CN101053660A - 一种蛋白多肽类药物载体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物制剂领域，具体涉及蛋白多肽类药物载体及其制备方法和在肺部给药中作为药物载体的应用，本发明以具有促进药物吸收和保护肺功能的人工肺表面活性物质(APS)作为药物肺部给药载体，尤其作为蛋白多肽类药物肺部给药载体，进一步提供药物－人工肺表面活性物质系统。本发明经实验证实，具有降低肺泡表面张力，增加肺顺应性，稳定肺泡内压，促进肺部给药后药物的吸收，并减轻肺部损伤的作用，可用于蛋白多肽类药物肺部给药的载体，发挥全身作用。
Description
技术领域
本发明属药物制剂领域。涉及蛋白多肽类药物载体，具体涉及具有促进药物吸收和保护肺功能的人工肺表面活性物质(APS)蛋白多肽类药物载体及其制备方法和在肺部给药中作为药物载体的应用。
背景技术
肺部给药因其吸收面积大、血容量丰富、肺泡-毛细血管间连接紧密且薄、生物酶活性低，从而成为蛋白多肽类药物给药途径的研究热点。由于肺也是循环系统进行气体交换的重要场所，空气中的粉尘微粒，各种病原体及各种化学物质如其毒性超过肺本身的免疫防御能力，均可导致毒性反应。临床研究提示，药物、制剂辅料或吸收促进剂等呼吸器官的轻微影响，都可能在长期给药过程中造成肺功能的损伤。
20世纪50年代，有研究证实肺泡表面存在有肺表面活性物质(Pulmonarysurfactant，PS)。PS是一种以磷脂为主要成分的脂质和表面蛋白混合物。其中脂质占总量的85～90％，磷脂为主要存在形式，中性脂有胆固醇、三酰甘油、和游离脂肪酸，约占6％～8％。一般认为磷脂酰胆碱(PC)是天然PS的主要成分，占脂质总量的70～80％，约50～70％的磷脂酰胆碱以饱和的形式存在，主要存在的形式为二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)，为PS降低表面张力的主要成分；磷脂中还包括少量的磷脂酰甘油(PG，约8％)、磷脂酰乙醇胺(约5％)、磷脂酰肌醇(约3％)、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂(少于2％)。PS中的特异性蛋白为肺表面活性蛋白(Surfactant associated protein，SP)，约占PS总量的10％。迄今为止有报道的亚型，包括亲水性蛋白SP-A、SP-D和疏水性蛋白SP-B、SP-C。SP与脂质共同发挥生理作用。由于PS具有的治疗作用，能够降低肺泡表面张力，降低呼吸功，增加肺顺应性，稳定肺泡内压，而且PS也可以在病理部位较好的铺展，扩展肺膨胀不全的区域，帮助药物获得更为均一的肺内分布，临床常用于呼吸窘迫综合征、哮喘等疾病的治疗。目前临床用于治疗急性进行性肺部疾病的PS产品有十多种，分为天然型、半合成型、人工合成型和重组型，如日本的Surfactant TA，美国的Infasurf、Survanta、Exosurf、ALEC，德国的Alveofact，意大利的Curosurf，国内也已经有CN03142067.2、CN98122898.4、CN95196265.5等专利，这些PS制剂主要为天然提取PS，或外加人工表面活性物质，借助其与天然PS相似的生理功能(主要是降低表面张力)，弥补病理状态下机体自身PS成分、含量及功能异常所导致的肺损伤，减轻肺功能障碍和支气管阻塞程度，缓解和改善病情。
对于外源性PS作为肺部给药载体的研究报道并不多见，目前国内外尚未见外源性PS作为药物载体经肺部给药后发挥全身性作用的报道。
发明内容：
本发明目的在于提供一种蛋白多肽类药物新载体，具体涉及人工肺表面活性物质(APS)作为蛋白多肽类药物载体，及其制备方法和在肺部给药中作为药物载体的应用。
本发明特点在于，以具有促进药物吸收和保护肺功能的人工肺表面活性物质(APS)作为药物肺部给药载体，尤其作为蛋白多肽类药物肺部给药载体，提高了所载药物的生物利用度，减轻或避免了给药对肺部造成的损伤，显现了作为肺部给药载体的明显优势。
本发明所涉及的APS以二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)为主要成分，添加天然或人工的表面活性物质：磷脂酰甘油(PG)、磷脂(lecithin)、棕榈酸(PA)、十六烷醇(Hex)和/或四丁酚醛(Tyl)中的一种或多种，按特定的原料配比制成人工肺表面活性物质(APS)。
所制得的APS，接近天然肺表面活性物质，能降低肺泡表面张力，使药物在肺泡表面顺利铺展，增强其吸收并降低对肺部的损伤。根据APS具有降低气液界面张力，促进药物在肺表面迅速铺展并吸收的作用原理，在本发明的基础上，可进一步提供APS用作为其他蛋白多肽类药物肺部给药的载体。
本发明优先提供了APS、胰岛素-人工肺表面活性物质(INS-APS)系统的制备及应用。
本发明的技术方案通过以下方法实现：
所述APS原料配比为：DPPC∶PG(3∶1)；DPPC∶lecithin∶PA(6∶3∶1)；DPPC∶Hex∶Tyl(13.5∶1.5∶1)；DPPC∶Tyl(13.5∶1)。
采用薄膜超声分散法或直接超声分散法制备APS。步骤为：将所述表面活性物质按所述原料配比溶于有机溶剂，恒温除去溶剂，加入生理盐水水化，超声处理，制得APS或将所述表面活性物质按所述原料配比分散在生理盐水中，超声处理，制得APS。
其中恒温除去溶剂温度为40-60℃；采用氯仿和/或乙醇为有机溶剂；采用磷脂选自大豆磷脂或卵磷脂。
本发明涉及的INS-APS系统的制备方法是，在上述APS中加入胰岛素(INS)，混合超声得到INS-APS系统。
本发明的有益效果为：
所制得的APS和INS-APS系统均能有效降低气液界面的表面张力；给药后能增强药效；并降低给药对肺部造成的损伤。本发明采用的薄膜超声分散法和直接超声分散法制备，工艺简单可行。
表1为APS和INS-APS系统的最低表面张力(n＝6)。
表2为INS-APS系统和普通INS溶液肺部给药后湿干肺重比(n＝6)。
表1.
| APS | 最低表面张力(mN/m) | INS-APS | 最低表面张力(mN/m) |
| DLPDHTDPGDT | 9.50±0.944.02±0.281.88±0.401.32±0.19 | IDLPIDHTIDPGIDT | 9.10±0.773.38±0.732.67±0.311.87±0.12 |
表2.
| 组 | 湿/干肺重比 |
| 4IU/kg INS4IU/kg IDLP4IU/kg IDHT4IU/kg IDPG4IU/kg IDT | 5.47±0.125.06±0.15a5.04±0.15a4.84±0.22a4.89±0.23a |
aP＜0.05，vs 4IU/kg INS给药组
附图说明
图1A：IDLP肺部给药后正常大鼠的降血糖作用，1B：IDLP肺部给药后正常大鼠的血清胰岛素水平。
图2A：IDHT肺部给药后正常大鼠的降血糖作用，2B：IDHT肺部给药后正常大鼠的血清胰岛素水平。
图3A：IDPG肺部给药后正常大鼠的降血糖作用，3B：IDPG肺部给药后正常大鼠的血清胰岛素水平。
图4A：IDT肺部给药后正常大鼠的降血糖作用，4B：IDT肺部给药后正常大鼠的血清胰岛素水平。
具体实施方式
实施案例1
取二棕榈酰磷脂酰胆碱13.5mg，磷脂6.8mg，棕榈酸2.7mg，用氯仿和乙醇(1∶1，V/V)溶解，旋转蒸发除去有机溶剂，真空干燥，加入生理盐水，40-60℃水化2h，超声即得人工肺表面活性物质DLP。在制得的DLP中加入胰岛素溶液，冰浴脉冲超声，即得INS-APS系统-IDLP。测定DLP和IDLP的最低表面张力，见表1。正常Wistar鼠6只，给药前禁食14小时，不禁水。采用气管滴注的方式给予4IU/kg IDLP，分别于0、15、30、60、90、120、180、240、300、360min尾静脉取血，3000rpm离心10min。葡萄糖氧化酶法测定血糖值，放射免疫法测定血清胰岛素水平，见图1。IDLP药理相对生物利用度达到29％，是普通INS溶液肺部给药(27％)的1.1倍，持效时间(血糖水平＜80％)为5.2h，显著长于普通INS溶液肺部给的3.9h。药物相对生物利用度达到32％，是普通INS溶液肺部给药(27％)的1.2倍。说明DLP作为胰岛素肺部给药载体能够增强其降血糖作用，延长持效时间，并增加胰岛素肺部吸收。
实施案例2
取二棕榈酰磷脂酰胆碱13.5mg，十六烷醇1.5mg，用乙醇溶解，旋转蒸发除去有机溶剂，真空干燥，加入四丁酚醛生理盐水溶液，40-60℃水化2h，超声即得人工肺表面活性物质DHT。在制得的DHT中加入胰岛素溶液，冰浴脉冲超声，即得INS-APS系统-IDHT。测定DHT和IDHT的最低表面张力，见表1。正常Wistar鼠6只，给药前禁食14小时，不禁水。采用气管滴注的方式给予4IU/kgIDHT，分别于0、15、30、60、90、120、180、240、300、360min尾静脉取血，3000rpm离心10min。葡萄糖氧化酶法测定血糖值，放射免疫法测定血清胰岛素水平，见图2。IDHT药理相对生物利用度达到38％，是普通INS溶液肺部给药(27％)的1.4倍，持效时间(血糖水平＜80％)为5.5h，显著长于普通INS溶液肺部给药的3.9h。药物相对生物利用度达到36％，是普通INS溶液肺部给药(27％)的1.3倍。说明DHT作为胰岛素肺部给药载体能够增强其降血糖作用，延长持效时间，并增加胰岛素肺部吸收。
实施案例3
取二棕榈酰磷脂酰胆碱13.5mg，磷脂酰甘油4.5mg，用氯仿溶解，旋转蒸发除去有机溶剂，真空干燥，加入生理盐水，40-60℃水化2h，超声即得人工肺表面活性物质DPG。在制得的DPG中加入胰岛素溶液，冰浴脉冲超声，即得INS-APS系统-IDPG。测定DPG和IDPG的最低表面张力，见表1。正常Wistar鼠6只，给药前禁食14小时，不禁水。采用气管滴注的方式给予4IU/kg IDPG，分别于0、15、30、60、90、120、180、240、300、360min尾静脉取血，3000rpm离心10min。葡萄糖氧化酶法测定血糖值，放射免疫法测定血清胰岛素水平，见图3。IDPG药理相对生物利用度达到36％，是普通INS溶液肺部给药(27％)的1.3倍，持效时间(血糖水平＜80％)为5.5h，显著长于普通INS溶液肺部给药的3.9h。药物相对生物利用度达到40％，是普通INS溶液肺部给药(27％)的1.5倍。说明DPG作为胰岛素肺部给药载体能够增强其降血糖作用，延长持效时间，并增加胰岛素肺部吸收。
实施案例4
取二棕榈酰磷脂酰胆碱13.5mg，分散在四丁酚醛生理盐水溶液中，超声即得人工肺表面活性物质DT。在制得的DT中加入胰岛素溶液，冰浴脉冲超声，即得INS-APS系统-IDT。测定DT和IDT的最低表面张力，见表1。正常Wistar鼠6只，给药前禁食14小时，不禁水。采用气管滴注的方式给予4IU/kg IDT，分别于0、15、30、60、90、120、180、240、300、360min尾静脉取血，3000rpm离心10min。葡萄糖氧化酶法测定血糖值，放射免疫法测定血清胰岛素水平，见图4。IDT药理相对生物利用度达到40％，是普通INS溶液肺部给药(27％)的1.5倍，持效时间(血糖水平＜80％)为5.5h，显著长于普通INS溶液肺部给药的3.9h。药物相对生物利用度达到48％，是普通INS溶液肺部给药(27％)的1.8倍。说明DT作为胰岛素肺部给药载体能够增强其降血糖作用，延长持效时间，并增加胰岛素肺部吸收。
实施案例5
取Wistar鼠30只，随机分成5组，每组6只。第1组气管滴注给予4IU/kg的普通INS溶液，第2、3、4、5组气管滴注给予4IU/kg IDLP、IDHT、IDPG、IDT。连续7天气管滴注给药，每天1次，于第7天将大鼠处死，分离全肺，取左肺称湿重和干重，计算湿干肺重比；右肺作病理切片。湿干肺重比结果见表2。损伤性实验结果表明，INS-APS给药组的肺水肿指数和病理改变均显著轻于普通INS溶液给药组(P＜0.05)。说明APS有利于降低肺部给药对肺的损伤程度，比普通INS溶液更适合于进行肺部给药。
Claims (9)
1、一种蛋白多肽类药物载体，其特征是以二棕榈酰磷脂酰胆碱为主要成分，添加天然或人工的表面活性物质，按特定的原料配比制成人工肺表面活性物质，所述的天然或人工的表面活性物质选自磷脂酰甘油、磷脂、棕榈酸、十六烷醇和/或四丁酚醛中的一种或多种，所述的特定的原料配比是：二棕榈酰磷脂酰胆碱∶磷脂∶棕榈酸为6∶3∶1或二棕榈酰磷脂酰胆碱∶十六烷醇∶四丁酚醛为13.5∶1.5∶1或二棕榈酰磷脂酰胆碱∶磷脂酰甘油为3∶1或二棕榈酰磷脂酰胆碱∶四丁酚醛为13.5∶1。
2、根据权利要求1中所述的蛋白多肽类药物载体，其中所述的磷脂选自卵磷脂或大豆磷脂。
3、根据权利要求1所述的蛋白多肽类药物载体的制备方法，其特征是将所述表面活性物质按所述原料配比溶于有机溶剂，恒温除去溶剂，加入生理盐水水化，超声处理，制得人工肺表面活性物质。
4、根据权利要求1所述的蛋白多肽类药物载体的制备方法，其特征是将所述表面活性物质按所述原料配比分散在生理盐水中，超声处理，制得人工肺表面活性物质。
5、根据权利要求3的方法，其中所述的有机溶剂为氯仿和/或乙醇。
6、根据权利要求3的方法，其中所述水化温度为40-60℃。
7、权利要求1所述的蛋白多肽类药物载体在制备蛋白多肽类药物肺部给药载体中的应用。
8、根据权利要求7所述的应用，其中所述的应用是将人工肺表面活性物质与药物混合，冰浴脉冲超声，得药物-人工肺表面活性物质系统。
9、根据权利要求7所述的应用，其中所述的药物是胰岛素。
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| WO2024040593A1 (zh) * | 2022-08-26 | 2024-02-29 | 复旦大学 | 抗肺炎药物及其制备方法和应用 |
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