CN101068769A - 治疗和/或预防糖尿病的芳烷基胺钒（v）盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了治疗1型和2型糖尿病，特别是胰岛素耐受性糖尿病的化合物及其药物组合物。

Description

治疗和/或预防糖尿病的芳烷基胺钒（V）盐
发明背景
技术领域
本发明涉及糖尿病和治疗糖尿病的化合物和药物组合物。特别地，本发明涉及治疗人类1型和2型糖尿病的方法、化合物和药物组合物。特别地，本发明提供了可以在体内代替胰岛素的化合物，以及使用该化合物的药物组合物治疗人类1型和2型糖尿病的方法。特别地，本发明涉及具有芳烷基胺的钒(V)盐，作为胰岛素模拟物(mimickers)使用，即，在缺乏胰岛素时能产生胰岛素样作用的化合物。
背景技术
糖尿病，特别是其最常见形式的糖尿病(Diabetes mellitus)，是一个重要的全球性健康问题，其被世界卫生组织认为达到了流行的程度(epidemicproportions)。目前在大多数发展中国家，糖尿病是第四位导致死亡的原因，并且在工业化国家糖尿病是一种迅速增加的疾病。
糖尿病是一种代谢障碍，其中实际上失去了氧化碳水化合物的能力，通常的原因在于胰脏尤其是胰岛的活动不完善，以及正常胰岛素机制障碍的结果。其特征是血浆和尿中的葡萄糖浓度异常升高、过度排尿和发作性酮酸中毒。糖尿病的其它症状包括过度口渴、葡萄糖尿、多尿症、血脂异常(lipidema)和饥饿。如果不治疗，该疾病可以导致致命的酮酸中毒。糖尿病最终可以损伤眼、肾脏、心脏和四肢，并且可以危及妊娠。确定个体罹患糖尿病的临床标准包括空腹血糖浓度超过126mg/dl(7mmol/L；正常浓度通常低于100mg/dl(＜5.6mmol/L))。另外在葡萄糖耐量试验(GTT)中，患者可能两次出现血糖浓度超过200mg/dL(11mmol/L)，其中一次是在摄入葡萄糖2后小时之内。
糖尿病通常分为两种主要类型，1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病，或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，是通过在缺乏胰岛素治疗时酮酸中毒的发生而定义的。1型糖尿病最常出现于儿童中，并且因此还称为小儿发生型糖尿病(Juvenile onset diabetes)。迅速发病和发展的约占总病例的10～15％。2型糖尿病，或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，其特征是持续高血糖，但很少有酮酸中毒。2型糖尿病通常出现于40岁以后并且发展缓慢。由于它的迟发性，以前被称为成年发生型糖尿病(adult-onset diabetes)。最常发生的糖尿病类型即2型糖尿病，在其最初阶段并不伴发临床疾病，而是通过血和尿葡萄糖浓度的升高而被检测到。
2型糖尿病的两种主要类型是根据是(或否)与肥胖症相关来区分。两者中，与肥胖症相关的类型比重越来越大。当前，与肥胖症相关的2型糖尿病急剧增加，并因此被主要关注的。例如在美国，40岁以下的人中，目前在临床上可以确定为肥胖的超过25％。甚至许多儿童出现肥胖，并以惊人的速度发展为2型糖尿病。
目前，1型和2型糖尿病均被认为具有多种原因的障碍群，而不是单一的障碍。1型和2型糖尿病的共同点在于进入细胞的葡萄糖减少。葡萄糖进入细胞的过程通常被胰岛素催化，胰岛素是一种胰腺中的胰岛细胞分泌的激素。通过促进葡萄糖进入身体的组织细胞，胰岛素为代谢活动提供能量。葡萄糖摄取减少可能是由于体内胰岛素生成量不足，或者改变的靶细胞使细胞不能吸收葡萄糖。葡萄糖摄取减少导致血中葡萄糖过度积累，并在尿中排泄。
通过激活多种细胞内信号传导(signaling)通路，胰岛素引发合成代谢和抗-分解代谢反应。通过其结合胰岛素受体启动胰岛素的作用，从而激活受体内源性酪氨酸激酶(Hubbard等，1994，Nature  372：746-754；Hubbard，1997，EMBOJ.， 16：5572-5581)。受体酪氨酸激酶的功能是胰岛素生物效应所必需的(Hubbard等，1994，Id.；Hubbard，1997，Id.；Ebina等，1985，Cell  40：747-758；Ullrich等，1985，Nature  313：756-761；White & Kahn，1994，J.Biol.Chem. 269：1-4)。胰岛素受体将多种直接的(immediate)底物磷酸化，包括胰岛素受体底物(IRS)蛋白质(White & Kahn，1994，Id.)。这些情况激活了下游信号分子例如磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶B或非典型性蛋白激酶C。
1型糖尿病的病因学通常包括严重或完全减少胰岛素的生成。这种减少通常是由于产生胰岛素的胰腺中，β-细胞的自身免疫破坏(destruction)。最普通的对胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病)治疗是通过注射提供胰岛素，从而弥补其不足。
2型糖尿病可缘于遗传缺陷，其引起胰岛素耐受性和胰岛素缺乏。在2型糖尿病中，胰腺常常产生大量的胰岛素，然而该激素不能促进组织利用葡萄糖。事实上，2型糖尿病的标志是胰岛素耐受性。糖尿病患者的亚群显示重度的胰岛素耐受性，并且他们每kg每天需要2U以上的胰岛素(Tritos & Mantzoros，1998，J.Clin.Endocrinol.Metab. 83：3025-3030；Vestergaard等，2001，J.Intern.Med. 250：406-414)。然而，2型糖尿病的胰岛素耐受性的分子基础仍然不十分清楚。几项研究表明，肥胖症或2型糖尿病的特征是胰岛素受体数目的中度降低(Olefsky等，1985，Amer.J.Med.79：12-22)，胰岛素-刺激受体酪氨酸激酶活性减小，以及受体介导的IRS磷酸化或磷脂酰肌醇3-激酶或蛋白激酶C-激活缺损(Olefsky等，1985，Id；Beeson等，2003，Diabetes  52：1926-1934；Caro等，1987，J.Clin.Invest  79：1330-1337；Goodyear等，1995，J.Clin.Invest  95：2195-2204；Kim等，1999，J.CHn.Invest  104：733-741)。这样，至少一个2型糖尿病患者的亚群在胰岛素信号传导中具有明显的缺陷，该缺陷可以通过治疗以增加胰岛素信号级联，尤其是通过提供分流(bypasses)胰岛素受体的胰岛素替代品而克服。
对于治疗糖尿病并且特别是胰岛素耐受性2型糖尿病，已经作出了各种努力。治疗这些症状的一种方法是提供所谓的“胰岛素模拟物”，即，能够“模拟”胰岛素的功能的化合物，例如使细胞吸收葡萄糖。
已有报道，几种无机化合物在体内以及离体细胞和组织中模拟胰岛素的作用。这种模拟物包括钒(IV)/(V)化合物(Heyliger等，1985，Science  227：1474-7)，硒酸盐(McNeill等，1991，Diabetes  40：1675-8)，锂盐(Rodriquez-Gil等，1993，Arch.Biochem.Biophys. 301：411-5)，钨(VI)和钼(VI)化合物(US 5,595,763和Li等人，1995，Biochemistry  34：6218-6225)。
在以上无机化合物中，钒及其衍生物已证明是有效的胰岛素模拟物。已有令人信服的证据证明钒酸盐和过氧化钒络合物(与氧结合的+5氧化态钒，特别是原钒酸根VO4 3-，见美国专利第4,882,171号)，以及氧钒根VO2+盐和络合物(+4氧化态钒；见美国专利第5,300,496号)具有增加细胞对葡萄糖摄取的敏感性的作用。目前钒化合物正在欧洲和美国进行临床试验。然而，即使已经收集到了葡萄糖转运进入细胞的有希望的结果，在有效剂量下，施用钒化合物会伴随严重的毒性问题。如果要在动物中获得期望的胰岛素模拟作用，给药浓度必须接近于毒性浓度。已经观察到钒治疗有相当大的副作用，其与用于治疗的特定钒的化学性质无关(Domingo等，1991，Toxicology  66：279-87.)。在适宜降低血糖浓度的任意剂量下，观察到钒化合物毒性的重度问题，包括显著的死亡率。
体内葡萄糖进入细胞的转运是通过钒酸盐与氨基脲-敏感的胺氧化酶(SSAO)例如苄胺或酪胺联合使用而被介导。如Enrique-Tarancon等(1998，J.Biol.Chem. 273：8025-8032和Enrique-Tarancon等，2000，Biochem.J. 350：171-180或WO 02/38152)报道的，在大鼠3T3-L1脂肪细胞中，胺类例如苄胺或酪胺与钒酸盐组合使用，发现其刺激葡萄糖转运和GLUT4易位。根据Enrique-Tarancon等(1998，2000，同上)，由于有效的酪氨酸磷酸化，通过增加细胞表面GLUT4载体浓度刺激葡萄糖转运。同样，Marti等(1998，J.Pharmacol.Exper.Therap.285：342-349)报道，利用酪胺与钒酸盐组合刺激葡萄糖转运。根据Marti等(1998，同上)，葡萄糖转运的刺激对MAO(单胺氧化酶)抑制剂和SSAO抑制剂以及过氧化氢酶是敏感的。Marti等(1995，同上)还公开了酪胺与钒酸盐组合的用途。专利申请WO02/38152A1描述了一种药物组合，其由钒(IV)/(V)化合物与氨基脲-敏感的胺氧化酶底物组的胺类构成，其有效地协同产生胰岛素作用。因此，该组合可以在低金属浓度下使用。然而，为了避免钒酸盐毒性所致的治疗副作用，这些成果还需随钒酸盐最低可能的有效剂量的要求而调节。
尽管有过去的全部研究成果，糖尿病的治疗和/或预防仍远不能令人满意。因此，寻找新的抗糖尿病药物，特别是单一组分的抗糖尿病药物是有益的。这是因为，一般来说，根据剂量和简单性的观点，两组分药物给药不如单一组分更令人满意。
对于显示重度胰岛素耐受性的糖尿病患者亚群，他们需要2U/kg/天以上的胰岛素，用分流胰岛素受体的胰岛素替代化合物治疗可能是有效的对策。此外，由于1型糖尿病患者依赖于注射外源性胰岛素注射剂，以用于代谢控制，口服模拟胰岛素作用的活性化合物的发现可为这种障碍提供备选的治疗方法。
这样，在本领域需要模拟胰岛素作用的化合物和药物组合物，或者优选胰岛素替代化合物，例如，其在胰岛素信号传导级联中作用于胰岛素受体的下游位置，从而克服引起重度胰岛素耐受性的因素，尤其是通过在细胞表面减少胰岛素受体分子。
发明概述
本发明提供了化合物及其药物组合物，其为胰岛素模拟物或胰岛素替代化合物，其克服引起重度胰岛素耐受性的因素，尤其是通过在细胞表面减少胰岛素受体分子。本发明提供了化合物及其药物组合物，其为胰岛素模拟物或胰岛素替代品药物，用于治疗和/或预防糖尿病特别是II型糖尿病，其在低剂量下有效并且具有最小的毒副作用。还提供了应用本发明化合物配制有效药物组合物的方法，以及将本发明所述药物组合物施用于动物的方法，最优选施用于罹患糖尿病的人，最优选为I型或II型糖尿病的人。
特别地，本发明提供了芳烷基胺的钒酸盐，作为抗糖尿病剂、胰岛素增敏剂、胰岛素模拟物或胰岛素替代化合物，它可以以单一组分给药，其甚至是比钒加胺的组合更好的胰岛素模拟物。因此，本发明一方面提供了化学式(I)钒化合物
Figure A20058002697500111
或其药学可接受的溶剂合物，包括水合物，用于制备治疗和/或预防哺乳动物包括人的糖尿病和/或胰岛素耐受症状的药物，其中：R1、R2、R3、R4和R5为基团，独立地选自H、OH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NR6R7、(CH2)PNR8R9、O(CH2)qPh、CONR10R11、COR12、CF3、OCF3、F、Cl、Br、NO2和CH2NHC(＝NH)NH2；或者另选的，R1和R2和与它们相连的碳形成苯环；p和q为1～3的整数；R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12为基团，其独立地为H、(C1-C4)-烷基或苯基；n为1～3的整数；x为0～2的整数，y为4～6的整数，条件是x+y＝6。因此，治疗和/或预防哺乳动物包括人的糖尿病也是本发明的部分，包括给予任意的上述化学式(I)化合物。
在优选的实施方案中，化学式(I)化合物是，其R1、R2、R3、R4和R5为基团，独立地选自H、(C1-C6)-烷基、OH、(C1-C6)-烷氧基、O(CH2)qPh、CF3、OCF3、F、Cl、Br和NO2；以及R1和R2以及与它们相连的碳形成苯环的化合物。更优选的化合物为n＝1。特别的实施方案为化合物(I)，其中x＝0，y＝6；其中x＝1，y＝5；以及其中x＝2，y＝4。最优选的化合物为六(苯甲基铵)十钒酸盐(V)二水合物、五(苯甲基铵)十钒酸盐(V)二水合物和四(苯甲基铵)十钒酸盐(V)二水合物。本发明十钒酸盐的这些实施方案为氧化态(V)(+5价)的，如此处所述的，不论是否包括符号(V)。
本发明还涉及治疗和/或预防哺乳动物的方法，所述哺乳动物包括罹患糖尿病和/或胰岛素耐受症状的人。该方法包括向所述患者施用治疗有效量的化学式(I)钒化合物或其药学可接受的溶剂合物，包括水合物，和药学可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供了制备化学式(I)化合物的方法，包括化学式(II)的胺与碱金属钒酸盐在惰性溶剂中适宜的酸度下反应，以及从反应介质中回收化学式(I)化合物的步骤。
Figure A20058002697500121
优选的，该碱金属钒酸盐为钒酸钠。反应可以容易地在水中实现，或者在水与选自如下有机溶剂的混合物中实现：(C1-C5)-脂肪族—元醇例如甲醇、乙醇和1-丁醇，以及(C3-C7)-脂肪族酮类例如丙酮、2-丙酮和4-甲基-2-戊酮。优选的，酸度相应于反应的有效pH值2～7.5。
本发明另一方面涉及药物组合物，其包括治疗有效量的作为活性成分的化学式(I)化合物，和适宜量的药用赋形剂或载体。本发明的化合物可以配制成供口服、胃肠外、直肠或局部给药。
本发明进一步包括药盒，其包括本发明化学式I的化合物与用于制备或施用所述化合物的药物组合物的材料或其它试剂的组合。本发明药盒中提供的溶液或稀释剂优选为水溶液或稀释剂。最优选地，该药盒包含在一个或多个容器中的单个药物组合物中的本发明化合物。容器本身可用于本发明药物组合物的给药，尤其是作为吸入器、注射器、吸量管、滴眼管或其它这样的器具，由此本发明的药物组合物可以通过例如注射给药。本发明的药物组合物或其组分可以以干燥的或冷冻干燥的形式提供，其中通过加入适宜的溶剂将其复溶，该溶剂方便地包括在药盒中。配制或复溶药物组合物或其给药的说明书也方便地包括在内。
有益的是，本发明的芳烷基胺钒(V)盐为胰岛素模拟物，其比单独的钒酸盐更有效。它们甚至比钒加胺的组合更好。这样，这些化合物减小了已知由过量钒酸盐产生的毒性。对于本领域已知的钒组合物，这表明了含有本发明芳烷基胺钒(V)盐的药物组合物用于治疗和/或预防糖尿病的重要优点。此外，对于两组分(钒加胺)组合制备药物组合物，从剂量和简便性的角度而言，本发明化合物作为单一成份而提供是有益的。
另一方面，本发明提供了胰岛素替代化合物，其为盐，优选具有以下化学式的芳烷基胺的钒盐：
其中
R1、R2、R3、R4和R5为基团，其独立地为H、OH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NR6R7、(CH2)PNR8R9、O(CH2)qPh、CONR10R11、COR12、NO2或CH2NHC(＝NH)NH2；
至少R3、R4和R5之一为卤素、CF3或OCF3；
或者另选的，R1和R2与其稠合的苯连接形成环； p和 q为1～3的整数；R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12为基团，其独立地为H、(C1-C4)-烷基或苯基；n为1～4的整数；
x为1～10的整数， y为1～10的整数，条件是| x|-| y|＝0；其中M是在适宜的pH下以任何可能的含氧酸和多氧金属化物形式的钒离子。
优选的，该卤素取代基为氟，以及诸如OCF3和CF3等氟衍生物，并且该烷基胺取代基在苯环上相互为邻位或对位。在另一实施方案中，苯环可以在其它任何位置(除卤素和烷基胺取代基以外)被包括但不限于以下的基团取代：烷基(包括环烷基和杂环烷基)以及取代的烷基和环烷基；酰基和取代的酰基；芳基、杂芳基和取代的芳基；卤素；以及硝基、羟基、磺基和磺酰基基团。在另外的另选实施方案中，苯环可以被芳香族环戊环和环庚环替代，或者被杂原子取代的方案替代，这些方案包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑和噁唑、其取代的衍生物，以及萘基、取代的萘基和杂原子取代的萘基或酚。本发明还提供了药物组合物，其包括化学式II或化学式IIA的卤素取代的芳烷基胺，并且更优选其钒盐，与药学可接受的稀释剂、溶剂、赋形剂或辅助剂或它们的组合而配制。
本发明进一步包括药盒，其包括本发明的化学式II或化学式IIA的胰岛素替代化合物和其钒盐与用于制备或施用所述胰岛素替代化合物或其盐的药物组合物的材料或其它试剂的组合。本发明药盒中提供的溶液或稀释剂优选为水溶液或稀释剂。最优选的，该药盒包含在一个或多个容器中的单个药物组合物中的本发明化合物。容器本身可用于本发明药物组合物的给药，尤其是作为吸入器、注射器、吸量管、滴眼管或其它这样的器具，由此本发明的药物组合物可以通过例如注射给药。本发明的药物组合物或其组分可以以干燥的或冷冻干燥的形式提供，其中通过加入适宜的溶剂将其复溶，该溶剂方便地包括在药盒中。配制或复溶药物组合物或其给药的说明书也方便地包括在内。本发明进一步提供了治疗与胰岛素缺乏、耐药或无效相关的疾病或障碍的方法，优选糖尿病，最优选人类的I型和II型糖尿病，并且特别是胰岛素耐药性糖尿病。在本发明提供的方法中，治疗是有效的，其通过将本发明的化合物或药物组合物施用于动物，最优选施用于需要治疗的人，更优选罹患I型或II型糖尿病的人，并且特别是罹患胰岛素耐药性糖尿病的人。
根据以下一些优选的实施方案和权利要求的更详细的描述，本发明特别优选的实施方案将变得更明显。
附图简述
图1是六(苯甲基铵)十钒酸盐对离体大鼠脂肪细胞葡萄糖转运作用的图示说明。在该图中，V对应于2-脱氧葡萄糖转运速率(以与基础速率相比表示)，结果为均值+均值的标准误差(SEM)。该脂肪细胞是在无兴奋剂的以下条件中的培养：基础(1)；含有100nM胰岛素(2)；含有六(苯甲基铵)十钒酸盐，浓度为0.5μM(3)、1μM(4)、2.5μM(5)、5μM(6)、10μM(7)、25μM(8)、50μM(9)、和100μM(10)。细胞还在氨基脲抑制剂(1mM)与10μM的六(苯甲基铵)十钒酸盐(11)、25μM的六(苯甲基铵)十钒酸盐(12)或50μM的六(苯甲基铵)十钒酸盐(13)存在下培养。平行地，细胞在100μM钒酸钠和100μM苯甲胺存在下，在不含有(14)或含有1mM氨基脲(15)中培养。
图2是六(苯甲基铵)十钒酸盐、五(苯甲基铵)十钒酸盐和四(苯甲基铵)十钒酸盐对离体大鼠脂肪细胞葡萄糖转运作用的图示说明。V对应于2-脱氧葡萄糖摄取速率(以相对于基础组表示)，结果为均值+均值的标准误差。该脂肪细胞是在无兴奋剂的以下条件中的培养：基础(1)；含有100nM胰岛素(2)；含有六(苯甲基铵)十钒酸盐，浓度为10μM(3)和25μM(4)，五(苯甲基铵)十钒酸盐，浓度为10μM(8)和25μM(9)，以及四(苯甲基铵)十钒酸盐，浓度为10μM(11)和25μM(12)。细胞还在氨基脲抑制剂(1mM)与25μM的六(苯甲基铵)十钒酸盐(5)、25μM的五(苯甲基铵)十钒酸盐(10)或25μM的四(苯甲基铵)十钒酸盐(13)存在下培养。平行地，细胞在100μM钒酸钠(6)或250μM钒酸钠(7)存在下培养。
图3是六(苯甲基铵)十钒酸盐对链脲菌素(streptozotocin)所致糖尿病大鼠高血糖的长期治疗作用的图示说明。在图3中，[G]对应于在治疗不同天数(t/d)测定的葡萄糖的血浓度(以mg/dl表示)。糖尿病大鼠是通过微型渗透泵，以缓冲溶液(黑色菱形)、六(苯甲基铵)十钒酸盐(2.5μmol/kg/day)(黑色方形)或相同剂量的十钒酸钠(白色圆圈)进行治疗。
图4是六(苯甲基铵)十钒酸盐对链脲菌素所致糖尿病大鼠高血糖的长期、口服治疗作用的图示说明。在图4中，[G]对应于在治疗不同天数(t/d)测定的葡萄糖的血药浓度(以mg/dl表示)。糖尿病大鼠是以每日一次口服六(苯甲基铵)十钒酸盐(在0～7天5μmol/kg/天，以箭头标记，以及从7天起10μmol/kg/天治疗)(黑色方形)治疗，或以相同剂量的十钒酸钠(黑色菱形)治疗。非糖尿病大鼠血糖也表示在图中(黑色三角)。
图5A至图5C表示六(苯甲基铵)十钒酸盐(B6V10)、五(苯甲基铵)十钒酸盐(B5V10)和四(苯甲基铵)十钒酸盐(B4V10)对脂肪细胞中葡萄糖转运的刺激作用。每组观察4-5次，全部数值以均值±SEM表示，并且*表示与基础转运值比较，显著的刺激2-DG摄取，P＜0.001。在图5A中，表示与基础转运值比较，显著的刺激2-DG摄取，P＜0.05。
图6A表示有益的实施例的化学结构，其为本发明胰岛素替代化合物的芳烷基胺组分。
图6B表示本发明胰岛素替代化合物的芳烷基胺组分的钒盐对离体大鼠脂肪细胞葡萄糖转运的作用。*表示与胰岛素刺激的转运值比较，在25μM化合物存在下的培养组中，显著的2-DG摄取的刺激，P＜0.05。
图7A至图7E说明，细胞内信号通路通过脂肪细胞中的六(苯甲基铵)十钒酸盐而活化，以及通过磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂而抑制(图7E)。数值为每组观察4-5次的均值±SEM。*表示与基础转运值比较，显著的刺激2-DG摄取，P＜0.05。
图8A和图8B表示将六(苯甲基铵)十钒酸盐施用于糖尿病大鼠和小鼠模型的抗糖尿病的作用。观察6-7次，全部数值以均值±SEM表示。双向ANOVA表明，在B6V10与未治疗或V10组之间存在显著差异(图8A，P＜0.01；图8B，P＜0.001)。图8A所示对结果进行的Bonferroni后检验(post-tests)表明，从治疗8天起，与未治疗组比较，B6V10组具有显著差异，P＜0.01。
图9A和图9B表示表示将六(苯甲基铵)十钒酸盐施用于链脲菌素诱导而未检测出循环胰岛素的糖尿病大鼠的抗糖尿病作用。观察6-7次的数值以均值±SEM表示。双向ANOVA表明，在B6V10与未治疗组之间存在显著差异，P＜0.01(图9A)或P＜0.05(图9B)。
实施方案的详细说明
本发明提供了化合物及其药物组合物，其为抗糖尿病药、胰岛素增敏剂、胰岛素模拟物或胰岛素替代化合物。本发明提供了治疗糖尿病的化合物和其盐以及其药物组合物，优选治疗人类I型和/或II型糖尿病并且特别是胰岛素耐药性糖尿病的化合物和其盐以及其药物组合物。本发明提供的化合物、盐和药物组合物为抗糖尿病药、胰岛素增敏剂、胰岛素模拟物或胰岛素替代化合物，并且优选的提供了卤代芳烷基胺的盐，最优选其钒盐或所述芳烷基胺与钒、硒、钼或钨盐的混合物。还提供了本发明化合物的药物组合物的配制方法以及本发明所述化合物或药物组合物的给药方法。
本发明特别地提供了卤代芳烷基胺和其钒盐作为非肽小分子，在体外脂肪细胞中产生有效的胰岛素模拟物作用，并在体内产生胰岛素替代品的作用。这些化合物的作用没有任何理论或机理联系，至少这些化合物中的某些显示，其通过触发具有在缺乏胰岛素受体磷酸化迅速激活Akt的特征的胰岛素信号传导系统，在胰岛素信号传导级联中作用于胰岛素受体的下游位置。本发明提供的特定化合物六(苯甲基铵)十钒酸盐((C7H10N)6V10O28·H2O；B6V10)，当其施用于胰岛素高脂肪饲养小鼠时，改善了葡萄糖耐量，并改善血浆胰岛素浓度。将B6V10长期口服或皮下给予糖尿病大鼠或小鼠模型，引起血中葡萄糖浓度明显降低。值得注意的是，在未检测出循环胰岛素的重度糖尿病大鼠中，B6V10显示出抗糖尿病作用。此外，B6V10抑制脂肪细胞脂解，并使糖尿病大鼠的游离脂肪酸、甘油三酯和胆固醇的血浆浓度正常化。这些结果证明了本发明化合物是胰岛素替代化合物，其活化了胰岛素受体的胰岛素信号传导下游。该化合物在糖尿病、重度胰岛素耐受性或脂质异常血症具有治疗用途，其中的疾病、缺损或障碍是与胰岛素受体应答性的抑制或消除相关或由其引起的。
本发明提供了盐，优选芳烷基胺的钒盐，其具有化学式：
Figure A20058002697500171
其中
R1、R2、R3、R4和R5为基团，其独立地为H、OH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NR6R7、(CH2)PNR8R9、O(CH2)qPh、CONR10R11、COR12、NO2或CH2NHC(＝NH)NH2；
至少R3、R4和R5之一为卤素、CF3或OCF3；
或者另选的，R1和R2与其稠合的苯连接形成环； p和 q为1～3的整数；R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12为基团，其独立地为H、(C1-C4)-烷基或苯基；n为1～4的整数；
x为1～10的整数， y为1～10的整数，条件是| x|-| y|＝0；并且该盐为金属盐，包括在适宜的pH下的任何可能的含氧酸和多氧金属化物形式的钒。
优选的，该卤素取代基为氟，以及氟衍生物例如OCF3和CF3，并且该烷基胺取代基在苯环上相互为邻或对位。在备选的实施方案中，苯环可以在任何其它位置(除卤素和烷基胺取代基以外)被包括但不限于以下的基团取代：烷基(包括环烷基和杂环烷基)以及取代的烷基和环烷基；酰基和取代的酰基；芳基、杂芳基和取代的芳基；卤素；以及硝基、羟基、磺基-和磺酰基-基团。在另外的备选实施方案中，苯环可以被芳香族环戊环和环庚环替代，或者被杂原子取代的方案替代，其包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑和噁唑，及其取代的衍生物，以及萘基、取代的萘基和杂原子取代的萘基或酚。
在特别的实施方案中，本发明提供了芳烷基胺的钒盐，作为抗糖尿病药和/或胰岛素增敏剂，它可以单一组分给药，并且它甚至是比钒加胺组合物更好的胰岛素模拟物。因此，本发明一方面涉及化学式(I)钒化合物的用途，
Figure A20058002697500181
或其药学可接受的溶剂合物，包括水合物，用于制备治疗和/或预防哺乳动物包括人类的糖尿病和/或胰岛素耐受症状的药物，其中：R1、R2、R3、R4和R5为基团，独立地选自H、OH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NR6R7、(CH2)PNR8R9、O(CH2)qPh、CONR10R11、COR12、CF3、OCF3、F、Cl、Br、NO2和CH2NHC(＝NH)NH2；或者备选的，R1和R2与稠合的苯相连形成环；p和q为1～3的整数；R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12为基团，其独立地为H、(C1-C4)-烷基或苯基；n为1～3的整数；x为0～2的整数，y为4～6的整数，条件是x+y＝6。这样，治疗和/或预防哺乳动物包括人类的糖尿病也是本发明的部分，包括施用任意的上述化学式(I)化合物。
在优选的实施方案中，化学式(I)化合物中R1、R2、R3、R4和R5为基团，独立地选自H、(C1-C6)-烷基、OH、(C1-C6)-烷氧基、O(CH2)qPh、CF3、OCF3、F、Cl、Br和NO2；以及R1和R2与稠合的苯相连形成环的化合物。更优选的化合物为n＝1。特别的实施方案为这样的化合物(I)，其中x＝0，y＝6；其中x＝1，y＝5；或其中x＝2，y＝4。最优选的化合物为六(苯甲基铵)十钒酸盐(V)二水合物、五(苯甲基铵)十钒酸盐(V)二水合物和四(苯甲基铵)十钒酸盐(V)二水合物。
本发明中“烷基”、“低级烷基”和“C1-C6烷基”意指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。
本发明中“烷氧基”、“低级烷氧基”和“C1-C6烷氧基”意指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
本发明中术语“卤素”意指氟、溴、氯和碘。
本发明中“环烷基”，例如C3-C7环烷基，意指有3-7个原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
“芳基”意指芳香族碳环基团，其具有单环(例如苯基)、多环(例如联苯基)或其中至少有一个芳香族的多稠环，(例如，1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基或菲基)，其任选地被例如如下基团单、二或三取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、三氟甲基、C1-C6酰氧基、芳基、杂芳基和羟基。优选的芳基包括苯基、茚满基、联苯基和萘基，如此处所定义的，其各自任选的被取代。更优选的芳基包括苯基和萘基，如此处所定义的，其各自任选的被取代。
“杂芳基”意指芳环或芳环系统，其中各环含有5、6或7个环原子，其中至少1个至多4个环原子选自氮、氧或硫。该杂芳基包括，例如，噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、(异)噁唑基、吡啶基、嘧啶基、(异)喹啉基、吲哚基、萘啶基、苯并咪唑基和苯并噁唑基。优选的杂芳基为噻唑基、嘧啶基、嘧啶-2-基、吲哚基、吡啶基、1-咪唑基、2-噻吩基、1-喹啉基或2-喹啉基、1-异喹啉基或2-异喹啉基、1-四氢喹啉基或2-四氢喹啉基、2-呋喃基或3-呋喃基和2-四氢呋喃基。
“杂环烷基”意指一个或多个3、4、5、6或7元环的碳环系统，其包括9-11个碳原子的稠环系统，含有至少1个至多4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。本发明优选的杂环包括吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、四氢喹啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S，S-二氧化物和高硫代吗啉基S-氧化物。
化学式(I)的胺可以通过多种方法制备。制备化学式(I)的胺的第一种普通方法归纳于图解I中。其包括化学式(III)的醛与羟胺反应，其中R1、R2、R3、R4和R5具有前述的含义，随后将获得的肟还原。醛与羟胺的反应在适宜的反应惰性溶剂中进行，优选在反应混合物的回流温度下进行。优选的，肟的还原通过使用PtO2作为催化剂，在惰性溶剂中催化氢化而实现。
制备化学式(II)的胺的另一种普通方法概述于图解II中。其包括通过化学式(III)的醛与固定在聚合物载体上的氨基进行固相合成而实现还原氨基化。该方法包括以下步骤：a)以常用于肽合成的反应物，将含有酸敏感交联剂的多聚体载体上的保护基团(例如9-芴基甲氧羰基)除去；b)使用脱水剂，将该醛与多聚体承载的游离氨基官能团缩合；c)以还原剂例如硼氢化锂还原该亚胺；和，d)在酸性条件下(例如三氟乙酸)放出多聚体载体的化合物。
聚苯乙烯和聚乙二醇接枝的聚苯乙烯可以作为聚合物载体用化合物。这些载体包括酸不稳定连接物例如XAL(((9-(氨基)氧蒽-2-基)氧)丁酸接头((((9-(amino)xanthen-2-yl)oxy)butanoic acid handle))，以及Rink(p-((R，S)-α-(1-(9H-芴-9-基)-甲氧基甲酰胺基)-2，4-二甲氧苯甲基)-苯氧乙酸)。
R1、R2、R3、R4和R5为取代基，选自前述定义的基团或可以转化为该取代基的中间体形式。在亚胺还原后进行该转化，以保护基团例如2-硝基苯基硫苯基进行氨基保护。例如，在碱存在下通过与烷化剂烷基化，羟基取代基可以转化成烷氧基取代基。
图解I：
Figure A20058002697500211
图解II：
Figure A20058002697500212
本发明的抗糖尿病药、胰岛素增敏剂、胰岛素模拟物或胰岛素替代化合物用于同时、分别或顺序给药，并包括化学式I的卤代芳烷基胺和盐，最优选钒盐，优选在与药学可接受的赋形剂或载体的混合物中。
本发明提供的卤代芳烷基胺的盐优选为钒盐，并且优选其结构的一部分中包含钒的化合物。尽管所述的盐可以是带电或非带电形式，本发明提供的盐通常包括金属离子的盐。如果该盐带正电，该盐可以进一步包括反离子，其然后带负电，例如F-、Cl-、Br-、I-、OH-或携带负电荷的药学可接受的任何有机或无机离子种类。如果该盐带负电，该盐可以进一步包括带正电的反离子。带正电的反离子通常包括碱或碱土金属，例如钠、钾、镁、钙，以及其它带正电的离子例如铵，或者携带正电荷的药学可接受的任何有机或无机离子种类。如果正或负电荷的盐与负或正电荷的反离子组合，优选获得中性的盐。
钒(V)通常以其氧化态(+4)或(+5)存在于本发明的化合物及其药物组合物中，优选具有四面体或八面体配位层。优选V4+或V5+的钒可以与任何化学体存在于在本发明的组合物中。该阳离子V4+或V5+优选以选自钒酸盐(IV)/(V)、过钒酸盐、多氧金属化物、氧钒盐和/或氧钒水合或非水合络合物的钒化合物。该阳离子V4+或V5+通常带有通过V(IV/V)原子周围的配位层形成化学部分。该配位层可以由无机配位体(氧化物、氢氧化物、过氧化物等)形成，例如，在钒酸盐阴离子(四个氧化物离子形成的配位层)或过氧钨酸盐(氧化物和过氧化物离子的混合物形成的配位层)的情况下。该配位层还可以这样形成，即通过属于不同的药学可接受的有机化合物和配位层(例如药学可接受的醇、硫醇、羧酸、胺、氨基酸或含N杂环)的O、S或N，由分子或离子有机配位体与V(IV/V)原子连接。也可能是无机/有机配位层的混合物。当由V(IV/V)和其配位层形成的结构不是中性时，术语“化学部分(chemical moiety)”还包括任何药学可接受的离子种类，其致使整个V(IV/V)化合物呈中性。例如，钒阴离子通常与阳离子(例如铵、钠、钾、镁或钙或芳烷基胺)形成中性钒盐。在水溶液中，存在于不同pH下的氧钒酸盐确实可检测到的部分为[VO4]3-、[HVO4]2-、[H2VO4]3-、[V2O7]4-、[HV2O7]3-、[V3O9]3-、[V4O12]4-、十钒酸盐[V10O28]6-裸子或不同的质子化形态和[VO2]+。当氧阴离子(oxanion)呈现中性形式时(例如M11VO4)，M11为选自碱土金属的金属，例如Mg2+或Ca2+。钒(VI)化合物的水合物很常见(例如钒酸钠水合物)，并且它们也可考虑应用于本发明中。
前述任何化合物可以以溶解或增溶的形式存在于本发明化合物及其药物组合物中。因此，如包含于本发明化合物和其药物组合物中的钒(V)/VI)化合物及其(阳离子)基团优选的选自例如获得可溶性化合物。
此外，所述钒化合物优选药学可接受的化合物。在本发明的上下文中，术语“药学可接受的化合物”包括前述附加的其本身是药学可接受的化学结构的任何化合物。术语“药学可接受的化合物”还包括如包含于本发明化合物中的任何化合物的药学可接受的溶剂合物(例如水合物)。
如此处提供的，本发明的化合物和药物组合物包含卤代的芳烷基胺，其优选伯胺的卤代衍生物，如酪胺、苄胺、2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-氟-苄胺、3-苯基-丙胺、4-苯基-丁胺、2，3-二甲氧基苄胺、1-萘甲胺、去氧肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、β-苯乙胺、N-乙酰腐胺、色胺、n-辛胺、n-戊胺、犬尿胺、3-甲氧酪胺、n-癸胺。
此处提供由苄胺和钒酸盐制备的示范性卤代芳烷基胺：六(苯甲基铵)十钒酸盐((C7H10N)6V10O28.H2O；在此处称为″B6V10″)、五(苯甲基铵)十钒酸盐((C7H10N)5HV10O28；″B5V10″)和四(苯甲基铵)十钒酸盐((C7H10N)4H2V10O28；″B4V10″)，通过IR光谱、51V-NMR、1H/13C-NMR、元素分析和X-射线衍射分析，上述物质在溶液和固态中是具有广泛特征性的。
芳烷基胺及其盐的生物学效应模式证明了这些非肽小分子在体内能替代胰岛素的功能。没有被任何特别的理论或机理约束，芳烷基胺钒盐激活胰岛素受体的细胞内胰岛素信号途径的下游。因此，随着这些化合物的细胞内激活，其特征为在Thr308和Ser473中蛋白激酶B的快速磷酸化，其发生在没有胰岛素受体激活时。根据这些观测结果，芳烷基胺钒盐在脂肪细胞中能激发许多信号传递活动，包括初始抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶活性，然后激活磷脂酰肌醇3-激酶和蛋白激酶B/Akt，上述激活发生在没有激活胰岛素受体酪氨酸激酶时。结果，本发明的化合物是胰岛素替代剂，其能在高度耐受胰岛素的个体中起作用，或在患有与抑制或消除胰岛素受体应答性相关的疾病、障碍或缺乏的个体中起作用。
结果，本发明的芳烷基胺钒在代谢内环境稳态关联的不同组织中有广泛的活性。本发明的芳烷基胺钒盐在脂肪细胞中激活葡萄糖转换并抑制脂解。在与胰岛素耐受性关联的糖尿病动物模型中，骨骼肌通过剧烈增强葡萄糖吸收并增加胰岛素应答对芳烷基胺钒盐产生应答(Abella等，2003，Diabetes52：1004-1013)。芳烷基胺钒盐的成分在得自Goto-Kakizaki糖尿病大鼠的胰岛中也增强胰岛素分泌，表明本发明的芳烷基胺钒盐通过β-胰细胞提高胰岛素分泌的能力(Abella等，2003，Id)。为支持本发明的化合物和药物组合物的这一方面，急性施用六(苯甲基铵)十钒酸盐(B6V10)改善了通过高脂肪饮食造模的葡萄糖不耐受的小鼠的血浆胰岛素水平的模式。
以链脲菌素(45mg/kg)的糖尿病造模的大鼠通过体内长期口服或皮下给药，B6V10可改善高血糖。同样，长期B6V10治疗可改善肥胖性糖尿病db/db小鼠血糖过高。更值得注意的是，B6V10在降低糖尿病大鼠高血糖中明显有效，该大鼠在施用非常大的剂量的链脲菌素(100mg/kg)后，未检测到循环的胰岛素。B6V10治疗未引起动物低血糖，并且在使用剂量下未显示出毒副作用。在这点上，必须说明，作为抗糖尿病药的B6V10的有效剂量表现出非常低的剂量的钒，其低于在啮齿类中“未观察到副作用浓度”的钒的剂量(Trumbo等，2001，J.Amer.Dietetic Assoc. 101：294-301(2001)。根据这一发现，芳烷基胺钒盐代表了一种新型的治疗有效的抗糖尿病药物，以治疗1型糖尿病、2型糖尿病和具有重度的胰岛素耐受性特征的2型糖尿病患者亚型。由于芳烷基胺钒盐在胰岛素受体的下游步骤中显示刺激胰岛素信号，这些化合物对于治疗具有如下特征的症状是适用的：胰岛素受体活性缺乏例如受A型或B型胰岛素耐受性综合征或其它重度的类型侵袭的患者，它们对于胰岛素增敏剂的治疗是很难的，并且其中唯一有效的治疗是大剂量胰岛素(Vestergaard等，2001，J.Intern.Med. 250：406-414)。
本发明的有益之处是，本发明的化合物和包含卤代芳烷基胺及其药学可接受盐的药物组合物以及其作为抗糖尿病药、胰岛素增敏剂、胰岛素模拟物或胰岛素替代化合物的应用的有效浓度，其与当钒(V)/VI)化合物单独使用时需要模拟胰岛素作用的浓度相比，至少低一个数量级。根据实用性的观点，这些药物的毒性比根据单独钒化合物的药物毒性低得多。对于现有技术已知的组合物而言，这表示本发明的该(药物)和药物组合物治疗或预防糖尿病的重要的益处。
化学式I、化学式II或IIA的化合物及其钒盐作为药物是有用的，并且可以以药物组合物提供。该药物组合物可以用已知的方式制备，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、水飞(levigating)、乳化、装胶囊、包埋或冷冻干燥过程的方式。
药物组合物可以以传统的方式使用一种或多种生理学可接受的载体而配制，包括辅料和辅助剂，其促进活性成分进入药学可使用的制剂中。适合的剂型依赖于所选择的给药途径。
对于注射剂，根据本发明方法制备的化合物可配制成在适当的水溶液中，例如生理学可配伍的缓冲溶液例如Hank′s溶液、Ringer′s溶液或生理盐水缓冲溶液。对于粘膜穿透和透皮给药，制剂中使用适宜向屏障渗透的渗透剂。该渗透剂通常是本领域已知的。
对于口服给药，该化合物可以容易地通过将活性化合物与本领域已知的药学可接受的载体结合而配制。该载体使本发明的化合物配制成片剂、丸剂、糖衣片剂、胶囊剂、溶液剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、混悬剂等等，供治疗的患者口服。口服使用的药物制剂可以与固体赋形剂而获得，任选研磨所得的混合物，以及加工颗粒混合物，如果需要的话再加入适合的辅助成分，以获得片剂或糖衣片剂的芯片。适合的赋形剂为，特别是，填充剂例如纤维素制品例如，举例，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
糖衣片的芯具有适宜的包衣。为了这一目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可任选的含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、胶漆(lacquer)溶液，以及适合的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可加至片剂或糖衣片包衣中以供鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服的药物制剂包括明胶制成的按压-套合(push-fit)胶囊，以及明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的软的、密封胶囊。该按压-套合胶囊可以在混合物中包含有活性成分与填充剂例如乳糖，粘合剂例如淀粉，和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂。在软胶囊中，该活性化合物可溶解或混悬于合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液状聚乙二醇。此外，可以加入稳定剂。所有的口服制剂都以适于给药的剂量制成。对于含服给药，该组合物可以用常规方式制成片剂或锭剂形式。
对于通过吸入给药，根据本发明的方法制备的化合物，可以气雾剂喷雾的形式方便地递送，其由增压包装或雾化器的形式呈现，与适合的抛射剂使用，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。在增压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀门以释放计量的量而定量。用于吸入器或吹入器内的例如明胶的胶囊和药筒可以被配制成含有化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
该化合物可以配制成通过注射的肠胃外给药，例如，通过推注或持续输注。作为注射剂的制剂可以以单剂量形式存在，例如，以安瓿或附加防腐剂的多剂量容器。该组合物可以是如下形式：混悬液，溶液或以油或水性载体的乳液，并可以含有配方剂例如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。
肠胃外给药的药物制剂包括水溶形式的活性化合物的水性溶液。此外，活性化合物的混悬液可以制成适合的油性注射混悬液。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射混悬液可以含有增加混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖酐。任选的，该混悬液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物溶解度的物质用于高浓度溶液的制备。另选的，该活性物质可以是粉末形式，在使用前用适合的载体例如灭菌无热原水配制。该化合物还可以配制成含有常规的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的直肠用组合物，例如栓剂或保留灌肠剂。
除了前述制剂以外，该化合物还可以配制成贮库型制剂。这种长效制剂可以通过植入给药(例如皮下或肌内)或通过肌内注射。这样，例如，该化合物可以与以下组分配制：适合的聚合或疏水材料(例如一种可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂，或如微溶衍生物，例如一种微溶的盐。
本发明的抗糖尿病药、胰岛素增敏剂、胰岛素模拟物或胰岛素替代化合物的疏水性实例所用的药物载体为共-溶剂体系，包括苯甲醇、非极性表面活性剂、水可混溶的有机聚合物和水相。该共-溶剂体系可以是VPD共-溶剂系统。VPD是一种含有3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80和65％w/v聚乙二醇300，并在无水乙醇中定容的溶液。该VPD共-溶剂体系(VPD：5W)由用5％葡萄糖水溶液以1∶1比例稀释的VPD组成。该共-溶剂体系能很好地溶解疏水性化合物，并且其本身在全身给药时产生的毒性低。共-溶剂体系的比例的变化可以相当大，同时不破坏它的溶解性和毒性特征。此外，共-溶剂体系组分的个体是可以改变的，例如，可以使用其它低毒性的非极性表面活性剂代替聚山梨醇酯80；组分聚乙二醇的大小也可以改变；其它生物相容的聚合物可以替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；而且其它糖类或多糖可以替换右旋糖(dextrose)。
另选的，疏水性药物化合物可以使用其它的递送系统。脂质体和乳剂作为疏水性药物的递送载体或载体是公知的。某些有机溶剂例如二甲基亚砜也可以使用，尽管通常以毒性增加为代价。此外，该化合物可以使用缓释系统递送，例如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透基质。各种缓释材料已经确定并且是本领域技术人员公知的。根据它们的化学性质，缓释胶囊可以用几周至超过100天时间释放该化合物。根据治疗剂的化学性质和生物学稳定性，可以使用其它策略以使蛋白质和核苷酸稳定。
该药物组合物还可以包括适合的固体或凝胶状态的载体或赋形剂。这种载体或赋形剂的举例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶和诸如聚乙二醇等聚合物。
本发明的方法制备的化合物的药物组合物可以通过多种方式配制和给药，包括全身、局部或外用(topical)给药。配制和给药技术可以从″Remington′sPharmaceutical Sciences，″Mack Publishing Co.，Easton，PA中找到。给药模式可以选择最大限度地递送到体内所需靶位。适合的给药途径可以包括口服的、直肠的、经粘膜的、透皮的或肠内给药；肠胃外递送，包括肌内的、皮下的、髓内的注射，以及鞘内的、直接心室内的、静脉的、腹膜内的、鼻内的或眼内的注射。
适用的药物组合物包括含有有效量的活性成分的组合物，以达到其预期目的。更特别的，治疗有效量指一种有效地预防发展或缓解被治疗的受试者的症状的量。在本领域技术人员的能力范围内很容易确定有效量，特别是在此提供的详细公开的基础上。
对于向非人类动物给药，该药物或含有该药物的药物组合物还可以加到动物饲料或饮用水中。可以方便地配制具有预定药物剂量的动物饲料和饮用水产品，以便动物能与其饮食一同摄取适宜量的药物。还可以方便地将含有药物的预混合物大约在动物食用之前立即加到饲料或饮用水中。
根据本发明方法制备的优选化合物具有某些药理学性质。这些性质包括，但不限于口服生物利用度、低毒性、低血清蛋白结合率和期望的体外和体内半衰期。可使用测定法预测这些期望的药理学性质。用于预测生物利用度的测定法包括穿过人肠细胞单层，包括Caco-2细胞单层。血清蛋白结合可以从白蛋白结合测定法预测。这些测定法已描述于Oravcova等(1996，J.Chromat.B  677：1-27)的综述中。化合物半衰其与化合物的给药频率成反比。化合物的体外半衰期可通过如Kuhnz和Gieschen(1998，DrugMetabolism and Disposition， 26：1120-1127)所述的微粒体半衰期的测定法所预测。
该化合物的毒性和治疗效果可以通过在细胞培养或试验性动物中的常规药学操作测定，例如，测定LD50(50％群体的致死剂量)和ED50(50％群体的治疗有效剂量)。中毒和疗效间的剂量比率为治疗指数，并且它可以表述为LD50和ED50间的比例。显示高治疗指数的抗糖酵解化合物是优选的。从这些细胞培养测定和动物试验获得的数据可用于配制用于人的剂量范围。该化合物的剂量优选在循环浓度的范围内，其包括具有小的或无毒性的ED50。该剂量可以在这一范围内根据使用的剂型和给药途径而改变。确切的剂型、给药途径和剂量可以通过医生根据患者的症状选择(见，例如Fingl等，1975，在″ThePharmacological Basis of Therapeutics″中，Ch.1，p.1)。
剂量和给药间隔可以个别地调节，以使活性化合物的血浆水平足以保持细菌的细胞生长-抑制效应。通常患者经全身给药的剂量应保持每天向70kg的人给药低于相当于1.5mg钒的量。在局部给药或选择性吸收的情况下，化合物的有效局部浓度与血浆浓度无关。
在进一步的实施方案中，提供了本发明的药物组合物，以治疗糖尿病，特别是糖尿病(diabetes mellitus)，特别是胰岛素耐受性状况，例如2型糖尿病或与其相关的疾病。优选的，根据本发明的该(药物)组合物为抗糖尿病药物。根据本发明的药物组合物特别地包括卤代芳烷基胺和药学可接受的钒化合物的发明组合。该发明的药物组合物适合于糖尿病之前、同时或随后的给药治疗。通常，这些药物组合物是口服的或胃肠外的，包括静脉的、肌内的、腹膜内的、皮下的、直肠的和外用的给药途径给药。
包括卤代芳烷基胺和药学可接受的钒(V)/VI)、(VI)化合物的本发明(药物)组合物，其毒性和治疗效果可以通过可以通过在细胞培养或试验性动物中的标准药学操作测定，例如，测定LD50(50％群体的致死剂量)和ED50(50％群体的治疗有效剂量)。中毒和疗效间的剂量比率为治疗指数，它可以表述为LD50和ED50比。优选显示高治疗指数的发明化合物(或组合物)。当使用可能出现毒副作用的化合物时，应当注意设计递送系统，其将该药物靶向受侵袭组织的位置，以便将对正常细胞的潜在性损伤降到最小，并且因此而减小副作用。
从细胞培养测定和动物试验获得的数据可用于配制用于人的剂量范围。该发明的化合物的剂量优选在循环浓度的范围内，其包括具有小的或无毒性的ED50。该剂量可以在这一范围内根据使用的剂型和给药途径而改变。在本发明中对于任何给药的发明化合物，治疗有效剂量可以先根据细胞培养分析而估计出。在动物模型中可以配制一种剂量以达到一定的循环血浆浓度范围，其包括在细胞培养中测定的IC50(即，试验化合物的浓度达到半数最高抑制活性)。该信息可用于更准确地测定人用剂量。本发明的化合物优选具有小于10μM的IC50，其可通过本领域常用的生物化学或细胞分析法测定。本发明的某些化合物在1-10mM浓度下有效，根据这些数值，有可能得出一个适合患者用药的剂量。为了增加母体化合物的特性，前体药物的形式是本领域已知的。这些性质包括溶解度、吸收、生物稳定性和释放时间(见″Pharmaceutical Dosage Form andDrug Delivery Systems″(第6版)，Ansel等主编，Williams & Wilkins出版，pgs.27-29，(1995))。本发明化合物通常使用的前体药物可以设计成具有较大的药物生物转化反应的优点，并且它们也被认为在本发明的范围内。较大的药物生物转化反应包括N-脱烷基化、O-脱烷基化、脂肪族羟基化、芳香族羟基化、N-氧化、S-氧化、脱氨化、水解反应、葡萄苷酸化、硫酸盐化和乙酰化(见Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，主编Molinoff等，McGraw-Hill出版，第11-13页，(1996))。根据本发明的药物组合物可以经配制使其可以口服、胃肠外、经鼻、舌下、直肠或阴道给药。胃肠外给药包括静脉、关节内、肌内、腹膜内和皮下注射，以及使用输注技术。本发明的一种或多种化合物可以与一种或多种无毒性药学可接受的成分联合，并且任选的，其他活性抗增殖剂，以形成本发明的药物组合物。这些组合物可以通过使用本领域已知技术配制，例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences(第14版)，责任编辑John E.Hoover，Mach出版公司(1970)或PharmaceuticalDosage Form and Drug Delivery Systems(第6版)，编辑Ansel等，Williams &Wilkins出版(1995)中所教导的。
如上所述，包含本发明的卤代芳烷基胺和药学可接受的钒(V)/VI)化合物组合的药物组合物可以是适合口服使用的形式。需要剂量根据例如年龄、体重、性别、给药方法(如口服或胃肠外)和所治疾病的严重度。
药物组合物的配制方法如此处所述的，并且适合于指定的给药方式。
此处提供的治疗I型或II型糖尿病的方法，包括向需要治疗的动物最优选人类施用治疗有效量本发明化合物或其钒、硒、钼或钨盐，以及其药物组合物。
整个说明书和权利要求书中的词语“包含”及该词语的变体是指不排除其它技术特征、添加物、组分或步骤。本发明的摘要作为参考并入于此。本发明的其它目标、益处和性质对于本领域技术人员根据所述试验将变得明显，并且通过本发明的实施可以知晓。以下实施例和附图通过说明性的方式提供，并且它们并不限制本发明。
以下实施例是供说明的目的，并不是限制本发明的范围内。本发明并不限于通过举例的实施方式，它们只是阐述本发明的个别方面。事实上，除了此处这些说明和描述外，对于本领域技术人员而言，根据前述和附图，本发明的各种修饰将显而易见。这些修饰已落入所附的权利要求范围内。
实施例
以下材料和方法用于下述具体的实施例。
材料
2-[1，2-3H]-D-脱氧葡萄糖(26Ci/mmol)得自PerkinElmer Life and AnalyticalSciences Products(Boston，MA)，[14C]苯甲胺(59Ci/mmol)得自AmershamBiosciences(UiMe Chalfont，Buckinghamshire，England)。纯化的猪胰岛素由EliLilly(Indianapolis，IN)惠赠。盐酸氨基脲、盐酸苯甲胺、原钒酸钠、渥曼青霉素和其它化学品购自Sigma Aldrich(St.Louis，MO)。LY294002购自Calbiochem(San Diego，CA)。氯胺酮得自Merieux(Imalgene，Merieux，France)。I型胶原蛋白酶得自Worthington(Lakewood，NJ)，胶原蛋白酶P得自RocheDiagnostics(Basel，Switzerland)。长期试验中使用的渗透微泵得自AlzaCorporation(Palo Alto，CA)。所有电泳试剂和分子量标记物得自Bio-Rad。增强化学发光剂(超级信号底物(super signal substrate))得自Amersham(ArlingtonHeights，IL)。抗-磷酸-酪氨酸单克隆抗体和抗胰岛素受体β-链多克隆抗体购自BD Biosciences(Franklin Lakes，NJ)。抗-磷酸-Thr308-PKB和抗磷酸-Ser473-PKB多克隆抗体购自Cell Signaling Technologies(Beverly，MA)。
动物
雄性Wistar大鼠体重180-220g，购自Harlan(Interfauna Iberica S.A.，Spain)。诱导糖尿病是通过单次腹腔注射新配制的链脲菌素溶液(在一些研究中剂量为45mg/kg体重，而另一些为100mg/kg体重，溶于50mM柠檬酸盐缓冲液，pH4.5)。仅使用血糖高于300mg/dl的糖尿病动物。动物饲养于22℃、12h亮/12h暗循环的动物区，并任意饮食。所使用的所有操作均通过西班牙巴塞罗那大学动物伦理委员会批准。具有db/db变异的雄性小鼠C57 BL/Ks购自HarlanFrance(Gannat，France)。在16周内对C57BL/6J雄性小鼠施用极高脂肪脂肪饮食，其含有(以千卡计)：72％脂肪、28％蛋白质和＜1％碳水化合物(Burcelin等，2002，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab  282：E834-E842)。
糖尿病动物的长期治疗
递送B6V10(2.5μmol/kg体重/天)或十钒酸盐(2.5μmol/kg体重/天)的渗透微泵植于经盐酸氯胺酮(95mg/kg)和甲苯噻嗪(10mg/kg)麻醉的糖尿病大鼠皮下。不施用B6V10或十钒酸盐的动物做假手术。在施用钒酸盐之前，历时2周使用上午09:00从尾血管收集的动静脉血测定血糖。在治疗前和治疗后测定胰岛素浓度。在试验的另一组中，以第一周5μmol/kg/day及另外2周10μmol/kg/day的单剂量，通过胃管饲法口服给予B6V10。对照组给予不含苯甲胺的相应十钒酸盐。治疗结束时，将动物处死，肝、脂垫(fat pad)、心和肺保存于-80℃，血浆保存于-20℃，直至它们用于体外分析。
胺氧化酶活性分析
对基于过氧化物酶耦合反应的SSAO-依赖性H2O2产物进行连续分光光度检测，按照由Abella等(2004，Diabetologia  47：429-438)以前叙述的方法和由Holt等(1997，Anal.Biochem. 244：384-392)在下面描述的操作进行。
分析方法
在葡萄糖耐量试验和长期治疗中，循环葡萄糖的浓度通过快速葡萄糖分析仪(AccutrendSensor Comfort，Roche，Basel.瑞士)测定。血浆胰岛素(IRI)浓度使用得自Crystal Chem Inc.(Downers Grove，IL)的试剂盒通过ELISA方法测定。血浆甘油三酯(Biosystems，Barcelona，西班牙)和NEFAS(WakoChemicals，Neuss，德国)用标准比色法测定。
细胞内的信号分析
按照Abella等(2003，Diabetes  52：1004-1013)的报道，通过在20mMHES缓冲液以及抗蛋白酶和抗磷酸酶鸡尾酒混合物中的低渗溶胞作用，使离体脂肪细胞裂解用于整个膜制备中。通过Bradford方法(Bradford，1976，Anal.Biochem. 72：248-254)，以γ-球蛋白作为蛋白质浓度标准，测定了蛋白质的浓度。免疫沉淀作用和免疫印迹分析如由Abella等(2004，同上)前述的进行，分别将单克隆抗磷酸酪氨酸抗体用于蛋白沉淀作用，抗胰岛素受体抗体用于免疫印迹。常规程序之后，在膜蛋白质上进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳。蛋白质转变为稳定素，免疫印迹按Castello等(1994，J.Biol.Chem. 269：5905-5912)报道的进行。
计算与统计分析
在葡萄糖耐量试验中，胰岛素和葡萄糖响应值是在葡萄糖注射后120min期间以增加的血浆值积分而计算。胰岛素和葡萄糖响应值的曲线下面积是使用Graph Prism program(SOURCE？)计算。通过Kolmogorov-Smirnov检验计算数据分布。数据是以均值±SEM表示，不成对学生氏t检验用于两组间对照。当试验组多于2组时，通过单向或双向ANOVA并进一步由此(Dunnett、Tukey或Bonferroni)t检验进行统计分析。以SPSS 11.0或GraphPad Prism 4程序进行统计分析。
在随后的试验中使用了以下缩写：ACN，乙腈；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃；MeOH，甲醇；Fmoc，9-芴基甲氧基羰基；DMF，二甲基甲酰胺；DIEA，N，N-二异丙基乙胺；TMOF，三甲基原甲酸酯；MEI，甲基碘；XAL1，((9-(氨基)氧蒽-2-基)氧)丁酸接头；MBHA，p-甲基二苯甲基氨基树脂；Rink树脂，4-(2′，4′-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基树脂；ESI-MS，电喷雾离子化质谱分析；IR，红外光谱；HPLC，高效液相色谱；tR，保留时间；NMR，核磁共振。
实施例1：六(苯甲基铵)十钒酸盐(V)二水合物(C7NH10)6(V10O28)(H2O)2的制备
将钒酸钠(1.120g，10mol)溶于30ml水中，并加入1N盐酸将pH调节至7.4。然后，然后加入盐酸苯甲基铵(0.525g，6mol)，产生固体沉淀。真空下过滤并在真空干燥箱中于30℃下经五氧化二磷干燥，得标题化合物。然后，制备所述化合物的饱和溶液，室温下蒸发，获得的标题化合物为结晶。理论值(C42H64N6O30V10)：C，30.71％；H，3.93％；N，5.12％；O 29.22％；V，31.02％。实测值(C42H64N6O31V10)：C，30.59％；H，3.89％；N，4.87％；O 29.94％；V，30.71％。IR(ATR，νmax/cm-1)：3033mv(-NH3)，1566δw(-NH3)，973w，943s，918s，832m，790w，751m，699m。1H-RMN(DMSO-d6)：7.4(m，5H)，3.9(s，2H)ppm。13C-RMN(DMSO-d6)：44(CH2)，128(CH2)，130(4CH)ppm。51V-RMN(78.87MHz，DMSO-d6)：-415.1，-489.9，-508.8ppm。
实施例2：五(苯甲基铵)十钒酸盐(V)二水合物(C7NH10)5(HV10O28)(H2O)2的制备
将钒酸钠(1.120g，10mol)溶于30ml水中，并加入1N盐酸将pH调节至5.5。然后，然后加入盐酸苯甲基铵(0.525g，6mol)，产生固体沉淀。同实施例1化合物所述操作。理论值(C35H51N5O28V10)：C，28.04％；H，3.43％；N，5.23％；O，33.98％；V，33.98％。实测值(C40H62N5O30V10)：C，28.91％；H，3.78％；N，4.98％；O，29.23％；V，33.1％。IR(ATR，νmax/cm-1)：3033mv(-NH3)，1566δw(-NH3)，972w，945s，918s，832m，747w，700m。1H-RMN(DMSO-d6)：7.4(m，5H)，3.9(s，2H)ppm。13C-RMN(DMSO-d6)：44(CH2)，128(CH2)，130(4CH)ppm。51V-RMN(78.87MHz，DMSO-d6)：-417，-491.5，-510.0ppm。
实施例3：四(苯甲基铵)十钒酸盐(V)二水合物(C7NH10)4(H2V10O28)(H2O)2的制备
将钒酸钠(1.120g，10mol)溶于30ml水中，并加入1N盐酸将pH调节至2。然后，然后加入盐酸苯甲基铵(0.525g，6mol)，产生固体沉淀。同实施例1化合物所述操作。理论值(C28H42N4O28V10)：C，24.16％；H，3.04％；N，4.02％；O，29.22％；V，32.18％。实测值(C32H54N4O39V10)：C，23.04％；H，3.27％；N，3.79％；O，37.71％；V，32.19％。IR(ATR，νmax/cm-1)：3033mv(-NH3)，1566δw(-NH3)，972w，939s，824m，750w，701w，644m。1H-RMN(DMSO-d6)：7.4(m，5H)，3.9(s，2H)ppm。13C-RMN(DMSO-d6)：44(CH2)，128(CH2)，130(4CH)ppm。51V-RMN(78.87MHz，DMSO-d6)：-407.5，-491.8，-512.1ppm。
实施例4：2-羟基-3-甲氧基苯甲胺的制备
将2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(1.52g，10mmol)溶于甲醇(10ml)中。加入50％羟胺水溶液(2.4ml，40mmol)，并使混合物回流。30min后，在减压下将溶剂蒸馏，并将所得固体溶于乙醚，先用2倍体积的饱和HCl 1N洗涤、再用饱和NaHCO3溶液洗涤、最后用饱和NaCl溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，减压浓缩得2-羟基-3-甲氧基苯肟。
将2-羟基-3-甲氧基苯肟(83.5mg，0.5mmol)和PtO2·1H2O(5.67mg，0.022mmol)溶于乙酸(10ml)中。用H2将该混合物加压至4bar并反应过夜。将该混合物通过C盐过滤并减压蒸发乙酸。粗品用四氢呋喃(R：85％/R：95％)洗涤。ESI-MS：Mcalc(C8H11O2N)：153.8，[M+1]+：154.8m/z，[M-NH3]+：136.7m/z。1H-RMN(400MHZ，CDCl3)：3.7(CH3)，4.0(CH2)，7.0(m，3H)ppm。13C-RMN(400MHz，CDCl3)：38，54，111，118，120ppm。HPLC：tR：3.62min，15min内H2O(TFA 1％)/ACN(TFA 1％)0-100％，色谱柱C18 Symmetry 300 5μm(3.9×150)，λ＝220/254nm。
实施例5：1-氨基甲基-n-萘-2-醇的制备
将2-羟基萘-1-甲醛(1.52g，10mmol)溶于甲醇(10ml)中。加入50％羟胺水溶液(2.4ml，40mmol)，并使混合物回流。30min后，在减压下将溶剂蒸馏，并将所得固体溶于乙醚，先用2倍体积的饱和HCl 1N洗涤、再用饱和NaHCO3溶液洗涤、最后用饱和NaCl溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，减压浓缩得2-羟基-萘-1-甲醛的肟。
将2-羟基-萘-1-甲醛的肟(94mg，0.5mmol)和PtO2·1H2O(5.67mg，0.022mmol)溶于乙酸(10ml)中。用H2将该混合物加压至4bars并反应过夜。将该混合物通过C盐过滤并减压蒸发乙酸。粗品用四氢呋喃(R：94％/R：90％)洗涤。ESI-MS：Mcalc(C8H11O2N)：173.8，[M+1]+：174.8m/z，[M-NH3]+：157.7。1H-RMN(400MHZ，CDCl3)：4.3(CH2)，7.2(CH)，7.3(CH)，7.7(CH)，8.0(CH)ppm。13C-RMN(400MHz，CDCl3)：38，111，122，124，128，132，134，138，160ppm。HPLC：tR：4.4min，15min内H2O(TFA 1％)/ACN(TFA 1％)0-100％，色谱柱C18 Symmetry 3005μm(3.9×150)，λ＝220/254nm。
实施例6：2-羟基-3-甲氧基苯甲胺的制备
通过固相合成获得标题化合物。固相合成操作在装有聚乙烯多孔盘(porousdisc)的聚丙烯管中完成。通过过滤除去溶剂和可溶性试剂。在Rink树脂(100mg，1.1mmol/g)上用TMOF(1ml)为溶剂将2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(15当量，250mg)浓缩，并在Ar及25℃下将该混合物搅拌过夜，得醛亚胺。滤除树脂，用三甲基原甲酸酯(TMOF；5×1min)和干四氢呋喃(THF；5×1min)洗涤。然后在干THF中于Ar下，用LiBH4(15当量，40μl)还原亚胺，在65℃下将混合物搅拌5h，得相应的仲胺。滤除树脂并用THF、H2O、MeOH和DCM洗涤数次。在25℃下，用在DCM中的5％TFA将该胺从树脂上离析。过滤溶液，在N2下蒸发至干，获得的标题化合物纯度为98％。MS：[(M+H)+ calc.153，(M+H)+ exp 154.0m/z]和[(M-NH3)+ exp 137.0m/z]。HPLC：tR：3.9min，15min内H2O(0.1％TFA)/ACN(0.1％TFA)0-100％，色谱柱C18 Symmetry 3005μm(3.9×150)，λ＝220/254nm。
实施例7：2-羟基萘基甲基胺的制备
按照实施例6类似的操作，由2-羟基-1-萘甲醛(15当量，283mg)得到标题化合物。纯度93％。ESI-MS：[(M+H)+ calc173，(M+H)+ exp174m/z]和[(M-NH3)+ exp156.9m/z]。HPLC：tR：5.3min.，15min内H2O(0.1％TFA)/ACN(0.1％TFA)0-100％，色谱柱C18 Symmetry 3005μm(3.9×150)，λ＝220/254nm。
实施例8：2，3-二甲氧基苯甲醛(制备2，3-二甲氧基苯甲胺的中间体)的制备
将2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(3.28mmol，500mg)溶于20ml DMF中，然后加入K2CO3(3.28mmol，453mg)。于室温下将该混合物搅拌15min。然后，加入Mel(3.28mmol，193μl)，于室温下将该混合物搅拌过夜。随后，减压浓缩，再用50ml的5％NaOH水溶液稀释。将该修饰的醛用DCM(3×50ml)萃取，用MgSO4干燥并减压浓缩。ESI-MS：[(M+H)+ calc166.1，(M+H)+ exp167.8m/z]。1H-RMN(400MHZ，CDCl3)：3.73(2(OCH3))，7.0(m，3H)ppm。13C-RMN(400MHz，CDCl3)：56，112，118，120，124，130，154ppm。HPLC：tR：8.1min，15min内梯度H2O(0.1％TFA)/ACN(0.1％TFA)0-100％，色谱柱C18 Symmetry 3005μm(3.9×150)，λ＝220/254nm。
实施例9：2，3-二甲氧基苯甲胺的制备
固相操作在装有聚乙烯多孔盘(porous disc)的聚丙烯管中完成。通过过滤除去溶剂和可溶性试剂。在H2N-XAL-MBHA树脂(38mg，0.7mmol/g)上用TMOF(1ml)为溶剂将2，3-二甲氧基苯甲醛(15当量)浓缩，并在Ar及25℃下将该混合物搅拌过夜，得醛亚胺。然后，滤除树脂，用TMOF(5×1min)和干THF(5×1min)洗涤。在干THF中于Ar下，用LiBH4(15当量，40μl)进行还原，在65℃下将混合物搅拌5h，得相应的仲胺。滤除树脂并用THF、H2O、MeOH和DCM洗涤数次。在25℃下，用在DCM中的5％TFA将该胺从树脂上离析。过滤溶液，在N2下蒸发至干。MS：[(M+H)+ calc167.2，(M+H)+ exp 167.7]和[(M-NH3)+ exp150.7]。HPLC：tR：4.3min，15min内H2O(0.1％TFA)/ACN(0.1％TFA)0-100％，色谱柱C18X-Terra  15μm(4.6×10)，λ＝220/254nm。
实施例10：2-甲氧基萘基醛的制备
按照类似于实施例8所述的操作由2-羟基萘甲醛得到标题化合物。将2-羟基萘甲醛(2.90mmol，500mg)溶于20ml DMF中，并加入K2CO3(2.90mmol，316mg)。于室温下将该混合物搅拌15min。然后，加入Mel(2.90mmol，147μl)，于室温下将该混合物搅拌过夜。减压浓缩，再用50ml的5％NaOH水溶液稀释。将该修饰的醛用DCM(3×50ml)萃取，用MgSO4干燥并减压浓缩。ESI-MS：[(M+H)+ calc186.1，(M+H)+ exp187.8m/z]。1H-RMN(400MHZ，CDCl3)：3.73(OCH3)，7.2(CH)17.3(CH)，7.7(CH)，8.0(CH)ppm。13C-RMN(400MHz，CDCl3)：56，111，122，124，128，132，134，138，160ppm。HPLC：tR：10.2min，15min内梯度H2O(0.1％TFA)/ACN(0.1％TFA)0-100％，色谱柱C18 Symmetry 300 5μm(3.9×150)，λ＝220/254nm。
实施例11：2-甲氧基萘胺的制备
固相操作在装有聚乙烯多孔盘(porous disc)的聚丙烯管中完成。通过过滤除去溶剂和可溶性试剂。在H2N-XAL-MBHA树脂(29mg，0.7mmol/g)上用TMOF(1ml)为溶剂将2-甲氧基萘醛(15当量)浓缩，并在Ar及25℃下将该混合物搅拌过夜，得醛亚胺。滤除树脂，用TMOF(5×1min)和干THF(5×1min)洗涤。然后在干THF中于Ar下，用LiBH4(15当量，40μl)进行还原，在65℃下将混合物搅拌5h，得相应的仲胺。滤除树脂并用THF、H2O、MeOH和DCM洗涤数次。在25℃下，用在DCM中的5％TFA将该胺从树脂上离析5h。过滤溶液，在N2下蒸发至干。MS：[(M+H)+ calc187.2，(M+H)+ exp187.7，(M-NH3)+ exp170.3]。HPLC：tR：5.4min，15min内H2O(0.1％TFA)/ACN(0.1％TFA)0-100％，色谱柱C18X-Terra 15μm(4.6×10)，λ＝220/254nm。
实施例12-18说明本发明的芳烷基胺钒(V)盐是胰岛素模拟物，其优于钒加胺的组合制品，其还在图1中作了说明。它们以与胰岛素同样的方式引起葡萄糖转换增加。实施例还说明了长期施用苯甲基铵十钒酸盐引起高血糖迅速减少。实施例14还显示它们可以口服。
实施例12、六(苯甲基铵)十钒酸盐、五(苯甲基铵)十钒酸盐和四(苯甲基铵)十钒酸盐对离体脂肪细胞中葡萄糖转运的作用
为了测定由钒酸盐与苯甲胺形成的盐是否能产生胰岛素模拟作用，测试了增加六(苯甲基铵)十钒酸盐浓度对离体大鼠脂肪细胞膜中葡萄糖转运活性的作用。这些试验的结果见图1。六(苯甲基铵)十钒酸盐诱导葡萄糖转运刺激，这可从0.5μM浓度观察到，实测的最大效应为2.5μM，并且半数最大效应大于1μM。六(苯甲基铵)十钒酸盐的刺激作用完全被氨基脲阻断，表明氨基脲敏感的胺氧化酶活性对于该作用是必需的。通过与六(苯甲基铵)十钒酸盐温育产生的最大效应大于由苯甲胺和钒酸盐组合形式所产生的(图1)。这些结果表明，六(苯甲基铵)十钒酸盐是一种比钒酸盐和苯甲胺的组合更有效的胰岛素模拟剂。在类似试验中，分析了六(苯甲基铵)十钒酸盐、五(苯甲基铵)十钒酸盐和四(苯甲基铵)十钒酸盐对离体大鼠脂肪细胞中的葡萄糖转运活性的效能。三个化合物对葡萄糖转运引起显著的刺激(图2)，并且在氨基脲抑制剂存在时该作用被抑制。
实施例13：糖尿病大鼠长期施用六(苯甲基铵)十钒酸盐的作用
测定了长期施用六(苯甲基铵)十钒酸盐对糖尿病大鼠血糖的作用。为此，大鼠经静脉施用破坏产生胰岛素的β-胰脏细胞的链脲菌素而诱发糖尿病。在治疗的2周期间，以作为溶剂使用的缓冲溶液或以十钒酸钠治疗的大鼠基本上未改变其血糖(图3)。在这些条件下，施用六(苯甲基铵)十钒酸盐的大鼠高血糖迅速减小，这仅在治疗4天后就检测到(图3)。治疗7天后，六(苯甲基铵)十钒酸盐治疗的大鼠血糖与非糖尿病大鼠的血糖相似。在治疗14天时，将长期以六(苯甲基铵)十钒酸盐治疗大鼠的脂肪细胞分离，并测定葡萄糖转运速率；在基本条件下，六(苯甲基铵)十钒酸盐治疗大鼠的脂肪细胞显示葡萄糖转运增加，相当于胰岛素存在时所见的。此外，测出动物血糖与基础葡萄糖转运速率之间呈负相关，提示脂肪细胞在六(苯甲基铵)十钒酸盐的抗糖尿病作用中发挥作用。
实施例14：糖尿病大鼠口服和长期施用六(苯甲基铵)十钒酸盐的作用
还研究了口服施用六(苯甲基铵)十钒酸盐对糖尿大鼠血糖的作用。通过向大鼠静脉施用链脲菌素诱导糖尿病，接着，将六(苯甲基铵)十钒酸盐或十钒酸钠单剂量给予大鼠。在17天的治疗期间，十钒酸钠治疗大鼠的血糖基本上未受影响(图4)。在这些条件下，六(苯甲基铵)十钒酸盐以5μmol/kg/天的剂量施用7天，仅在治疗2天后测到引起高血糖中度降低(图4)。治疗7天后，剂量增加至10μmol/kg/天，这样再维持10天。剂量增加使动物血糖产生额外的降低。这样，十钒酸钠治疗后大鼠的血糖大约为450mg/dl，六(苯甲基铵)十钒酸盐治疗后大鼠的血糖大约为250mg/dl。
实施例15：芳烷基胺钒的胰岛素模拟能力分析
为了测定某些芳烷基胺钒可能存在的胰岛素模拟作用，测定了这些化合物在离体大鼠脂肪细胞中增加葡萄糖转运的能力。在基础条件下(Basal)，或在100nM胰岛素存在下(Ins)，以及在不存在或存在1mM氨基脲(SCZ)时不同浓度的六(苯甲基铵)十钒酸盐(B6V10)的条件下，将Wistar大鼠脂肪细胞培养45min。然后，以5min间隔测定2-DG转运。
这些试验的结果如图5A～5C所示。在大鼠脂肪中，B6V10以浓度依赖性的方式刺激葡萄糖转运(图5A)，最大效应为胰岛素引起最大刺激的85％。值得注意的是，与100μM苯甲胺和100μM钒酸盐的组合相比，25μM B6V10显示更大的葡萄糖转动刺激(数据未显示)。B6V10的刺激作用完全被氨基脲阻断，表明SSAO活性对于观察到B6V10对这些细胞的作用是必需的。相反，浓度范围为5～50μM的单独十钒酸钠(V10)未刺激葡萄糖转运(数据未显示；见图5C)。
在离体小鼠脂肪细胞中检测到B6V10的相似的刺激作用(图5B)。在基础条件下，或在100nM胰岛素存在下(Ins)，以及在不存在或存在1mM氨基脲(SCZ)时不同浓度的六(苯甲基铵)十钒酸盐(B6V10)的条件下，将FVB小鼠脂肪细胞培养45min，然后，以5min间隔测定2-DG转运。在离体小鼠脂肪细胞中，加入相同浓度的苯甲胺和V10对葡萄糖转运无作用(数据未显示)，由100μM B6V10对葡萄糖转运的刺激(增加93％)大于由1mM苯甲胺和1mM钒酸盐的组合所产生的刺激(增加51％)。该结果提示，与其组成的组分相比，B6V10具有其它相关的生物学性质。
比较了三种试验化合物(B6V10、B5V10和B4V10)的作用。在基础条件下，或在100nM胰岛素存在下(Ins)，以及在不存在或存在1mM氨基脲(SCZ)时不同浓度的十钒酸盐(V10)、六(苯甲基铵)十钒酸盐(B6V10)、五(苯甲基铵)十钒酸盐(B5V10)或四(苯甲基铵)十钒酸盐(B4V10)的条件下，将Wistar大鼠脂肪细胞培养45min。以5min间隔测定2-DG转运。所有三种化合物作为葡萄糖转运活性的活化剂在离体大鼠脂肪细胞中显示相似的效能(图5C)。在氨基脲存在下，三种化合物对葡萄糖转运的刺激作用被阻断。
这些结果表明较低比率的苯甲胺/钒不会改变芳烷基胺钒盐的胰岛素替代物的效能。在另外的试验中，使用上述离体大鼠脂肪细胞中刺激2-DG摄取的效能的试验方法，评价了显示于图6A的化合物(命名为2-(4-氟-苯基)-乙胺(化合物A)、3-苯基-丙胺(化合物B)、4-氟-苯甲胺(化合物C)和4-苯基-丁胺(化合物D))。这些结果如图6B所示。在基础条件下，或在100nM胰岛素存在下(Ins)，以及不同浓度的2-(4-氟-苯基)-乙胺(化合物A)、3-苯基-丙胺(化合物B)、4-氟-苯甲胺(化合物C)和4-苯基-丁胺(化合物D)的钒盐的条件下，将Wistar大鼠脂肪细胞培养45min。测定2-DG转运5min以上。所有四种化合物显著地刺激大鼠脂肪细胞的葡萄糖转运，化合物C和D所产生的钒盐最大刺激效能相似。C-和D-衍生钒盐低浓度(10μM)诱发的刺激也高于A和B钒盐。这些结果表明芳烷基胺钒盐是一类新型的胰岛素替代化合物。
实施例16、芳烷基胺钒的作用机制
B6V10的作用机制以离体大鼠脂肪细胞进行研究。在25μM六(苯甲基铵)十钒酸盐(B6V10)存在下，将Wistar大鼠脂肪细胞培养不同的时间。还将细胞培养于含胰岛素(100nM，45min)、十钒酸盐(25μM，45min)或氨基脲(1mM，45min)中。随后，测定了2-脱氧葡萄糖摄取(结果如图7A所示)、胰岛素受体的酪氨酸磷酸化(图7B)、磷酸-Thr308-蛋白激酶B(图7C)和磷酸-Ser473-蛋白激酶B(图7D)。如通过大鼠胰岛素受体中Thr473和Ser473磷酸化所评价的，B6V10迅速刺激蛋白激酶B，这早在加入B6V10后2.5min即能检出(图7B)。由B6V10诱导的蛋白激酶B磷酸化与葡萄糖转运的激活类似(图7C和7D)。在这些条件下，胰岛素受体的酪氨酸磷酸化在与B6V10培养的脂肪细胞中未检测到，表明胰岛素信号激活的初始位点是在胰岛素受体的下游区。
还研究了与氨基脲或磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂培养的作用。在不含或含有渥曼青霉素(2μM，45min)、LY294002(10μM，45min)或氨基脲(1mM，45min)时，脂肪细胞与B6V10(25μM，45min)一起培养，然后在5min内测定2-脱氧葡萄糖摄取。由B6V10诱导的蛋白激酶B磷酸化的激活被氨基脲阻断，而未观察到十钒酸盐导致的效果。此外，磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂渥曼青霉素和LY294002阻断了B6V10诱导的葡萄糖转运(图7E)。
实施例17：B6V10对体内葡萄糖耐量的作用
B6V10的长期体内效果以链脲菌素诱导的糖尿病大鼠和db/db小鼠进行评价。通过背部植入渗透微泵，经皮下递送六(苯甲基铵)十钒酸盐(2.5μmol/kg)(B6V10，实心方块，图8A)或十钒酸盐(2.5μmol/kg)(V10，空心园圈，图8A)，皮下给药治疗链脲菌素诱导(45mg/kg)的糖尿病大鼠。糖尿病大鼠还作了假手术(未治疗的，实心菱形，图8A)。B6V10经12天长期皮下给药，在链脲菌素诱导的糖尿病大鼠(45mg/kg链脲菌素)中产生明显的高血糖修正(图8A)。这些试验已在口服给药方案中重复。链脲菌素诱导(45mg/kg)的糖尿病大鼠用六(苯甲基铵)十钒酸盐(从第0天至第7天为5μmol/kg，从第7天至第17天为10μmol/kg/天)(B6V10，实心方块，图8B)口服治疗，或接受十钒酸盐(10μmol/kg)(V10，空心园圈，图8B)。非糖尿病大鼠未经治疗(实心三角，图8B)。B6V10经17天每日口服，在糖尿病大鼠(45mg/kg链脲菌素)中也产生明显的高血糖修正(图8B)。用相同剂量的十钒酸盐(V10)治疗未改变链脲菌素诱导糖尿病大鼠的血糖(图8A和8B)。
实施例18：芳烷基胺钒盐的胰岛素替代活性
B6V10在完全缺乏胰岛素的体内显示抗糖尿病作用的能力。为了这一目的，通过注射大剂量的清除β-胰脏胰岛素含量的链脲菌素(100mg/kg)建立大鼠糖尿病模型。这些大鼠显示在血浆中不能检测到胰岛素浓度(图9B)。通过渗透微泵递送，这些链脲菌素诱导的糖尿病大鼠经B6V10(2.5μmol/kg)(实心方块，图9A)皮下治疗或未治疗(实心园圈，图9A)。非糖尿病大鼠还以假手术处理(实心三角，图9A)。糖尿病大鼠对B6V10皮下治疗的应答为降低血糖浓度(图9A)。然而，以十钒酸盐处理未显示循环葡萄糖的任何改变(数据未显示)。以治疗剂量的B6V10长期治疗未影响体重或器官重量(数据未显示)。
在这些条件下，还分析了循环脂质的浓度。通过渗透微泵递送，用六(苯甲基铵)十钒酸盐(2.5μmol/kg)(宽条纹棒，图9B)或十钒酸盐(密条纹棒，图9B)处理糖尿病大鼠28天后，测定血浆胰岛素和葡萄糖。未处理的糖尿病大鼠(实心棒，图9B)或非糖尿病大鼠(空心棒，图9B)作为对照同样进行测定。如图9B显示血浆葡萄糖减少了，即使没有发生任何可观察到的胰岛素量的改变。这些结果表明，基于临床可接受的疾病动物模型的该些结果，B6V10可用于替代胰岛素治疗人1型和2型糖尿病。
应当理解，上述的公开着重于本发明的某些特定实施方案，并且全部的改变或另外等同的选择均在本发明的精神和范围之内，如同阐述于所附的权利要求中。
本发明、制备方法和过程以及它的应用已用完全、清楚、简明和准确的术语作了描述，使任何属于本领域的技术人员能够同样制备和使用。可以理解，本发明前述优选的实施方案和修改可以不脱离如阐述于所附权利要求中的本发明的精神和范围。为了特别指出并清楚地要求本发明的主旨，以下权利要求总结了本说明书。

Claims (49)

1、具有以下化学式的化合物或其药学可接受的溶剂合物，包括水合物：
Figure A2005800269750002C1
其中：R1、R2、R3、R4和R5为基团，独立地为H、OH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NR6R7、(CH2)PNR8R9、O(CH2)qPh、CONR10R11、COR12、CF3、OCF3、F、Cl、Br、NO2或CH2NHC(＝NH)NH2；或者另选的，R1和R2与稠合的苯连接共同形成环； p和 q为1～3的整数；
R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12为基团，其独立地为H、(C1-C4)-烷基或苯基；n为1～4的整数； x为1～10的整数， y为1～10的整数，条件是| x|-| y|＝0，并且M为金属离子或包含钒的金属离子络合物。
2、根据权利要求1的具有所述化学式的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5为基团，其独立地为H、(C1-C6)-烷基、OH、(C1-C6)-烷氧基、O(CH2)qPh、CF3、OCF3、F、Cl、Br或NO2；或者另选的，R1和R2与稠合的苯连接共同形成环。
3、根据权利要求1或2任意一项的具有所述化学式的化合物，其中n＝1。
4、根据权利要求1、2或3任意一项所述的具有所述化学式的化合物，其中x＝y＝6并且M＝V10O28。
5、根据权利要求4的具有所述化学式的化合物，其中所述化合物为六(苯甲基铵)十钒酸盐(V)。
6、根据权利要求3或4的具有所述化学式的化合物，其中所述化合物为六(4-氟苯甲胺)十钒酸盐(V)。
7、根据权利要求1或2的具有所述化学式的化合物，其中n＝3。
8、根据权利要求7的具有所述化学式的化合物，其中 x＝ y＝6并且M＝V10O28。
9、根据权利要求8的化合物，其为六(3-苯基-丙胺)十钒酸盐(V)。
10、根据权利要求1或2的具有所述化学式的化合物，其中n＝2。
11、根据权利要求10的具有所述化学式的化合物，其中 x＝ y＝6并且M＝V10O28。
12、根据权利要求11的化合物，其为六(4-氟苯基乙胺)十钒酸盐(V)。
13、根据权利要求1或2的化合物，其中n＝4。
14、根据权利要求13任意一项的化合物，其中 x＝ y＝6并且M＝V10O28。
15、根据权利要求14的化合物，其为六(4-苯基-1-丁胺)十钒酸盐(V)。
16、根据权利要求1、2或3任意一项的化合物，其中 x＝5并且 y＝5并且M＝HV10O28。
17、根据权利要求16的化合物，其为五(苯甲基铵)十钒酸盐(V)。
18、根据权利要求1、2或3任意一项的化合物，其中 x＝4并且 y＝4并且M＝H2V10O28。
19、根据权利要求18的化合物，其为四(苯甲基铵)十钒酸盐(V)。
20、药物组合物，其包含权利要求1、2或3的化合物和药学可接受的赋形剂、稀释剂或辅助剂。
21、根据权利要求1～20任意一项的化合物，其包含胰岛素模拟化合物或胰岛素替代化合物。
22、根据权利要求22的药物化合物，其包含胰岛素模拟化合物或胰岛素替代化合物。
23、权利要求1～20任意一项的化合物或权利要求22的药物化合物用于治疗罹患具有血浆胰岛素减少或者胰岛素应答减小或不存在胰岛素应答的特征的疾病、障碍或缺陷的动物的用途，其包括施用治疗有效量的化合物或药物组合物的步骤。
24、根据权利要求23的用途，其中所述疾病为I型或II型糖尿病。
25、根据权利要求23的用途，其中所述动物为人类。
26、药盒，其包括权利要求1～20任意一项的化合物和用于制备药物组合物的溶剂、辅助剂、赋形剂或稀释剂。
27、根据权利要求26的药盒，其中所述化合物包括胰岛素模拟化合物或胰岛素替代化合物。
28、下式化合物或其药学可接受的溶剂合物，包括水合物：
Figure A2005800269750004C1
其中：
R1、R2、R3、R4和R5为基团，独立地为H、OH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NR6R7、(CH2)PNR8R9、O(CH2)qPh、CONR10R11、COR12、CF3、OCF3、F、Cl、Br、NO2或CH2NHC(＝NH)NH2；或者另选的，R1和R2与稠合的苯连接共同形成环；p和q为1～3的整数；R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12为基团，其独立地为H、(C1-C4)-烷基或苯基；n为1～3的整数；x为0～2的整数，y为4～6的整数，条件是x+y＝6；并且条件是(I)不是六(苯甲基铵)十钒酸盐三水合物。
29、根据权利要求28的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5为基团，其独立地为H、(C1-C6)-烷基、OH、(C1-C6)-烷氧基、O(CH2)qPh、CF3、OCF3、F、Cl、Br或NO2；或者另选的，R1和R2与稠合的苯连接共同形成环。
30、根据权利要求28的化合物，其中n＝1。
31、根据权利要求29或30任意一项的化合物，其中x＝0并且y＝6。
32、根据权利要求31的化合物，其为六(苯甲基铵)十钒酸盐(V)二水合物。
33、根据权利要求28、29或30任意一项的化合物，其中x＝1并且y＝5。
34、根据权利要求33的化合物，其为五(苯甲基铵)十钒酸盐(V)二水合物。
35、根据权利要求28、29或30任意一项的化合物，其中x＝2并且y＝4。
36、根据权利要求35的化合物，其为四(苯甲基铵)十钒酸盐(V)二水合物。
37、制备权利要求1的化合物的方法，包括下式胺
Figure A2005800269750005C1
与碱金属钒酸盐在惰性溶剂中和适宜的酸度下反应的步骤，和从反应介质中回收所述化合物的步骤，其中
R1、R2、R3、R4和R5为基团，其独立地为H、OH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NR6R7、(CH2)PNR8R9、O(CH2)qPh、CONR10R11、COR12、CF3、OCF3、F、Cl、Br、NO2或CH2NHC(＝NH)NH2；或者另选的，R1和R2与稠合的苯连接共同形成环；p和q为1～3的整数；
R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12为基团，其独立地为H、(C1-C4)-烷基或苯基；
以及
n为1～4的整数。
38、权利要求37的方法，其中所述碱金属钒酸盐为钒酸钠。
39、权利要求37的方法，其中所述溶剂为水、(C1-C5)-脂肪族一元醇与水的混合物或者(C3-C7)-脂肪酮与水的混合物。
40、权利要求39的方法，其中所述酸度相应于2～7.5的有效pH值。
41、下式化合物或其药学可接受的溶剂合物，包括水合物在制备治疗和/或预防哺乳动物包括人类糖尿病和/或胰岛素耐受性症状的药物的用途：
Figure A2005800269750005C2
其中：
R1、R2、R3、R4和R5为基团，其独立地为H、OH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NR6R7、(CH2)PNR8R9、O(CH2)qPh、CONR10R11、COR12、CF3、OCF3、F、Cl、Br、NO2或CH2NHC(＝NH)NH2；或者另选的，R1和R2与稠合的苯连接共同形成环；p和q为1～3的整数；R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12为基团，其独立地为H、(C1-C4)-烷基或苯基；n为1～3的整数；x为0～2的整数，并且y为4～6的整数，条件是x+y＝6。
42、根据权利要求41的用途，其中R1、R2、R3、R4和R5为基团，其独立地为H、(C1-C6)-烷基、OH、(C1-C6)-烷氧基、O(CH2)qPh、CF3、OCF3、F、Cl、Br或NO2；或者另选的，R1和R2与稠合的苯连接共同形成环。
43、根据权利要求42的用途，其中n＝1。
44、根据权利要求41、42或43任意一项的用途，其中x＝0并且y＝6。
45、根据权利要求44的用途，其中所述化合物为六(苯甲基铵)十钒酸盐(V)二水合物。
46、根据权利要求41、42或43任意一项的用途，其中x＝1并且y＝5。
47、根据权利要求46的用途，其中所述化合物为五(苯甲基铵)十钒酸盐(V)二水合物。
48、根据权利要求41、42或43任意一项的用途，其中x＝2并且y＝4。
49、根据权利要求48的用途，其中所述化合物为四(苯甲基铵)十钒酸盐(V)二水合物。
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