述那些类型：美国专利No.5,212,188(Caldwell等)、美国专利No.5,604,231(Smith等)、美国专利No.5,616,707(Crooks等)、美国专利No.5,616,716(Dull等)、美国专利No.5,663,356(Ruecroft等)、美国专利No.5,726,316(Crooks等)、美国专利No.5,811,442(Bencherif等)、美国专利No.5,861,423(Caldwell等)、美国专利No.6,337,351(Dull等)、WO 97/40011、WO 99/65876和WO00/007600。上述参考文献完整引用在此作为参考，目的是公开可用于实施本发明的代表性化合物。
可用于本发明的示范性化合物包括间烟碱型化合物。代表性优选的化合物包括(E)-间烟碱、(3E)-N-甲基-4-(5-乙氧基-3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺、(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(2R)-(4E)-N-甲基-5-(3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(2R)-(4E)-N-甲基-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(2R)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(3E)-N-甲基-4-(5-硝基-6-氨基-3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺、(3E)-N-甲基-4-(5-(N-苄基酰氨基)-3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺、(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-嘧啶基)-4-戊烯-2-胺、(2R)-(4E)-N-甲基-5-(5-嘧啶基)-4-戊烯-2-胺、(4E)-N-甲基-5-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-戊烯-2-胺、(4E)-N-甲基-5-(5-氨基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-1-氧代-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(3E)-N-甲基-4-(5-异丁氧基-3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺、(3E)-N-甲基-4-(1-氧代-3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺、(4E)-N-甲基-5-(1-氧代-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(3E)-N-甲基-4-(5-乙硫基-3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺、(4E)-N-甲基-5-(5-三氟甲基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(4E)-N-甲基-5-(5-((羧甲基)氧基)-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(4E)-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺和(4E)-N-甲基-5-(5-羟基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。另外的代表性实例包括(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-环己氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(2R)-(4E)-N-甲基-5-(5-环己氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-苯氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(2R)-(4E)-N-甲基-5-(5-苯氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(2R)-(4E)-N-甲基-5-(5-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(2R)-(4E)-N-甲基-5-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-(3-氰基苯氧基)-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(2R)-(4E)-N-甲基-5-(5-(3-氰基苯氧基)-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-(5-吲哚氧基)-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺和(2R)-(4E)-N-甲基-5-(5-(5-吲哚氧基)-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。
II.化合物制备
合成性生产本文所述(E)-间烟碱型化合物的方式可以各不相同。例如，化合物可以如下制备，芳族卤化物和含有被保护的胺取代基的末端烯烃进行钯催化的偶联反应，除去保护基团得到伯或仲胺，再可选地烷基化得到仲或叔胺。确切而言，某些间烟碱型化合物可以如下制备，使3-卤代基-取代的、可选5-取代的吡啶化合物或者5-卤代基-取代的嘧啶化合物与具有被保护的胺官能度的烯烃进行钯催化的偶联反应(例如，这样一种烯烃由邻苯二酰亚胺盐与3-卤代-1-丙烯、4-卤代-1-丁烯、5-卤代-1-戊烯或6-卤代-1-己烯的反应所提供)。参见Frank等，J.Org.Chem.，43(15)：2947-2949(1978)；和Malek等，J.Org.Chem.，47：5395-5397(1982)。
在另一种实施方式中，化合物是如下合成的，缩合烯属醇、例如4-戊烯-2-醇与芳族卤化物、例如3-溴吡啶或3-碘吡啶。通常利用Frank等，J.Org.Chem.，43：2947-2949(1978)和Malek等，J.Org.Chem.，47：5395-5397(1982)所述工艺类型，牵涉钯催化的烯烃与芳族卤化物偶联。然后去甲硅烷基化，生成烯属醇。然后利用deCosta等，J.Org.Chem.，35：4334-4343(1992)所述工艺类型将醇缩合产物转化为胺。通常，醇缩合产物如下转化为芳基取代的烯属胺，使用甲磺酰氯或对-甲苯磺酰氯活化醇，继之以使用氨或者伯或仲胺置换甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。因而，当该胺是氨时，提供芳基取代的烯属伯胺化合物；当该胺是伯胺时，例如甲胺或环丁胺，提供芳基取代的烯属仲胺化合物；当该胺是仲胺时，例如二甲胺或吡咯烷，提供芳基取代的烯属叔胺化合物。其他代表性烯属醇包括4-戊烯-1-醇、5-己烯-2-醇、5-己烯-3-醇、3-甲基-3-丁烯-1-醇、2-甲基-3-丁烯-1-醇、4-甲基-4-戊烯-1-醇、4-甲基-4-戊烯-2-醇、1-辛烯-4-醇、5-甲基-1-庚烯-4-醇、4-甲基-5-己烯-2-醇、5-甲基-5-己烯-2-醇、5-己烯-2-醇和5-甲基-5-己烯-3-醇。三氟甲基-取代的烯属醇、例如1，1，1-三氟-4-戊烯-2-醇可以如下制备，利用Kubota等，TetrahedronLetters，33(10)：1351-1354(1992)的工艺从1-乙氧基-2，2，2-三氟-乙醇和烯丙基三甲基硅烷制备，或者利用Ishihara等，TetrahedronLetters，34(56)：5777-5780(1993)的工艺从三氟乙酸乙基酯和烯丙基三丁基锡烷制备。某些烯属醇是旋光活性的，可以用作对映体混合物或者纯的对映体，目的是提供芳基取代的烯属胺化合物的相应旋光活性形式。当烯属烯丙型醇、例如甲代烯丙基醇与芳族卤化物反应时，生成芳基取代的烯属醛；所得醛可以借助还原性胺化作用转化为芳基取代的烯属胺化合物(例如用烷基胺和氰基硼氢化钠处理)。优选的芳族卤化物是3-溴吡啶型化合物和3-碘吡啶型化合物。通常，这类3-卤代吡啶型化合物的取代基是这样的，这些基团能够幸存于与这些化学品接触(例如甲苯磺酰氯和甲胺)和在芳基取代的烯属胺化合物的制备期间所经历的反应条件。作为替代选择，诸如-OH、-NH2和-SH等取代基可以被保护为相应的酰基化合物，或者诸如-NH2等取代基可以被保护为邻苯二酰胺官能度。在二卤代芳族化合物的情况下，与两条不同的烯属侧链先后进行钯催化的(Heck型)偶联是可能的。
在一种实施方式仲，(E)-间烟碱型化合物具备分支的侧链，例如(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。通过利用一种合成手段，可以以汇集方式合成后者化合物，其中该侧链N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺与3-取代的5-卤代基-取代的吡啶、即5-溴-3-异丙氧基吡啶在Heck反应条件下偶联，继之以除去叔丁氧羰基保护基团。通常利用W.C.Frank等，J.Org.Chem.43：2947(1978)和N.J.Malek等，J.Org.Chem.47：5395(1982)所述工艺类型，牵涉钯催化的烯烃与芳族卤化物偶联。所需的N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺可以如下合成：(i)可以将商业上可获得的4-戊烯-2-醇(Aldrich Chemical Company，Lancaster Synthesis Inc.)用对-甲苯磺酰氯在吡啶中处理，得到4-戊烯-2-醇对-甲苯磺酸酯，如T.Michel，等，Liebigs Ann.11：1811(1996)所述；(ii)可以将所得甲苯磺酸酯与过量甲胺加热，得到N-甲基-4-戊烯-2-胺；(iii)所得胺、例如A.Viola等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.21：1429(1984)所述，可以与1.2摩尔当量的二碳酸二叔丁酯在无水四氢呋喃中反应，得到侧链N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺。卤代基-取代的吡啶(例如5-溴-3-异丙氧基吡啶)可以借助至少两种不同的途径合成。在一种制备法中，在密封玻璃试管中，在铜粉的存在下(3，5-二溴吡啶的5％w/w)，将3，5-二溴吡啶与2摩尔当量异丙醇钾在无水异丙醇中在140℃下加热14小时，得到5-溴-3-异丙氧基吡啶。5-溴-3-异丙氧基吡啶的第二种制备法始于5-溴烟酸，可以如下进行：(i)5-溴烟酸如下转化为5-溴烟酰胺，先用亚硫酰氯处理，继之以中间体酰氯与氨水反应；(ii)所得5-溴烟酰胺、如C.V.Greco等，J.Heteocyclic Chem.7(4)：761(1970)所述进行Hofmann降解，用氢氧化钠和70％次氯酸钙处理；(iii)所得3-氨基-5-溴吡啶、如先前C.V.Greco等，J.Heteocyclic Chem.7(4)：761(1970)所述，可以如下转化为5-溴-3-异丙氧基吡啶，在酸性条件下用亚硝酸异戊酯重氮化，继之以用异丙醇处理中间体重氮鎓盐，得到5-溴-3-异丙氧基吡啶。钯催化的5-溴-3-异丙氧基吡啶与N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺偶联是在乙腈-三乙胺(2∶1，v/v)中进行的，使用由1摩尔％乙酸钯(II)和4摩尔％三邻-甲苯膦组成的催化剂。反应可以如下进行，将各组分在80℃下加热20小时，得到(4E)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。叔丁氧羰基保护基团的除去可以如下完成，在0℃下用30摩尔当量的三氟乙酸在茴香醚中处理，得到(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。利用这种类型的工艺(也就是用钠或钾的醇化物或芳基氧化物处理，随后Heck偶联和去保护)，可以从3，5-二溴吡啶获得多种N-甲基-5-(5-烷氧基或5-芳氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。
在另一种实施方式中，诸如(4E)-N-甲基-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺等化合物可以如下合成，在Heck反应条件下偶联卤素-取代的吡啶、即5-溴-3-甲氧基吡啶与含有仲醇官能度的烯烃、即4-戊烯-2-醇；所得吡啶基醇中间体可以转化为其对-甲苯磺酸酯，继之以用甲胺处理。通常利用W.C.Frank等，J.Org.Chem.43：2947(1978)和N.J.Malek等，J.Org.Chem.47：5395(1982)所述工艺类型，牵涉钯催化的烯烃与芳族卤化物偶联。利用与H.J.denHertog等，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 67：377(1948)所述相似的方法合成卤代基-取代的吡啶、即5-溴-3-甲氧基吡啶，也就是在密封玻璃试管中，在铜粉的存在下(3，5-二溴吡啶的5％w/w)，将3，5-二溴吡啶与2.5摩尔当量甲醇钠在无水甲醇中在150℃下加热14小时，生成5-溴-3-甲氧基吡啶。所得5-溴-3-甲氧基吡啶、如D.L.Comins，等，J.Org.Chem.55：69(1990)所述，可以与4-戊烯-2-醇在乙腈-三乙胺(1∶1∶1，v/v)中偶联，使用由1摩尔％乙酸钯(II)和4摩尔％三邻-甲苯膦组成的催化剂。反应是如下进行的，在密封的试管中将各组分在140℃下加热14小时，得到(4E)-N-甲基-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-醇。在0℃下将所得醇用2摩尔当量对-甲苯磺酰氯在无水吡啶中处理，生成(4E)-N-甲基-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-醇对-甲苯磺酸酯。将甲苯磺酸酯中间体用120摩尔当量甲胺的40％水溶液处理，其中含有少量乙醇作为助溶剂，生成(4E)-N-甲基-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。当3，5-二溴吡啶在上述条件下与N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺进行Heck偶联时，生成N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-5-(5-溴-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。它可以在随后的Heck反应中与苯乙烯偶联和去保护(除去叔丁氧羰基)，如前文所述，得到(4E)-N-甲基-5-[3-(5-反式-β-苯乙烯基吡啶基]-4-戊烯-2-胺。相似的与乙炔基苯二次偶联和随后的去保护将得到(4E)-N-甲基-5-[3-(5-苯乙炔基吡啶基]-4-戊烯-2-胺。
可以提供某些芳基取代的烯属胺化合物的旋光活性形式，例如(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。在一种合成途径中，后者类型的化合物是如下合成的，在Heck反应条件下偶联卤代基-取代的吡啶、即3-溴吡啶与具备手性仲醇官能度的烯烃、即(2R)-4-戊烯-2-醇。所得手性吡啶基醇中间体(2R)-(4E)-5-(3-吡啶基)-4-戊烯-2-醇转化为其相应的对-甲苯磺酸酯，随后用甲胺处理，导致甲苯磺酸酯的置换和构型的反转。通常利用W.C.Frank等，J.Org.Chem.43：2947(1978)和N.J.Malek等，J.Org.Chem.47：5395(1982)所述工艺类型，牵涉钯催化的芳族卤化物与烯烃偶联。手性侧链(2R)-4-戊烯-2-醇可以如下制备，利用A.Kalivretenos，J.K.Stille，and L.S.Hegedus，J.Org.Chem.56：2883(1991)的一般合成方法，在低温下(-25至-10℃)将手性环氧化物(R)-(+)-氧化丙烯(商业上可从Fluka Chemical Company获得)用溴化乙烯基镁和碘化铜(I)在四氢呋喃中处理，得到(2R)-4-戊烯-2-醇。所得手性醇与3-溴吡啶在乙腈-三乙胺(1∶1，v/v)中进行Heck反应，使用由1摩尔％乙酸钯(II)和4摩尔％三邻-甲苯膦组成的催化剂。反应是这样进行的，在密封的玻璃试管中将各组分在140℃下加热14小时，生成Heck反应产物(2R)-(4E)-5-(3-吡啶基)-4-戊烯-2-醇。在0℃下将所得手性吡啶基醇用3摩尔当量的对-甲苯磺酰氯在无水吡啶中处理，得到甲苯磺酸酯中间体。将对-甲苯磺酸酯与82摩尔当量甲胺的40％水溶液加热，其中含有少量乙醇作为助溶剂，生成(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。
以相似的方式，借助3-溴吡啶与(2S)-4-戊烯-2-醇的Heck偶联可以合成相应的芳基取代的烯属胺对映体、例如(2R)-(4E)-N-甲基-5-(3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。所得中间体(2S)-(4E)-5-(3-吡啶基)-4-戊烯-2-醇转化为其对-甲苯磺酸酯，它再用甲胺置换。手性醇(2S)-4-戊烯-2-醇是如下制备的，始于(S)-(-)-氧化丙烯(商业上可从Aldrich Chemical Company获得)，利用类似于从(R)-(+)-氧化丙烯制备(2R)-4-戊烯-2-醇所述的工艺，正如A.Kalivretenos，J.K.Stille，and L.S.Hegedus，J.Org.Chem.56：2883(1991)所报道的。
在另一种途径中，诸如(3E)-N-甲基-4-(3-(6-氨基吡啶基)-3-丁烯-1-胺等化合物可以如下制备，使3-卤代基-取代的吡啶、例如2-氨基-5-溴吡啶(Aldrich Chemical Company)与具备被保护的胺官能度的烯烃、例如N-甲基-N-(3-丁烯-1-基)苯甲酰胺进行钯催化的偶联反应。通过与含水酸加热可以除去所得Heck反应产物中的苯甲酰基保护基团，得到(3E)-N-甲基-4-(3-(6-氨基吡啶基)-3-丁烯-1-胺。烯属原料N-甲基-N-(3-丁烯-1-基)苯甲酰胺可以如下制备，在碳酸钾的存在下使4-溴-1-丁烯与过量缩合甲胺在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到N-甲基-3-丁烯-1-胺。将后者化合物用苯甲酰氯在含有三乙胺的二氯甲烷中处理，得到烯属侧链N-甲基-N-(3-丁烯-1-基)苯甲酰胺。
本文所述化合物可以含有吡嗪或哒嗪环。利用M.Hasegawa等所报道的工艺(欧洲专利No.0 516 409 B1)，2-甲基吡嗪或3-甲基哒嗪(二者可从Aldrich Chemical Company获得)可以与N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-3-氨基丁醛缩合，分别得到(4E)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-5-(2-吡嗪基)-4-戊烯-2-胺和(4E)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-5-(3-哒嗪基)-4-戊烯-2-胺。用三氟乙酸除去叔丁氧羰基，将分别生成(4E)-N-甲基-5-(2-吡嗪基)-4-戊烯-2-胺和(4E)-N-甲基-5-(3-哒嗪基)-4-戊烯-2-胺。所需的N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-3-氨基丁醛可以利用M.Adamczyk和Y.Y.Chen在PCT国际申请WO 9212122中所描述的技术从相应的醇生产。该醇、即N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-3-氨基-1-醇可以如下从商业上可获得的4-羟基-2-丁酮(Lancaster Synthesis，Inc.)制备，先后进行还原性胺化(使用甲胺和氰基硼氢化钠，利用R.F.Borch in Org.Syn.，52：124(1974)所报道的化学)和用二碳酸二叔丁酯保护。
上述Heck偶联反应也可用于制备具备某些稠合环杂环的化合物。这类化合物可以如下合成，溴代杂环化合物、例如6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶与前文提到的烯属胺侧链N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺进行钯催化的偶联。通常利用W.C.Frank等，J.Org.Chem.43：2947(1978)和N.J.Malek等，J.Org.Chem.47：5395(1982)所述工艺类型进行偶联反应，牵涉钯催化的烯烃与芳族卤化物偶联。所得叔丁氧羰基-保护的(Boc-保护的)中间体可以用强酸处理，例如三氟乙酸，生成(4E)-N-甲基-5-(6-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺。所需的溴代-咪唑并吡啶、即6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶可以如下制备，按照P.K.Dubey等，Indian J.Chem.16B(6)：531-533(1978)所述方法，将2，3-二氨基-5-溴吡啶与乙酸在多磷酸中加热，收率82％。2，3-二氨基-5-溴吡啶可以如下制备，按照S.X.Cai等，J.Med.Chem.40(22)：3679-3686(1997)所述技术，将2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(商业上可从AldrichChemical Company和Lancaster Synthesis，Inc获得)与氯化锡(II)二水合物在沸腾的乙醇中加热，收率97％。
在另一种实例中，利用Heck反应，溴代稠合环杂环、例如6-溴-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶可以与前文提到的烯属胺侧链N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺偶联。所得Boc-保护的中间体可以用强酸去保护，例如三氟乙酸，生成(4E)-N-甲基-5-(6-(1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺。所需的溴代化合物6-溴-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶可以如下合成，按照F.Dallacker等，Z.Naturforsch.34 b：1729-1736(1979)的方法，在碳酸钾和N，N-二甲基甲酰胺的存在下，使用溴氯甲烷经由5-溴-2，3-二羟基吡啶、也称为5-溴-3-羟基-2(1H)-吡啶酮的亚甲基化作用。5-溴-2，3-二羟基吡啶可以利用F.Dallacker等，Z.Naturforsch.34b：1729-1736(1979)所述方法从糠醛(2-呋喃甲醛，商业上可从Aldrich Chemical Company和Lancaster Synthesis，Inc.获得)制备。作为替代选择，5-溴-2，3-二羟基吡啶可以按照EP 0081745(D.Rose and N.Maak)所述技术制备。
在具备稠合环杂环的化合物的另一种实例中，利用Heck反应，溴代化合物7-溴-2，3-二氢-1，4-二烯并[2，3-b]吡啶(也称为7-溴-5-氮杂-4-氧杂色满)可以与前文提到的烯属胺侧链N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺缩合。所得Boc-保护的化合物可以用强酸去保护，例如三氟乙酸，生成(4E)-N-甲基-5-(7-(2，3-二氢-1，4-二烯并[2，3-b]吡啶基-4-戊烯-2-胺。溴代化合物7-溴-2，3-二氢-1，4-二烯并[2，3-b]吡啶可以如下制备，按照F.Dallacker等，Z.Naturforsch.34 b：1729-1736(1979)的方法，将5-溴-2，3-二羟基吡啶用1，2-二溴乙烷和碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中处理。5-溴-2，3-二羟基吡啶可以如上所述从糠醛制备。
借助Heck反应可以制备其他多环芳族化合物。因而，某些化合物可以如下合成，溴代稠合环杂环、例如6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇与前文提到的烯属胺侧链N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺进行钯催化的偶联。Heck反应所得Boc-保护的中间体可以用强酸处理，例如三氟乙酸，生成(4E)-N-甲基-5-(6-(2-硫代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺。所需的溴代化合物6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇可以如下制备，按照Y.M.Yutilov，Khim.Geterotsikl Doedin.6：799-804(1988)所述方法，将6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶用硫在230-260℃下处理。6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶可以从Sigma-Aldrich Chemical Company获得。作为替代选择，6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶可以如下制备，利用与P.K.Dubey等，Indian J.Chem.16B(6)：531-533(1978)所述相似的方法，将2，3-二氨基-5-溴吡啶用甲酸在多磷酸中处理。2，3-二氨基-5-溴吡啶可以如下制备，按照S.X.Cai等，J.Med.Chem.40(22)：3679-3686(1997)所述技术，将2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(商业上可从AldrichChemical Company和Lancaster Synthesis，Inc获得)与氯化锡(II)二水合物在沸腾的乙醇中加热，收率97％。作为替代选择，6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇可以如下制备，利用与T.C.Kuhler等，J.Med Chem.38(25)：4906-4916(1995)所述相似的方法，将2，3-二氨基-5-溴吡啶与K+-SCSOEt在含水乙醇中加热。2，3-二氨基-5-溴吡啶可以如上所述从2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶制备。
在相关的实例中，6-溴-2-苯基甲硫基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶可以经由Heck反应与前文提到的烯属胺侧链N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺偶联。所得Boc-保护的中间体可以用强酸处理，例如三氟乙酸，生成(4E)-N-甲基-5-(6-(2-苯基甲硫基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺。溴代化合物6-溴-2-苯基甲硫基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶可以如下制备，在碳酸钾和N，N-二甲基甲酰胺的存在下，将前述6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇用苄基溴烷基化。
在另一种实例中，6-溴唑并[4，5-b]吡啶当先后进行钯催化的与N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺偶联和用三氟乙酸去保护时，得到(4E)-N-甲基-5-(6-唑并[4，5-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺。所需的6-溴唑并[4，5-b]吡啶可以如下生成，利用与M-C.Viaud等，Heterocycles 41：2799-2809(1995)相似的方法，使2-氨基-5-溴-3-吡啶醇与甲酸或原甲酸三烷基酯缩合。使用其他羧酸生成2-取代的-6-溴唑并[4，5-b]吡啶，它们也是Heck反应的底物。2-氨基-5-溴-3-吡啶醇的合成始于呋喃甲胺(Aldrich Chemical Company)。因而，利用V.Koch等，Synthesis，499(1990)所述方法可以氯化5-溴-3-吡啶醇(按照美国专利No.4,192,946从呋喃甲胺生产)，得到2-氯-5-溴-3-吡啶醇，继而可以用氨处理转化为2-氨基-5-溴-3-吡啶醇。
前述6-溴唑并[4，5-b]吡啶环稠合取向异构的5-溴唑并[5，4-b]吡啶也可以用于与N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺进行Heck偶联。随后除去叔丁氧羰基保护基团，得到(4E)-N-甲基-5-(5-唑并[5，4-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺。5-溴唑并[5，4-b]吡啶可以从3-氨基-5-溴-2-吡啶醇(3-氨基-5-溴-2-吡啶酮)合成，如上所述与甲酸(或其衍生物)缩合。3-氨基-5-溴-2-吡啶醇可以如下制备，借助商业上可获得的3-硝基-2-吡啶醇(Aldrich Chemical Company)的溴化作用(利用T.Batkowski，Rocz.Chem.41：729-741(1967)所述技术)，随后借助氯化锡(II)还原作用(按照S.X.Cai等，J.Med.Chem.40(22)：3679-3686(1997)所述方法)。
借助Heck反应可以制备本发明的其他多环芳族化合物。因而，5-溴呋喃并[2，3-b]吡啶和5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶都可以经历钯催化的与前述烯属胺侧链N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺偶联，分别得到(4E)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-5-(5-呋喃并[2，3-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺和(4E)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-5-(5-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺。随后用三氟乙酸除去叔丁氧羰基，将得到(4E)-N-甲基-5-(5-呋喃并[2，3-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺和(4E)-N-甲基-5-(5-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺。所需的5-溴呋喃并[2，3-b]吡啶和5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶可以如下分别从2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶和2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶制备，利用E.C.Taylor等，Tetrahedron 43：5145-5158(1987)所述化学，借助溴化作用(溴和碳酸氢钠，甲醇)和脱氢作用(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)。2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶和2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶继而是如下从2-氯嘧啶(Aldrich ChemicalCompany)制备的，如A.E.Frissen等，Tetrahedron 45：803-812(1989)所述，借助氯化物的亲核置换作用(3-丁炔-1-醇的钠盐或者4-氨基-1-丁炔)和随后的分子内Diels-Alder反应。利用相似的化学，2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶和2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶也是从3-甲硫基-1，2，4-三氮烯生成的(E.C.Taylor等，Tetrahedron 43：5145-5158(1987))，它继而是从草醛和S-甲硫基氨基脲制备的(W.Paudler等，J.Heterocyclic Chem.7：767-771(1970))。
溴代二氢呋喃并吡啶、二氢吡咯并吡啶和二氢吡喃并吡啶也是钯催化偶联的底物。例如，5-溴-2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶和5-溴-2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶(来自2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶和2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶的溴化作用，如上所述)都可以与前文提到的烯属侧链在Heck过程中偶联。随后去保护得到相应的(4E)-N-甲基-5-(5-(2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺和(4E)-N-甲基-5-(5-(2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺。相似地处理6-溴-2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶(与[2，3-b]系统环稠合的异构体)将得到(4E)-N-甲基-5-(6-(2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺。必需的6-溴-2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶可以如下从5-溴-2-甲基-3-吡啶醇制备，先后用两当量的二异丙氨基锂(生成2-甲烯基，3-氧基二阴离子)和一当量的二溴甲烷处理。作为替代选择，利用与M.U.Koller等，Synth.Commun.25：2963-74(1995)所述相似的化学，可以将甲硅烷基-保护的吡啶醇(5-溴-2-甲基-3-三甲基甲硅烷氧基吡啶)先后用一当量的二异丙氨基锂和烷基或芳基醛处理，生成2-(2-(1-烷基-或1-芳基-1-羟基)乙基)-5-溴-3-(三甲基甲硅烷氧基)吡啶。这类原料可以借助本领域技术人员已知的方法(例如酸催化的环化或者Williamson合成)转化为相应的环状醚(2-烷基-或2-芳基-6-溴-2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶)。其中在与吡啶基甲基阴碳离子的反应中使用环氧化物(代替醛)的相似化学得到2-烷基-与2-芳基-7-溴-2，3-二氢吡喃并[3，2-b]吡啶。这些2-取代的溴代二氢呋喃并-与二氢吡喃并-吡啶也是Heck反应的底物。例如，6-溴-2，3-二氢-2-苯基呋喃并[3，2-b]吡啶可以在钯催化的过程中与N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺偶联，用三氟乙酸处理偶联产物(除去叔丁氧羰基)，得到(4E)-N-甲基-5-(6-(2，3-二氢-2-苯基呋喃并[3，2-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺。
用于合成溴代二氢呋喃并-与二氢吡喃并-吡啶的5-溴-2-甲基-3-吡啶醇是借助商业上可获得的原料的标准转化作用生产的。因而，可以将2-甲基烟酸(Aldrich Chemical Company)先后用亚硫酰氯、溴和氨处理(C.V.Greco等，J.Heterocyclic Chem.7：761-766(1970)所述方法)，转化为5-溴-2-甲基烟酰胺。5-溴-2-甲基烟酰胺与次氯酸盐的Hofmann重排将得到3-氨基-5-溴-2-甲基吡啶，它可以借助与亚硝酸钠在含水硫酸中的重氮化作用转化为5-溴-2-甲基-3-吡啶醇。作为替代选择，将丙氨酸乙酯(Aldrich Chemical Company)转化(使用甲酸乙酯)为其N-甲酰基衍生物，然后使用五氧化磷转化为5-乙氧基-4-甲基唑(N.Takeo等，Japan Patent No.45,012,732)。5-乙氧基-4-甲基唑与丙烯腈的Diels-Alder反应得到5-羟基-6-甲基烟腈(T.Yoshikawa等，Chem.Pharm.Bull.13：873(1965))，它借助水合作用和Hofmann重排转化为5-氨基-2-甲基-3-吡啶醇(Y.Morisawa等，Agr.Biol.Chem.39：1275-1281(1975))。然后在溴化亚铜的存在下，5-氨基-2-甲基-3-吡啶醇可以借助重氮化作用转化为所需的5-溴-2-甲基-3-吡啶醇。
这些方法各自提供(E)-间烟碱型化合物作为主要产物，但是也生成微量相应的(Z)-间烟碱型化合物和其他异构体，如上所述。如果需要的话，利用常规技术可以除去这些次要反应产物。作为替代选择，正如下文更详细描述的，可以分离(E)-间烟碱型化合物的羟基苯甲酸盐，它可以以基本上纯的形式从包括(Z)-间烟碱型化合物的羟基苯甲酸盐和其他次要反应产物的反应混合物中沉淀出来。
除Heck偶联反应以外的其他方法也可以用于提供这些化合物。例如，(E)-间烟碱型化合物可以利用Loffler等，Chem.Ber.，42：3431-3438(1909)和Laforge，J.A.C.S.，50：2477(1928)所述技术从取代的烟碱型化合物制备。利用Acheson等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(2)：579-585(1980)的一般方法，某些6-取代的间烟碱型化合物可以从相应的6-取代的烟碱型化合物制备。这类化合物所必需的前体6-取代的烟碱型化合物可以利用Rondahl，Acta Pharm.Suec.，14：113-118(1977)所述一般方法从6-取代的烟酸酯合成。某些5-取代的间烟碱型化合物可以利用Acheson等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(2)：579-585(1980)所教导的一般方法从相应的5-取代的烟碱型化合物制备。5-卤代基-取代的烟碱型化合物(例如氟-和溴-取代的烟碱型化合物)和5-氨基烟碱型化合物可以利用Rondahl，Act.Pharm Suec.，14：113-118(1977)所述一般工艺制备。5-三氟甲基烟碱型化合物可以利用Ashimori等，Chem.Pharm.Bull.，38(9)：2446-2458(1990)和Rondahl，Acta Pharm.Suec.，14：113-118(1977)所述技术和原料制备。
E-间烟碱羟基苯甲酸盐的生成
使上述(E)-间烟碱型化合物与羟基苯甲酸反应，生成(E)-间烟碱羟基苯甲酸盐。用于制备这些盐的组分个体((E)-间烟碱和羟基苯甲酸)的化学计量可以各不相同。典型的是，羟基苯甲酸与碱((E)-间烟碱)的摩尔比通常为2∶1至1∶2，更通常为2∶1或1∶1，但是其他比例(例如3∶2)也是可能的。优选的是，酸与碱的摩尔比为1∶1。依赖于生成本发明盐的方式，这些盐可能具有晶体结构，包合有存在于成盐期间的溶剂。因而，本发明的盐可以存在水合物和其他溶剂化物，溶剂相对于芳基取代的胺的化学计量各不相同。
提供本发明化合物的方法可以各不相同。例如，(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺的对-羟基苯甲酸盐形式的制备可以牵涉(i)将适当纯的化合物的乙醇溶液加入到对-羟基苯甲酸(1-1当量)的乙醇溶液中，在回流下加热，生成沉淀，(ii)施加热和/或水和乙醇(水不超过10％)，以溶解沉淀，(iii)如果必要的话冷却所得溶液，导致盐的沉淀，和(iv)过滤和收集该盐。所采用的化学计量、溶剂混合物、溶质浓度和温度可以各不相同，但是盐的生成落入本领域技术人员的技能水平内。
其他盐形式的生成
如果需要的话，一旦分离羟基苯甲酸盐，可以生成其他盐形式，例如直接与另一种药学上可接受的酸反应，或者首先分离游离碱(与强碱反应，再萃取到适当的溶剂中)，然后与另一种药学上可接受的酸反应。这类工艺是本领域技术人员已知的。
III.药物组合物
本发明的药物组合物包括本文所述的羟基苯甲酸盐，为纯净状态或者组合物的形式，其中组合有化合物和任意其他药学上相容的产物，它们可以是惰性的或生理学活性的。这类组合物可以被例如口服、肠胃外、直肠或局部给药。
口服给药用固体组合物的实例包括但不限于片剂、丸剂、粉剂(明胶胶囊、扁囊)和颗粒剂。在这些组合物中，将活性化合物与一种或多种惰性稀释剂混和，例如淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或二氧化硅；理想地，在惰性气体的气流下，例如氩。
组合物也可以包括除稀释剂以外的物质，例如一种或多种润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石，着色剂、包衣剂(包衣片)或者漆涂剂。
口服给药用液体组合物的实例包括但不限于溶液、悬液、乳液、糖浆和酏剂，它们是药学上可接受的，通常含有惰性稀释剂，例如水、乙醇、甘油、植物油或液体石蜡。这些组合物可以包含除稀释剂以外的物质，例如湿润剂、甜味剂、增稠剂、矫味剂和稳定剂。
无菌的肠胃外给药用组合物可以包括例如水性或非水性溶液、悬液和乳液。适合的溶剂和载体的实例包括但不限于水溶液，优选经过缓冲的水溶液，丙二醇、聚乙二醇、植物油(尤其橄榄油)、可注射的有机酯(例如油酸乙酯)和其他适当的有机溶剂。这些组合物也可以包括助剂，尤其湿润剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。这类无菌组合物可以以一定方式灭菌，例如除菌过滤、向组合物掺入灭菌剂、辐射和加热。它们也可以被制成无菌固体组合物的形式，可以在使用时溶解在无菌的水或者任意其他无菌可注射的介质中。
直肠给药用组合物的实例包括但不限于栓剂和直肠胶囊，它们除了活性产物以外，还可以包括赋形剂，例如可可脂、半合成甘油酯和聚乙二醇。
局部给药用组合物例如可以是霜剂、洗剂、洗眼剂、漱口剂、滴鼻剂或气雾剂。
药物组合物也可以包括各种其他组分作为添加剂或助剂。用在相关环境中的示范性药学上可接受的组分或助剂包括抗氧化剂、自由基清除剂、肽、生长因子、抗生素、抑菌剂、免疫抑制剂、抗凝剂、缓冲剂、抗炎剂、解热剂、定时释放粘合剂、麻醉剂、甾类和皮质甾类。这类组分可以提供附加的治疗益处，影响药物组合物的治疗作用，或者防止可能由药物组合物给药所造成的任意潜在副作用。在某些环境中，本发明化合物可以用作药物组合物的一部分，该组合物还含有其他旨在预防或治疗特定疾患的化合物。
IV.治疗方法
本文所述羟基苯甲酸盐可用于治疗其他类型烟碱样化合物已被提出作为治疗剂的那些病症和疾患类型。例如参见Williams等，DN&P7(4)：205-227(1994)；Arneric等，CNS Drug Rev.1(1)：1-26(1995)；Arneric等，Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)：79-100(1996)；Bencherif等，J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1413(1996)；Lippiello等，J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1422(1996)；Damaj等，Neuroscience(1997)；Holladay等，J.Med.Chem.40(28)：4169-4194(1997)；Bannon等，Science 279：77-80(1998)；PCT WO94/08992；PCT WO 96/31475；和美国专利Nos.5,583,140(Bencherif等)；5,597,919(Dull等)和5,604,231(Smith等)。
这些盐也可以用作辅助疗法，与现有疗法联合用于控制上述类型的疾病和疾患。在这类情形中，优选地以最小化nAChR亚型影响的方式给予活性成分，例如与肌肉和神经节有关的那些亚型。这可以通过靶向药物递送和/或调整剂量来实现，以便获得所需的效果，而不满足导致显著副作用所需的阈剂量。药物组合物可以用于改善任意与那些病症、疾病和疾患有关的症状。
能够治疗的病症和疾患的实例包括神经疾患、神经变性疾患(特别是CNS疾患)和炎症。CNS疾患可以是药物诱发的；可以归因于遗传素因、感染或创伤；或者可以是病因未知的。CNS疾患包含神经精神疾患、神经疾病和精神疾病，包括神经变性疾病、行为障碍、认知障碍和认知情感障碍。有若干CNS疾患的临床表现已归因于CNS功能障碍(也就是由不适当的神经递质释放水平、不适当的神经递质受体性质和/或不适当的神经递质与神经递质受体之间的相互作用所导致的疾患)。若干CNS疾患可以归因于胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素和/或血清素的缺乏。
能够用本文所述E-间烟碱化合物和羟基苯甲酸盐和包括这些化合物和盐的药物组合物治疗的CNS疾患的实例包括早老性痴呆(早期发作的阿尔茨海默氏病)、老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)、利维小体性痴呆、微梗塞性痴呆、AIDS-相关性痴呆、HIV-痴呆、多发性脑梗塞、包括帕金森氏病在内的震颤麻痹、皮克氏病、进行性核上性麻痹、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、癫痫、躁狂、注意涣散症、焦虑、抑郁、诵读困难、精神分裂症、抑郁、强迫观念与行为障碍、图雷特氏综合征、轻微认知减退(MCI)、与年龄有关的记忆减退(AAMI)、年龄相关性或者作为酒精中毒后果的早发性健忘与认知障碍、或者免疫缺陷综合征，或者与血管障碍有关，伴有遗传改变(例如三躯畸胎21)或者伴有注意力缺陷或学习缺陷，急性或慢性神经变性病症，例如肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、外周神经营养不良和脑或脊髓创伤。另外，这些化合物可以用于治疗烟碱成瘾和/或其他涉及引起依赖的物质(例如酒精、可卡因、海洛因与阿片类、精神刺激剂、苯并二氮杂卓和巴比土酸盐)的行为障碍，和治疗肥胖。这些化合物也可以用于治疗在胃肠系统内表现炎性特征的病变，例如克罗恩氏病、肠易激综合征与溃疡性结肠炎和腹泻。
给予羟基苯甲酸盐的方式可以各不相同。这些盐可以被如下给药：吸入(例如气雾剂的形式，鼻用或者利用美国专利No.4,922,901(Brooks等)所述类型的递送装置)；局部(例如洗剂形式)；口服(例如液体形式，在溶剂内，例如水性或非水性液体，或者在固体载体内)；静脉内(例如在葡萄糖或盐水溶液内)；输注或注射(例如在药学上可接受的液体或液体混合物中的悬液或乳液)；鞘内；脑室内；或者透皮(例如利用透皮贴剂)。尽管有可能给予盐的原始活性化学品形式，不过优选地呈递每种盐的药物组合物或制剂形式，供高效和有效的给药。给予这类盐的示范性方法对技术人员而言将是显而易见的。例如，这些盐可以以片剂、硬明胶胶囊或定时释放胶囊的形式给药。作为另一种实例，利用可从Novartis and Alza Corporation获得的贴剂技术类型可以透皮递送这些盐。本发明药物组合物的给药可以是间歇性的或者按递进的、连续的、恒定的或受控的速率对温血动物(例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、猫、兔、狗、猪、牛或猴)给药，但是有利地，化合物优选地是对人类给药的。另外，药物制剂给药的天数和每天次数可以各不相同。给药优选地是这样的，药物制剂的活性成分作用于受治疗者体内影响CNS或胃肠(GI)道功能发挥的受体部位。更具体地，在治疗CNS疾患时，给药优选地是这样的，以致优化对于这些具有CNS功能发挥影响的相关受体亚型的影响，同时最小化对于肌肉型受体亚型的影响。其他适合于给予这些盐的方法描述在美国专利No.5,604,231(Smith等)中，其公开内容完整引用在此作为参考。
这些盐的适当剂量是有效预防患者疾患症状发生或者治疗一些疾患症状的量。″有效量″、″治疗量″或″有效剂量″意味着该量足以引发所需的药理或治疗作用，从而有效预防或治疗该疾患。因而，在治疗CNS疾患时，羟基苯甲酸盐的有效量是跨越受治疗者血脑屏障递送足量游离碱药物以结合受治疗者脑中相关受体部位和调控相关烟碱样受体亚型所需的量(例如提供神经递质分泌，从而有效预防或治疗该疾患)。疾患的预防表现为至少延迟疾患症状的发生或者减轻症状的严重性。疾患的治疗表现为与疾患有关的症状的减少或者疾患症状复发的改善。
有效剂量可以因多种因素而异，例如患者的条件、疾患症状的严重性和给予药物组合物的方式。就人类患者而言，典型盐的有效剂量一般需要给予盐的量足以调控相关受体以影响神经递质(例如多巴胺)释放，但是该量应当不足以诱导对骨骼肌和神经节的影响至任意显著的程度。羟基苯甲酸盐的有效剂量当然将因患者而异，但是一般包括开始出现CNS效应或其他所需治疗效应的量，但是低于观察到肌肉效应的量。
剂量依赖于所需效应、治疗持续时间和所用给药途径；成人口服剂量一般在0.05mg与100mg活性物质每天之间。一般而言，医生将确定适当的剂量，随年龄、体重和患者特有的所有其他因素有关。
本发明的盐当按照本发明的方法采用有效量时，经常缺乏引发人神经节nAChR活化至任意显著程度的能力。本发明的盐对于负责心血管副作用的那些nAChR的这种选择性得到这些盐激活肾上腺嗜铬组织的烟碱样功能的能力缺乏的证明。因此，这类盐具有微弱的导致肾上腺细胞制备物中同位素铷离子流出nAChR的能力。一般而言，典型的优选用于实施本发明的盐最大激活同位素铷离子流出小于由S(-)烟碱所最大提供的10％，经常小于5％。
这些盐有效提供一定程度的CNS疾患进展的预防、改善CNS疾患的症状和改善CNS疾患复发至一定程度。不过，这些盐的这类有效量不足以引发任意可感知的不需要的烟碱样效应，这得到降低对于据信反映心血管系统影响的制备物的影响或者对于骨骼肌的影响的证明。因此，本发明盐的给药提供这样一种治疗窗，其中提供某些CNS疾患的治疗，并且避免不需要的外周烟碱样效应/副作用。也就是说，本发明化合物的有效剂量足以提供所需的CNS效应，但是不足以(也就是不以足够高的水平)提供不需要的副作用。优选地，本发明化合物导致CNS疾患治疗的有效给药发生在小于1/3、经常小于1/5、经常小于1/10的足以导致任意副作用至显著程度的量的给药之后。
下列合成和分析实施例供阐述本发明，不应被解释为限制。在这些实施例中，所有份数和百分比均按重量计，另有注解除外。反应收率以摩尔百分比报告。
实施例1：(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺对-羟基苯甲酸盐的合成
(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺对-羟基苯甲酸盐
将对-羟基苯甲酸(2.62g，19.0mmol)逐份加入到搅拌着的(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺(4.79g，93％纯，19.0mmol)的乙酸异丙酯(50mL)溶液中。在加入期间，明显有盐的结晶。完全加入对-羟基苯甲酸后，随着缓慢加入异丙醇，将悬液加热接近其沸点。加入15mL异丙醇后，达到完全溶解。冷却溶液至环境温度(过夜)，导致结晶性物的沉积，抽吸过滤收集，风干(4.03g)。向浓滤液加入丙酮，分离到第二批(0.82g)。合并两批晶体，从丙酮(50mL)中重结晶。抽吸过滤收集固体，在真空烘箱(50℃)中干燥18h。得到4.24g(60.0％)白色晶体(98+％纯，根据GCMS和LCMS；m.p.99-101℃)。
实施例2：(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺的合成(经由与(S)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺的Heck反应)和使用对-羟基苯甲酸盐促进(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺的分离和纯化
3-溴-5-异丙氧基吡啶
向72L反应器连续加入叔戊醇钠(2.2kg，20mol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(17.6L)。将这种混合物搅拌1h，然后历经2h加入2-丙醇(12L)。然后向反应器加入3，5-二溴吡啶(3.0kg，13mol)，将混合物在75℃氮气氛下加热12h。然后将混合物冷却，用甲苯(15L)稀释，用水(30L)洗涤。水相用甲苯(15L)萃取，合并甲苯相，用水(15L)洗涤，在减压下浓缩，得到2.5kg深色的油。合并两批同等规模反应的产物，真空蒸馏(b.p.65℃，0.3mm)，得到3.1kg(57％)3-溴-5-异丙氧基吡啶，为淡黄色油。
(2R)-4-戊烯-2-醇
按照A.Kalivretenos，J.K.Stille，and L.S.Hegedus，J.Org.Chem.56：2883(1991)所述工艺，从(R)-(+)-氧化丙烯制备(2R)-4-戊烯-2-醇，收率82.5％。
(S)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺
将(R)-4-戊烯-2-醇(7.62g，88.5mmol)、吡啶(15mL)与无水(从氢化钙蒸馏)二氯甲烷(30mL)的混合物在冰浴中搅拌，同时历经3min加入对-甲苯磺酰氯(18.6g，97.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌20min，在环境温度下搅拌16h，有重的沉淀生成。加入饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)，将两相混合物剧烈搅拌3h。合并二氯甲烷相和水相的两次二氯甲烷萃取液(各50mL)，干燥(Na2SO4)，旋转蒸发浓缩。高真空处理得到18.7g浅黄色油，与二甲基甲酰胺(DMF)(35mL)和40％甲胺水溶液(35mL)合并。将这种溶液在环境温度下搅拌48h，然后倒入饱和氯化钠水溶液(300mL)与2.5M氢氧化钠(50mL)的混合物中。将这种混合物用乙醚萃取(5×250mL)，乙醚萃取液干燥(Na2SO4)，旋转蒸发浓缩(冰冷却浴)至体积约250mL。合并剩余溶液与二碳酸二叔丁酯(16.9g，77.4mmol)和THF(100mL)，将混合物在环境温度下搅拌16h。旋转蒸发挥发物，残余物在5mm压力下真空蒸馏(bp 79-86℃)，得到7.74g(43.9％收率)澄清无色液体。
(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺对-羟基苯甲酸盐
将3-溴-5-异丙氧基吡啶(21.0g，97.2mmol)、(S)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺(24.0g，120mmol)、DMF(53mL)、K2CO3(22g，159mmol)、乙酸钯(II)(0.22g，0.98mmol)与三邻-甲苯膦(0.57g，1.9mmol)的混合物脱气，置于氮气氛下。然后将搅拌着的混合物在130℃下加热2.5h。为了除去钯盐，加入SmopexTM(20g)和乙酸乙酯(100mL)。将搅拌着的混合物在50℃下加热5h，在环境温度下16h，然后过滤。在减压下浓缩滤液，将残余物(83g)溶于甲醇(25mL)，在冷水浴(＜5℃)中冷却，用6M HCl(100mL)逐滴处理。将这种混合物在环境温度下搅拌3h，在真空下浓缩除去甲醇。将剩余水性混合物用二氯甲烷(100mL)洗涤，小心(同时冷却)加入3M NaOH碱化，用二氯甲烷萃取(2×200mL)。将后面这些萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，在真空下浓缩。将残余物溶于丙酮(150mL)，加入对-羟基苯甲酸(14.0g，101mmol)。对-羟基苯甲酸完全溶解后，使溶液保持在环境温度下，有大量固体生成(若干小时)。在-15℃下冷却若干小时后，抽吸过滤混合物。使所得固体(24.8g)从丙酮(240mL)中重结晶，得到22.3g(61.6％)灰白色晶体(97+％纯，根据GCMS和LCMS)。
实施例3：(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺2，5-二羟基苯甲酸盐(龙胆酸盐)的合成
(2S-)-(4E)-N-甲基-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺2，5-二羟基苯甲酸盐
将热的2，5-二羟基苯甲酸(龙胆酸)(0.582g，3.78mmol)的绝对乙醇(1mL)溶液加入到温的(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺(1.00g，4.85mmol，86.7％E异构体，根据GC-FID)的绝对乙醇(1mL)溶液中，在转移中使用另外2mL乙醇。经由旋转蒸发浓缩所得混合物，在溶液中留下1.5mL乙醇。在搅拌和加热接近回流的同时发生结晶。将所得热的混合物用乙酸乙酯(5.5mL)逐滴处理。冷却至室温后，将混合物进一步在5℃下冷却48h。过滤所得固体，用乙酸乙酯洗涤(2×5mL)，在50℃下干燥，得到1.24g(91％)灰白色粉末(98.0％E异构体，根据游离碱的GC-FID)。为了除去样品的颜色，使产物从乙醇/异丙醇(3.5mL∶5.5mL)中重结晶，得到1.03g(83％回收率)灰白色粉末，随后从乙醇/乙酸乙酯(3mL∶12mL)中重结晶，得到0.90g(87％回收率)白色结晶性粉末，mp 166-167℃。
实施例4：E-间烟碱2，5-二羟基苯甲酸盐的合成
E-间烟碱2，5-二羟基苯甲酸盐
将2，5-二羟基苯甲酸(龙胆酸)(0.475g，3.08mmol)加入到E-间烟碱(0.500g，3.08mmol)在乙酸乙酯(3mL)与异丙醇(2.5mL)中的溶液中，轻微加热所得混合物直至所有固体溶解。冷却后，有白色粒状沉淀沉积出来，在5℃下冷却混合物。过滤固体，用冷的异丙醇洗涤(3×2mL)，在40℃真空下干燥4h，得到0.58g(29.7％)浅黄色片状固体，mp 90-91.5℃。1H NMR(D2O)：单盐化学计量.计算值：C10H14N2·C7H6O4·0.15 H2O：C，64.00％；H，6.41％；N，8.78％.实验值：C，63.92，64.00％；H，6.33，6.34％；N，8.79，8.84％。
实施例5：E-间烟碱3，5-二羟基苯甲酸盐的合成
E-间烟碱3，5-二羟基苯甲酸盐
将3，5-二羟基苯甲酸(0.475g，3.08mmol)加入到温的E-间烟碱(0.500g，3.08mmol)在异丙醇(11mL)与甲醇(4.5mL)中的溶液中。加热接近回流以溶解所得树胶状物后，将浅黄色溶液冷却至室温，进一步在5℃下冷却。将所沉积的所得深黄色树胶状物溶于乙酸异丙酯(3mL)和甲醇(4mL)，借助加热。冷却至室温和进一步在5℃下冷却后，过滤灰白色固体，用乙酸异丙酯洗涤，干燥，得到0.505g(51.8％)蜡状黄褐色薄片，mp 160-161.5℃。1H NMR(D2O)：单盐化学计量.计算值C10H14N2·C7H6O4·0.15 H2O：C，64.00％；H，6.41％；N，8.78％.实验值：C，64.03，64.02％；H，6.38，6.38％；N，8.80，8.76％。
分析实施例
实施例6：与相关受体部位结合的测定
可以按照美国专利No.5,597,919(Dull等)所述技术测定羟基苯甲酸盐与相关受体部位的相互作用。可以利用Cheng等，Biochem，Pharnacol.22：3099(1973)的方法从IC50值计算抑制常数(Ki值)，以nM报告。低结合常数表明本文所述盐的组分对某些CNS烟碱样受体表现良好的高亲和性。
上面是本发明的例证，不被解释为限制。本发明受到下列权利要求的限定，其中包括权利要求的等价方式。

Claims (11)

1.作为(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺与羟基苯甲酸的反应产物所生成的盐，其中该羟基苯甲酸具有下式：
Figure A2005800416140002C1
其中羟基可以位于羧酸基团的邻、间或对位，Z代表选自下组的非氢取代基：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、F、Cl、Br、I、NR′R″、CF3、CN、NO2、C2R′、SH、SCH3、N3、SO2CH3、OR′、(CR′R″)qOR′、O-(CR′R″)qC2R′、SR′、C(＝O)NR′R″、NR′C(＝O)R″、C(＝O)R′、C(＝O)OR′、OC(＝O)R′、(CR′R″)qOCH2C2R′、(CR′R″)qC(＝O)R′、(CR′R″)qC(CHCH3)OR′、O(CR′R″)qC(＝O)OR′、(CR′R″)qC(＝O)NR′R″、(CR′R″)qNR′R″、CH＝CHR′、OC(＝O)NR′R″和NR′C(＝O)OR″，
其中q是1至6的整数，R′和R″各自是氢、C1-10烷基、环烷基、非芳族杂环的环，其中所述杂环部分的杂原子与任意其他氮、氧或硫原子被至少两个碳原子分开、或者含芳族基团的基团，选自吡啶基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基、苯基和苄基，其中任意上述可以适当地被至少一个取代基取代，取代基例如烷基、羟基、烷氧基、卤代基或氨基取代基，
j是零至三的数字，代表可以存在于该环上的Z取代基数，
其中(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺与羟基苯甲酸的摩尔比为1∶2至2∶1。
2.权利要求1的盐，其中该羟基苯甲酸是邻-、间-或对-羟基苯甲酸。
3.权利要求1的盐，其中该羟基苯甲酸是龙胆酸(2，5-二羟基苯甲酸)。
4.名为(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺对-羟基苯甲酸盐的化合物。
5.权利要求1的盐，其中该(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺是(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。
6.药物组合物，包含任意权利要求1-5的盐以及药学上可接受的载体。
7.治疗CNS疾患的方法，包含对有需要的受治疗者给予有效量的包含任意权利要求1-5的盐的组合物，其中该盐可以可选地与药学上可接受的载体一起给药。
8.制备(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺或相应的羟基苯甲酸盐的方法，
包含下列步骤：
a)在3-卤代-5-异丙氧基吡啶与式(S)-CH2＝CH-(CH2)-CH(CH3)-N(CH3)(pg)化合物之间进行Heck偶联反应，其中pg是胺的保护基团，和
b)去保护被保护的胺基团，或者
c)在3-卤代-5-异丙氧基吡啶与式(R)-CH2＝CH-(CH2)-CH(CH3)-OH化合物之间进行Heck偶联反应，和
d)转化OH基团为NHCH3基团，
生成化合物的混合物，包括(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺、相关的Z-间烟碱化合物和其他异构体，
e)该混合物与下式羟基苯甲酸反应生成羟基苯甲酸盐：
Figure A2005800416140003C1
其中羟基可以位于羧酸基团的邻、间或对位，Z代表选自下组的非氢取代基：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、F、Cl、Br、I、NR′R″、CF3、CN、NO2、C2R′、SH、SCH3、N3、SO2CH3、OR′、(CR′R″)qOR′、O-(CR′R″)qC2R′、SR′、C(＝O)NR′R″、NR′C(＝O)R″、C(＝O)R′、C(＝O)OR′、OC(＝O)R′、(CR′R″)qOCH2C2R′、(CR′R″)qC(＝O)R′、(CR′R″)qC(CHCH3)OR′、O(CR′R″)qC(＝O)OR′、(CR′R″)qC(＝O)NR′R″、(CR′R″)qNR′R″、CH＝CHR′、OC(＝O)NR′R″和NR′C(＝O)OR″，
其中q是1至6的整数，R′和R″各自是氢、C1-10烷基、环烷基、非芳族杂环的环，其中所述杂环部分的杂原子与任意其他氮、氧或硫原子被至少两个碳原子分开、或者含芳族基团的基团，选自吡啶基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基、苯基和苄基，其中任意上述可以适当地被至少一个取代基取代，取代基例如烷基、羟基、烷氧基、卤代基或氨基取代基，
j是零至三的数字，代表可以存在于该环上的Z取代基数，
其中E-间烟碱与羟基苯甲酸的摩尔比为1∶2至2∶1，
f)分离(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺羟基苯甲酸盐，和
g)可选地转化(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺羟基苯甲酸盐为(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。
9.权利要求8的方法，其中该羟基苯甲酸是邻-、间-或对-羟基苯甲酸。
10.权利要求8或9的方法，其中将该羟基苯甲酸盐转化为另一种药学上可接受的盐形式。
11.包含任意权利要求1-5的盐的组合物在药物制备中的用途，该药物可用于治疗CNS疾患。
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