CN101037418A - 结晶帕瑞考昔钠 - Google Patents

Abstract

提供了结晶形式的帕瑞考昔钠，其基本无水且基本未溶剂化。已经鉴定到了多种这样的无水、非溶剂化晶形，包括在此所述的形式A，B和E。也提供了一种帕瑞考昔钠药品，其中至少约90％的帕瑞考昔钠为一种或多种无水、非溶剂化晶形。这样的药品是贮存稳定的中间体，该中间体可以进一步加工，例如通过在含水介质中与一种或多种胃肠外可接受赋形剂一起溶解或淤浆化，随后冻干获得的溶液或淤浆以提供适用于治疗用途的可重构的可注射组合物。

Description

结晶帕瑞考昔钠

本发明是申请日为2003年3月12日、申请号为03806088.4(PCT/US2003/007484)、发明名称为“结晶帕瑞考昔钠”的中国专利申请的分案申请。

                    技术领域

本发明涉及帕瑞考昔钠晶形，涉及包括这样的晶形的药物组合物，和使用这样的组合物来治疗环加氧酶-2(COX-2)介导病症的方法。

                    背景技术

非甾体抗炎药物(NSAIDs)广泛用于治疗炎症和病痛，例如在关节炎和头痛中。这样的药物是有效的，但它们的长期使用受到包括消化不良和腹部疼痛的胃肠副作用和在严重情况下的胃或十二指肠穿孔和/或出血的限制。通过结合传统NSAIDs的治疗效力与极大改进的胃肠安全情况，选择性COX-2抑制性药物的开发彻底改变了炎症和疼痛的治疗。

相信对环加氧酶(COX)的抑制至少是主要的机理，其中，通过对前列腺素合成的抑制，NSAIDs发挥它们的特征性抗炎、解热和镇痛效果。常规NSAIDs如酮咯酸、双氯芬酸、萘普生及其盐在治疗剂量下可抑制组成性表达的COX-1和环加氧酶的炎症相关或诱导型COX-2亚型两者。COX-1可产生正常细胞功能必需的前列腺素，似乎是与常规NSAIDs使用有关的某些有害副作用的原因。相对照，选择性抑制COX-2而对COX-1没有实质性抑制将导致抗炎，解热，镇痛和其它有用效果，同时使这样的有害副作用最小化或者消除。因此选择性COX-2抑制药物代表本领域中的主要进步。可以各种可口服给药的剂型配制这些药物。

对于很多种药物，在特定状况下，经皮下、肌内和静脉内注射等胃肠外途径给药相对于口服输送有许多益处。例如，与口服给药相比，药物的胃肠外给药通常可以在更短的时间内达到药物的治疗有效血清浓度。对于将药物直接置入血流中的静脉内注射尤其如此。因为消除了由于代谢、对食物的结合和其它原因的胃肠道中损失，胃肠外给药也使得可以更容易预测药物血清浓度。由于相似的原因，胃肠外给药通常允许降低剂量。胃肠外给药一般是急诊时优选的药物输送方法，也可用于治疗不合作、不省人事或者不能或不愿意接受口服药治疗的个体。

相对较少的NSAIDs以可注射形式市售。非选择性NSAIDs如可用于胃肠外使用的酮咯酸氨丁三醇盐是有效的镇痛药，但伴有这种非选择性NSAIDs通常具有的副作用。这些副作用包括上消化道溃疡和出血，特别是在年老个体中；降低的肾功能，其可能导致液体潴留和高血压的加重；和血小板功能的抑制，其可能诱发个体中出血增加，例如在手术期间。这样的副作用严重限制了非选择性NSAIDs作为胃肠外制剂的使用。

在Talley等人的U.S.专利No.5,932,598中公开的帕瑞考昔是选择性COX-2抑制药物的一类水溶性前药。在向个体给药之后，帕瑞考昔快速转化成基本不溶于水的选择性COX-2抑制药物伐地考昔。在暴露于水，例如在水中溶解时，帕瑞考昔也转化成伐地考昔。与大多数选择性COX-2抑制药物如塞来考昔和伐地考昔相比，帕瑞考昔，特别是帕瑞考昔盐如钠盐的更高水溶解度导致人们热衷于开发帕瑞考昔供胃肠外使用。具有如下结构式(I)的帕瑞考昔自身显示对COX-1和COX-2两者的体外抑制活性较弱，而伐地考昔(II)有很强的抗COX-2抑制活性，但只是COX-1的弱抑制剂。

帕瑞考昔钠具有如下的结构式(III)。

以上引用的U.S.专利No.5,932,598在其实施例18中公开了帕瑞考昔钠。可以由其实施例13和14中描述的过程，采用适当磺酰胺和酸酐的替代来合成帕瑞考昔。

需要有适合作为活性药物成分(API)的帕瑞考昔稳定结晶形式，在此还被称为″药品″，其可以进一步加工以制备用于治疗用途的药物组合物。

除公开了熔点为271.5-272.7℃以外，帕瑞考昔钠的结晶结构未在以上引用的U.S.专利No.5,932,598中表征。然而，其中描述的方法涉及从乙醇结晶的步骤，下文所示的产生乙醇溶剂化物的步骤。由于到目前为止鉴别的所有晶形均显示相似的熔点，在一些情况下在相转变之后也是如此，故熔点不是固态形式的指示。

为提供商业药品，由于各种原因，包括这种无水的非溶剂化形式趋向于显示增强的物理稳定性，故无水的非溶剂化晶形一般优于溶剂化物和水合物。

因此在本领域特别需要帕瑞考昔钠的无水、非溶剂化晶形，特别是需要具有低吸湿性的晶形。

                        发明内容

本发明提供了结晶形式的帕瑞考昔钠，其基本无水，并基本未溶剂化。现在已经鉴别到各种这样的无水和非溶剂化晶形。

在第一实施方案中，提供了形式A。帕瑞考昔钠的此晶形是无水和非溶剂化的，其特征至少在于具有至少两个选自如下的2θ值的粉末x射线衍射(PXRD)图样：5.6、9.6、11.0和14.5度。

取决于使用的设备和设定值，在此对2θ值的所有提及均应理解为近似值，可以有正常的测量误差，例如±0.2度2θ的误差。

在第二实施方案中，提供了形式B。帕瑞考昔钠的此晶形是无水和非溶剂化的，其特征至少在于具有至少两个选自如下的2θ值的PXRD图样：4.2、8.3、12.4、16.7、17.5、20.8和24.7度。

在第三实施方案中，提供了形式E。帕瑞考昔的此晶形是无水和非溶剂化的，其特征至少在于具有至少两个选自如下的2θ值的PXRD图样：8.8、11.3、15.6、22.4、23.5和26.4度。

也提供了帕瑞考昔钠药品，其中至少约90％，优选至少约95％，更优选基本上所有的帕瑞考昔钠为上述的一种或多种无水、非溶剂化晶形。这样的药品是贮存稳定的中间体，该中间体可以进一步加工，例如通过在含水介质中与一种或多种胃肠外可接受的赋形剂一起溶解或淤浆化，随后冻干所获得的溶液或淤浆以提供适用于治疗用途的可重构的可注射组合物。

进一步提供了一种治疗个体中COX-2所介导的病症的方法，该方法包括向个体给予治疗有效量的药物组合物，该组合物包括这样的帕瑞考昔钠药品和至少一种药用赋形剂。

进一步提供了这样的帕瑞考昔钠药品在治疗COX-2介导病症的药剂制备中的使用方法。

                    附图说明

图1显示根据实施例4的帕瑞考昔钠形式A的PXRD图样。

图2显示根据实施例5的帕瑞考昔钠形式A的付里叶变换红外(FTIR)光谱。

图3显示根据实施例6的帕瑞考昔钠形式A的差示扫描量热法(DSC)温度记录图。

图4显示根据实施例7的形式A在25℃下的水分吸收曲线。

图5显示根据实施例4的帕瑞考昔钠形式B的PXRD图样。

图6显示根据实施例5的帕瑞考昔钠形式B的FTIR光谱。

图7显示根据实施例6的帕瑞考昔钠形式B的DSC温度记录图。

图8显示根据实施例7的形式B在25℃下的水分吸收曲线。

图9显示根据实施例4的帕瑞考昔钠形式E的PXRD图样。

图10显示根据实施例5的帕瑞考昔钠形式E的FTIR光谱。

图11显示根据实施例6的帕瑞考昔钠形式E的DSC温度记录图。

图12显示根据实施例7的形式E在25℃下的水分吸收曲线。

                    发明详述

已经发现帕瑞考昔钠以出乎意料的多种无水、非溶剂化晶形存在。由于提高了重要的新治疗剂的商业可行性，这些晶形的发现和鉴定构成了本领域的主要进步，其中每种晶形显示在帕瑞考昔钠的制备、纯化、贮存和配制方面具有优点。

也已经观察到许多水合物和溶剂化物。这些物质倾向于不稳定，逐渐释放水或溶剂，并转化成其它固态形式。有可能在此指示为形式A，B或E的PXRD图样特征性的某些2θ值也可以存在于水合物或溶剂化物中。然而，本发明的新颖的无水非溶剂化晶形可以容易地由一定条件下它们的PXRD图样稳定性而与这样的水合物或溶剂化物区分开来，其中水合物和溶剂化物因从晶格中释放水或溶剂而不太稳定。

形式A

第一种新型的无水、非溶剂化晶形显示具有至少两个选自如下的2θ值的PXRD图样：5.6、9.6、11.0和14.5度，在此描述为形式A。可变通地或者额外的，形式A的特征可以是具有基本上如本文实施例5中表1所列的2θ值的PXRD图样。可变通地或者额外的，形式A的特征可以是具有基本如图1所示的PXRD图样。

可变通地或额外地，形式A的特征可以是基本如图2所示的FTIR光谱。

可变通地或额外地，形式A的特征可以是基本如图3所示的DSC温度记录图。

在本发明的一个优选实施方案中，提供帕瑞考昔钠药品，其中至少约90％，更优选至少约95％、仍然更优选基本上所有的帕瑞考昔钠以形式A存在。这样的药品可以至少约1g，优选至少约10g，更优选至少约100g，最优选至少约1kg的量用于帕瑞考昔钠的商业规模贮存和在适用于治疗给药的配方帕瑞考昔钠药物制造中进行进一步加工。

形式B

第二种新型的无水、非溶剂化晶形显示具有至少两个选自如下的2θ值的PXRD图样：4.2、8.3、12.4、16.7、17.5、20.8和24.7度，在此描述为形式B。可变通地或额外地，形式B的特征可以是具有基本如本文实施例5中表2所示的2θ值的PXRD图样。可变通地或额外地，形式B的特征可以是具有基本如图5所示的PXRD图样。

可变通地或额外地，形式B的特征可以是具有基本如图6所示的FTIR光谱。

可变通地或额外地，形式B的特征可以是具有基本如图7所示的DSC温度记录图。

在本发明的另一个优选实施方案中，提供帕瑞考昔钠药品，其中至少约90％，更优选至少约95％，仍然更优选基本上所有的帕瑞考昔钠以形式B存在。

形式E

第三种新型无水、非溶剂化晶形显示具有至少两个选自如下的2θ值的PXRD图样：8.8、11.3、15.6、22.4、23.5和26.4度，在此描述为形式E。可变通地或额外地，形式E的特征可以是具有基本如本文实施例5中表3所示的2θ值的PXRD图样。可变通地或额外地，形式E的特征可以是基本如图9所示的PXRD图样。

可变通地或额外地，形式E的特征可以是基本如图10所示的FTIR光谱。

可变通地或额外地，形式E的特征可以是基本如图11所示的DSC温度记录图。

在本发明的另一个优选实施方案中，提供帕瑞考昔钠药品，其中至少约90％，更优选至少约95％，仍然更优选基本上所有的帕瑞考昔钠以形式E存在。

帕瑞考昔钠的制备

可用于上述任何无水、非溶剂化晶形或任何帕瑞考昔钠药品制备的帕瑞考昔钠可以由任何合适的方法制备，包括自身已知的方法。在一种这样的方法中，帕瑞考昔钠(III)的合成涉及从市售原材料开始的五个化学步骤，如以下方案1中所示。

                        方案1

在第一步骤中，向反应容器中加入210kg脱氧安息香(IV)，711升乙醇，和77升80％乙酸水溶液。或者，可以使用冰乙酸(63升)和水(16.5升)。将混合物加热到70℃，并加入71升50％含水羟胺和55升水。将混合物保持在70℃下至少1小时。进行工艺中的检查以保证未反应的脱氧安息香(IV)的量不大于0.5％。

将混合物冷却并保持在45℃，同时加入水(266升)以结晶产物。如果未引发结晶，则可以向混合物中放入晶种。将混合物的温度保持在45℃下至少1小时，然后缓慢加入水(816升)以完成产物的沉淀。将混合物冷却到20℃并保持在20℃下至少1小时。

将产物分离，采用乙醇和水的混合物(乙醇对水的比例为1∶2，至少420升)洗涤，然后采用水(至少168升)洗涤。将产物在至多55℃下真空干燥，直到残余水不大于0.5％，以223kg(106wt％)的典型产量得到1，2-二苯基乙烷酮，肟(1，2-diphenylethanone，oxime)(V)。

在第二步骤中，向反应容器中加入1，2-二苯基乙烷酮，肟(V)(93kg)和四氢呋喃(THF，620升)。冷却溶液，加入正己基锂(248kg)，同时保持温度在10℃或更低。用最少量的庚烷清洗转移管线，并将清洗物加入到反应混合物中。

在正己基锂加入完成之后，将反应混合物冷却到-15℃或以下，加入乙酸乙酯(237升)。由如下方式骤冷反应混合物：将它加入到氯化钠(41kg)在水(474升)中的溶液中同时保持温度在15℃或更低。采用乙酸乙酯(118升)清洗反应容器和转移管线。

分离各层，将有机相采用碳酸氢钠(28.4kg)在水(474升)中的溶液洗涤。将有机相采用甲苯(355升)稀释，在大气压下蒸馏混合物直到大约除去大约三分之二的质量。将热溶液采用庚烷(1,300升)稀释，冷却到5℃，并保持在5℃下至少1小时。将沉淀的产物分离，并采用庚烷和甲苯的混合物(庚烷对甲苯比例为1∶1，至少110升)洗涤。

将产物在真空下在至多50℃下干燥，直到干燥失重(LOD)不大于0.5％，得到4，5-二氢-5-甲基-3，4-二苯基-5-异唑醇(VI)，通常产量为72kg(77wt％)。

在第三步骤中，向反应容器中加入4，5-二氢-5-甲基-3，4-二苯基-5-异唑醇(VI)(152kg)和三氟乙酸(TFA，116升)。冷却混合物，加入氯磺酸(705kg)，同时保持反应混合物的温度低于25℃。

在加入完成之后，将混合物缓慢加热到60℃，并保持在60℃下至少1小时。将反应混合物冷却，并由如下方式骤冷：将它加入到水(456升)和甲苯(570升)的混合物中，在此加入期间该混合物保持在25℃以下。采用水(152升)和甲苯(61升)的混合物清洗反应容器和转移管线。分离各层，并将有机相采用水(220升)洗涤。

采用含水氢氧化铵(190升)处理有机相，将混合物加热到35℃，并保持在35℃下至少30分钟。进行工艺中检查以保证水相的pH不小于9。

加入异丙醇(729升)，将混合物保持在35℃下至少1小时。将混合物冷却到20℃，保持在20℃下至少1小时。将沉淀的产物分离出来，并采用异丙醇(304升)洗涤，然后采用水(至少101升)洗涤。

将粗产物溶于热甲醇(709升)。将溶液过滤以除去颗粒，采用另外的甲醇(355升)和水(274升)稀释。将混合物加热到70℃以溶解固体，然后缓慢冷却以引发产物的结晶。如果在达到45℃时并未开始结晶，则可以向混合物放入晶种。一旦发生结晶，将混合物在50℃下搅拌至少1小时，然后缓慢冷却到5-10℃，并保持在该温度下至少1小时。将产物分离，采用甲醇和水的混合物(甲醇对水的比例为3∶1，至少95升)洗涤。或者，可以使用上述相同的过程从乙醇(1,300升)和水(68升)的混合物再结晶而纯化产物。

将产物在真空下在至多100℃的温度下干燥，直到由LOD或气相色谱测得的残余溶剂量不大于0.5％，得到4-(5-甲基-3-苯基-4-异唑基)苯磺酰胺(VII)，通常产量为103kg(62wt％)。

在第四步骤中，向反应容器中加入4-(5-甲基-3-苯基-4-异唑基)苯磺酰胺(VII)(21kg)和丙酸酐(86kg)。将获得的悬浮液升温到50℃，并加入硫酸(21ml)。将反应混合物升温到80℃，保持至少30分钟。

将混合物缓慢冷却到50℃以引发产物的结晶。在引发结晶之后，将混合物保持在50℃下至少30分钟。如果未能在50℃下引发结晶，则可以向混合物中放入晶种。将混合物缓慢冷却到0℃，保持在0℃下至少1小时以完成结晶。

将产物分离，采用甲基叔丁基醚(80升)洗涤，在过滤器上部分干燥，直到工艺中检查指示LOD不大于5％，得到为湿饼的n-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺(VIII)，将其直接携带入第五步骤而没有进一步的纯化或干燥。

在第五步骤中，将在第四步骤中获得的湿饼在45℃下溶于无水乙醇(以干重计为12.6kg/kg(VIII))，过滤混合物以除去微粒。

在单独的反应容器中制备氢氧化钠(大约5wt％)在无水乙醇中的溶液，通过滴定确定溶液的摩尔浓度。将计算量的氢氧化钠溶液通过在线过滤器加入到(VIII)的乙醇溶液中，将混合物保持在45℃下，放入晶种以引发结晶。

放入晶种之后，将混合物升温到50℃，保持至少30分钟，然后冷却到0℃以完成结晶。将混合物在0℃下搅拌至少30分钟，分离产物并采用冷无水乙醇(至少88kg)洗涤。

最后，将产物在真空下在至多135℃下干燥，得到帕瑞考昔钠(III)，通常产率为17.2kg(82wt％)。

应理解以上工艺描述只是用于说明的目的。以上工艺的变化，包括工艺条件和规模的变化，可以由本领域技术人员容易地进行而不背离本发明。

帕瑞考昔钠形式A，B和E的制备

令人惊奇地，已经发现在上述工艺的第五步骤期间，干燥条件的轻微变化能生产出多种无水、溶剂化和水合晶形。典型地，至少一部分生产的帕瑞考昔钠为乙醇溶剂化物形式。可以生产具有不同化学计量的帕瑞考昔钠乙醇溶剂化物，即更高和更低的乙醇溶剂化物，它们与干燥效率直接相关。

然而，不管在第五步骤中获得的帕瑞考昔钠的晶形如何，如果在干燥期间或之后将温度增加到约210℃，帕瑞考昔钠将转化成形式A。在冷却时，帕瑞考昔钠保持为形式A。

因此，提供了形式A帕瑞考昔钠的第一种制备方法，该方法包括如下步骤：加热除形式A以外的帕瑞考昔钠晶形到从约210℃至帕瑞考昔钠的熔点，加热时间足以转化帕瑞考昔钠成形式A，冷却获得的形式A帕瑞考昔钠到环境温度。

进一步发现，通过在环境压力下在约150℃下加热混合物约3小时，可以将帕瑞考昔钠的形式A和乙醇溶剂化物的混合物转化成基本纯的形式A。

因此，提供了形式A帕瑞考昔钠的第二种制备方法，该方法包括如下步骤：在形式A帕瑞考昔钠存在的情况下，加热帕瑞考昔钠的乙醇溶剂化物到从约150℃至帕瑞考昔钠熔点的温度，加热时间足以转化乙醇溶剂化物成形式A，并冷却获得的形式A帕瑞考昔钠到环境温度。

进一步发现当在水分不存在下加热到约125℃-约130℃时，帕瑞考昔钠的无定形形式将转化成形式A，该帕瑞考昔钠的无定形形式可以通过将帕瑞考昔钠的任何固态形式溶解在水中、随后冻干来制备。

因此，提供了形式A帕瑞考昔钠的第三种制备方法，该方法包括如下步骤：在水分基本不存在的情况下，加热无定形或冻干的帕瑞考昔钠到从约125℃到帕瑞考昔钠熔点的温度，加热时间足以转化无定形或冻干的帕瑞考昔钠成形式A，并冷却获得的形式A帕瑞考昔钠到环境温度。

一种制备含有至少约90％形式A的帕瑞考昔钠药品的方法包括如下步骤：(a)从结晶溶剂(如乙醇)结晶帕瑞考昔钠以生产帕瑞考昔钠的结晶形式，和(b)在约110℃-约230℃的温度下加热获得的结晶帕瑞考昔钠以生产所需的帕瑞考昔钠药品。

在相对湿度(RH)水平高于约60％RH的情况下，形式A随时间转化成水合结晶形式。例如，在形式A暴露于约75％RH约3-约7天之后，将发生向水合物的完全转化。已经发现，当在环境温度下干燥这样的水合物时，例如通过有效干燥剂如P₂O₅干燥时，固态形式并不转化成形式A，反而变成形式B。

因此，提供了形式B帕瑞考昔钠的制备方法，该方法包括如下步骤：利用干燥剂在低于产生形式A的温度下干燥帕瑞考昔钠的水合结晶形式，生成形式B帕瑞考昔钠。

形式E帕瑞考昔钠可以由如下方式制备：从庚烷中再结晶帕瑞考昔钠的乙醇溶剂化物，以生产形式E晶体。

帕瑞考昔钠形式A，B和E的性能

分别在图4，8和12中显示了在环境温度下形式A，B和E的水分吸着等温线。形式A在小于约60％RH下吸收小于1％水分，但大于约60％RH时更趋向于吸收水、甚至潮解。形式B和E不如形式A易吸湿，显示甚至在高达约80％RH下吸收水的倾向仍很小。

可以通过参考这些固态形式的相对热力学稳定性，调停与形式A相比形式B和E的更低吸湿性。如图17的能量/温度图所示，形式A的能量高于形式B和E，后二者彼此相似。虽然并不局限于特定理论，但推测是由于形式B和C代表了更低的能量状态，即热力学更稳定的状态，因而形式B和E不如形式A吸湿。

本发明出乎意料地发现了可以相对容易地在商业规模上从帕瑞考昔钠的其它固态形式制备形式A，例如通过加热和冷却工艺制备形式A，这为形式A提供了主要的商业优点。一旦制备之后，形式A显示高程度的稳定性，因而具有优于水合物和溶剂化物(例如据信由以上引用的U.S.专利No.5,932,598中提出的工艺得到的乙醇溶剂化物)的益处。以不同化学计量存在的各种水合物和溶剂化物导致产物易发生变化，这在本发明中得到克服。在需要更低吸湿性的情况下，形式B和形式E优于形式A。

帕瑞考昔钠形式A，B和E的实用性

如先前所述，由本发明提供的帕瑞考昔钠新结晶形式特别适于用作药品或API，它们可以贮存直到下游加工制备药物组合物。如需要，这些形式可以自身，与一种或多种药用赋形剂一起引入固态制剂，如用于口服给药的片剂或胶囊，或者用于局部给药的凝胶或贴片剂。如必须，可以在制剂制备之前，通过磨碎或研磨或其它物理措施来降低这些结晶形式的粒度或使之变得更为均匀。

或者，可以在药物组合物的制备中将新结晶形式转化成非结晶形式，例如溶解或无定形形式。例如，新结晶形式可以视作稳定的工艺中间体。

在本发明的一个实施方案中，提供了一种制备可用于COX-2介导病症治疗的药物组合物的方法，该方法包括如下步骤：在含水介质中溶解帕瑞考昔钠药品，其中至少约90％的帕瑞考昔钠为形式A，B和E中的一种或多种形式，以及至少一种药用赋形剂，以形成溶液。

这样的溶液可以是即用型可注射组合物。或者，可以对这样的溶液进行进一步冻干步骤以提供包括无定形帕瑞考昔钠的固体粒状药物组合物。可以由如下方式重构这样的组合物：加入胃肠外可接受的含水稀释剂以形成帕瑞考昔钠的可注射溶液。应用于要冻干的材料时术语″溶液″理解为包括淤浆以及真正的溶液。

根据本实施方案，优选在药物组合物配制之前待溶于含水介质的药品中至少约90％，更优选至少约95％是形式A或形式B或形式E。最优选这样的药品是实质性的相纯净形式A，形式B或形式E。

使用的治疗方法

本发明的药品，在转化成或掺入到如上所述的药物组合物中时，可用于治疗或预防很多种由COX-2介导的病症，该病症包括但不限于特征为炎症、疼痛和/或发热的病症。这样的组合物特别可用作抗炎剂，如用于关节炎的治疗，与缺乏优先选择COX-2而非COX-1的选择性的常规NSAIDs组合物相比，本发明组合物另有额外的好处，即有害副作用显著更小，当系统给药时尤其如此。因此，在禁用常规NSAIDs，例如在患有消化性溃疡、胃炎、区域性回肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或胃肠损伤复发病史；胃肠道出血、凝血功能障碍，包括贫血如低凝血酶原血症、血友病或其它出血问题；肾脏疾病的患者中，或在手术之前的患者或摄入抗凝血剂的患者中，本发明的组合物特别可用作常规NSAIDs的替代物。

本发明的组合物可用于治疗各种关节炎病症，包括但不限于类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和幼年型关节炎。

这样的组合物可用于治疗哮喘、支气管炎、经期痉挛、未足月产(preterm labor)、腱炎、滑囊炎、变应性神经炎、巨细胞病毒传染性、编程性细细胞死亡(包括HIV诱导的编程性细胞死亡)、腰痛、包括肝炎的肝病、皮肤相关病况如牛皮癣、湿疹、痤疮、烧伤、皮炎和包括晒伤的紫外线照射操作、以及术后炎症。

这样的组合物可用于治疗胃肠病况如炎性肠炎、局限性肠炎、胃炎、过敏性肠综合征和溃疡性结肠炎。

这样的组合物可用于治疗如下疾病中的炎症：偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病(sclerodoma)、风湿热、I型糖尿病、包括重症肌无力在内的神经肌肉接点疾病、包括多发性硬化症在内的白质疾病、结节病、肾病综合征、贝切特氏综合征、多发性肌炎、龈炎、肾炎、超敏反应、包括脑水肿在内的损伤后肿胀、心肌缺血等。

这样的组合物可用于治疗眼疾病，如视网膜炎、结膜炎、视网膜病、眼色素层炎、眼睛畏光、和对眼组织的急性损伤。

这样的组合物可用于治疗肺炎症，如与病毒感染相关的肺炎症和囊性纤维化，以及骨吸收(如与骨质疏松症有关的骨吸收)。

这样的组合物可用于治疗某些中枢神经系统病症，如包括阿耳茨海默氏病的皮质痴呆、神经退化、以及来自中风、局部缺血和创伤的中枢神经系统损伤。在本上下文中的术语“治疗”包括痴呆的部分或完全抑制，该痴呆包括阿耳茨海默氏病、血管性痴呆、多发性脑梗塞痴呆、早老性痴呆、酗酒痴呆(alcoholic dementia)和老年性痴呆。

这样的组合物可用于治疗变应性鼻炎、呼吸窘迫综合征、内毒素休克综合征和肝病。

这样的组合物可用于治疗疼痛，包括但不限于术后痛、牙痛、肌肉痛、和因癌症引起的疼痛。例如，这样的组合物可用于缓解多种病况中的疼痛、发热和炎症：包括风湿热、流行性感冒和包括普通感冒在内的其它病毒感染、背下部和颈部痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、包括类风湿性关节炎在内的关节炎、变性关节病(骨性关节炎)、痛风和强直性脊椎炎、粘液囊炎、烧伤、以及外科和牙科操作之后的创伤。

这样的组合物可用于治疗和预防炎症相关的心血管疾病，包括血管疾病、冠状动脉病、动脉瘤、脉管排斥反应、动脉硬化、包括心脏移植物动脉粥样硬化在内的动脉粥样硬化、心肌梗塞、栓塞、中风、包括静脉血栓形成在内的血栓形成、包括不稳定心绞痛在内的心绞痛、冠状斑状炎症、包括衣原体诱导炎症在内的细胞诱导炎症、病毒诱导炎症、和与手术操作如血管移植(包括冠状动脉搭桥手术)有关的炎症、包括血管成形术的血管再生成操作、支架放置、动脉内膜切除术、或涉及动脉、静脉和毛细管的其它侵入性操作。

这样的组合物可用于治疗个体中血管发生相关的病症，例如用于抑制肿瘤血管发生。这样的组合物可用于治疗包括转移在内的瘤形成、眼科病况如角膜移植片排斥、眼睛新血管形成、包括在损伤或感染之后新血管形成在内的视网膜新血管形成、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、晶状体后纤维组织增生症和新血管性青光眼、溃疡性疾病如胃溃疡、病理性但非恶性的病况如包括幼稚型毛细血管瘤在内的血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和无血管性骨坏死、以及女性生殖系统病症如子宫内膜异位症。

这样的组合物可用于治疗癌前期疾病，如光化性角化病。

这样的组合物用于如下病症的预防，治疗和抑制：良性和恶性肿瘤和包括转移灶中瘤形成在内的瘤形成，例如结肠直肠癌、脑癌、骨癌、上皮细胞衍生的瘤形成(上皮癌)如基底细胞癌、腺癌、胃肠癌如唇癌、口腔癌、食管癌、小肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌如鳞状细胞癌和基底细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌、和影响整个身体中上皮细胞的其它已知癌。预计本发明组合物特别有用的瘤形成是胃肠癌、巴雷特氏食管、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌和皮肤癌。这样的组合物也可用于治疗采用放射治疗发生的纤维变性。这样的组合物也可用于治疗具有腺瘤性息肉的个体，包括具有家族性腺瘤性息肉病(FAP)的那些个体。另外，这样的组合物可用于预防在有FAP危险的患者中形成息肉。

更特别地，组合物可用于如下病症的治疗，预防和抑制：肢端色斑样黑色素瘤、光化性角化病、腺癌、囊腺癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、星形细胞肿瘤、前庭大腺癌、基底细胞癌、乳腺癌、支气管腺体癌、毛细血管瘤、类癌、癌肉瘤、海绵状血管瘤、胆管癌、软骨肉瘤、脉络丛乳头瘤或癌瘤、透明细胞癌、皮肤T淋巴细胞瘤(蕈样霉菌病)、囊腺瘤、发育不良痣、内胚层窦瘤、子宫内膜增生、子宫内膜间质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜瘤、上皮样血管瘤病、尤因肉瘤、羽层状肉瘤、局灶性结节性增生、胃泌素瘤、生殖细胞瘤、成胶质细胞瘤、胰高血糖素瘤、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛素瘤、上皮内瘤形成、上皮间鳞状细胞瘤形成、侵入性鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、大细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性着色斑样黑素瘤、恶性黑色素瘤、恶性间皮肿瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑脊膜瘤、间皮瘤、粘液表皮样癌、成神经细胞瘤、神经上皮腺癌、结节性黑色素瘤、燕麦细胞癌、少突神经胶质瘤、骨肉瘤、乳头状浆液性腺癌、松果体瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、假性肉瘤、肺母细胞瘤、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液癌、小细胞癌、软组织癌、生长抑素分泌肿瘤、鳞癌、鳞状细胞癌、下间皮癌、表浅蔓延型黑素瘤、未分化癌、葡萄膜黑素瘤、疣状癌、血管活性肠多肽瘤、分化良好的癌和维尔姆斯氏肿瘤。

这样的组合物通过抑制收缩性类前列腺素的合成来抑制类前列腺素诱导的平滑肌收缩，因此可用于治疗痛经、早产、哮喘和嗜曙红细胞相关的病症。它们也可用于降低骨损失，特别是在绝经后妇女中的骨损失(即治疗骨质疏松症)，以及用于治疗青光眼。

本发明组合物的优选用途是用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，一般用于疼痛处理(特别是口腔手术后疼痛、普通外科手术后疼痛、整形外科手术后疼痛、和骨关节炎的急性耀斑)，用于预防和治疗头痛和偏头痛，用于治疗阿耳茨海默病，和用于结肠癌化学预防。

可以通过任何途径给药，包括胃肠外、口服、直肠、肺、鼻腔、耳和局部途径。局部施用从形式A，B和E中的一种或多种制备的帕瑞考昔钠组合物特别可用于治疗具有炎性组分的任何类型皮肤病症，可以是恶性、非恶性或恶化前的，该病症包括伤疤形成和酮体症，也包括灼伤和太阳灼伤，例如晒伤、起皱纹等。这样的组合物可用于治疗因各种皮肤损伤引起的炎症，包括、但不限于由病毒疾病引起的那些，该病毒疾病包括疱疹感染(如唇疱疹、生殖器疱疹)、带状疱疹和水痘。可以采用这样的组合物治疗的对皮肤的其它损害或损伤包括褥疮、表皮中的过度增殖活性、牛皮癣、湿疹、痤疮、皮炎、搔痒、疣突和红斑痤疮。这样的组合物也可促进手术操作之后的愈合过程，该手术操作包括美容操作如化学脱皮术、激光治疗、皮肤摩擦术、美容整形术、眼脸手术等。

除用于人类治疗以外，本发明的组合物也可用于陪伴动物、外来动物、农场动物等，特别是包括啮齿类的哺乳动物的兽医治疗。更特别地，本发明的组合物可用于马、狗和猫中COX-2所介导的病症的兽医治疗。

本组合物可用于与如下物质的联合治疗：阿片样物质和其它镇痛药，包括麻醉性镇痛药、Mu受体拮抗剂、卡帕受体拮抗剂、非麻醉性(即不会上瘾)的镇痛药、单胺吸收抑制剂、腺苷调节剂、大麻素衍生物、P物质拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂等。优选的联合治疗包括使用本发明的组合物与一种或多种选自如下的化合物：醋氯芬酸、阿西美辛、ε-乙酰氨基己酸、扑热息痛、醋氨沙洛、乙酰苯胺、乙酰水杨酰水杨酸、S-腺苷蛋氨酸、阿氯芬酸、阿芬太尼、烯丙罗定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法罗定、双(乙酰水杨酸)铝、氨芬酸、氨氯苯嗪、3-氨基-4-羟基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水杨酸铵、安吡昔康、呱氨托美丁、阿尼利定、安替比林、水杨酸安替比林、安曲非宁、阿扎丙宗、阿司匹林、巴柳氮、苄达酸、贝诺酯(benorylate)、苯洛芬、苄哌立隆、苄达明、苄吗啡、小檗碱、柏莫洛芬、贝齐米特、α-没药醇、溴芬酸、对溴乙酰苯胺、5-溴水杨酸乙酸酯、溴水杨醇、布西丁、布氯酸、布可隆、丁苯羟酸、布马地宗、丁丙诺啡、布他西丁、丁布芬、布托啡诺、乙酰水杨酸钙、卡马西平、卡必芬、卡洛芬、卡沙兰、三氯叔丁醇、氯西诺嗪、水杨酸胆碱、辛可芬、桂美辛、西拉马朵、环氯茚酸、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、丁香、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、克罗丙胺、克罗乙胺、地索吗啡、右奥沙屈、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氯芬酸、二苯米唑、联苯吡胺、二氟尼柳、双氢可待因、双氢可待因酮烯醇乙酸酯、双氢吗啡、乙酰水杨酸二羟铝、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、地匹乙酯、安乃近、地他唑、屈昔康、依莫法宗、恩芬那酸、依匹唑、依他佐辛、依那西普、依特柳酯、乙水杨胺、依索庚嗪、二氨乙氧重氮苯、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、丁香酚、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非诺洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非宁、氟芬那酸、氟诺洛芬、氟苯乙砜、氟吡丁、氟丙喹宗、氟比洛芬、磷柳酸、龙胆酸、格拉非宁、葡美辛、水杨酸乙二醇酯、愈创蓝油烃、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、水杨酸咪唑、吲哚美辛、吲哚洛芬、英夫利昔单抗、白细胞介素-10、三苯唑酸、isoladol、异美沙酮、异尼辛、伊索克酸、伊索昔康、凯托米酮、酮洛芬、酮咯酸、对乳酰乙氧苯胺(p-lactophenetide)、来苯胺、左啡诺、来昔帕泛、洛芬太尼、氯那唑酸、氯诺昔康、洛索洛芬、赖氨酸乙酰水杨酸、乙酰水杨酸镁、甲氧芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸、美洛昔康、哌替啶、美普他酚、5-氨基水杨酸、美他佐辛、美沙酮、左美丙嗪、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、吗拉宗、吗啡、盐酸吗啡、硫酸吗啡、水杨吗啉、麦罗啡、萘丁美酮、纳布啡、水杨酸1-萘酯、萘普生、那碎因、萘福泮、尼可吗啡、尼芬那宗、尼氟酸、尼美舒利、5’-硝基-2’-丙氧基乙酰苯胺、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、奥沙拉秦、阿片、奥沙西罗、奥沙美辛、丙嗪、羟考酮、羟吗啡酮、羟布宗、阿片全碱、瑞尼托林、帕沙米特、喷他佐辛、哌立索唑、非那西丁、苯吗庚酮、非那佐辛、盐酸非那吡啶、phenocoll、苯哌利定、非诺吡酮、乙酰水杨酸苯酯、保泰松、水杨酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米诺定、哌布宗、哌立酮、吡拉唑酸、哌腈米特、吡罗昔康、吡咯芬、普拉洛芬、丙谷美辛、普罗康嗪、三甲利定(promedol)、丙帕他莫、丙吡兰、右丙氧芬、异丙安替比林、普罗喹宗、丙替嗪酸、雷米那酮、瑞芬太尼(remifentanil)、甲硫利马唑、醋水杨胺、水杨苷、水杨酰胺、水杨酰胺邻乙酸、水杨酰硫酸、双水杨酯、沙维林、西美曲特、水杨酸钠、舒芬太尼、柳氮磺吡啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼达普、替诺昔康、特罗芬那酯、粉防己碱、噻唑啉并保泰松(thiazolinobutazone)、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替诺立定、托芬那酸、托美丁、曲马多、tropesin、维米醇、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、齐考诺肽和佐美酸(参见 The Merck Index，第13版(2001)，Therapeutic Category andBiological Activity Index，其中题头为“止痛剂”，“抗炎剂”和“退热药”的列举)。

特别优选的联合治疗包括使用本发明的组合物与阿片样化合物，更特别地其中阿片样化合物是可待因、哌替啶、吗啡或其衍生物。

要与本发明组合物联合给药的化合物可以单独配制，并由任何合适的途径给药，包括口服、经直肠、胃肠外或局部给药到皮肤或其它位置处。或者，要与本发明组合物联合给药的化合物可以与其一起配制成包衣片组合物。

在本发明的实施方案中，特别是其中COX-2介导的病况是头痛或偏头痛时，在联合疗法中将本组合物与如下物质一起给药：血管调节剂，优选具有血管调节效果的黄嘌呤衍生物，更优选烷基黄嘌呤化合物。

无论是否烷基黄嘌呤是血管调节剂，并且无论联合疗法的治疗效力是否在某种程度上归因于血管调节效果，其中烷基黄嘌呤化合物与在此提供的组合物共同给药的联合治疗都包括在本发明的实施方式范围内。此处的术语″烷基黄嘌呤″包括含有一个或多个C_1-4烷基，优选甲基取代基的黄嘌呤衍生物，和这样的黄嘌呤衍生物的可药用盐。特别优选是二甲基黄嘌呤和三甲基黄嘌呤，包括咖啡因、可可碱和茶碱。最优选烷基黄嘌呤化合物是咖啡因。

联合治疗中的血管调节剂或烷基黄嘌呤组分可以采用任何合适的剂型，由任何合适的途径给药，包括口服、经直肠、胃肠外或局部给药到皮肤或其它位置。非必要地，可以将血管调节剂或烷基黄嘌呤与本组合物共同配制在单一经皮剂型中。因此本发明的经皮组合物非必要地包括伐地考昔或其药物前体或其盐和血管调节剂或烷基黄嘌呤(如咖啡因)两者，其总量和相对量是治疗有效的。

                    实施例

如下实施例包含的详细描述说明了本发明，但不以任何方式限制它的范围。除非另外说明，所有的百分比按重量计。每个如下实施例中使用的帕瑞考昔钠原料根据以上方案1制备。

实施例1：形式A的制备

帕瑞考昔钠形式A由如下方法中的每一种制备。

1.冻干帕瑞考昔钠的水溶液。将获得的无定形帕瑞考昔钠在没有水分存在下放入DSC盘，以10℃/分钟的速率提高温度。帕瑞考昔钠的结晶在约125-130℃下发生，是一放热活动。晶体由下述PXRD、FTIR、DSC和水分吸收中的一种或多种方式确认为形式A。

2.将总量10g的帕瑞考昔钠形式A和乙醇溶剂化物的混合物在150℃下在环境压力下放入烘箱中3小时。将获得的固体在包含Drierite干燥剂的干燥瓶中冷却，由下述PXRD，FTIR，DSC和水分吸收中的一种或多种方式确认为形式A。

3.发现在大约210℃下形式E帕瑞考昔钠转化成形式A，由DSC观察到这一固态转变是一种宽谱带吸热活动。由下述PXRD，FTIR，DSC和水分吸收中的一种或多种方式确认为形式A。

由分别显示于图1-4中的PXRD，FTIR，DSC和水分吸收数据鉴定为形式A。

实施例2：形式B的制备

帕瑞考昔钠形式B由如下方法中的每种制备。

1.将帕瑞考昔钠形式A暴露于约75％RH几天以生产水合的结晶形式。然后通过干燥剂干燥此水合的结晶形式。获得的固体由下述PXRD，FTIR，DSC和水分吸收中的一种或多种方式确认为形式B。

2.由如下方式制备帕瑞考昔钠的乙醇溶剂化物：通过在有磁力搅拌的情况下在热板上加热到沸腾，在100ml乙醇中再结晶11.5g帕瑞考昔钠，随后由环境冷却到室温。另外，将约1g形式B晶种加入到450ml庚烷中。通过真空过滤收集新制备的乙醇溶剂化物，并立即转移入包含形式B晶种的庚烷悬浮液中。在剧烈磁力搅拌下将获得的悬浮液加热回流4小时。通过真空过滤收集晶体，在40℃下在室真空(house vacuum)下干燥过夜，由下述PXRD，FTIR，DSC和水分吸收中的一种或多种方式确认为形式B。

形式B的特征在于分别在图5-8中显示的PXRD，FTIR，DSC和水分吸收数据。

实施例3：形式E的制备

帕瑞考昔钠形式E制备如下。将由实施例2方法2制备的帕瑞考昔钠乙醇溶剂化物晶形转移到450ml庚烷中，未放入晶种。采用剧烈磁力搅拌将获得的悬浮液加热回流4小时。通过真空过滤收集晶体，在40℃下在室真空下干燥过夜，由下述PXRD，FTIR，DSC和水分吸收中的一种或多种方式确认为形式E。

形式E的特征在于分别在图9-12中所示的PXRD，FTIR，DSC和水分吸收数据。

实施例4：PXRD

采用Siemens D5000或Inel Multipurpose衍射仪使用Cu-Kα辐射在30kV电压和30mA电流下收集粉末x射线衍射(powder x-raydiffraction，PXRD)数据。Inel装配有位置敏感性检测器，可用于同时获得所有的衍射数据。对照硅和云母参考标准物以及直接光束校准衍射仪。在安装在毛细管炉中测角仪头上的1mm密封玻璃毛细管中进行毛细管测量值。对于毛细管测量值，对照硅和直接光束校准衍射仪。

帕瑞考昔钠形式A，B和E的衍射图样分别示于图1，5和9，每种形式的衍射峰分别列于表1，2和3中。

表1：形式A的PXRD峰

d-间距()	角度2θ(±0.2)	强度(％)
			15.7	5.6	100.0
9.3	9.6	10.3
			8.0	11.0	12.7
6.1	14.5	6.0
			5.4	16.5	6.5
4.0	22.0	1.3
			3.7	24.0	3.7
3.5	25.3	2.5

表2：形式B的PXRD峰

d-间距()	角度2θ(±0.2)	强度(％)
			20.9	4.2	74.3
10.6	8.3	81.1
			7.2	12.3	39.3
7.2	12.4	22.7
			6.9	12.8	100.0
6.8	13.0	8.0
			6.0	14.8	1.0
5.4	16.4	22.0
			5.3	16.7	14.6
5.2	16.1	9.7
			5.1	17.5	32.4
4.7	18.7	0.9
			4.4	20.1	8.6
4.3	20.6	3.0
			4.3	20.8	8.1
3.9	22.7	4.0
			3.9	22.9	2.6
3.7	23.8	21.4
			3.7	24.2	23.4
3.6	24.7	74.9

表3：形式E的PXRD峰

d-间距()	角度2θ(±0.2)	强度(％)
			10.0	8.8	26.2
7.9	11.3	12.7
			6.9	12.8	100.0
5.8	15.3	5.4
			5.7	15.6	22.4

表3：形式E的PXRD峰

d-间距()	角度2θ(±0.2)	强度(％)
			5.1	17.4	45.0
4.7	18.7	25.7
			4.5	19.9	4.1
4.2	21.1	3.8
			4.1	21.5	3.2
4.0	22.4	40.8
			3.9	22.7	25.5
3.8	23.5	11.5
			3.7	24.2	0.9
3.6	25.0	5.8
			3.5	25.7	9.6
3.4	25.9	3.9
			3.4	26.4	35.2
3.3	26.8	7.4
			3.2	27.8	2.6

实施例5：FTIR光谱

付里叶变换红外(Fourier-transform infrared，FTIR)光谱采用Nicolet Nexus 670 FT-IR分光光计度记录。使用NicoletSMARTDuraSamplIR衰减全反射(ATR)附件扫描样品。以4cm^-1的分辨率从4000到400cm^-1平均共64次扫描样品。

帕瑞考昔钠形式A，B和E的从4000到500cm^-1的FTIR光谱分别示于图2，6和10。

实施例6：DSC

采用Mettler-Toledo DSC821收集差示扫描量热法(differentialscanning calorimetry，DSC)数据。采用铟和锌参考标准物校准温度和焓。在密封或针孔40μl铝盘中从25℃到300℃分析样品。加热速率是10℃/分钟，氮气吹扫速率是50ml/分钟。

帕瑞考昔钠形式A，B和E的DSC温度记录图分别示于图3，7和11。

形式A显示在约273.1℃开始的单一熔融吸热(ΔH_t＝23.8kJ/摩尔)。形式B显示在约195.9℃开始的吸热(ΔH_t＝20.71kJ/摩尔)，代表向形式A的转变，随后为在273.7℃的形式A急剧熔融吸热。形式E显示在约206.6℃开始的宽吸热(ΔH_t＝18.35kJ/摩尔)，代表向形式A的转变，随后为在273.2℃的形式A急剧熔融吸热。由热阶段显微术(hot-stage microscopy)证实在熔融之前形式B和E向形式A的转变为固-固转变。

根据转变热规则，相信形式B和E两者与形式A互变相关，意味着在转变温度T_t左右各形式之间的稳定性关系中存在变化。通过使用共熔数据针对形式A测定形式B和E的T_t。

在参考化合物(RC)和帕瑞考昔钠A，B和E每种形式之间形成低共熔混合物。随后使用熔融热数据导出在共熔温度下在各晶形之间的自由能差异(公式I)：

x_ej(G_j-G_i)_Tei＝ΔH_mej(T_ei-T_ej)/T_e-ΔC_pij[T_ei-T_ej-T_eiln(T_ei/T_ej)]+T_ei{X_ejln(X_ej/X_ei)+(1-X_ej)ln[(1-X_ej)/(1-X_ei)]}        (公式I)

其中x_ej和x_ei分别是低共熔混合物中晶形j和i的摩尔分率；(G_j-G_i)是在T_ei下晶形i和j之间的自由能差异；ΔH_mej和ΔH_mei分别是晶形j和i的共熔焓；T_ei和T_ej分别是晶形i和j的共熔温度；ΔC_pij是经过低共熔体的热容变化；和R是理想气体常数。

在表4中给出形式A，B和E与选择的参考化合物的共熔数据。

表4：形式A，B和E的共熔数据

	形式A	形式B	形式E
				熔点，℃	274-276	相转变	相转变
RC是非那西丁
				xe	0.25	0.25	0.25
Te，℃(平均)	118.2	124.7	124.7
				ΔHme，kJ/摩尔	24.64	25.99	27.08
RC是N-苯甲酰苯胺(benzanilide)
				xe	0.17	0.18	0.18
Te，℃(平均)	155.6	156.6	156.2
				ΔHme，kJ/摩尔	28.32	31.95	31.42
RC是柳酰醋氨酚(salophen)
				xe	0.42	0.42	0.42
Te，℃(平均)	171.7	170.1	170.1
				ΔHme，kJ/摩尔	25.82	36.83	34.62

共熔数据确认了在形式A和B或E之间的互变关系。在表5中给出衍生自ΔG-T(ΔS)和ΔG/T-1/T(ΔH)图的其它热力学参数。在表5中也提供来自溶液量热法测量的形式E/形式A和形式B/形式A配对的ΔH用于对比。

                            表5：热力学参数

形式/转变	ΔH(kJ/摩尔)	ΔS(J/摩尔/K)	Tt(℃)
				LT＝形式B，HT＝形式A	16.63(15.34*)	38.1	163.3
LT＝形式E，HT＝形式A	17.15(17.94*)	39.2	163.9

LT＝低温形式

HT＝高温形式

*来自溶液热数据的ΔH

发现形式B和E的能量相当接近，而发现形式A的能量高于形式B和E两者。稳定性的排列顺序与由氦比色计测量的晶形真实密度数据相关联(形式B，1.46±0.01g/cm³；形式E，1.42±0.01g/cm³；形式A，1.34±0.01g/cm3.)

按定义，在转变温度下在晶形之间的自由能差异是零。根据公式II计算在以上表5中给出的转变温度：

Tt＝ΔH/ΔS             (公式II)

形式E/形式A和形式B/形式A配对物的相似转变温度与形式E和B之间的能量差异较小有关。形式E和B的相似自由能使得能难确定哪种形式在环境温度下是更为热力学稳定的。例如，溶解热和共熔数据暗示形式E更稳定，而根据转变能，DSC数据说明形式B是更稳定的形式。

实施例7：水分吸收

在25℃下从0％到80％RH使用Surface Measurement SystemsDynamic Vapor Water Sorption分析仪收集水分吸收数据。平衡窗dm/dT为0.0003或最大时间为120分钟。

在图4中显示了帕瑞考昔钠形式A在25℃的水分吸收曲线。形式A在0-60％RH范围内吸收小于1％的水分，但大于60％RH时潮解。

分别在图8和12中显示了帕瑞考昔钠形式B和E的水分吸收曲线。发现形式B和E两者不如形式A吸湿，在测试的整个0-80％RH范围内吸收小于1％的水分。

Claims (13)

1.结晶形式的帕瑞考昔钠，其基本无水且基本未溶剂化，其是形式B，特征至少为具有至少两个选自如下的2θ值的粉末x射线衍射图样：4.2、8.3、12.4、16.7、17.5、20.8和24.7±0.2度。

2.权利要求1的帕瑞考昔钠，其是形式B，特征至少为基本如图5所示的粉末x射线衍射图样。

3.权利要求1的帕瑞考昔钠，其是形式B，特征至少为基本如图6所示的付里叶变换红外光谱。

4.权利要求1的帕瑞考昔钠，其是形式B，特征至少为基本如图7所示的差示扫描量热法温度记录图。

5.一种帕瑞考昔钠药品，其中包括至少90％的权利要求1所述无水、非溶剂化结晶形式B的帕瑞考昔钠。

6.权利要求5的药品，其中至少95％的帕瑞考昔钠为权利要求1的无水、非溶剂化结晶形式B。

7.权利要求5的药品，其中基本上所有的帕瑞考昔钠为权利要求1的无水、非溶剂化结晶形式B。

8.一种制备含有至少90％的权利要求1所述结晶形式B的帕瑞考昔钠药品的方法，该方法包括如下步骤：利用干燥剂在低于产生形式A的温度下干燥帕瑞考昔钠的水合结晶形式以生产帕瑞考昔钠的结晶形式B。

9.一种制备可用于治疗COX-2介导的病症的药物组合物的方法，该方法包括如下步骤：在含水介质中溶解权利要求5的帕瑞考昔钠药品以及至少一种药用赋形剂，以形成溶液。

10.权利要求9的方法，其中进一步包括如下步骤：冻干该溶液以提供包括无定形帕瑞考昔钠的固体粒状组合物。

11.一种药物组合物，其中包括治疗有效量的权利要求5的帕瑞考昔钠药品和至少一种药用赋形剂。

12.权利要求11的组合物在制备用于治疗个体中COX-2介导的病症的药物中的用途。

13.权利要求5的帕瑞考昔钠药品在制备用于治疗个体中的COX-2介导的病症的药物中的用途。

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