CN101060858A - 确定口服灭活疫苗剂量的方法 - Google Patents

确定口服灭活疫苗剂量的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101060858A
CN101060858A CNA2005800345580A CN200580034558A CN101060858A CN 101060858 A CN101060858 A CN 101060858A CN A2005800345580 A CNA2005800345580 A CN A2005800345580A CN 200580034558 A CN200580034558 A CN 200580034558A CN 101060858 A CN101060858 A CN 101060858A
Authority
CN
China
Prior art keywords
vaccine
species
antigen
level
oral
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800345580A
Other languages
English (en)
Inventor
R·克兰西
P·科曼斯
G·派恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunter Immunology Pty Ltd
Original Assignee
Hunter Immunology Pty Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2004904671A external-priority patent/AU2004904671A0/en
Application filed by Hunter Immunology Pty Ltd filed Critical Hunter Immunology Pty Ltd
Publication of CN101060858A publication Critical patent/CN101060858A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/104—Pseudomonadales, e.g. Pseudomonas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
    • A61K2039/521—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells inactivated (killed)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明公开了确定口服灭活疫苗给药方案的方法，所述口服灭活疫苗用于对种群中的个体针对感染或疾病进行免疫。该方法包括对种群中的一个或多个个体施用口服灭活疫苗并鉴定该疫苗的指示剂量水平，所述指示剂量水平在一个或多个个体中诱导免疫系统对疫苗应答性的降低。接着确定在种群的一个或多个个体中引发免疫应答而不诱导免疫系统对疫苗应答性降低的其他剂量水平。

Description

确定口服灭活疫苗剂量的方法
技术领域
本发明涉及确定口服灭活疫苗的给药方案的方法，所述口服灭活疫苗适用于针对感染或疾病的免疫。
技术背景
抗菌疫苗为本领域已知，实例包括流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)B疫苗，其由与破伤风类毒素蛋白缀合的细菌多糖组成。已知用于预防或治疗肠道感染的灭活细菌疫苗已有一段时间，而用于伤寒的灭活细菌疫苗已经市售。这些疫苗主要(如果不是仅仅)通过注射施用并发挥“经典”疫苗的作用，因为它们的目的在于刺激全身性抗体应答以提供针对疾病的保护。
本领域还已知针对非典型性流感嗜血菌(NTHi)感染的口服灭活细菌疫苗。NTHi是与慢性肺病患者中鼻和支气管建群最普遍相关的细菌，并与这些患者中支气管炎的急性发作相关。这些患者中急性支气管炎产生的重要因素是在对建群细菌的应答中，中性粒细胞不受控制且不正确地迁移到支气管腔。充满中性粒细胞的流体在支气管内的积累引起脓痰。已经显示口服NTHi灭活细菌疫苗对脓痰产生、高水平的呼吸道细菌建群和细菌的环境传播(通过旁观受试者受到的感染来评估)提供保护。该疫苗在激活肠相关淋巴样组织(GALT)后刺激普遍的黏液系统，并且更特异地激活肠中的淋巴集结。
口服施用的抗原由GALT(而不是全身性淋巴样组织)加工。从目的上讲，这可以从黏膜生理学来理解，其中需要排除环境“抗原”，但不以损伤黏膜的“炎症”为代价。因此存在有效的抑制机制，以使对这种抗原的潜在损伤性免疫应答最小化。这一概念最初称为“分裂耐受性”，其中全身性免疫应答(即抗体产生介导的)与检测黏膜抗体应答的失败(耐受)相关。口服施用灭活流感病毒的研究显示，在很窄范围的抗原剂量下刺激了抗体应答。这种免疫“带”的两侧是低和高耐受“带”。相同的概念也应用于细胞免疫，尽管可以刺激T淋巴细胞介导的应答的带似乎范围更宽地进行保护而没有抗体应答。抗原与GALT相互作用的结果是B和T淋巴细胞选择性地迁移到不同的黏膜感染位点，它们在这些位点介导保护。然而，尽管已经证明NTHi疫苗具有临床价值，NTHi在不同个体中提供的针对黏膜感染的保护水平(通过支气管炎急性发作的降低以及数目和程度判定)是多变的。
发明概述
宽泛而言，本发明涉及基于指示剂量水平的鉴定来确定口服灭活疫苗给药方案的方法，所述指示剂量水平诱导免疫系统从对疫苗的应答性状态转换成耐受状态。相信过去在杂交种群中与使用口服灭活疫苗相关的黏膜免疫的变异至少部分来自于使用非最佳的给药方案。通过确定杂交种群中的指示剂量水平，可以鉴定用于在种群内不同个体中产生免疫的最佳给药方案，其中在所述指示剂量水平下给定的口服灭活疫苗诱导向耐受状态的转换。
更具体地，本发明第一个方面提供了确定口服灭活疫苗给药方案的方法，所述方法包括：
对种群中一个或多个个体施用口服灭活疫苗；
鉴定疫苗的指示剂量水平，所述指示剂量水平在一个或多个个体中诱导免疫系统对疫苗的应答性的降低；和
确定另一剂量水平，所述水平在种群的一个或多个个体中引发免疫应答，而不诱导免疫系统对疫苗应答性的降低。
一般将口服灭活疫苗给予多个个体，并鉴定在所有或至少大部分个体中诱导免疫系统应答性降低的疫苗指示剂量水平。
指示剂量水平可以包括口服灭活疫苗的单次给药，或者包括含有相同或不同口服灭活疫苗多次给药的给药疗程。当使用疫苗的给药疗程时，每次给药之间的间隔可以改变。可以通过改变指示剂量水平产生其他剂量水平。例如，对指示剂量水平的改变可以包括一次或多次降低或每次疫苗的剂量、降低或提高所施用疫苗的给药次数或疫苗的给药疗程数以及改变(如提高)给药之间的间隔。
具体地，选择其他给药水平从而使疫苗通过指示剂量水平实现基本最高的免疫应答诱导，而基本不诱导免疫系统对疫苗应答性的降低。
本发明的另一方面提供了制备口服灭活疫苗给药方案的方法，所述方法包括：
确定在种群的一个或多个个体中产生免疫应答的疫苗剂量水平，所述剂量水平在种群的一个或多个个体中诱导免疫系统对疫苗应答性降低的指示剂量水平以下，选择所述产生免疫应答的剂量水平以获得基本最高的免疫应答诱导。
可以通过测量一种或多种与疫苗活化抗原应答细胞相关的参数来测定免疫系统对疫苗的应答性。抗原应答细胞通常包括一种或多种抗原呈递细胞，以及B和/或T淋巴细胞。优选地，该细胞包括一种或两种抗原呈递细胞和T淋巴细胞。抗原呈递细胞一般包括巨噬细胞。最优选地，T淋巴细胞包含Th1细胞。抗原应答细胞的活化应以其最广义理解，包括细胞的直接和/或间接活化。“直接”活化指疫苗通过与抗原应答细胞接触(例如疫苗的抗原与该细胞结合或被其吞噬)来活化至少一些抗原应答细胞。“间接”活化指至少一些抗原应答细胞通过以下活化：通过与已经接触疫苗的抗原的细胞(如巨噬细胞)相互作用活化或者例如通过由疫苗引发或诱导释放的一种或多种细胞因子或其他化学信使活化，或者以上可能性的组合。
口服灭活疫苗一般是针对个体黏膜表面异常或不需要的建群(如由细菌、真菌或酵母引起)的疫苗。最优选地，疫苗包含一种或多种完整灭活微生物。然而，本发明不仅限于使用完整灭活生物，本文描述的方法还可应用于包含来自微生物的可溶性和/或颗粒物质的口服灭活疫苗。
一般地，疫苗引发的免疫应答主要(如果不完全排他)包含细胞免疫应答。
另一方面本发明提供了用口服灭活疫苗免疫个体的方法，所述方法包括：利用疫苗的给药方案对个体施用有效量的疫苗，所述给药方案通过本发明第一方面的方法确定。
哺乳动物可以是可用口服灭活疫苗治疗的任何哺乳动物，如灵长类、多种啮齿科成员如大鼠或小鼠，或者牛科、猪科、羊科或马科成员。然而，哺乳动物优选为人类。
在本说明书全文中，词语“包含”应理解为意指包括所述元素、整体或步骤或者元素、整体或步骤组，但不排除任何其他元素、整体或步骤或者元素、整体或步骤组。
本说明书中提及的所有出版物都在本文中引为参考文献。本说明书中包括的任何文献、作用、材料、装置、文献等的讨论仅出于提供本发明内容的目的。在本申请中各项权利要求的优先权日之前，不应理解为承认任一或所有这些事物形成现有技术基础的部分，或者是澳大利亚或其他地方存在的本发明相关领域的一般普通知识。
以下对优选实施方案的描述可使本发明的特征和优点更为明显。
附图简述
图1是显示用三个疗程不同剂量的可溶性铜绿假单胞菌(Ps.aeruginosa)抗原治疗后，来自患支气管炎扩张、慢性咳嗽和脓痰的人受试者的T淋巴细胞在84天的评估期中的增殖应答图。
图2是显示来自受试者的T淋巴细胞在评估期中对非特异性T细胞促细胞分裂剂植物凝集素(PHA)的增殖应答图。
图3是显示评估期中受试者痰脓水平变化的图。
图4是显示评估期中受试者痰细菌计数变化的图。
优选实施方案详述
本发明的方法可特别应用于确定口服灭活疫苗的给药方案，所述口服灭活疫苗用于治疗或预防肺和其他呼吸道黏膜表面以及身体其他黏膜位点的微生物感染，所述身体其他黏膜位点例如口、鼻、口咽、咽、消化、阴道、眼相关黏膜位点和泌尿黏膜表面。本发明方法中使用的口服灭活疫苗所含有的细菌可以例如选自衣原体属物种(Chlamydia species)、嗜血菌属物种(Haemophilus species)、非典型性嗜血菌属物种(Non-typableHaemophilus species)(NTHi)、假单胞菌属物种(Pseudomonas species)、链球菌属物种(Streptococcus species)、葡萄球菌属物种(Staphylococcusspecies)、大肠杆菌物种(E.coli species)、枝原体属物种(Mycoplasmaspecies)和螺杆菌属物种(Helicobacter species)等物种。该疫苗还可以整合不同细菌物种或其他微生物物种的组合。可用于这类疫苗的除细菌以外的微生物包括假丝酵母属物种(Candida species)如白假丝酵母(Candidaalbicans)和酵母物种如酵母属物种(Saccharomyces species)。
可以按照通过本发明方法确定的给药方案施用的口服灭活细菌疫苗包括针对选自以下感染的口服灭活疫苗：NTHi、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌(Ps.aeruginosa)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)及其组合。例如，铜绿假单胞菌不仅在呼吸道建群，还感染眼黏膜和耳腔。NTHi也与一系列传染病(包括中耳炎)相关，并与肺炎及慢性支气管炎的恶化相关。因此，可以施用含有一种或多种这些细菌分离群的疫苗以预防或治疗这类相关病症。其他实例例如，可以使用包含灭活非典型性流感嗜血菌、肺炎链球菌或铜绿假单胞菌的疫苗来预防或治疗支气管炎或肺炎、囊性纤维化急性感染和慢性阻塞性呼吸道疾病、窦疾病、肺功能受损，其他肺及呼吸道疾病和病症。
指示抗原应答细胞(如巨噬细胞和T淋巴细胞之一或其两者)活化水平的优选参数包括细胞增殖(特别是T淋巴细胞增殖)、细胞表面抗原表达、测量一种或多种细胞效应子功能和细胞因子产生。可以从个体的淋巴管和/或血液中分离抗原应答细胞用于表征这类参数。
可以通过细胞计数、3H胸苷摄取和/或MTT测定来便利地评估细胞增殖。还可以通过流式细胞术分析便利地测定抗原应答细胞的细胞表面抗原表达，所述流式细胞术分析涉及标记已知作为细胞活化结果而上调或下调的细胞表面抗原，其中使用对这类表面抗原具有特异性的适当的标记抗体。例如，活化的T淋巴细胞表达上调水平的淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CTLA-4、IL-2受体、CD4、T细胞受体、L-选择素、CD40配体和CD45RO。随T淋巴细胞活化而下调的细胞表面分子的实例为CD45RA。类似的，活化的抗原呈递细胞表达上调水平的CD80、CD86、MHCII分子、CD14、CD11c和CD18。
细胞因子的表达可以通过捕捉或夹层酶联免疫吸附测定(ELISA)直接测量，或者通过目的细胞因子作为生长因子或抑制因子的细胞生长测定来间接测量。类似的，细胞因子的表达可以通过使用逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)测定编码细胞因子的mRNA的表达来评估，或者通过本领域已知的使用单个细胞和特定寡核苷酸探针的原位杂交方案来评估。
IL-12由抗原呈递细胞在活化早期与IFN-γ组合产生，诱导增殖的CD4+T淋巴细胞分化成Th1细胞。Th1细胞通过分泌IFN-γ以及Th1细胞表达的CD40配体与巨噬细胞表达的CD40受体的相互作用来刺激感染的巨噬细胞。更广泛地，Th1细胞刺激吞噬细胞(如中性粒细胞和巨噬细胞)的抗菌机制并释放将这类吞噬细胞吸引至感染位点的细胞因子。除了IFN-γ以外，Th1细胞一般还分泌IL-12和IFN-β。
尽管Th1和Th2细胞均分泌IL-3，但Th1和Th2细胞的GM-CSF和例如IFN-α、总体细胞因子谱是不同的。更具体地，Th2细胞的活化主要引起体液免疫应答，其特征为B淋巴细胞的活化和活化B细胞的抗体产生，而Th1细胞主要介导非抗体细胞免疫应答。驱动免疫应答的Th2细胞的细胞因子特征在于包括IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和TGF-β。因此，测量例如IL-12、IFN-γ之一或其两者的分泌水平可用于评估抗原呈递细胞和/或定向Th1的CD4+T淋巴细胞的活化。
可以通过以下步骤来鉴定所考虑的使免疫系统转换成耐受状态的口服灭活疫苗的指示剂量水平：对个体组施用一个疗程的已知诱导免疫应答的疫苗，将给药疗程重复数次，以及测量来自受者的抗原呈递细胞在评估期中的活化水平。疫苗给药的疗程可以是例如包含疫苗的单次给药，或两天或更多天的每日疫苗给药。可以以例如从约2周至约6周及更优选的更多周的间隔重复给药疗程，每次间隔为从约3周至5周。通过抗原应答细胞的活化状态从对疫苗最高免疫应答水平的持续降低来指示非应答性的诱导。接着可以鉴定不引起免疫系统对疫苗的应答性降低的疫苗最佳剂量水平，例如通过提高疗程之间的间隔而提高或不提高每个给药疗程(如长度上多达10-14天)，或者例如通过选择较低的疫苗剂量并维持每个给药疗程之间的相同间隔。
或者，可以对种群内的不同个体组施用不同的疫苗剂量，并鉴定对疫苗的免疫应答出现降低的最高剂量。接着可以通过选择较低的疫苗剂量来获得最佳剂量水平，所述较低的疫苗剂量产生有效或基本最高的免疫应答，而不诱导免疫应答转换成非应答性状态。种群通常为正常种群，个体组一般可代表种群。组可以包含个体随机组，或者例如代表种群内的给定年龄或体重范围。
根据本发明施用的疫苗一般包含数量在疫苗组合物的约5％至约80％(重量/重量)之间的所选择细菌分离群。施用的每种细菌分离群的剂量一般分别在约109至约1012cfu之间，更优选约1010至约1011cfu之间。
疫苗本身可以是冷冻干燥或低压冻干的，其后用可生理使用的缓冲液或流体进行重建。疫苗还可以含有一种或多种抗结剂、等渗剂、防腐剂如柳硫汞、稳定剂如氨基酸和糖部分、甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精、pH修饰剂氢氧化钠、盐酸、磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠、可药用载体如生理盐水、适当的缓冲液、溶剂、分散剂和等渗制剂。这些成分和介质用作药物活性物质和疫苗的用途是本领域所熟知的。疫苗中还可掺入补充活性剂如一种或多种细胞因子，以增强免疫应答，特别是特征为Th1应答的细胞因子，如IFN-γ、IL-12和TNF-β。疫苗中还可包含一种或多种佐剂。可用于口服灭活疫苗的佐剂、可药用载体和成分的组合可见于例如本领域技术人员所熟知的手册和教科书，如“Remington”The Science and Practice ofPharmacy(Mack Publishing Co.，1995)，其内容完整引入本文作为参考文献。
可以以干粉或液体形式施用口服灭活细菌疫苗。可以通过气雾剂吸入、作为给药液体通过滴注或作为喷雾剂进行施用。便于递送口服疫苗的装置为本领域所熟知，包括计量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)和喷雾器，所述喷雾器包括使用超声能或压缩空气或其他推进物实现雾化的装置。可在MDI中使用的推进物包括例如含氯氟烃(CFC)和二氯二氟烃(CFC-12)和氢化氟代烷(hydrofluoroalkane)。
实施例1：确定用作口服疫苗的灭活铜绿假单胞菌的最佳剂量
在此研究中，在三个疗程中(第0、28和56天)对患支气管扩张和慢性咳嗽和脓痰的9个人受试者给予针对铜绿假单胞菌(Ps.a)感染的灭活口服细菌疫苗。每个疗程包括在连续3天中每天口服施用两片片剂。每片含有1011个灭活的完整铜绿假单胞菌细菌。从血中分离T淋巴细胞，用可溶性Ps.a刺激并通过测量H3-胸苷摄取来检测增殖。
在第28天的疗程(1)和第56天的疗程(2)之后，记录到了提高的H3-胸苷摄取(见图1)。对于第一个(2)疗程，每个疗程3天后应答的下降(由于肠相关淋巴样组织的暂时汇集(sequestration))之后为循环致敏T淋巴细胞的增加。然而，在第84天，循环T淋巴细胞对加入的抗原无反应性，反映了对非应答性状态的诱导。这指示免疫方案不是最佳的。
可以通过降低剂量和/或改变时间表(如通过将疫苗的给药限制在两次)或者维持3次疫苗给药但减少疫苗的最终剂量来实现优化。可以通过在84天期间保持对非特异性T细胞促细胞分裂剂植物凝集素(PHA)的应答性来看出反映特异性下调Ps.a相关免疫的这些结果。通过与第一个(如第28天)和第二个(如第56天)口服疗程相比，在第84天测量的痰脓提高来显示第84天的下调，所述下调反映与前两个疗程相比疫苗诱导的免疫的损失。还观察到了在第56天和第84天之间(即分别为疗程2和3之后)痰细菌计数的类似提高，在受试者1至5以及8中细菌计数提高。在受试者2中未观察到细菌计数的变化，而在受试者1中观察到轻微的降低(见图4)。所有结果都表示为平均值及其相关标准差(S.E.)。
本领域技术人员应该理解，如具体实施方案中所示，可以对本发明进行多种改变和/或修饰，而不背离广义叙述的本发明精神或范围。因此，在所有方面中，上述实施方案应认为是说明性，而非限制性。

Claims (36)

1.确定口服灭活疫苗给药方案的方法，其包括：
对种群中一个或多个个体施用口服灭活疫苗；
鉴定所述疫苗的指示剂量水平，所述指示剂量水平在一个或多个个体中诱导免疫系统对疫苗应答性的降低；和
确定其他剂量水平，所述其他剂量水平在种群的一个或多个个体中引发免疫应答，而不诱导免疫系统对疫苗应答性的降低。
2.根据权利要求1的方法，其中对种群中的多个个体施用疫苗，并鉴定在所有或大部分个体中诱导免疫系统应答性降低的疫苗指示剂量水平。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述指示剂量水平包括单次疫苗给药，或者包含相同或不同疫苗多次给药的给药疗程。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中通过改变指示剂量水平产生其他剂量水平。
5.根据权利要求4的方法，其中通过改变指示剂量水平产生其他剂量水平，所述改变指示剂量水平包括使用选自以下的一种或多种改变：降低疫苗剂量、降低或提高疫苗的给药疗程以及改变疫苗疗程之间的间隔。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中选择其他剂量水平从而使疫苗实现指示剂量水平对免疫应答基本最高诱导，而不诱导免疫系统对疫苗应答性的降低。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中通过测量与疫苗对抗原应答细胞活化相关的一种或多种参数来测定免疫系统对疫苗的应答性。
8.根据权利要求7的方法，其中所述抗原应答细胞包括抗原呈递细胞和淋巴细胞之一或其两者。
9.根据权利要求8的方法，其中所述抗原呈递细胞包括巨噬细胞。
10.根据权利要求8或9的方法，其中所述淋巴细胞包括T淋巴细胞。
11.根据权利要求7至10中任一项的方法，其中与抗原应答细胞活化相关的一种或多种参数选自细胞增殖、细胞表面抗原表达、一种或多种细胞效应子功能的测量和细胞因子的产生。
12.根据权利要求8或9的方法，其包括测量指示抗原呈递细胞活化水平的至少一种参数和指示T淋巴细胞活化水平的至少一种其他参数。
13.根据权利要求12的方法，其中指示抗原呈递细胞活化水平的所述参数包括IL-12的表达。
14.根据权利要求12或13的方法，其中指示T淋巴细胞活化水平的所述参数包括IFN-γ的表达。
15.根据权利要求1至14中任一项的方法，其中所述免疫应答主要包括细胞免疫应答。
16.根据权利要求1至15中任一项的方法，其中所述疫苗包含一种或多种完整灭活微生物，和/或其可溶性和/或颗粒物质。
17.根据权利要求1至16中任一项的方法，其中所述口服灭活疫苗包括针对选自细菌、真菌和酵母的微生物在黏膜表面异常或不需要建群的疫苗。
18.根据权利要求17的方法，其中所述微生物选自衣原体属物种、嗜血菌属物种、非典型性流感嗜血菌物种、假单胞菌属物种、链球菌属物种、葡萄球菌属物种、大肠杆菌物种、枝原体属物种(Mycoplasma species)、螺杆菌属物种(Helicobacter species)、假丝酵母属物种(Candida species)和酵母属物种(Saccharomyces species)。
19.根据权利要求1至18中任一项的方法，其中所述口服灭活疫苗为口服灭活细菌疫苗。
20.根据权利要求18的方法，其中所述微生物选自非典型性流感嗜血菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌。
21.用口服灭活疫苗免疫个体的方法，其包括：使用权利要求1至20中任一项所定义的方法确定的疫苗给药方案对个体施用有效量的疫苗。
22.产生用于口服灭活疫苗的给药方案的方法，其包括：
确定在种群的一个或多个个体中产生免疫应答的疫苗剂量水平，所述剂量水平在种群的一个或多个个体中诱导免疫系统对疫苗应答性降低的指示剂量水平以下，选择产生免疫应答的剂量水平以获得基本最高的免疫应答诱导。
23.根据权利要求22的方法，其中所述免疫系统应答性的降低由与疫苗活化抗原呈递细胞相关的一种或多种参数反映。
24.根据权利要求23的方法，其中所述抗原应答细胞包括抗原呈递细胞或淋巴细胞之一或其两者。
25.根据权利要求24的方法，其中所述抗原呈递细胞包括巨噬细胞。
26.根据权利要求24或25的方法，其中所述淋巴细胞包括T淋巴细胞。
27.根据权利要求23至26中任一项的方法，其中所述一种或多种参数选自细胞增殖、细胞表面抗原表达、一种或多种细胞效应子功能的测量和细胞因子产生。
28.根据权利要求23或24的方法，其中一种或多种参数包括指示抗原呈递细胞活化水平的至少一种参数和指示T淋巴细胞活化水平的至少一种其他参数。
29.根据权利要求28的方法，其中指示抗原呈递细胞活化水平的所述参数包括IL-12的表达。
30.根据权利要求28或29的方法，其中指示T淋巴细胞活化水平的所述参数包括IFN-γ的表达。
31.根据权利要求22至30中任一项的方法，其中所述免疫应答主要包括细胞免疫应答。
32.根据权利要求22至31中任一项的方法，其中所述疫苗包含一种或多种完整灭活微生物，和/或其可溶性和/或颗粒物质。
33.根据权利要求22至32中任一项的方法，其中所述口服灭活疫苗包括针对选自细菌、真菌和酵母的微生物在黏膜表面异常或不需要建群的疫苗。
34.根据权利要求33的方法，其中所述微生物选自衣原体属物种、嗜血菌属物种、非典型性流感嗜血菌物种、假单胞菌属物种、链球菌属物种、葡萄球菌属物种、大肠杆菌物种、枝原体属物种、螺杆菌属物种、假丝酵母属物种和酵母属物种。
35.根据权利要求22至34中任一项的方法，其中所述口服灭活疫苗为口服灭活细菌疫苗。
36.根据权利要求35的方法，其中所述微生物选自非典型性流感嗜血菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌。
CNA2005800345580A 2004-08-17 2005-08-17 确定口服灭活疫苗剂量的方法 Pending CN101060858A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2004904671 2004-08-17
AU2004904671A AU2004904671A0 (en) 2004-08-17 Method for determining dosage for an oral killed vaccine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101060858A true CN101060858A (zh) 2007-10-24

Family

ID=35907168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800345580A Pending CN101060858A (zh) 2004-08-17 2005-08-17 确定口服灭活疫苗剂量的方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20070269376A1 (zh)
EP (1) EP1793848A4 (zh)
JP (1) JP2008509936A (zh)
CN (1) CN101060858A (zh)
CA (1) CA2578189A1 (zh)
WO (1) WO2006017894A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008109958A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Hunter Immunology Limited Methods for evaluation of oral vaccines

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4778750A (en) * 1986-02-19 1988-10-18 Imreg, Inc. Diagnostic methods for immune function
AUPQ761200A0 (en) * 2000-05-19 2000-06-15 Hunter Immunology Limited Compositions and methods for treatment of mucosal infections
WO2003018051A1 (en) * 2001-08-27 2003-03-06 Vic Jira Anti-fungal composition
WO2004035007A2 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Enzo Therapeutics, Inc. Transmucosal administration of aggregated antigens

Also Published As

Publication number Publication date
US20070269376A1 (en) 2007-11-22
WO2006017894A1 (en) 2006-02-23
EP1793848A1 (en) 2007-06-13
CA2578189A1 (en) 2006-02-23
EP1793848A4 (en) 2008-06-11
JP2008509936A (ja) 2008-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Fasina et al. Characterization of intestinal immune response to Clostridium perfringens infection in broiler chickens
Kucheria et al. Urinary tract infections: new insights into a common problem
CN1245994C (zh) 唾液乳杆菌的应用
CN1909924B (zh) 含有细菌鞭毛蛋白作为活性成分的粘膜疫苗佐剂
Kubatzky Pasteurella multocida and immune cells
CN1444484A (zh) 用益生菌对粘膜表面的细菌或病毒感染进行治疗或免疫治疗及用于此的组合物
ES2345188T3 (es) Preparaciones de bacterias gram positivas para el tratamiento de enfermedades que comprenden una mala regulacion inmune.
EP2722386B1 (en) Crushed cells and composition thereof
Song et al. Effects of four different adjuvants separately combined with Aeromonas veronii inactivated vaccine on haematoimmunological state, enzymatic activity, inflammatory response and disease resistance in crucian carp
Wu et al. A novel chitosan CpG nanoparticle regulates cellular and humoral immunity of mice
CN101060858A (zh) 确定口服灭活疫苗剂量的方法
JP2016047048A (ja) 経口不活化ワクチン及びそれを提供するための方法
Klier et al. Inhalative nanoparticulate cpg immunotherapy in severe equine asthma: an innovative therapeutic concept and potential animal model for human asthma treatment
JP2009541281A (ja) キチンマイクロ粒子を含む組成物およびそれらの医学的使用
Degré Cytokines and bacterial infections
JP2020517744A (ja) 弱毒化した肺炎球菌菌株を含む薬剤学的組成物およびその用途
Clancy et al. Acute on chronic bronchitis: a model of mucosal immunology
AU2005274679A1 (en) Method for determining dosage for an oral killed vaccine
Horner et al. Mucosal adjuvanticity of immunostimulatory DNA sequences
CN101347616A (zh) 一种新型安全的jy免疫佐剂系统的组方及其应用
AU2005274680B2 (en) Oral killed vaccines and method for providing same
Yang et al. The immunoadjuvant effects of interleukin-8 on Aeromonas veronii inactivated vaccine in largemouth bass (Micropterus salmoides)
TWI290047B (en) Vaccine composed of Mycoplasma hyopneumoniae and bacterial antigen and method for manufacturing thereof
Zuhir et al. Assessment of the Partial Purified Lipid a Extracted from Proteus mirabiliscell Wall as Adjuvant Immunotherapy
WO2024097396A1 (en) Visco-elastic solid formulation for oral delivery of a biologically active agent

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20071024