CN101053586A - 一种防治骨质疏松症的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种预防和治疗骨质疏松症的药物组合物，具体是指一种由中药材淫羊藿、杜仲、补骨脂、续断、黄芪、自然铜、牛膝和天花粉提取制成的防治骨质疏松症的药物制剂及其制备方法，具有益气填精，壮骨生髓的功效，适用于预防和治疗原发性骨质疏松症，包括绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松症，以及治疗原发性骨质疏松引起的骨折。

Description

一种防治骨质疏松症的药物组合物及其制备方法

                        技术领域

本发明涉及一种预防和治疗骨质疏松症的药物组合物，具体是指一种由中药材淫羊藿、杜仲、补骨脂、续断、黄芪、自然铜、牛膝和天花粉提取制成的治疗骨质疏松症的药物制剂及其制备方法。

                        背景技术

原发性骨质疏松症是老年人的常见多发病，其引发的腰背疼痛乃至全身骨骼疼痛症状使患者甚为痛苦，由于骨脆性增高而导致易骨折且难以愈合，该病已成为医疗和社会的重大健康问题之一。女性由于峰骨量较低以及绝经后的雌激素水平降低，骨质疏松症的发病率较高，是男性的3倍以上。目前全球约有2亿人患骨质疏松症，其发病率已经跃居世界各种常见病症的第7位。我国人口老龄化速度日益加速，到本世纪中叶，60岁以上的人口将占总人口的27％。随着老年人群的迅速增长，骨质疏松症患者急剧增加。有调查显示：1997年全国患骨质疏松症者已达8400万人，约占总人口的6.6％，每年因骨质疏松症而并发骨折人数可观。

骨质疏松症是一种以低骨量和骨组织微细结构退化为特征，伴有骨的脆性和骨折危险性增加的全身性骨骼疾病。60岁以上女性的骨质疏松者分绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松，但以绝经后骨质疏松占多数，而男性均为老年性骨质疏松。现代医学主要应用雌激素、氟化物、双膦酸盐、降钙素和钙制剂等类药物治疗，这些疗法虽有肯定疗效，但有相当的副作用，能否长期服用一直存在争议。因此，国内外医药界一直在寻找既能阻止成人增龄骨质丢失，又能使骨量增加，且无毒副作用的药物来防治骨质疏松症。在中医理论中，骨骼的生长发育、新陈代谢与中医的“肾”的关系非常密切，骨质疏松症属于肾虚骨痿、骨枯的范畴。近年来，国内学者运用中药补肾疗法治疗骨疏松症获得良好效果，不良反应小，适宜长期服用。中国发明专利ZL 03117641.0“治疗骨质疏松的中药制剂及其制备方法”提供了一种将牡蛎、淫羊藿、川芎、三棱、续断、知母、地黄、赤芍、莪术提取制备成中药制剂的方法，用于治疗骨质疏松及相关病症。

                          发明目的

本发明的目的是将按中医辩证论治原则拟定的治疗骨质疏松症临床验方，经提取浓缩，制剂成型，制成安全有效、质量可控、服用方便的药物组合物。本发明药物组合物具有益气填精，壮骨生髓的功效，适用于预防和治疗原发性骨质疏松症，包括绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松症，以及治疗原发性骨质疏松引起的骨折。

                          发明内容

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现：

本发明药物组合物的药材组成是：淫羊藿、杜仲、补骨脂、续断、黄芪、自然铜、牛膝、天花粉。方中淫羊藿补肾膝、益气力，是为君药；杜仲强壮筋骨，补骨脂暖水脏，续断止筋骨酸痛，三者辅以为臣；佐以自然铜续筋接骨，黄芪益元气，天花粉生津润燥；使药牛膝除腰膝骨痛。全方阴阳平补，性味平和，使肾气充，精血固，腰腑实，骨有所主，髓有所养，共奏补肾健骨之功，宜于长期服用。

本发明药物组合物的药材重量配比是：淫羊藿200-300，杜仲(盐炙)120-200，补骨脂120-180，续断130-200，自然铜(煅)60-100，黄芪200-340，天花粉120-190，牛膝120-180。

本发明药物组合物优选的药材重量配比是：淫羊藿250，杜仲(盐炙)160，补骨脂150，续断160，自然铜(煅)80，黄芪280，天花粉160，牛膝150。

本发明药物组合物的药材用水和/或乙醇提取，经浓缩或干燥，添加或不添加药物赋形剂，制成口服制剂，包括胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液、糖浆剂和软胶囊。

本发明药物组合物优选的提取方法是：按照重量配比，将淫羊藿、杜仲(盐炙)、续断、黄芪(5/7处方量)、自然铜(煅)、天花粉六味加水煎煮三次，每次1.5小时，过滤，滤液合并，浓缩成每1ml相当于1.25g生药的清膏，加乙醇至含醇量为60％，静置过夜，滤过，得醇沉液。补骨脂和牛膝以60％乙醇回流提取二次，每次1.5小时，过滤，滤液合并，得醇提液。合并醇沉液与醇提液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃)的浸膏提取物。

本发明药物组合物的制剂成型方法是：将浸膏提取物直接处理或浓缩、干燥后制成胶囊剂、颗粒剂、软胶囊或口服液；也可以将浸膏提取物与药用辅料混合，制成胶囊剂、颗粒剂、软胶囊、糖浆剂、片剂或口服液；也可以将部分黄芪粉碎过筛制成细粉，与浸膏提取物混合均匀，制成胶囊剂、颗粒剂、软胶囊或片剂。

本发明的药用辅料是指药物制剂中常用的添加剂，包括填充剂、稀释剂、包结剂、矫味剂、分散剂、崩解剂、润滑剂，具体可以是糊精、糖类、淀粉类、环糊精、甘露醇、纤维素类、聚乙二醇、聚维酮、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、微粉硅胶及甜味剂中的一种或多种。

本发明药物组合物优选的制剂成型方法是：将部分黄芪(2/7处方量)粉碎过筛制成细粉，加入浸膏提取物混合均匀，减压干燥，粉碎过筛制粒，直接包装或装胶囊。

本发明药物组合物最优选的制剂成型方法是：将部分黄芪(2/7处方量)粉碎过筛制成细粉，加入浸膏提取物混合均匀，减压干燥，粉碎过筛制粒，装胶囊。

本发明的药物组合物的质量标准中，建立了淫羊藿、黄芪、牛膝、续断和补骨脂五味药材的鉴别方法，采用HPLC法控制君药淫羊藿的活性成分淫羊藿苷的含量，其他按《中华人民共和国药典》一部制剂通则的规定检查相关项目，使其质量严密可控。

本发明药物组合物的优点是：有长期的临床应用经验，提取和成型工艺成熟稳定，质量可控，药效确切，安全性好，服用方便，易于携带贮存。本方主治肾虚骨痿(绝经后或老年性骨质疏松症)，症见腰背疼痛，转摇不能，足膝酸软，不能久力劳作，骨松脆易折，甚者形坏背脊后突，不可俯仰，面色少华，或面足虚浮，肢冷畏寒，或五心烦热，咽噪口干，舌淡苔白或舌红少苔，脉沉细，或细数或沉迟无力者，临床取得优良的治疗效果。

以下用具体实施例进一步说明本发明药物组合物的技术方案。

实施例1：本发明药物组合物的制备

将淫羊藿250g、杜仲(盐炙)160g、续断160g、黄芪200g、自然铜(煅)80g、天花粉160g加水浸泡，煎煮三次，每次1.5小时，过滤，滤液合并，浓缩成每1ml相当于1.25g生药的清膏，放冷，加乙醇至含醇量为60％，静置过夜，滤过，得醇沉液。补骨脂150g和牛膝150g用60％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，过滤，滤液合并，得醇提液。醇沉液与醇提液合并，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃)的浸膏提取物。将黄芪80g粉碎过筛制成细粉，加入浸膏提取物，混合均匀，减压干燥，粉碎过筛制粒，装胶囊，制成200粒胶囊。

实施例2：本发明药物组合物的药效学试验

(1)对实验性骨质疏松大鼠的影响：采用去卵巢和去睾丸诱导的骨质疏松症大鼠模型，术后每日灌胃给服本发明药物组合物90天，测定大鼠相关血液指标、骨组织形态力学参数和骨组织超微结构，设阳性药组和生理盐水组。结果：本发明药物组合物治疗后，可以明显提高大鼠骨密度，增加股骨干重和骨钙含量，提高骨量，具有抑制骨吸收、促进骨形成的双相药效作用。超微结构观察显示，模型鼠服药后，骨细胞的活动逐渐由吸收转向成骨，表现为深层骨基质骨细胞进入成骨相，有明显促进骨形成作用，可以增强股骨的载荷和应力强度，防止骨质疏松导致的骨结构生物力学性能退变。

(2)抗炎镇痛作用：进行了巴豆油致小鼠耳廓肿胀和角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的抗炎试验，及小鼠醋酸扭体和小鼠热板的镇痛试验。结果显示，本发明药物组合物对小鼠耳廓肿胀和大鼠足跖肿胀的急性炎症均有显著抑制作用；对小鼠醋酸扭体和热板试验的痛反应亦有明显抑制作用。

(3)活血化瘀作用：家兔灌胃给服本发明药物组合物连续28天后，血液流变学高切粘度明显降低，红细胞电泳时间缩短，表明本发明药物组合物可提高局部微循环的灌注量，增加红细胞表面负电荷的密度。体外实验显示，本发明药物组合物能显著抑制血小板的最大聚集率，且抑制的程度与药物浓度呈正相关，在ADP或AA诱导的血小板聚集反应过程中，任何时相加入药液，血小板聚集率均可立即降低。

(4)治疗骨质疏松的机理研究：采用去卵巢雌鼠模型的腰椎，观察本发明药物组合物对免疫复合物沉积部位及免疫反应强度和成骨细胞内TGF-β1和破骨细胞内Fas表达，以研究该药对细胞因子及细胞凋亡基因的作用机制。结果表明，调控TGF-β的合成分泌，促进成骨细胞增殖和分化，同时对抗骨组织凋亡，减缓雌激素缺乏导致的骨量丢失是本发明药物组合物有效防治骨质疏松症的机理之一。

实施例3：本发明药物组合物的毒理研究

(1)急性毒性试验：本发明药物组合物毒性很小，小鼠以最大给药容量和最高给药浓度灌胃给药，连续观察14天。结果动物表现出活动有所减少等现象，随后渐恢复正常，约24小时后，行为、活动基本恢复正常；无动物死亡。给药后14天观察期内体重增长正常，未见明显异常症状。大鼠以最大给药容量和最高药物浓度灌胃，给药后连续观察14天。结果所有动物未见有明显异常反应，无动物死亡。14天观察期内体重增长正常，未见明显异常症状。

(2)长期毒性试验：

Sprague-Dawley大鼠120只，分高、中、低剂量组及空白对照组，灌胃给药，每天一次，每周给药6天。连续给药13周，处死1/3动物观察，余下动物继续给药观察至26周，再处死1/3动物观察，余下1/3数量动物进行8周恢复期观察。结果显示，本发明药物组合物灌胃给药26周，各剂量组动物均行为活动如常，一般情况良好，动物体重增长正常，摄食量未见明显与受试物相关的异常降低。各剂量组大鼠血液学指标和血液生化学指标均未见明显与受试药物相关的异常改变。各剂量组动物的受检脏器重量及其系数与对照组比较未见显著性差异，组织学切片检查均未见明显与给药相关的病理改变。

实施例4：本发明药物组合物的稳定性研究

取实施例1制备的本发明药物组合物，采用自然条件下留样观察24个月，于第1、2、3、6、12、24个月取样检测，考察样品的性状、鉴别、水份、崩解时限、卫生学检查和含量测定项目。结果显示本发明药物组合物样品各项考察指标均符合要求，表明本发明药物组合物质量稳定。

Claims (4)

1.一种预防和治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于：是由淫羊藿200-300，杜仲120-200，补骨脂120-180，续断130-200，自然铜60-100，黄芪200-340，天花粉120-190，牛膝120-180提取制成的药物制剂及其制备方法。

2.根据权利要求1所述的防治骨质疏松症的药物组合物，其特征在于：按照重量配比，由淫羊藿250，杜仲(盐炙)160，补骨脂150，续断160，自然铜(煅)80，黄芪280，天花粉160，牛膝150提取制备而成。

3.根据权利要求1或2所述的防治骨质疏松症的药物组合物，其特征在于：按照重量配比，将淫羊藿200-300，杜仲120-200，补骨脂120-180，续断130-200，自然铜60-100，黄芪200-340，天花粉120-190，牛膝120-180用水和/或乙醇提取，经浓缩或干燥，添加或不添加药物赋形剂，制成口服制剂，包括胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液、糖浆剂和软胶囊。

4.根据权利要求3所述的治疗骨质疏松的药物组合物，其特征在于：淫羊藿250g、杜仲(盐炙)160g、续断160g、黄芪200g、自然铜(煅)80g、天花粉160g加水浸泡，煎煮三次，每次1.5小时，过滤，滤液合并，浓缩成每1ml相当于1.25g生药的清膏，放冷，加乙醇至含醇量为60％，静置过夜，滤过，得醇沉液。补骨脂150g和牛膝150g用60％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，过滤，滤液合并，得醇提液。醇沉液与醇提液合并，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃)的浸膏提取物。将黄芪80g粉碎过筛制成细粉，加入浸膏提取物，混合均匀，减压干燥，粉碎过筛制粒，装胶囊，制成200粒胶囊。