CN101053642A - 一种治疗脂肪肝的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗脂肪肝的药物组合物及其制备方法。该中药组合物所含的有效成分是选用虎杖、姜黄、水飞蓟素和月见草油制成。本发明的药物组合物是片剂、软胶囊、胶囊剂、滴丸剂和颗粒剂。本发明的中药组合物对急性肝损伤具有保护作用，对脂肪肝具有防治作用，并且具有较强的抗过氧化损伤能力、降血脂作用和改善血瘀症血液流变学的作用，可用于治疗脂肪肝。

Description

一种治疗脂肪肝的中药组合物及其制备方法
发明领域
本发明涉及一种中药组合物，具体来说是一种治疗脂肪肝的中药组合物，本发明还涉及该中药组合物的制备方法。
背景技术
脂肪肝在国内发病率高，是现代文明病，近年来有明显的上升趋势。肥胖、酒精中毒和糖尿病是脂肪肝常见的三大病因。由于部分脂肪肝病人可发展为脂肪肝性肝炎和肝纤维化，甚至导致肝硬化及其各种并发症，所以脂肪肝的防治对阻止慢性肝病进展和改善预后具有重要意义。当前市场上针对脂肪肝的治疗药物化学药品主要有国产的东宝肝泰片、进口的肝得健，药物组成主要为维生素类、胆碱等，其余为维生素类及降脂类药物作为脂肪肝的辅助治疗。国内中药治疗脂肪肝具有很大的特色，具有有效、安全的特点。但研究的焦点集中在汤药的治疗水平上，而且文献报道治愈率很高，但缺乏严格的双盲对照，其结果可信度尚待验证，与市场推广的差距还很较远，现在临床上经国家正式准的专门用于治疗脂肪肝的中药产品还没有，所以研制一种治疗脂肪肝的有效、安全、可控、稳定的中药新产品具有巨大的市场前景。另外，脂肪肝的疗程一般需3个月以上，汤药的治疗也带来诸多不便，因此汤药治疗的市场占有率不高，中药治疗脂肪肝的优势无法发挥。而本发明采用片剂、软胶囊剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂，外观新颖、稳定、服用方便等特点，与汤药相比更容易赢得患者的偏爱。
发明内容
本发明的目的就是发明内容提供一种治疗脂肪肝的中药组合物。
本发明的另外一个目的就是提供该中药组合物的制备方法。
本发明所述组合物的有效成分是由虎杖、姜黄、水飞蓟素、月见草油制成，以重量份计为：虎杖5～20、姜黄4～15、水飞蓟素0.2～1和月见草油1～6，其中优选虎杖7～10、姜黄6～9、水飞蓟素0.3～0.6和月见草油1～3。
本发明中药组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括下述步骤：
(1)虎杖、姜黄粉粹成粗粉，以乙醇提取，滤过；
(2)滤液浓缩，干燥，粉粹成细粹；
(3)取水飞薊素与细粉混合；
(4)取蜂蜡加入月见草油中，加热，滤过；
(5)加入混合细粉，混合，制粒，干燥，取出，洗涤干燥，即得。
其中使用4～8倍量乙醇提取1～3次，每次0.5～2小时。浓缩液的干燥采用减压干燥、喷雾干燥或真空干燥。滤液在40～80℃减压浓缩至相对密度为1.00～1.50(50℃)的稠膏，在温度40～85℃、真空度0.07～0.12Mpa的条件下，减压干燥成干浸膏，粉碎成细粉。加入蜂蜡4～15g，胶体磨混合时间为10～60分钟。
本发明的药物组合物可以与药学上可接收的载体，例如：填充剂如淀粉、维晶纤维素等；粘合剂如维生素衍生物、淀粉等；崩解剂如羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等，通过片剂、软胶囊剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂等口服给药的方式服用。
本发明的药理药效学研究实验如下：
实验中选择中成药强肝胶囊和西药东宝肝泰片作为阳性对照药，本发明中药组合物分为三个剂量组，小鼠剂量为0.9g/kg、1.8g/kg、2.7g/kg，相当于临床用量的10倍、20倍、30倍；大鼠剂量为0.45g/kg、0.9g/kg、1.8g/kg，相当于临床用量的5倍、10倍、20倍(以公斤体重计)。强肝胶囊与东宝肝泰剂量均与实验中本发明中药组合物高剂量倍数相同。模型对照组以辅料玉米油灌胃给药。实验结果如下：
一、对D-氨基半乳糖(D-GalN)所致小鼠急性肝损伤的影响
取NIH小鼠，雌雄各半，体重18～22g，随机分组，灌胃给药，正常对照组灌胃给予等容积蒸馏水，模型对照组灌胃给予等容积玉米油。每日1次，连续6次，于第5次给药后1小时，除正常对照组外，其余各组腹腔注射D-氨基半乳糖(D-GalN)溶液800mg/kg，于实验前禁食12小时，末次药后1小时，眼底静脉丛取血测ALT、AST，同时处死小鼠，剖取肝脏称重，计算肝脏系数，并按常规固定，做病理检查。结果见表1，2。
Figure A20061001163800061
表1对D-氨基半乳糖(D-GalN)所致急性肝损伤小鼠ALT、AST、肝脏系数的
                              影响( x±s)
  组别   剂量g/kg   N只   ALTU/L   ASTU/L   肝脏系数g/10g体重
  正常对照模型对照强肝胶囊东宝肝泰本发明中药组合物低剂量本发明中药组合物中剂量本发明中药组合物高剂量   --24.5片/kg0.91.82.7   10101010101010   29.29±36.12**317.32±87.74174.10±47.49**165.52±11.47**207.59±57.54**172.54±70.71**119.99±69.68**   105.06±36.40**471.83±68.31175.47±15.85**168.90±18.24**334.43±53.17**203.56±59.96**165.37±57.31**   0.489±0.098**0.602±0.0510.509±0.052**0.502±0.038**0.599±0.0420.574±0.0650.503±0.040**
注：与模型对照组比较：*P＜0.05  **P＜0.01。
表1结果显示，与正常对照组比较，模型对照组ALT、AST、肝脏系数均显著升高(P＜0.01)，说明造模成功。本发明中药组合物低、中、高剂量均能显著降低ALT、AST(P＜0.01)，本发明中药组合物高剂量并能显著降低肝脏系数(P＜0.01)。而中、低剂量组虽有下降趋势，但无显著性差异(P＞0.05)。强肝胶囊与东宝肝泰亦有明显降低ALT、AST、肝脏系数的作用(P＜0.01)。
表2  对D-氨基半乳糖(D-GalN)所致急性肝损伤小鼠病理变化的影响
组别 例数   坏死   脂肪变性   细胞水肿
  0   +   ++   +++   0   +   ++   +++   0   +   ++   +++
  正常对照模型对照东宝肝泰强肝胶囊本发明中药组合物低剂量本发明中药组合物中剂量本发明中药组合物高剂量   8888888   5000000   3434888   0312000   0142000   8161003   0303745   0123020   0301110   7140001   1003022   0125322   0620543
注：坏死程度：
0    正常
+    少数点状坏死(平均＜10小点/视野×100倍)
++   多数散点、小灶坏死(平均＞10点/视野×100倍)
+++  多处碎片样坏死或桥接坏死
变性程度(脂肪变性、细胞水肿)：
0    正常
+    范围＜1/3
++   范围1/3～1/2
+++  范围＞1/2
表2结果显示，模型对照组较正常对照组出现细胞坏死、脂肪变性、细胞水肿等病理变化，表明造模成功。本发明中药组合物低、中、高剂量均能减轻小鼠D-氨基半乳糖(D-GalN)性肝细胞坏死，脂肪变性和细胞水肿，并呈现量效关系。强肝胶囊与东宝肝泰亦能明显减轻肝细胞脂肪变性、细胞水肿，但对肝细胞坏死方面则作用不明显。
二、对四氯化碳(CCl4)所致小鼠急性肝损伤的影响
取NIH小鼠，雌雄各半，体重18～22g，随机分组，灌胃给药，正常对照组灌胃给予等容积蒸馏水，模型对照组灌胃给予等容积玉米油。每日1次，连续6次，于第5次给药后7小时，除正常对照组外，其余各组小鼠皮下注射0.2％四氯化碳(CCl4)，玉米油溶液10ml/kg，于实验前禁食12小时，于皮下注射四氯化碳(CCl4)16小时后(末次给药后1小时)，眼底静脉丛取血测ALT、AST，同时处死小鼠，剖取肝脏称重，计算肝脏系数，并按常规固定，做病理检查。结果见表3、4。
表3对四氯化碳(CCl4)所致急性肝损伤小鼠ALT、AST、肝脏系数的影响( x±s)
  组别   剂量g/kg   N只   ALTU/L   ASTU/L   肝脏系数g/10g体重
  正常对照模型对照强肝胶囊东宝肝泰本发明中药组合物低剂量本发明中药组合物中剂量本发明中药组合物   --24.5片/kg0.91.82.7   10101010101010   29.29±36.12**103.45±28.7272.02±26.04*64.70±36.34*90.03±44.9160.97±27.40**55.43±26.10**   105.06±36.40**183.86±36.41145.54±23.94*120.07±27.68**147.91±27.09*138.19±32.42**125.39±36.02**   0.488±0.095**0.593±0.0750.500±0.054**0.501±0.046**0.523±0.0750.509±0.078*0.496±0.022**
  高剂量
注：与模型对照组比较：*P＜0.05  **P＜0.01。
表3结果显示，与正常对照组比较，模型对照组ALT、AST、肝脏系数均显著升高(P＜0.01)，说明造模成功。本发明中药组合物中、高剂量均能显著降低ALT、AST、肝脏系数(P＜0.05～0.01)，本发明中药组合物低剂量能显著降低AST(P＜0.05)，对ALT、肝脏系数虽有降低趋势，但无显著性差异(P＞0.05)。强肝胶囊与东宝肝泰亦有明显降低ALT、AST、肝脏系数的作用(P＜0.05～0.01)。
                   表4四氯化碳(CCl4)所致急性肝损伤小鼠病理变化的影响
  组别 例数   坏死细胞炎性浸润 细胞水肿
  近包膜处   肝实质内
  0   +   ++   +++   0   +   ++   +++   0   +   ++  +++
  正常对照模型对照东宝肝泰强肝胶囊本发明中药组合物低剂量本发明中药组合物中剂量本发明中药组合物高剂量   8888888   8000101   0000222   0312222   0576343   5100301   3123375   0125012   0530200   8033000   0134243   0721645  0000000
注：坏死程度：
包 膜 处：+    ＜5灶
          ++   5～10灶
          +++  ＞10灶
肝实质内：+    ＜2点、灶/视野×100倍
         ++   2～5点、灶/视野×100倍
         +++  ＞5点、灶/视野×100倍
细胞水肿：
         +    细胞稍肿大，胞浆内见红染微细颗粒
         ++   细胞肿大，胞浆内充满红染微细颗粒，部分细胞浆疏松
         +++  细胞明显肿大，部分细胞内见红染颗粒，大部分细胞浆呈疏松化，甚至呈现气球样变。
表4结果显示，模型对照组较正常对照组出现细胞坏死伴炎细胞浸润、细胞水肿等病理变化，表明造模成功。本发明中药组合物低、中、高剂量均能减轻小鼠四氯化碳(CCl4)性肝细胞坏死伴炎细胞浸润和细胞水肿。强肝胶囊与东宝肝泰亦能明显减轻肝细胞水肿，但对肝细胞坏死方面则作用不明显。
三、对乙硫氨酸所致小鼠脂肪肝的影响
取NIH小鼠，雌雄各半，体重18～22g，随机分组，灌胃给药，正常对照组灌胃给予等容积蒸馏水，模型对照组灌胃给予等容积玉米油，每日1次，连续7日。于给药第5日药后1小时，除正常对照组外，其余各组灌服乙硫氨酸溶液250mg/kg，造模48小时后(末次给药后1小时)，放血处死小鼠，取肝脏精密称重，计算肝脏系数，进行病理检查，并称取200mg肝组织匀浆，测定肝TC、TG。结果见表5，6。
               表5  对乙硫氨酸脂肪肝小鼠肝TC、TG及肝脏系数的影响( x±s)
  组别   剂量g/kg   N只   肝TGmmol/g肝重   肝TCmmol/g肝重   肝脏系数g/10g体重
  正常对照模型对照强肝胶囊东宝肝泰本发明中药组   --24.5片/kg0.9   1010101010   104.82±39.06**488.64±74.87302.58±53.53**279.06±64.92**420.19±56.92*   6.79±6.13**36.62±12.217.39±4.11**10.28±7.82**20.76±9.99**   0.513±0.061**0.633±0.0490.554±0.057**0.544±0.030**0.588±0.046*
  合物低剂量本发明中药组合物中剂量本发明中药组合物高剂量 1.82.7 1010 354.18±59.77**162.91±68.37**△△## 17.95±8.70**9.46±3.97** 0.565±0.057**0.540±0.063**
注：与模型对照组比较*p＜0.05，**p＜0.01；与东宝肝泰组比较△△P＜0.01；与强肝胶囊组比较##P＜0.01。
  表5结果显示，与正常对照组比较，模型对照组肝TG、TC及肝脏系数均显著升高(P＜0.01)，说明造模成功。本发明中药组合物低、中、高剂量均能显著减少小鼠肝脏内甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)及肝脏系数(P＜0.05～0.01)。并能明显减轻肝细胞内脂肪滴沉积，减轻肝细胞坏死。强肝胶囊、东宝肝泰亦有相同作用(P＜0.01)。但其降低肝内TG作用强度较本发明中药组合物高剂量为弱(P＜0.01)。
     表6  对乙硫氨酸脂肪肝小鼠脂肪变性的影响
组别 例数   脂肪变性程度
  0   +   ++   +++
  正常对照模型对照东宝肝泰强肝胶囊本发明中药组合物低剂量本发明中药组合物中剂量本发明中药组合物高剂量   8888888   5001011   3487667   0200110   0200100
注：+    脂肪变性＜1/3小叶
    ++   脂肪变性为1/3～1/2小叶
    +++  脂肪变性＞1/2小叶
(另：各组切片中，肝细胞均出现细胞水肿及少数点、灶状肝细胞坏死，经比较，各组间并无明显差别，故不列入上表中)
表6结果显示，正常组肝小叶结构完整，多边形肝细胞围绕中央静脉呈放射状排列，小叶间汇管区分布有小叶间动、静脉及小叶间胆管，3例见轻微脂肪空泡。模型对照组肝组织内分布有大量程度不等的脂肪空泡。本发明中药组合物低、中、高剂量组、强肝胶囊组及东宝肝泰组肝组织脂肪变性均有不同程度的改善，并呈现量效关系。
四、对乙硫氨酸所致大鼠脂肪肝的影响
取SD大鼠，雌雄各半，体重200～250g，随机分组，灌胃给药，正常对照组灌胃给予等容积蒸馏水，模型对照组灌胃给予等容积玉米油，每日1次，连续7日。于给药第5日药后1小时，除正常对照组外，其余各组大鼠灌服乙硫氨酸溶液250mg/kg，造模48小时后(末次给药后1小时)，放血处死大鼠，取肝脏精密称重，计算肝脏系数，进行病理检查，并称取200mg肝组织匀浆，测定肝TC、TG。结果见表7，8。
表7结果显示，与正常对照组比较，模型对照组肝TG、TC及肝脏系数均显著升高(P＜0.01)，说明造模成功。本发明中药组合物低、中、高剂量均能显著减少大鼠肝脏内TG(P＜0.01)。本发明中药组合物高剂量同时能显著降低大鼠肝脏内TC及肝脏系数(P＜0.05)。强肝胶囊、东宝肝泰亦有相同作用(P＜0.05～0.01)。
              表7  对乙硫氨酸脂肪肝大鼠肝TG、TC及肝脏系数的影响( x±s)
  组别   剂量g/kg   N只   肝TGmmol/g肝重   肝TCmmol/g肝重   肝脏系数g/100g体重
  正常对照模型对照强肝胶囊东宝肝泰本发明中药组合物低剂量   --23片/kg0.45   1010101010   32.30±17.86**82.40±16.7437.73±9.12**34.93±12.50**46.25±16.39**   5.72±1.53**16.93±8.449.20±2.02*9.19±1.99*15.76±4.40   3.30±0.24**3.91±0.403.56±0.24*3.43±0.16*3.62±0.37
  本发明中药组合物中剂量本发明中药组合物高剂量 0.91.8 1010 41.85±12.84**35.94±8.67** 13.43±2.969.60±2.91* 3.55±0.353.44±0.14*
注：与模型对照组比较：*P＜0.05  **P＜0.01。
      表8  对乙硫氨酸脂肪肝大鼠脂肪变性的影响
组别 例数   脂肪变性程度
  0   +   ++   +++
  正常对照模型对照东宝肝泰强肝胶囊本发明中药组合物低本发明中药组合物中本发明中药组合物高   8888888   6033012   2255566   0200110   0400200
注：+    脂肪变性＜1/3小叶
    ++   脂肪变性为1/3～1/2小叶
    +++  脂肪变性＞1/2小叶
(各组切片中，部分肝组织内可见细胞水肿伴少数点灶状坏死，经比较，各组间并无明显差别，故不列入上表中)
表8结果显示，正常组肝小叶结构完整，小叶中央为中央静脉，肝细胞索围绕中央静脉呈放射状排列，肝细胞为多边形，胞浆丰富。模型对照组肝组织内分布有大量程度不等的脂肪空泡，甚至脂滴融合成较大脂滴而把细胞核压向一侧细胞膜下，似脂肪细胞。本发明中药组合物低、中、高剂量组、强肝胶囊组及东宝肝泰组肝组织脂肪变性均有不同程度的改善，并呈现量效关系。各组均有少数细胞水肿及点灶状坏死，但无明显差异。
五、对大鼠乙醇性肝损伤的影响
取SD大鼠，雌性，体重200～250g，随机分组，灌胃给药，正常对照组灌胃给予等容积蒸馏水，模型对照组灌胃给予等容积玉米油，2小时后灌服60％乙醇10ml/kg，正常对照组灌服等容积蒸馏水，每日1次，连续22日。末次给药后禁食16小时，眼底静脉丛取血测ALT、AST、LPO，然后处死大鼠，取肝脏精密称重，计算肝脏系数，进行病理检查，并称取200mg肝组织匀浆，测定肝TC、TG。结果见表9，10，11。
表9  对乙醇性肝损伤大鼠肝TG、TC及肝脏系数的影响( x±s)
  组别   剂量g/kg   N只   肝TGmmol/g肝重   肝TCmmol/g肝重   肝脏系数g/100g体重
  正常对照模型对照强肝胶囊东宝肝泰本发明中药组合物低剂量本发明中药组合物中剂量本发明中药组合物高剂量   _-23片/kg0.450.91.8   8101010101010   14.89±4.31**81.74±19.6456.13±17.98**42.24±15.10**64.16±13.90*55.51±19.09**39.51±9.39**   4.34±2.64**10.62±4.936.53±1.93*4.81±5.60*5.17±1.61**5.03±2.49**4.80±1.40**   3.56±0.45*3.12±0.333.52±0.34*3.46±0.36*3.29±0.353.29±0.203.56±0.46*
注：与模型对照组比较：*P＜0.05  **P＜0.01。
表10对乙醇性肝损伤大鼠ALT、AST、血清及肝内LPO的影响( x±s)
  组别   剂量g/kg   N只   ALTU/L   ASTU/L   血LPOnmol/ml   肝LPOmmol/g肝重
  正常对照 - 8 37.71±10.46** 89.58±31.10** 95.09±44.40* 4.98±1.62**
  模型对照强肝胶囊东宝肝泰本发明中药组合物低剂量本发明中药组合物中剂量本发明中药组合物高剂量 -23片/kg0.450.91.8 101010101010 136.85±44.1150.84±8.86**47.04±8.74**69.59±23.00**55.20±10.66**40.47±10.45** 240.18±36.5792.10±22.58**109.86±34.79**132.40±34.23**124.97±34.23**93.29±33.15** 141.67±32.8870.98±20.51**86.61±33.87**77.68±36.76**48.98±17.82**##△△47.77±19.92**##△△ 19.60±7.323.57±0.50**3.79±1.40**2.30±1.19**##△1.28±0.61**##△△1.26±0.52**##△△
注：与模型组比较，*P＜0.05  **P＜0.01；与正常组比较，##P＜0.01；与东宝肝泰组及强肝胶囊组比较，△P＜0.05；△△P＜0.01。
表9、10结果显示，与正常对照组比较，模型对照组各项指标均出现明显异常改变(P＜0.05～0.01)，说明造模成功。本发明中药组合物低、中、高剂量能显著降低乙醇性肝损伤大鼠血中ALT、AST，肝内TG、TC(P＜0.05～0.01)，而高剂量同时能增加肝脏系数(P＜0.05)。在抗过氧化损伤方面，本发明中药组合物各剂量均能显著降低血及肝脏内的LPO，并显著低于正常对照组(P＜0.01)，同时与阳性对照药东宝肝泰和强肝胶囊比较，亦有明显差异(P＜0.05～0.01)，提示本发明中药组合物在抗过氧化损伤方面作用尤为突出。
               表11  对乙醇性肝损伤大鼠病理损伤变化的影响
  组别   例数   正常   脂肪变性   细胞水肿   坏死
  +   ++   +++   +   ++   +++
  正常对照模型对照强肝胶囊东宝肝泰本发明中药组合物低剂量本发明中药组合物中剂量本发明中药组合物高剂量   8888888   3021123   1443542   0110010   0310101   1000001   1100001   0000000   3614413
注：脂肪变性、细胞水肿程度：
+    变性范围＜1/3小叶
++   变性范围1/3～1/2小叶
+++  变性范围＞1/2小叶
坏死程度：本实验中所见各组出现之肝细胞坏死均较轻，故不作程度比较。
表11结果显示，正常对照组肝小叶结构正常，肝细胞索围绕中央静脉呈放射状排列。个别出现轻微细胞坏死伴炎细胞浸润和脂肪空泡。模型对照组出现弥漫脂肪变性，部分肝细胞内见脂肪空泡，轻度之肝细胞坏死伴炎细胞浸润。本发明中药组合物各剂量均能明显改善乙醇所致的肝损伤病理变化，减少肝细胞内沉积的脂肪滴，抑制肝细胞坏死。其中高剂量组恢复正常例数最多。东宝肝泰和强肝胶囊亦有相同作用。
六、对大鼠高脂血症的影响
取SD大鼠，雌雄各半，体重180～220g，随机分组，灌胃给药，正常对照组及模型对照组灌服等容积蒸馏水，每日1次，连续2周。每日给药5小时后，除正常对照组外，其余各组灌服胆固醇乳化剂(胆固醇5g、胆酸钠1.0g、甲基硫氧嘧啶0.5g、猪油10g、吐温-80、丙二醇各10ml研磨加水至50ml)17.5ml/kg。2周后各组动物禁食12小时，眼底静脉丛取血，测定血中TC、TG，然后脱颈椎处死大鼠，取肝脏，称取200mg肝组织匀浆，测定肝内TC、TG。结果见表12。
              表12  对高脂血症大鼠血及肝中TG、TC的影响( x±s)
  组别   剂量g/kg   N只   血TGmmol/L   血TCmmol/L   肝TGmmol/g肝重   肝TCmmol/g肝重
  正常对照模型对照东宝肝泰本发明中药组合物低剂量本发明中药组合物中剂量本发明中药组合物高剂量   --23片/kg0.450.91.8   81099999   1.58±0.92**5.06±2.662.40±1.55*2.77±0.50**2.81±1.65*2.33±0.87**2.02±0.84**   1.52±0.28**3.85±0.802.38±0.40**2.30±0.57**2.74±0.43**2.64±0.99**2.40±0.67**   16.77±5.66**65.32±17.5535.21±12.14**31.70±9.87**58.04±10.2846.77±15.32*30.05±9.77**   5.66±2.31**17.32±2.149.64±3.28**9.26±2.78**15.26±4.7313.36±3.01**8.76±2.11**
注：与模型对照组比较：*P＜0.05  **P＜0.01。
表12结果显示，与正常对照组比较，模型对照组血及肝中TG、TC显著升高(P＜0.01)，说明造模成功。本发明中药组合物低、中、高剂量均能显著降低血中的TG、TC(P＜0.05～0.01)，本发明中药组合物中、高剂量并能降低肝内TG、TC(P＜0.05～0.01)。强肝胶囊和东宝肝泰亦有相同作用(P＜0.05～0.01)。
七、对血瘀大鼠血液流变学的影响
取SD大鼠，雌雄各半，体重200～250g，随机分组，灌胃给药，正常对照组灌胃给予等容积蒸馏水，模型对照组灌胃给予等容积玉米油，每日1次，连续7日。于第7日除正常对照组外，其余各组大鼠皮下注射10ug/ml的盐酸肾上腺素0.08ml/100g体重共2次(前后间隔2小时)，然后将大鼠浸入冰水内5分钟。禁食18小时，心脏取血，抗凝，测血液流变学各项指标。结果见表13，14。
                    表13  对血瘀大鼠血液流变学的影响( x±s)
  组别   剂量g/kg   N只   NB1   NB2   NP
  正常对照模型对照强肝胶囊东宝肝泰本发明中药组合物低剂量本发明中药组合物中剂量本发明中药组合物高剂量   --23片/kg0.450.91.8   10101010101010   10.04±2.56*12.64±2.2111.00±3.9510.97±2.5910.35±2.22*11.51±1.549.40±2.60**   4.14±0.57*4.63±0.354.62±0.554.24±0.654.53±0.484.55±0.414.06±0.72*   1.80±0.14**1.94±0.051.90±0.061.92±0.071.92±0.111.84±0.04**1.83±0.08**
                                  表14(续上表)
  组别   剂量g/kg   N只   HT   RNB   T
  正常对照模型对照强肝胶囊东宝肝泰本发明中药组合物低剂量本发明中药组合物中剂量   --23片/kg0.450.9   101010101010   40.38±3.5839.75±4.7438.00±7.6740.71±3.3037.86±2.6740.86±2.97   24.21±2.25*28.33±4.2626.26±7.4624.40±5.5024.49±4.2725.82±4.11   22.50±4.14*28.25±6.4527.00±10.6426.00±10.2323.43±8.7325.57±8.30
  本发明中药组合物高剂量 1.8 10 38.50±4.93 21.39±4.20** 17.25±8.17**
注：与模型对照组比较：*P＜0.05  **P＜0.01。
表13，14结果显示，与正常对照组比较，模型对照组血液流变学指标高切(NB1)、低切(NB2)、血浆粘度(NP)、还原粘度(RNB)及总分值(T)显著升高(P＜0.05～0.01)，说明造模成功。本发明中药组合物高剂量能显著改善NB1、NB2、NP、RNB、T(P＜0.05～0.01)，中剂量组能改善NP(P＜0.01)，低剂量能显著改善NB1(P＜0.05)。各剂量对红细胞压积(HT)则作用不明显(P＞0.05)。东宝肝泰和强肝胶囊对血液流变学影响不显著(P＞0.05)。
                       讨论
一、本发明中药组合物对急性肝损伤具有保护作用
1.本发明中药组合物对D-GalN所致小鼠急性肝损伤具有保护作用。本发明中药组合物能降低D-GalN急性肝损伤小鼠的ALT、AST及肝脏系数，减轻肝细胞坏死、细胞水肿、脂肪变性等病理损伤。
2.本发明中药组合物对CCl4所致小鼠急性肝损伤具有保护作用。本发明中药组合物能降低CCl4急性肝损伤小鼠的ALT、AST及肝脏系数，减轻肝细胞坏死、细胞水肿等病理损伤。
以上结果提示本发明中药组合物具有保肝作用。
二、本发明中药组合物对脂肪肝具有防治作用，并且具有较强的抗过氧化损伤能力
1.本发明中药组合物对乙硫氨酸所致小鼠脂肪肝具有防治作用。乙硫氨酸通过与甲硫氨酸竞争，取代甲基而提供乙基，使肝脏蛋白质合成发生障碍，担负将甘油三酯转运出肝脏的载体脂蛋白的复合物减少，结果甘油三酯蓄积于肝脏，引起脂肪肝。本发明中药组合物能降低乙硫氨酸脂肪肝小鼠肝TG、TC及肝脏系数，减轻肝细胞脂肪变性、坏死等病理损伤。
2.本发明中药组合物对乙硫氨酸所致大鼠脂肪肝具有防治作用。本发明中药组合物能降低乙硫氨酸脂肪肝大鼠肝TG、TC及肝脏系数，减轻肝细胞脂肪变性、坏死等病理损伤。
3.本发明中药组合物对乙醇所致大鼠脂肪肝具有防治作用。乙醇在体内被氧化成乙醛，乙醛可损伤肝脏线粒体功能，抑制脂肪酸的氧化，促进脂肪酸的合成，形成脂肪肝。本发明中药组合物能降低乙醇性肝损伤大鼠血中ALT、AST、血及肝脏中TG、TC、LPO，纠正肝脏系数，减轻肝细胞脂肪变性、坏死等病理损伤。并且本发明中药组合物还具有很强的抗氧化能力。
以上结果提示本发明中药组合物对脂肪肝具有防治作用。
三、本发明中药组合物有降血脂作用。
长期给大鼠灌服高脂饮食，可造成大鼠外源性高脂血症。本发明中药组合物能显著降低血及肝内TC、TG，提示本发明中药组合物对高脂血症大鼠有一定的降血脂作用。
四、本发明中药组合物具有改善血瘀证血液流变学的作用
注射肾上腺素加冰浴可导致大鼠急性血瘀模型，本发明中药组合物能改善血瘀大鼠的血液流变学指标，提示本发明中药组合物具有活血作用。
综合以上内容，我们认为本发明中药组合物对脂肪肝具有较好的防治作用，其防治脂肪肝作用可能是通过保肝、抗过氧化损伤、改善血液流变性、改善脂质代谢、降血脂等途径来实现的。本实验结果为本发明中药组合物临床用于治疗脂肪肝提供了药理学依据。
具体实施方式
通过下面给出的本发明的具体实施例可以进一步清楚地理解本发明，但下述实施例不是对本发明的限定。
实施例1本发明软胶囊的制备
虎杖750g、姜黄667g粉碎成粗粉，以6倍量的乙醇回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液在60℃减压浓缩至相对密度为1.36(50℃)的稠膏，在温度65℃、真空度0.087Mpa的条件下，减压干燥成干浸膏，粉碎成细粉。取水飞蓟素37.5g与细粉混合均匀。蜂蜡8.3g加入月见草油225g中，加热至蜂蜡融化，趁热以四层纱布滤过，加入混合细粉，以胶体磨混合30分钟，混合物以自动旋转轧囊计制成1000粒，在温度20℃、相对湿度52％的条件下干燥24小时，取出，用乙醇洗涤，在上述条件下干燥48小时，即得。
实施例2本发明软胶囊的制备
虎杖700g、姜黄600g粉碎成粗粉，以4倍量的乙醇回流提取3次，每次0.5小时，合并提取液，滤过，滤液在40℃减压浓缩至相对密度为1.05(50℃)的稠膏，在温度40℃、真空度0.07Mpa的条件下，减压干燥成干浸膏，粉碎成细粉。取水飞蓟素30g与细粉混合均匀。蜂蜡4g加入月见草油100g中，加热至蜂蜡融化，趁热以四层纱布滤过，加入混合细粉，以胶体磨混合60分钟，混合物以自动旋转轧囊计制成1000粒，在温度20℃、相对湿度52％的条件下干燥24小时，取出，用乙醇洗涤，在上述条件下干燥48小时，即得。
实施例3本发明颗粒剂的制备
虎杖1000g、姜黄900g粉碎成粗粉，以8倍量的乙醇回流提取1次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液在80℃减压浓缩至相对密度为1.50(50℃)的稠膏，在温度85℃、真空度0.12Mpa的条件下，减压干燥成干浸膏，粉碎成细粉。取水飞蓟素60g、月见草油150g与细粉混合均匀，加蔗糖适量，混匀，以70％乙醇为黏合剂，制粒，干燥，即得颗粒剂。
实施例4本发明片剂的制备
虎杖500g、姜黄400g粉碎成粗粉，以6倍量的乙醇回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液在55℃减压浓缩至相对密度为1.25(50℃)的稠膏，在温度65℃、真空度0.087Mpa的条件下，减压干燥成干浸膏，粉碎成细粉。取水飞蓟素20g、月见草油100g、维晶纤维素250g、可压性淀粉60g与细粉混合均匀，95％乙醇湿法制粒，干燥，加入低取代羟丙基纤维素50g，适量滑石粉，压片。
实施例5本发明滴丸的制备
虎杖2000g、姜黄1500g粉碎成粗粉，以7倍量的乙醇回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液在65℃减压浓缩至相对密度为1.45(50℃)的稠膏，在温度65℃、真空度0.09Mpa的条件下，减压干燥成干浸膏，粉碎成细粉。加入水飞蓟素100g及聚乙二醇基质适量，加热至溶解，再加入月见草油600g，混匀，制成滴丸，即得。
实施例6本发明胶囊的制备
虎杖750g、姜黄600g粉碎成粗粉，以6倍量的乙醇回流提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液在60℃减压浓缩至相对密度为1.36(50℃)的稠膏，在温度65℃、真空度0.087Mpa的条件下，减压干燥成干浸膏，粉碎成细粉。取水飞蓟素50g、月见草油150g、淀粉200g与细粉混合均匀，95％乙醇湿法制粒，干燥，填充胶囊，即得。

Claims (9)

1、一种治疗脂肪肝的中药组合物，它是由有效成分和/或药学上可接受的载体组成，其特征在于它所含的有效成分是由下列原料按重量份计制成的：虎杖5～20、姜黄4～15、水飞蓟素0.2～1和月见草油1～6。
2、按照权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所述的有效成分是由下列原料按重量份计制成的：虎杖7～10、姜黄6～9、水飞蓟素0.3～0.6和月见草油1～3。
3、按照权利要求1～2所述的任一中药组合物，它是片剂、软胶囊剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂。
4、按照权利要求1～2所述的任一中药组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括下述步骤：
(1)虎杖、姜黄粉粹成粗粉，以乙醇提取，滤过；
(2)滤液浓缩，干燥，粉粹成细粉；
(3)取水飞薊素与细粉混合；
(4)取蜂蜡加入月见草油中，加热，滤过；
(5)加入混合细粉，混合，制粒，干燥，取出洗涤干燥，制成1000粒。
5、按照权利要求4所述方法，其特征在于步骤(1)中使用4～8倍量乙醇提取1～3次，每次0.5～2小时。
6、按照权利要求4所述方法，其特征在于步骤(2)中所述的干燥为减压干燥、喷雾干燥或真空干燥。
7、按照权利要求4所述方法，其特征在于步骤(2)中滤液在40～80℃减压浓缩至相对密度为1.00～1.50(50℃)的稠膏，在温度40～85℃、真空度0.07～0.12Mpa的条件下，减压干燥成干浸膏，粉碎成细粉。
8、按照权利要求4所述方法，其特征在于步骤(4)中加入蜂蜡4～15g。
9、按照权利要求4所述方法，其特征在于步骤(5)中胶体磨混合时间为10～60分钟。
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